Capítulo 11

Activación, diferenciación y memoria de células t

La interacción de una célula T virgen y una célula presentadora de antígeno es

el evento iniciador de la respuesta inmunitaria adaptativa

Activación de células T, y la hipótesis de las dos señales

Las células t cd4 y cd8 salen del timo y entran a la circulación como células en
reposo (G0),estas células t vírgenes están maduras , su cromatina se
encuentra condensada, tienen muy poco plasma y muestran puy poca actividad
transcripcional, son células móviles y recirculan continuamente por la sangre.

Recircula desde la sangre a través de los ganglios linfáticos y de regreso de

nuevo cada 12 a 24 horas. Si una célula t virgen no se une a cualquiera de los
complejos MHC-péptido, sale por le conductos eferentes y drena hacia el
conducto torácico y vuelve a la circulación.

Si una célula t virgen encuentra una APC que exprese un MHC-péptido al cual
pueda unirse iniciara la activación. Una interacción exitosa da lugar a una
sinapsis inmunológica. Los complejos de TCR/MHC-péptido y correceptores
son agregados a la parte central de esta sinapsis (Csmac).

Los correceptores cd4 y cd8 que se encuentran en el cSMAC estabilizan la

interacción entre TCR y MHC clase 1 y 2. Las interacciones entre moléculas de
adhesión y sus ligandos ayudan a sostener señales generadas al permitir
interacciones celulares a largo plazo. Estas moléculas están organizadas
alrededor del agregado central y forman el cSMAC periférico o “p”.

Las interacciones sobre células t y ligandos coestimuladores proporcionan una

segunda señal requerida, un tercer grupo de señales proporcionado por
citocinas locales dirige la diferenciación de células t hacia tipos de células
efectoras distintos.

Se requieren señales coestimuladoras para la activación y proliferación

optimas de células t

Helen quill y Ron Schwartz reconocieron que en ausencia de APC funcionales

las interacciones TCR-MHC de alta afinidad aisladas en realidad llevaron a falta
de capacidad de respuesta (anergia)

La activación de célula t se requería no una señal , sino dos señales , la señal 1

proporcionada por unión de TCR específico para antigeno y la señal2
proporcionada por contacto con un ligando coestimulador que es expresado por
una apc funcional. Se han identificado receptores coestimuladores negativos
que inhiben la emisión de señales de TCR y regulan el mantenimiento de la
tolerancia de las células t, la reducción de la inflamación tanto después de la
evolución natural de una infección como durante respuestas de infección
crónica.

Las células t vírgenes no expresan receptores coestimuladores negativos, las

células t efectoras aumentan sus receptores coestimuladdores negativos al
final de una respuesta inmunitaria.

Receptores coestimuladores positivos

cd28 (glucoproteina 44kDa) primera molécula coestimuladora que se

descubrió, es expresada por todas las células tcd4 y solo el 50% de células
tcd8, aumenta de forma notorio la proliferación y la supervivencia inducidas por
TCR al cooperar con señales de receptor de célula t para inducir la expresión
de citosina pro-proliferativa IL-2 y el miembro de la familia bcl-2
prosupervivencia, bcl-xL.

Cd28 se une a dos ligandos B7: cd80 (B7-1) y cd86 (B7-2) miembros de la
familia de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Casi todas las células
expresan cd28, casi ninguna célula en el cuerpo expresa sus ligandos, solo las
Apc profesionales tienen la capacidad de expresar cd80/86, las células
dendríticas expresan de manera constitutiva cd80/86, los macrófagos y las
células b tiene la capacidad de regular ascendentemente cd80/86 después de
ser activados

Receptores coestimuladores positivos ICOS

Se han identificado otros receptores, el coestimulador inducible (ICOS)

proporciona coestimulacion positiva para la activación de células t. ICOS se
une a otro miembro de la familia B7 que está creciendo, el ligando de ICOS
(ICOS-L) expresado sobre células APC activadas.

ICOS no es expresado sobre células t vírgenes más bien es expresado sobre

células t de memoria y efectoras , cd28 desempeña un papel coestimulador
clave durante el inicio de activación y que ICOS desempeña un papel clave en
el mantenimiento de la actividad de células t efectoras y de memoria ya
diferenciadas.

Receptores coestimuladores negativos; CTLA-4

CTLA-4(CD152) es el segundo miembro de la familia cd28,puede unirse a

cd80/86 , su función es antagonizar señales activadoras de células t y ahora se
denomina coestimulador negativo, no es expresado de manera constitutiva
sobre células t en reposo, es inducido 24 horas después de activación de célula
t virgen y alcanza su máxima expresión de dos a tres días después de la
estimulación, se une con una mayor afinidad a cd80/86 y compite de manera
muy favorable contra cd28, CTLA-4 actúa para frenar la influencia proliferativa
de la unión TCR-CD28.

Receptores coestimuladores negativos: PD-1 y BTLA

PD-1 y el atenuador de linfocitos B y T (BTLA) son receptores coestimuladores

negativos, inhiben la activación de célula t mediada por TCR. PD-1 expresado
por células tanto B como T se une a dos ligandos PD-L1 (B7-H1) y PD-L2 (B7-
DC) miembros de la familia cd80/86. PD-L2 es expresado sobre APC y PD-L1
es expresado más ampliamente. Las interacciones de estas regulan la
diferenciación de células T reguladoras

BTLA es expresado ms ampliamente sobre células Th convencionales, sobre

células T gamma/delta y células T reguladoras, también sobre macrófagos,
células dendríticas sobre células B, el ligando es miembro de la familia de
receptor TNF conocido como mediador de la entrada de herpes virus (HVEM).
Las interacciones BTLA-HVEM también están involucrados en la regulación
descendente de respuestas inflamatorias y auto inmunitarias.

La anergia clonal sobreviene en ausencia de una señal coestimuladora

Un TCR de célula Ten reposo es unido en ausencia de una señal

coestimuladora idónea, esa célula T perderá la capacidad de respuesta a
estimulación subsiguiente , un estado denominado anergia, el requerimiento de
ligandos coestimuladores para activar por complemento una célula T disminuye
la probabilidad de que células T autorreactivas circulantes sean activadas y se
tornen peligrosas.

Las interacciones entre receptores y ligandos coestimuladores negativos

pueden inducir anergia, esto solo se aplicara a célula T activadas. La
coestimulacion negativa puede contribuir al agotamiento de células T durante
infección crónica, como la causada por micobacterias, HIV, virus de la hepatitis
y otros.

Las citosinas proporcional la señal 3

Las célula t vírgenes inician la activación cuando son coestimuladas por unión
tanto con complejos de MHC-péptido como con ligandos coestimuladores sobre
células dendríticas, las consecuencias y la magnitud de la activación de célula
T están conformadas de manera crucial por la actividad de las citocinas.

Las citocinas se unes a receptores de citosina de superficie y estimulan una

cascada de señales intracelulares que pueden aumentar la proliferación y la
supervivencia

La IL-2 desempeña un papel clave en la inducción y proliferación optima de

células T, las señales coestimuladoras inducen transcripción de genes que
codifican tanto para IL-2 como para la cadena α (CD 25) de receptor de IL-2 de
alta afinidad, estas señales también aumentan la estabilidad del mRNA que
codifica para IL-2, esto da lugar a un aumento de 100 veces la producción de
IL-2 por la célula T activada.

La señal 3 también es proporcionada por otras citocinas8produciodad por APC,

célula T, NK), conocidas como citocinas polarizantes, desempeñas roles en la
determinación de en qué tipos de células efectoras se convertirán las células T
vírgenes.

Las células presentadoras de antígeno tienen propiedades

coestimuladoras características

Solo las APC profesionales (células dendríticas, macrófagos, células

B)expresan cifras altas de las moléculas de MHC clase II que se requieren para
la activación de células T, estas mismas APC figuran entre los dos únicos tipo
de células capaces de expresar ligandos coestimuladores junto con la célula
epitelial timica

Durante las etapas tempranas de la respuesta inmunitaria en órganos linfoides

secundarios, las células T encuentran 2 tipos principales de APC profesionales:
la célula dendrítica y la célula B activada. Las células dendríticas activadas por
PRR expresan péptidos de antígenos en complejo con cifras altas de moléculas
de MHC clase I y II, expresan ligandos coestimuladroes y son los activadores
más potentes de células cd4 y cd8.

Las células B en reposo adquieren la capacidad para activar células T después

de su unión con antígeno, esta unión estimula la regulación ascendente de
MHC-II y cd80/86 coestimuladoras, lo que permite a la célula B presentar
antígeno a células T CD4 que se encuentran en la frontera entre el folículo y la
clona de células T.

Las células B son más eficientes para activar células T cd4 que son específicas
para el mismo agente patógeno para el cual ellas son específicas.

La formación de pares de células B con sus células T auxiliares ocurre en la

unión entre zonas de células B y células T y permite a las células T prestar la
ayuda requerida para la proliferación diferenciación y generación de memoria
en células B.

Los macrófagos pueden activar células T, también deben ser activados para
que revelen su capacidad presentadora de antígenos, regulan en dirección
ascendente moléculas de MHC y ligandos coestimuladores en respuesta a
interacciones con agentes patógenos, así como en respuesta a citocinas
producidas por otras células, incluso IFN-γ.

Los superantigenos son una clase especial de activadores de células T

Los superantigenos son proteínas virales o bacterianas que se unen de forma
simultánea a regiones Vβ específicas de receptores de células T y a la cadena
α de moléculas de MHC-II. Las regiones Vβ son codificadas por más de 65
genes, cada superantigenos muestra una especificidad para una de estas
regiones Vβ. Esta conexión tipo pinza imita una interacción TCR-MHC fuerte e
induce activación, aún así la unión a superantigenos no evita la necesidad de
coestimulacion

Se han identificado superantigenos tanto endógenos como exógenos, los

superantigenos exógenos son proteínas solubles secretadas por bacterias,
figuran ciertas exotoxinas secretadas por bacterias Gram positivas, como
enteroxinas estafilocócicas, toxina del síndrome de choque toxico, y toxina de
la dermatitis exfoliativa.

Los superantigenos endógenos son proteínas de membrana celular generadas

por genes virales específicos que se han integrado hacia genomas de
mamífero, estas producen proteínas llamas determinantes estimulantes de
linfocito menores (Mls) que se unen a secuencias Vβ particulares en receptores
de célula T y forman enlaces covalentes entre el TCR y el MHC-II, se han
identificado cuatro tipos de Mls.

Cualquier célula t que exprese esa secuencia Vβ particular será activada por un
superantigeno correspondiente, por ende la activación es policlonal y puede dar
lugar a activación masiva de células T, lo que da por resultado sobreproducción
de citocinas de célula Th y toxicidad sistémica.

Diferenciación de células T

Una interacción coestimulante activadora entre una célula T virgen y una APC
típicamente dura 6 a 8 horas periodo que permite el desarrollo de una cascada
de eventos de emisión de señales.

Bastan solo algunas interacciones de TCR-MHC para estimular una cascada

de emisión de señales que en combinación con coestimulacion y señales
recibidas por citocinas solubles, culminan en la activación de moléculas
efectoras que regulas la supervivencia células, la entrada al ciclo células y la
diferenciación células

En uno o dos días después de unión exitosa con una célula dendrítica, la célula
T virgen se agrandara hacia una célula clasto y empezara a dividirse. Las
señales 1 más 2 inducen regulación ascendente de la expresión y la activación
de genes prosuperviviencia así como IL-2 y para la cadena α de CD25.

Las células T activadas se dividen dos o tres veces al día durante cuatro a
cinco días lo cual genera una clon de células de progenie que se diferencias
hacia población de células T de memoria o efectoras.
Las células T activadas y su progenie adquieren capacidades funcionales
singulares, se convierten en células T auxiliares o citotoxicas efectoras, las
células T citotoxicas cd8 salen de los tejidos linfoides secundarios y circulan
hacia sitios de infección, las células T cd4 secretan citocinas y dirigen la
actividad de varios otros tipo de células incluso células B, macrófagos y otras
células T. Las células efectoras tienden ser de vida breve y tienen lapsos de
vida que varían de algunos días a algunas semanas

Hay más variedades de células T efectoras, la primera distinción fue entre

células T CD4 Y CD8, las células T CD8 activadas adquieren la capacidad para
inducir muerte de células blanco, y están preparadas perfectamente para
eliminar del cuerpo células que han quedado infectadas internamente por el
agente patógeno.

Las células T CD4 activadas adquieren la capacidad para secretar factores de

activación y proliferación de otras células, regulan la activación de células B y
la producción de anticuerpos, aumentan la capacidad fagocitica,
antimicrobiana, citolitica y de presentación de antígeno de macrófagos que son
indispensables para el desarrollo de memoria de células B y TCD8.

Las citocinas secretadas por células Th CD4 pueden actuar de modo directo
sobre la misma célula que las produjo o pueden unirse a receptores y actuar
sobre células en la vecindad.

Las células T auxiliares pueden dividirse en subgrupos

Tim Mossmann, Robert Coffman y colegas demuestran que las células T CD4
auxiliares tuvieron fenotipo y función mas heterogéneos de lo que originalmente
se propuso, también identificaron en definitiva dos subgrupos funcionales
separados Th1 y Th2 cada uno de los cuales produjo un grupo diferente de
citocinas.

En muchos sistemas in vivo el compromiso completo de poblaciones de células

T a un fenotipo Th1 o Th2 ocurre en etapas tardías de una respuesta
inmunitaria.

El subgrupo Th1 secreta IL-2, IFN-γ, y linfotixina-α (TNF-β) y se encarga de

muchas funciones clásicas mediadas por células, incluso activación de
linfocitos T citotoxicos y macrófagos.

El subgrupo Th2 secreta IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, y regula la actividad
de células B y la diferenciación de las mismas.

Las células T CD4 pueden adoptar no solo dos sino almenos 5 destinos
efectores separados después de activación. El tipo de célula Th efectora en el
que una célula T virgen (Th0) se convierte depende en gran parte dela clase de
infección que ocurre, las infecciones bacterianas extracelulares dan lugar a la
diferenciación de células T CD4 activadas hacia cellas Th2 que ayudan a
activar células B para que secreten anticuerpos.

La infección por virus o una bacteria intracelular induce diferenciación de

células T CD4 hacia auxiliares Th1 que aumentan la actividad citocilica de
macrófagos y células T CD8 que entonces puede matar células infectadas.

La diferenciación de subgrupos de células auxiliares T está regulada por

citocinas polarizantes.

El destino funcional de células T activadas está determinada por señales que

reciben desde citocinas adicionales generadas durante la respuesta , estas
citocinas se denominan citocinas polarizantes por que se encargan de guiar
una célula T hacia uno o varios destinos diferentes.

Las células T que son activadas en presencia de IL-2 e IFN-γtienden a

diferenciarse, o polarizarse, hacia la línea TH1, mientras que las células T que
son activadas en presencia de IL-4 e IL-6 se polarizan hacia la línea TH2.

Las citocinas polarizantes pueden ser generadas por la apc estimulante misma,
o por células inmunitarias vecinas que también han sido activadas por
antígeno. Cuales citocinas se producen durante una respuesta inmunitaria
depende de 1) la célula de origen (dc, macrófago, célula B, célula nk, etc.), 2)
su estado de maduración y activación, 3) los agentes patógenos y otros
mediadores inflamatorios que encuentra, y 4) en qué ambiente tisular
encuentra ese agente patógeno.

Las apc y otras células inmunitarias innatas son activadas por interacción con
agentes patógenos que portan patrones moleculares asociados a agentes
patógenos (pamp). Estos pamp se unen a PRR, lo cual incluye, pero no se
limita a, receptores tipo Toll (TLR). Las interacciones de PRR activan células
dendríticas al estimular la regulación ascendente de MHC y proteínas
coestimuladoras. También determinan el tipo de citocinas(s) que las células
dendríticas y otras células inmunitarias secretaran. Por ende, las señales de
PRR regulan el destino que una célula T adoptara después de activación.

El RNA bicatenario, un producto de muchos virus, se une a receptores TLR3

sobre células dendríticas, lo cual inicia una cascada de emisión de señales que
da lugar a la producción de IL-12, que promueve de manera directa la
diferenciacionTH1. Por otro lado, los gusanos estimulan PRR sobre células
inmunitarias innatas, incluso mastocitos, que generan IL-4. La IL-4 promueve
de manera directa la polarización de células T activadas hacia el subgrupo
TH2.

Los adyuvantes, que se han usado durante décadas para mejorar la eficacia
de vacunas, ejercen su influencia sobre el sistema inmunitario innato al regular
la expresión de ligandos y citocinas coestimuladores por apc, eventos que
finalmente conforman las consecuencias de la activación de células T. Los
pamp y las citocinas como la IL-12, producidas por las apc mismas, se
consideran adyuvantes naturales. Las micobacterias muertas, que claramente
activan muchos PRR, se han usado desde hace mucho tiempo como un
adyuvante muy potente para respuestas inmunitarias en ratones.

Los subgrupos de células auxiliares T efectoras se distinguen por tres

propiedades.

Cada subgrupo de célula T auxiliar es definido por una gamma de

características:

Cada uno de los subgrupos de células auxiliares T principales se caracteriza

por 1) un juego de citocinas polarizantes distinto que induce la expresión de 2)
un regulador de gen maestro que regula la expresión de 3) un grupo
caracteristicode citocinas efectoras que la población de células T produce una
vez que esta por completo diferenciada.

El subgrupo efector en el cual una célula auxiliar activada se convierte depende

de la calidad y la cantidad de señales que su precursor celular virgen recibe
desde apc en un órgano linfoide secundario; esa actividad, a su vez, depende
de la naturaleza del agente patógeno que la apc encontró en el sitio de
infección.

Las células TH1 y TH17 regulan la inmunidad mediada por células (células T
CD8+ y macrófagos), y las células TH2 y TFH regulan la inmunidad humoral
(células B, Los subgrupos TH1 y TH17 por lo general estimulan células B para
que produzcan anticuerpos que contribuyen a la inmunidad mediada por
células (p. ej., isotipos como IgG2a que pueden “armar” células nk para
citotoxicidad). Las células TH2 estimulan a las células B para que produzcan
anticuerpos que median la eliminación de agentes patógenos extracelulares (p.
ej., isotipos como IgE)

Los subgrupos de células T auxiliares a menudo se “regulan de manera

cruzada” uno a otro. Las citocinas que secretan típicamente aumentan su
propia diferenciación y expansión, e inhiben el compromiso hacia otras líneas
de células T auxiliares. Esto es en particular cierto del par TH1 y TH2, así como
del par TH17 y TREG.

Las líneas de células auxiliares pueden no estar ijadas. Algunos subgrupos

pueden asumir el perfil de secreción de citocinas de otros subgrupos si quedan
expuestos a un grupo de citocinas diferente, particularmente en etapas
tempranas del proceso de diferenciación.

La diferenciación y función de células TH1 y TH2

Las citocinas polarizantes clave que inducen la diferenciación de células T
vírgenes hacia células TH1 son IL-12, IL-18 e IFN-γ. La IL-12 es producida por
células dendríticas despues de un encuentro con agentes patógenos por medio
de PRR (p. ej., TLR4, TLR3). También es regulada en dirección ascendente en
respuesta a IFN-γ, que es generado por células T activadas y células nk
activadas. La IL-18, que también es producida por células dendríticas,
promueve la proliferación de células TH1 en desarrollo, y aumenta su propia
producción de IFN-γ.

Estas citocinas polarizantes desencadenan vías de emisión de señales que

regulan en dirección ascendente la expresión del regulador de gen maestro T-
Bet. Dicho factor de transcripción maestro induce compromiso hacia la línea
TH1, lo cual induce expresión de las citocinas efectoras TH1 características,
entre ellas IFN-γ y TNF.

El IFN-γ es una citocinas efectora en particular potente. Activa macrófagos, y

estimula estas células para que aumenten la actividad microbicida; regula en
dirección ascendente la cifra de MHC clase II y, como se mencionó, secreta
citocinas como IL-12, que aumentan más la diferenciación TH1. La secreción
de IFN-γ también induce cambio de clase de anticuerpos en células B hacia
clases IgG (como IgG2a en el ratón) que apoyan la fagocitosis y la fijación de
complemento. Por último, la secreción de IFN-γ promueve la diferenciación de
células TC por completo citotoxicas desde precursoras CD8+ al activar las
células dendríticas que se unen a células TC vírgenes. Estos efectos
combinados hacen que el subgrupo TH1 sea en particular idóneo para mostrar
respuesta a infecciones virales y otros agentes patógenos intracelulares.

La diferenciación del subgrupo TH1 es promovida por IL-2 e IFN-γ, la

diferenciación hacia el subgrupoTH2 es promovida por una citocina polarizante
definitoria, laIL-4.La exposicion de células T auxiliares virgenesa IL-4 al
principio de una respuesta inmunitaria hace que sediferencien hacia células
TH2. Despierta interés que el desarrollo hacia TH2 es muy favorecido sobre el
desarrollo hacia TH1.

La IL-4 desencadena una vía de emisión de señales dentro de la célula T que

regula en dirección ascendente el regulador de gen maestro GATA3, que, a su
vez, regula la expresión de citocinas específicas para TH2, entre ellas IL-4, IL-5
e IL-13.

Los mastocitos, los basófilos y las células NKT pueden ser inducidos para que
sinteticen IL-4 después de exposición a agentes patógenos, y podrían influir
sobre el destino de células T auxiliares en la periferia. Las células B de centro
germinal y las células TFH también pueden producir IL-4, que podría influir
sobre la polarización de células T auxiliares en los ganglios linfáticos y el bazo.
Las citocinas efectoras producidas por células TH2 ayudan a eliminar
infecciones parasitarias extracelulares, incluso las causadas por helmintos. La
IL-4, la citocina efectora TH2 definitoria, actúa tanto sobre células B como
sobre erosiónalos. Induce diferenciación, activación y migración de eosinofilos,
y promueve la activación de células B y el cambio de clase hacia IgE. Estos
efectos actúan de manera sinérgica porque los eosinofilos expresan receptores
de IgE (FcR) que, cuando están unidos por enlaces covalentes, liberan
mediadores inflamatorios que son en particular buenos para atacar gusanos
redondos. Así, los anticuerpos IgE pueden formar un puente entre el gusano y
el eosinofilo, y unirse a antígenos de gusano por medio de sus regiones
variables y unión a FcR por medio de su región constante. Los anticuerpos IgE
también median reacciones alérgicas

Las principales citocinas efectoras producidas por los subgrupos

TH1 y TH2 (IFN-γ e IL-4, respectivamente) no solo influyen sobre la respuesta

inmunitaria general, sino también sobre los subgrupos de células T auxiliares.
En primer lugar, promueven el crecimiento (y en algunos casos incluso la
polarización) del subgrupo que las produce; en segundo lugar, inhiben el
desarrollo y la actividad del subgrupo opuesto, efecto que se conoce como
regulación cruzada. Por ejemplo, el IFN-γ (secretado por el subgrupo TH1)
inhibe la proliferación del subgrupo TH2, y la IL-4 (secretada por el subgrupo
TH2) regula en dirección descendente la secreción de IL-12 por apc, lo que
inhibe la diferenciación hacia TH1. Además, la IL-4 aumenta el desarrollo de
células TH2 al hacer a las células TH menos susceptibles a las señales de
citocina promotoras de TH1 (y viceversa).

El isótopo de anticuerpo IgG2a aumenta la inmunidad mediada por células al

armar células NKT, mientras que los isotipos IgG1 e IgE aumentan la
inmunidad humoral por sus actividades sobre agentes patógenos
extracelulares. El IFN-γ secretado por el subgrupo TH1 promueve la producción
de IgG2a por células B, pero inhibe la producción de IgG1 y de IgE. Por otro
lado, la IL-4 secretada por el subgrupo TH2 promueve la producción de IgG1 e
IgE, y suprime la producción de IgG2a.

La IL-10 secretada por células TH2 también inhibe (regula de manera cruzada)
el desarrollo de células TH1, pero no de manera directa. En lugar de eso, la IL-
10 actúa sobre monocitos y macrófagos, e interfiere con su capacidad para
activar el subgrupo TH1 al abolir su activación, de modo específico al 1) inhibir
la expresión de moléculas de MHC clase II, 2) suprimir la producción de
metabolitos bactericidas (p. ej., oxido nítrico) y diversos mediadores
inflamatorios (p. ej., IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF; G-CSF y TNF-β), e incluso al 3)
inducir apoptosis. Los reguladores maestros T-Bet y GATA-3 también
desempeñan un papel importante en la regulación cruzada. De manera
específica, la expresión de T-Bet impulsa a las células a diferenciarse hacia
células TH1 y suprime su diferenciación a lo largo de la vía TH2. La expresión
de GATA-3 hace lo opuesto; promueve el desarrollo de células T vírgenes
hacia células TH2, mientras que suprime su diferenciación hacia células TH1.

Células TH17

Las células TH17 son generadas cuando células T vírgenes son activadas en
presencia de IL-6 y de TGF-β, la citocina polarizante clave para la
diferenciación iTREG.

La IL-23 también está involucrada en la finalización del compromiso al destino

TH17, y es inducida en apc mediante interacciones con pamp, que incluyen
componentes de la pared micotica, con TLR2 y el receptor de lectina tipo C
(CLR) dectina-1. Al igual que la diferenciación de TH1 y TH2, la diferenciación
de células TH17 también está controlada por un regulador transcripciones
maestro cuya expresión es inducida por citocinas polarizantes. En este caso, el
regulador maestro es el receptor de esteroide huérfano RORγt, que también
desempeña un papel en el desarrollo de células T.

Las células TH17 se llaman así porque producen IL-17A, una citocina asociada
con respuestas inflamatoria y autoinmunitaria cronicas, incluso las que dan
lugar a enfermedad inlamatoria intestinal, artritis y esclerosis múltiple. Las
células TH17 son el tipo de célula inflamatoria dominante asociada con
trastornos autoinmunitarios crónicos. También producen IL-17F e IL-22,
citocinas asociadas con inflamación de tejido.

Células TREg (inducidas)

Otro subgrupo de células T CD4+ importante regula de manera negativa las

respuestas de células T y desempeña un papel crucial en la tolerancia
periférica al limitar la actividad de células T autoinmunitarias. La función de este
subgrupo de células B, designado células TREG inducidas (iTREG), es
similar a la de células TREG naturales (nTREG) que se originan a partir del
timo. Sin embargo, las células TREG inducidas no surgen en el timo, sino a
partir de células T vírgenes que son activadas en tejido linfoide secundario en
presencia de TGF-β .El TGF-β induce expresión de FoxP3, el regulador
transcripcional maestro del cual depende el compromiso de iTREG. Las células
iTREG secretan las citocinas efectoras IL-10 y TGF-β, que regulan en dirección
descendente la inflamación por medio de sus efectos inhibidores sobre apc, y
pueden ejercer también su función supresora al interactuar de manera directa
con células T.

Regulación cruzada de TH17 y TREg

Del mismo modo que las células TH1 y TH2 se regulan de manera recíproca,
las células TREG y TH17 también se regulan de manera cruzada. El TGF-β
induce diferenciación TREG; no obstante, cuando se acompaña por IL-6, el
TGF-β induce diferenciación hacia TH17. De manera específica, el TGF-β
parece regular en dirección ascendente tanto FoxP3 como RORγ (que
controlan la diferenciación de TREG y TH17, respectivamente). En
combinación con señales generadas por IL-6, las señales generadas por TGF-β
inhiben la expresión de FoxP3, lo que permite que RORγ domine e induzca el
desarrollo TH17.

En presencia de IL-6, la actividad de TGF-β cambiaría el desarrollo de células T

desde iTREG hacia las células TH17 proinflamatorias, de modo que podría
montarse una defensa apropiada.

Células TFH

Las células TFH desempeñan un papel fundamental en la mediación de ayuda

de células B, y se encuentran en folículos de células B y centros germinales.
Con todo, las citocinas efectoras secretadas por células T auxiliares foliculares
difieren parcialmente de las secretadas por células TH2. Las citocinas que
polarizan células T activadas hacia la línea TFH comprenden IL-6 e IL-21.
Estas citocinas polarizantes inducen la expresión de Bcl-6, un represor de la
transcripción que se cree que es el regulador transcripcional maestro de TFH.
La regulación cruzada también es una característica de la función de TFH: la
expresión de Bcl-6 inhibe la expresión de T-Bet, GATA3 y RORγt; así, inhibe la
diferenciación TH1, TH2 y TH17, respectivamente, mientras que induce la
polarización de TFH. Si bien las células tanto TFH como TH2 secretan IL-4, las
células TFH están mejor caracterizadas por su secreción de IL-21, que induce
diferenciación de células B.

Otros subgrupos de células T auxiliares potenciales

Se han identificado otros subgrupos de células T con requerimientos de

polarización distintos y perfiles de secreción de citocina singulares (p. ej.,
células TH9, que secretan IL-9 e IL-10).

Las células T auxiliares quizá no queden comprometidas de manera

irrevocable a una línea

Cuando quedan expuestas a IL-12, células TH2 jóvenes pueden ser inducidas
a que expresen la citosina de célula TH1 característica, IFN-γ. Células TH1
jóvenes también pueden ser inducidas para que expresen la citocina de TH2
característica, IL-4, en condiciones polarizantes hacia TH2. Despierta interés
que las células TH1 y TH2 parecen incapaces de adoptar características de
TH17 o iTREG. Por otro lado, las células TH17 e iTREG son más flexibles y
pueden adoptar los perfiles de expresión de citocinas de otros subgrupos,
incluso TH1 y TH2. El subgrupo TH17 tal vez sea la línea más inestable o
“plástica”, y puede ser inducido para que exprese IFN-γ e IL-4, dependiendo de
la información que proviene del ambiente. Algunas células iTREG también
pueden ser inducidas para que expresen IFN-γ, y algunas pueden ser
redirigidas hacia un fenotipo TH17 si quedan expuestas a IL-6 y TGF-β.

Memoria de células T

La activación de células T da lugar a un incremento repentino y acentuado de

la proliferación, generación de células efectoras, y después una contracción
notoria del número de células. Al menos 90% de las células efectoras muere
por apoptosis después de que el antígeno es eliminado y deja una población
importante de células T de memoria específicas para antígeno. Las células T
de memoria por lo general son de vida prolongada y quiescentes, pero
muestran respuesta con reactividad aumentada a una exposición subsiguiente
al mismo antígeno. Esta respuesta inmunitaria secundaria es tanto más
rápida como más robusta y, por ende, más eficaz que una respuesta primaria.

Las células T de memoria pueden ser activadas por macrófagos, células

dendríticas o células B. Las células de memoria expresan diferentes patrones
de moléculas de adhesión, y receptores coestimuladores, de superficie, que les
permiten interactuar con eficacia con un espectro más amplio de apc.

Ahora se distinguen ampliamente dos subgrupos de células T de memoria, las

células T de memoria centrales (TCM) y las células T de memoria
efectoras (TEM), con base en su ubicación, sus patrones de expresión de
marcadores de superficie y, hasta cierto grado, su función.

Las células T vírgenes, efectoras y de memoria despliegan amplias

diferencias de la expresión de proteína de superficie

CD44, que aumenta en respuesta a señales de activación; CD62L, una

proteína de adhesión, y CCR7, un receptor de quimiocina. Tanto CD62L como
CCR7 están involucradas en la vuelta hacia órganos linfoides secundarios
(cuadro 11-4). Las células T vírgenes expresan cifras bajas de CD44, lo que
releja su estado inactivado, y cifras altas de la molécula de adhesión CD62L,
que las dirige hacia el ganglio linfático o el bazo. En contraste, las células T
auxiliares y citotoxicas efectoras tienen el fenotipo reciproco. Expresan cifras
altas de CD44, lo cual indica que han recibido señales de TCR, y cifras bajas
de CD62L, lo cual evita que recirculen hacia tejido linfoide secundario.

Las células de memoria centrales (TCM) expresan CD62L y el receptor de

quimiocina, CCR7, congruente con su residencia en órganos linfoides
secundarios. Las células de memoria efectoras (TEM), que se encuentran en
diversos tejidos, pueden expresar cifras variables de CD62L dependiendo de
su ubicación; sin embargo, no expresan CCR7, lo cual releja sus viajes por
tejidos no linfoides y residencia en los mismos.
Las TCM y TEM se distinguen por su ubicación y compromiso hacia
función efectora

Una pequeña proporción (< 10%) de la progenie de una célula virgen que ha
proliferado de manera robusta en respuesta a antígeno se diferencia hacia
células TCM y TEM.

Las células TCM residen en tejidos linfoides secundarios y viajan entre los
mismos. Viven más tiempo y tienen la capacidad de pasar por mas divisiones
que sus homologas TEM. Cuando vuelven a encontrar su agente patógeno
cognado en tejido linfoide secundario, son activadas con rapidez y tienen la
capacidad para diferenciarse hacia diversos subtipos de células T efectoras,
dependiendo del ambiente de citocina.

Las células TEM viajan hacia tejidos terciarios (incluso piel, pulmón, hígado e
intestino) y entre los mismos. Podría decirse que se encuentran en una mejor
situación para contribuir a la primera línea de defensa contra reinfección porque
ya se han comprometido a una línea efectora durante la respuesta primaria, y
muestran sus funciones efectoras con bastante rapidez luego de reactivación
por su agente patógeno cognado.

¿Cómo y cuándo surgen células de memoria?

Las células TCM surgen a partir de células TEM. Aquí, los investigadores
especulan que las células TCM surgen antes que las células TEM, a partir de
células a una etapa de diferenciación más temprana hacia células T efectoras
(auxiliares o citotoxicas). Las células TEM surgen en etapas tardías, y se
desarrollan también a partir de células efectoras por completo diferenciadas. El
modelo también sugiere que las células efectoras pueden reabastecer células
de memoria centrales.

¿De qué modo las células de memoria se mantienen durante muchos

años?

Parece ser que la persistencia de memoria depende del aporte de citocinas que
inducen divisiones ocasionales, proceso que se conoce como proliferación
homeostática, que mantiene el tamaño del fondo común al equilibrar eventos
apoptoticos con división celular. Tanto IL-7 como IL-15 parecen importantes
para aumentar la proliferación homeostática, pero los requerimientos de células
T de memoria CD4+ y CD8+ quizá difieran.