UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

RELACIÓN ESTRUCTURA FUNCIÓN DE

MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA

Consultora

Área responsable : Bioquímica I

Estudiantes :

 HuamánDíaz,Cuper
 Sihuincha Quispe, David Jonathan

Periodo : Marzo-abril 2014

OBJETIVOS

1. Relacionar los cuatro tipos de estructura de la hemoglobina tanto

primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria con sus funciones
fisiológicas.
2. Comprender como las interacciones con el organismo, de sus
diferentes formas conformacionales, influyen en las funciones
orgánicas tales como oxigenación, buffer, etc.
INTRODUCCIÓN

Conocer la estructura de una molécula, así como sus conformaciones y la

forma como interactúa con el organismo nos puede ayudar a explicar sus
funciones.

En 2011 una tesis doctoral titulada Estudio computacional de la relación

estructura función en globinas expresa que las hemoglobinas truncadas
(similares a las hemoglobinas en bacteria,plantas,organismos eucariotas
unicelulares) presentan una serie de canales (canal largo y canal corto G8)
que deben su funcionalidad a dos residuos fundamentales
TrpG8 y GlnE11 y que su ausencia puede afectar su acceso al sitio activo.

En 1970 estudios de resonancia magnética nuclear de hemoglobina adulta

nos reportan información que los residuos aminoaciditos leucina y valina
pueden ser responsables de la transmisión de información de la subunidad
alfa 1 a la subunidad beta 1 durante el proceso de oxigenación de la
hemoglobina.

En 1972 un artículo titulado Un modelo matemático de la relación estructura

función de hemoglobina que redacta una representación esquemática se
utiliza para estudiar las contribuciones de las estructuras individuales a
una función de generación de la que se obtienen las propiedades de
equilibrio.

En 1973 un artículo titulado Relación entre estructura, cooperatividad y

espectros en un modelo de acción de hemoglobina relaciona los cambios
estructurales en el grupo hemo debido a la asociación con la energía de
cooperatividad de la molécula realizada en la oxigenación de la hemoglobina.

El presente trabajo busca acoplar información previa, sintetizar

conocimientos, relacionar cada estructura tanto primaria en hemoglobina S
y sus trastornos en su secuencia aminoacídica, estructura secundaria,
estructura terciaria y estructura cuaternaria en sus dos formas: estado T y
estado R.

RELACION ESTRUCTURA–FUNCION DE HEMOGLOBINA Y MIOGLOBINA

HEMOGLOBINA Y MIOGLOBINA
La mioglobina y hemoglobina, son proteínas de transporte que mantienen
un suministro de oxígeno esencial para el metabolismo oxidativo, que llevan
un grupo prostético o grupo hemo que contiene un átomo de fierro en una
posición casi en el centro del anillo porfirínico .La mioglobina se encuentra
en los músculos y tiene la función de almacenar el oxígeno hasta que el
organismo lo requiera (por ejemplo, en la liberación de ácido láctico durante
el ejercicio). La hemoglobina, una molécula con cuatro subunidades,
transporta el oxígeno de los glóbulos rojos a los tejidos y devuelve dióxido
de carbono a los pulmones .Las dos proteínas son rojas debido a la presencia
del grupo hemo pues contiene dobles enlaces conjugados o grupos
cromóforos que absorben la luz y generan esta coloración. La hemoglobina
y mioglobina de diversas especies son semejantes entre sí, en su estructura
secundaria. La hemoglobina y mioglobina ilustran tanto relaciones
estructura-función de las proteínas como la base molecular de
enfermedades genéticas como la anemia falciforme y talasemias.

MIOGLOBINA

La mioglobina es una proteína compacta de una sola cadena (lo que

condiciona que no pueda tener estructura cuaternaria) que contiene 153
aminoácidos. Su estructura secundaria contiene 8 segmentos alfa
helicoidales, designados con las letras desde la A hasta la H, comenzando
por el extremo N-terminal. Así como en otras proteínas esféricas, en el
interior de la mioglobina, se encuentran aminoácidos hidrófobos, en el
exterior de la mioglobina se encuentran aminoácidos hidrófilos.Tan bien
contiene un grupo hemo o grupo prostético. Solo la molécula con el
ordenamiento correcto se unirá a la molécula proteica de la mioglobina
formando la molécula activa.

El átomo de hierro localizado en el centro posee un estado de oxidación de

+2, siendo este preciso para que se produzca la unión al oxigeno, pues si
fuera +3 no ocurriría esta unión al oxigeno y se formaría la forma hemina
con estado +3.En la mioglobina, el grupo hemo contenido en una bolsa
formado con aminoácidos hidrófobos,

Una forma de conservar el estado ferroso es que se proteja el grupo

prostético con la bolsa, así evitar el agua y grupos hémicos, para , de esta
manera, poder unirse al oxígeno de forma reversible.

Existe una diferencia básica entre los grupos hemo de la mioglobina y

clorofila, esta es que el grupo hemo de la clorofila contiene un átomo de
magnesio y el grupo hemo de la mioglobina contiene un átomo de hierro
Comparación del grupo hemo de la clorofila y de la
mioglobina
La clorofila y la hemoglobina
siguen caminos parecidos en
la formación del grupo HEMO
a diferencia de que en el
centro del grupo la
hemoglobina une un átomo de
hierro y la clorofila un átomo
de magnesio

HEMOGLOBINA

la hemoglobina contiene un peso molecular de 67 Kilo Dalton y posee una

estructura cuaternaria por poseer 4 subunidades (dos subunidades alfa
idénticas y dos subunidades beta idénticas ).Cada grupo hem es capaz de
unirse al oxígeno por el átomo de fierro que contiene. El grupo prostético de
la hemoglobina está contenido en una grieta entre las hélices E y F,
orientadas con sus grupos propio natos polares de frente a la superficie de
la globina, el resto reside en el interior no polar. La quinta posición de
coordinación del hierro se une a un nitrógeno del anillo de la histidina
proximal,His F8. La histidina distal His F7, yace en el lado opuesto a la His
F8 semejante al que se encuentra en la mioglobina.

Cuando el átomo de hierro ha sido oxidado a su valencia +3 en mioglobina

y hemoglobina recibe el nombre de meta mioglobina y metahemoglobina
respectivamente, de esta forma se destruye su actividad biológica Este
proceso puede ser revertido gracias a la enzima metahemoglobina
reductasa:

MetaHb + NADH +H → Hb +NAD

Aquí radica una importancia del NAD ya que él hace posible que la
hemoglobina y mioglobina no pierdan su capacidad de unión al oxígeno,
disminuyendo la concentración de meta mioglobina y metahemoglobina.

¿Por qué, la mioglobina es inadecuada como proteína de transporte del

oxígeno, pero muy adecuada para el almacenamiento del oxígeno?

La mioglobina se une al oxígeno fácilmente a la Po2 del lecho capilar

pulmonar (100 mmHg).Sin embargo, debido a que la mioglobina libera solo
una pequeña fracción de su oxígeno a los valores de presión que
normalmente se encuentran en el músculo activo (20mmHg)

1. La mioglobina se une fácilmente al oxígeno a presiones del capilar

pulmonar (presiones elevadas)y libera su oxígeno en presiones muy bajas,
pero la presión del músculo activo no es baja sino de 20 mmHg, así que no
se puede liberar hasta que la presión disminuye alrededor de 5 mmHg en el
ejercicio intenso.

2. La hemoglobina presenta menor afinidad que la mioglobina por el oxígeno

pero puede liberarlo en los tejidos a presiones bajas (20mmHg).

Aquí se produce un relación entre la afinidad de oxígeno y la presión en los

pulmones y tejidos, en otras palabras la función de liberar la molécula de
oxígeno de su estructura.

Curva de saturación del oxigeno

La hemoglobina y la
mioglobina siguen la
cinética de
MICHAELIS-MENTEN
originándose curvas
helicoidales y
sigmoideas que
explican que a altas
presiones ambas
moléculas tienen
mucha afinidad por el
oxigeno y que a bajas
presiones esta
afinidad disminuye a
26 mmHg para
 hemoglobina y para mioglobina es de 5 y 6 mmHg, presión que se da a
concentraciones de H altas, explicando que la hemoglobina tiene función de
transporte y la mioglobina tiene función de almacén .

Estructura Primaria

La hemoglobina está hecha de cuatro globinas: dos alfa y dos beta, cada una
unida a un grupo hemo; cada subunidad o globina está hecha de cadenas
polipeptídicas aminoacídicas siguiendo una secuencia específica de
aminoácidos.

Relacionar la estructura y función de la estructura primaria de la

hemoglobina es analizar la importancia de cada aminoácido en su secuencia
específica, pues si esta no es la correcta puede originar hemoglobinas
anormales como la hemoglobina falciforme, este es un trastorno en donde
la globina beta en su secuencia aminoacídica, posición número 6, cambia el
aminoácido ácido glutámico por valina, afectando la solubilidad de la
hemoglobina de tal forma que se producen polímeros y los glóbulos rojos
adquieren forma de hoz, esta característica produce la liberación del grupo
hemo que precipita e interactúa con la membrana del glóbulo rojo causando
hemolisis originando anemia .

Según estudios de
países, donde la
globina A prevalencia de estos
casos es mayor, indican
que el origen de la
mutación de la
hemoglobina S se
produjo hace unos 50 mil
globina S a 100 mil años por medio
de mutaciones de bases
nitrogenadas (adenina
por timina), cuya
traducción molecular
provoca la sustitución de
ácido glutámico por
valina, en la posición número seis de la globina beta .

HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUCTURALES
Reciben este nombre las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la
sustitución de un aminoácido en una de las cadenas de globina
HEMOGLOBINA S (anemia falciforme)

El cambio en la secuencia de
aminoácido de ácidos glutámicos a
valina origina una transformación de
la hemoglobina originando que esta
precipite dentro del glóbulo rojo
generando que esta adquiera forma
de hoz incapaz para cumplir sus
función de captar oxigeno
generándose cuadros de anemia
:ANEMIA FALCIFORME

En esta imagen vemos

que en la cadena beta
,en la posición número
6 se produce el cambio
de aminoácido

Se produce por un cambio en la en posición 6 del acido glutámico por valina

afectando la solubilidad de la hemoglobina de tal forma que se producen
polímeros y los glóbulos rojos adquieren forma de hoz , esta característica
produce la liberación del grupo hemo que precipita e interactúa con la
membrana del glóbulo rojo causando hemolisis originando anemia.

HEMOGLOBINA C: El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera

anemia hemolítica crónica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC)
no produce trastorno alguno.
HEMOGLOBINA J: . Es una Hb de migración rápida. No produce ningún
trastorno en estado heterocigoto.

Estructura Secundaria

ESTRUCTURA SECUNDARIA

La semejanza estructural se observa más aun en los niveles secundario y terciario.

hablo():Se puede observar que las estructuras terciarias de las 3 cadenas son prácticamente
superponibles. Entre las cadenas alfa y beta además de los 66 residuos idénticos hay otros 21 que
corresponden a sustituciones conservativas. Todo ello hace posible que estas estructuras sean tan
semejantes.

ES TRADICIONAL DESIGNAR LOS 8 SEGMENTOS DE HELICE ALFA DE LAS CADENAS DE

MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA MEDIANTE LETRAS MAYUSCULAS, ORDENADAS
ALFABETICAMENTE DESDE A HASTA H A PARTIR DEL EXTREMO N-TERMINAL.

Estructura
Terciaria

Función Transporte
El proceso de transporte de oxígeno se inicia con la unión del oxígeno a la
hemoglobina, pero este es un proceso complejo .El átomo de fierro se ubica
a una distancia de 0.03A fuera del plano anillo de porfirina hacia la His F8
y al momento de que el oxígeno ocupa la sexta posición de coordinación
arrastra al fierro, y este asu vez arrastra a la histidina proximal lo cual
produce un cambio conformacional conocido como proceso alostérico, esto
produce que la siguiente molécula de oxígeno sea más afín al siguiente grupo
hem y así sucesivamente produciendo uniones en cadena proceso conocido
como cooperativismo.

Proceso de Unión a la Mioglobina

El grupo hemo cuenta de una parte orgánica y un anillo de porfirina,
formado por cuatro grupos pirrólicos, unidos por grupos metil y un átono
de hierro con estado de oxidación +2,este átono se localiza a 0.3 A de
distancia del plano del anillo de porfirina.
 El hierro de la mioglobina no oxigenada
queda a 0.03 nm (0.3 A) fuera del plano
del anillo del hemo. Por tanto,el hemo se
‘’arruga ‘’ un poco. Cuando el oxígeno
ocupa la sexta posicion de
coordinacion,el hierro se mueve hasta
quedar a 0.01nm (0.1 A) del plano del
anillo del hemo.La oxigenacion de la
mioglobina va acompañada, así, por el
hierro.

La mioglobina solo puede fijar una molécula de oxígeno ya que solo contiene
un grupo hemo. El proceso de unión al oxígeno es semejante al proceso de
unión de la enzima a su sustrato, es decir, sigue la cinética de Michaelis –
Menten, y produce la curva de presión parcial de oxígeno con el porcentaje
de saturación de oxígeno.

Comparación de Unión al Oxigeno y al Monóxido de Carbono

 La unión al oxígeno con el fierro
forma un ángulo con el plano del
anillo de porfirina, esta es una
unión fácilmente encajada por la
mioglobina; sin embargo, la unión
al monóxido es un poco más difícil,
debido a que esta unión se produce
cuando el ángulo de enlace es
perpendicular al plano del anillo.

Estructura Cuaternaria

La estructura cuaternaria solo se

observa en la hemoglobina y no en la mioglobina ya que cumple el requisito
de tener más de una subunidad y la mioglobina solo tiene una. En el proceso
de unión del oxígeno al átono de fierro se origina cambios conformacionales
de la forma nativa, proceso conocido como alosterismo, originando dos
estado T y R (tenso y relajado, respectivamente),pues la hemoglobina no es
una molécula estática sino que está en continuas fluctuaciones llamados
estados conformacionales (forma desoxigenada a forma oxigenada).

La hemoglobina es una molécula homotrópica, es decir una molécula de su

sustrato modula la afinidad de otra molécula al mismo sustrato. Es una
molécula que presenta una fijación positiva, pues la molécula de oxígeno al
unirse a la subunidad alfa ocasiona que esta module la fijación de otra
molécula de oxígeno, y así sucesivamente; esto origina que la constante de
fijación de cada molécula de oxígeno sea diferente.

Durante la liberación del oxígeno en los tejidos, el cooperativismo positivo

hace que el desprendimiento de un oxígeno module la salida del siguiente,
como puede verse, la diferencia en la fijación de oxígeno se ajusta a la
función de la mioglobina y hemoglobina

Estados Tenso y Relajado

A partir de 1910 comenzaron a proponerse diferentes teorías que intentaban
dar cuenta de estos perfiles de actividad de proteínas biológicamente
importantes, como por ejemplo la hemoglobina. Esta molécula encargada de
transportar el oxígeno a los pulmones, está formada por cuatro
subunidades. Cada subunidad recibe el nombre de protómero, y la proteína
como un todo se denomina oligómero. Cada protómero consta asu vez de un
centro de unión para el sustrato (o molécula, sujeto a la acción de la
hemoglobina) en este caso, el oxígeno.

En presencia de cierta cantidad de oxígeno tiene la capacidad de unir una

molécula de este gas en cada uno de sus centros de unión para su
transporte. Midiendo el porcentaje de unión del oxigeno a la hemoglobina
en función de la cantidad de oxígeno en el medio se obtiene una curva de
actividad, una manera en que se cuantifica su actividad biológica

Curva de Actividad de Hemoglobina y Mioglobina

En la imagen anterior se observan dos curvas: una hiperbólica (mioglobina)

y una sigmoidea (hemoglobina). La búsqueda del patrón de actividad
sigmoidea comenzó en la primera década del siglo XX, recién en 1965 una
de esas propuestas se convirtió en un hito en la historia de la Bioquímica,
fue en este año que se publicó en forma más completa la teoría alostérica.
Esta teoría recibió el nombre de “modelo MWC’’ que atribuye:
 1. Le atribuye a los oligómeros dos estados conformacionales (dos
estados diferentes de simetría estructural) en la que los aligoneros
pueden tener más o menos afinidad por los ligandos. En otras
palabras y traduciéndolo a esta explicación, la hemoglobina tiene dos
estados conformacionales, estado T y estado R (baja afinidad por
oxigeno y alta afinidad por oxígeno, respectivamente).Una
característica fuerte de este modelo es que si un oligómero está en
estadoR4 Todos sus protómeros están en estado R y si está en estado
T, todos sus protómeros están en estado T, así que no existe la
posibilidad de que si se encuentra en estado T, algunos de sus
protómeros estén en estado R, así cuando un oligómero pasa de
estado a otro sus prótomeros también lo hacen.

Hipótesis planteadas por el modelo MWC:

1. Las proteínas oligómeras están conformadas por subunidades

llamadas protómeros.
2. Los protómeros se acoplan de acuerdo a un eje de simetría.
3. Al ligando le corresponde un sitio de unión al sustrato.
4. Los oligómeros presentan dos estados conformacionales diferentes.
5. La conformación de cada protómero está restringida por el otro
protómero.
6. La simetría se conserva independiente de los estados.
INTOXICACION CON MONOXIDO DE CARBONO (artículo científico)

Intoxicación ocupacional por monóxido de carbono Trastornos

neurológicos y cardiovasculares
Intoxicación con cianuro

El cianuro es producido por el cuerpo humano y exhalado en pequeñas

concentraciones con cada respiración. Más de mil plantas también lo
producen, como el sorgo, el bambú y la casava (mandioca). Concentraciones
relativamente bajas de esta sustancia pueden ser tóxicas para los seres
humanos, la flora y la fauna.

El cianuro es fuertemente tóxico para los humanos. El cianuro de hidrógeno

líquido o gaseoso y las sales alcalinas del cianuro pueden ingresar al cuerpo
por inhalación, ingestión o absorción a través de los ojos y la piel. El nivel
de absorción de la piel aumenta cuando ésta se encuentra cortada,
deteriorada o húmeda. Las sales de cianuro se disuelven con facilidad y se
absorben al entrar en contacto con las membranas mucosas.

El grado de toxicidad del cianuro de hidrógeno (HCN) para los humanos

depende del tipo de exposición. Como el cuerpo humano reacciona de formas
diversas a una misma dosis, se considera que la toxicidad de una sustancia
está expresada como la concentración o dosis que resulta letal para el 50%
de los individuos expuestos. (LC50 o LD50). La concentración letal de
cianuro de hidrógeno gaseoso (LC50) es de 100-300 partes por millón. La
inhalación de esos niveles de cianuro causa la muerte en 10 a 60 minutos,
teniendo en cuenta que cuanto más alta

es la concentración más rápido se produce la muerte. La inhalación de 2.000

partes por millón de cianuro hidrogenado puede ser fatal en tan solo un
minuto. El valor LD50 por ingestión del cianuro de hidrógeno es de 50-200
miligramos, o de 1-3 miligramos por kilo de peso. En contacto con la piel
normal, el valor LD50 es de 100 miligramos por kilo de peso.

Si bien el tiempo de exposición, la forma de exposición y la dosis pueden

variar, la acción bioquímica del cianuro es la misma una vez que ingresa en
el cuerpo. Una vez que se encuentra en el torrente sanguíneo, el cianuro
forma un complejo estable de citocromo oxidasa, una enzima que promueve
el traspaso de electrones a las mitocondrias de las células durante la síntesis
de trifosfato de adenosina (ATP). Si la citocromo oxidasa no funciona
correctamente las células no consiguen aprovechar el oxígeno del torrente
sanguíneo, lo que causa hipoxia citotóxica o asfixia celular. La falta de
oxígeno provoca que el metabolismo cambie de aerobio a anaerobio, lo que
conlleva a la acumulación de lactato en la sangre. El efecto conjunto de la
hipoxia y la acidosis láctica provoca una depresión en el sistema nervioso
central que puede causar paro respiratorio y resultar mortal. En
concentraciones más altas, el envenenamiento por cianuro puede afectar
otros órganos y sistemas del cuerpo, incluso el corazón.
Los síntomas iniciales del envenenamiento pueden aparecer tras la
exposición a concentraciones de entre 20 y 40 p.p.m. de hidrógeno de
cianuro gaseoso, y pueden revelarse como dolor de cabeza, somnolencia,
vértigo, ritmo cardíaco rápido y débil, respiración acelerada, enrojecimiento
facial, náusea y vómito. Estos síntomas pueden estar acompañados por
convulsiones, dilatación de las pupilas, piel fría y húmeda, ritmo cardíaco
aún más rápido y respiración superficial. En el tramo final y más agudo del
envenenamiento, las pulsaciones se vuelven lentas e irregulares, la
temperatura corporal comienza a descender, los labios, la cara y las
extremidades toman un color azulado, el individuo cae en coma y muere.
Estos síntomas pueden ocurrir ante una exposición sub-letal al cianuro,
pero disminuirán los efectos si el cuerpo comienza a desintoxicarse y
expulsa la sustancia como tiocianato, 2 amino tiazolina, 4 ácido carboxílico,
con otros metabolitos menores.

El cuerpo posee diversos mecanismos para expulsar el cianuro de forma

efectiva. El cianuro reacciona con el tiosulfato y produce tiocianato en
reacciones catalizadas por enzimas de azufre como la rodanasa. El
tiocianato es liberado por la orina en cuestión de días. Si bien el tiocianato

es siete veces menos tóxico que el cianuro, en concentraciones altas

provenientes de una exposición crónica al cianuro puede afectar la glándula
tiroides. El cianuro tiene más afinidad por la metahemoglobina que por la
citocromo oxidasa, y juntos forman cianometahemoglobina. Si estos u otros
mecanismos de desintoxicación no son superados por la concentración de
cianuro y el tiempo de exposición a la que el cuerpo estuvo expuesto, se
puede evitar que el envenenamiento por cianuro sea fatal.
Algunos de los antídotos disponibles hacen uso de estas defensas naturales
que posee el cuerpo.

El tiosulfato de sodio, que se administra en forma intravenosa, provee al

organismo el azufre necesario para mejorar la transformación del cianuro
en tiocianato. El nitrito amílico, el nitrito sódico y el dimetil aminofenol
(DMAP) son usados para aumentar la cantidad de metahemoglobina en la
sangre, que, al mezclarse con el cianuro, forma cianometahemoglobina

No tóxica. También se utilizan compuestos de cobalto para crear complejos

no tóxicos y estables de cianuro, pero tal como sucede con el nitrito y el
dimetil aminofenol el cobalto es tóxico.

El cianuro no se acumula ni se biomagnifica, por lo que exposiciones

prolongadas a concentraciones subletales de cianuro no necesariamente
causarán intoxicación. Sin embargo, se ha detectado envenenamiento
crónico en individuos que consumen cantidades importantes de plantas que
contienen cianuro como la casava. La exposición prolongada al cianuro
provoca lesiones en el nervio óptico, ataxia, hipertensión, desmielinizacion,
neuropatía óptica de Leber, bocio y bajas en la función tiroidea. No existen
evidencias de que la exposición prolongada al cianuro tenga efectos
teratógenicos, mutagénicos o cancerígenos en los seres vivos.

CONCLUSIONES

1. Gracias a los cambios conformacionales de la hemoglobina esta puede

unirse cooperativamente al oxígeno y así iniciar su transporte a los
tejidos y liberarlos, siendo regulado por los inhibidores alostéricos.
 transporte de oxígeno y afinidad por el oxígeno siguiendo el modelo
de unión reversible a un ligando.
2. Debido a la posición del átono de hierro en las subunidades cuando
el átono de hierro del grupo hemo se une al oxígeno, esta arrastra
hacia el centro y este asu vez arrastra a la histidina en el enlace 5 de
coordinación, originando un cambio conformacional que se puede
entender solo en la estructura cuaternaria. Unión al oxígeno.
3. La importancia de la estructura primaria radica en que una alteración
del orden aminoacídico origina trastornos de la hemoglobina como la
anemia falciforme y las talasemias.
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