Presentación 2.6A.

Hemoproteínas | Grupo 11 | 24/08/21

Tx (12) - Sesión 12 (24/08/2021)

UNIDAD 2
Link de la clase:
https://drive.google.com/file/d/1LQ7NMg9NE581aNM90CIQdNdqLU_Qk25c/view

Ma. del Mar González (01:21 - 08:02)

Diapositiva 1
Bien vamos a arrancar con esta parte de la unidad de proteínas en la cual nos fijamos en
las hemoproteínas, pero más que para conocer los detalles estructurales y funcionales de la
hemoproteína vamos a aprovechar que existen hemoproteínas con estructura terciaria y
otra con estructura cuaternaria para valorar exactamente en qué contribuye la estructura
cuaternaria en la funcionalidad de algunas proteínas. Entonces, eso nos dará la posibilidad
de ver esas propiedades diferenciales poniendo énfasis sobre todo en dos de ellas que son
la cooperatividad y el alosterismo que veremos con profundidad en la sesión de mañana,
pero hoy ya vamos a introducirnos en lo que es la estructura de mioglobina y hemoglobina y
el proceso de saturación por oxígeno.
Diapositiva 2
Por lo tanto, la idea es desarrollar este contenido más general de hemoproteínas, estudiar la
estructura y la saturación por oxígeno primero de mioglobina y luego de hemoglobina y a
ver si podemos introducir el concepto de cooperatividad.

Diapositiva 3 (Hemoproteínas)

Cuando hablamos de hemoproteína nos estamos refiriendo a un grupo de proteínas, un

grupo muy amplio de proteínas globulares que contienen el grupo hemo como grupo
prostético. Por lo tanto, son proteínas conjugadas algunas son monoméricas, es decir,
están constituidas por una sola cadena polipeptídica como es el caso del citocromo c
que participa en la cadena respiratoria o la mioglobina presente en los músculos, otras
sin embargo, tienen carácter oligomérico, eso quiere decir que alcanzan estructura
cuaternaria porque están constituidas por varias cadenas como es el caso de la
hemoglobina, pero también podemos contar la óxido nítrico-sintasa como ejemplo de
hemoproteínas con carácter
oligomérico.

Aquí tenemos señalada la

representación de mioglobina y al
lado a la derecha tenemos una
representación de hemoglobina con
sus cuatro cadenas componentes. Por
lo tanto, ambas son proteínas
globulares, pero la mioglobina solo
alcanza estructura terciaria. Se puede
ver claramente el cambio de dirección
efecto del plegamiento que también
aparece en hemoglobina. La
hemoglobina también es una proteína
globular, pero tiene estructura cuaternaria como máxima expresión de su organización.
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Diapositiva 4 (Hemoproteínas)

Las hemoproteínas reciben este

nombre porque contienen como
grupo prostético el grupo hemo
que es una ferroprotoporfirina que
contiene un ion de hierro en este
caso es… en el caso de
hemoglobina y mioglobina es un ion
de hierro 2+ que está asociado
mediante orbitales “d” a un sistema
tetrapirrólico,de cuatro grupos
pirrol, que están unidos por
puentes metino que se denomina
protoporfirina. En el caso de
hemoglobina y mioglobina
particularmente participa un isómero
de las protoporfirinas que se denomina protoporfirina nueve y el ion de hierro queda
sujeto mediante esos orbitales de coordinación. Recordemos que el hierro tiene seis
orbitales de coordinación, por eso vemos compuestos como ferricianuros de sodio o de
potasio donde el hierro tiene seis iones cianuro porque tiene seis orbitales de coordinación
o el cloruro férrico hexahidrato donde el ligando en este caso son las moléculas de agua,
pero también en número de seis.

Diapositiva 5

Las hemoproteínas cumplen diversas funciones en el organismo y en general en todos los

organismos vivos. Algunas son capaces de ligar oxígeno, agua o monóxido de carbono,
pero manteniendo el ion de hierro sin cambiar su número de oxidación para ser
funcionales.Y estas que tienen oxígeno, pero que no cambian el estado de oxidación del ion
de hierro sirven para transportar o almacenar temporalmente oxígeno como el caso de
hemoglobina y mioglobina. Hay otras que su ion de hierro sufre pérdida de electrones,
por lo tanto, oxidación.O ganancia de electrones, por lo tanto, reducción y que no ligan
oxígeno y participan en
fenómenos de transporte de
electrones, o sea como son los
citocromos c o los citocromos b
y hay otras hemoproteínas que
tienen ese ion de hierro con más
de un estado de oxidación, es
decir, pueden estar en el estado
reducido (Fe +2) o en el estado
oxidado (fe +3) y que ligan
oxígeno y que se utilizan para
reducir y transferir oxígeno,
típicamente para la hidroxilación
de sustrato, aunque pueden
participar de otras reacciones y
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aquí entra la hemoproteína de la familia CYP que habitualmente se denominaba citocromo

p450 y también la óxido nítrico-sintasa por citar algunos de estos ejemplos.

Sofia González (08:03 - 15:36)

Diapositiva 5
Hoy y en las siguientes sesiones nos vamos a concentrar en estas hemoproteínas, que
para ser funcionales requieren que el ion de hierro tenga carga +2 y que sí tienen
capacidad de ligar oxígeno a ese átomo de hierro.
Diapositiva 6
1. Hemoproteínas que transportan oxígeno
Al pasar de los organismos unicelulares aerobios a los multicelulares, se requirieron dos
adaptaciones importantes para hacer llegar oxígeno a las células, que no estaban en
contacto directo con el medio circundante, es decir, con la atmósfera. Y estas
modificaciones fueron…
El aparato circulatorio y las proteínas transportadoras de oxígeno
El aparato circulatorio pone en contacto células que estuvieron expuestas al aire, en
los pulmones o en otros organismos no pulmonados. Es decir, pone en contacto a
estas moléculas de oxígeno, trasladándolas hasta el interior de los tejidos más
profundos, donde ese oxígeno se consume y a su vez permite la remoción del dióxido de
carbono producido por los procesos oxidativos hasta un medio exterior como los pulmones y
las agallas de los peces, para deshacerse del dióxido de carbono.
En cuanto a la solubilidad del oxígeno, recordemos que esta es muy baja en agua y por
lo tanto no permite abastecer a ciertos organismos de la cantidad de oxígeno necesario.
Además tenemos otro problema, los animales de vida terrestre no tienen agua con oxígeno
disuelto a su alrededor, entonces necesitan algo que aumente la eficiencia del
transporte, y ese factor que aumenta la solubilidad del oxígeno en el medio acuoso, son
las hemoproteínas.
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Las hemoproteínas tienen una gran capacidad de trasladar, o sea de ligar y de liberar
oxígeno en los tejidos.
Recordemos que la difusión simple del oxígeno a través de las distintas capas
celulares está muy limitada, no se permite que haya una difusión eficiente más allá de 3 o
4 capas de célula. De ahí la necesidad de tener un sistema vascular muy ramificado
para poder hacer llegar, no solo oxígeno, sino otros nutrientes a la intimidad de las células
de nuestros tejidos. Y además la necesidad de las proteínas transportadoras de oxígeno
como en el caso de la hemoglobina, para aumentar la cantidad de oxígeno transportado por
volumen sanguíneo.
2.

Diapositiva 7
Mioglobina
La estructura tridimensional de la mioglobina fue dilucidada por John C. Kendrew y la de
hemoglobina, por Max Perutz. A partir de una serie de observaciones que incluyeron en la
etapa final la cristalización de la mioglobina. Aquí se resume el proceso, es decir,
mioglobina obtenida simplemente de células musculares, de carne roja en disolución,
con la adición de sulfato de amonio en una concentración muy alta y a pH neutro. Después
de varios días se vio la precipitación o mejor dicho la cristalización de la mioglobina, y
estos cristales fueron sometidos a una fuente de rayos x para ver un fenómeno de
difracción. Los rayos x tienen una longitud de onda muy pequeña y por lo tanto cuando
interaccionan con nube electrónica, se difractan; lo cual se ha recogido en un placa
fotográfica.
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Diapositiva 8
Teniendo este esquema, que es un difractograma de rayos x; podrán ver sobre todo en la
periferia del difractograma, que las manchas que se producían, tenían un orden; o sea
no están ubicadas aleatoriamente, lo cual traducía la estructura estable del cristal,
una estructura definida.
Y por otro lado podemos ver que hay diferencia en la intensidad y en la distancia de esas
manchas, indicando diferencia en las distancias y los ángulos de enlaces.

Diapositiva 9
A partir de los difractogramas de rayos x se construyen los mapas de densidad
electrónica y estos permiten construir una imagen tridimensional que reproduzca la
estructura molecular de esta proteína. Actualmente ya no se toman los difractogramas, sino
directamente un detector alimenta un sistema informático para construir estos modelos
tridimensionales.
En el caso de la mioglobina, podemos ver que típicamente corresponde a una proteína
globular de tipo 1, del momento que tiene una estructura secundaria definida y es
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exclusivamente de hélices alfa. Podemos observar también la ubicación del grupo hemo,
metido en el interior de la proteína, pero con acceso al exterior; de manera que las
moléculas de oxígeno puedan ligarse y liberarse.
Diapositiva 10
Actualmente, se recurre a
otro tipo de experimento
para tener una idea más
precisa de la conformación
de las proteínas, inclusive en
situaciones de disolución,
que representarían mejor la
estructura funcional de una
proteína que lo que
representa una estructura
cristalizada; como son los experimentos bidimensionales de resonancia magnética nuclear,
sobre todo basado en efecto nuclear overhauser, que nos permite ver las interacciones
espaciales, entre componentes de la molécula.
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Eilyn González (15:37-24:05)

Diapositiva 11

Lo cierto es que a través de la estructura,

es decir, de los estudios de Kendrew se
llegó a disponer de una estructura que
nos indicaba cómo están dispuestas las
distintas porciones de hélice en la
mioglobina. La mioglobina es una
proteína monomérica, conjugada, con
153 residuos en dónde podemos ver
que en el extremo n-terminal, aquí no
hay una estructura secundaria
particular, pero luego tenemos una
serie de porciones de hélice alfa. Que
están denominadas A, B, C, la D viene
del fondo hacia adelante, E pasando por detrás, aquí hay una horquilla, F, la G también por
detrás y por detrás la hélice H. Lo que está consignado como AB sería un codo, un pliegue,
un cambio de dirección, lo mismo que CD o FG o EF se refiere a los residuos que no
participan de estructuras de hélice alfa y sí, en estos cambios de dirección.

Podemos apreciar en esta representación de la molécula de mioglobina, que por los

costados y por atrás, la molécula de hemo, el componente hemo se encuentra protegido
dejando solamente acceso desde este lugar. Esta aproximación, es la que nos permitiría el
ingreso de oxígeno y la posterior liberación de oxígeno. El resto, los laterales y la parte
trasera están bloqueados por las cadenas polipeptídicas.

Diapositiva 12

Decíamos que la mioglobina es

una proteína que encontramos
en la masa muscular. Es una
proteína relativamente pequeña
con una masa de 17,2 kD. Son
153 residuos y aquí viene algo
interesante, 27 residuos son
invariables o invariantes.

Eso quiere decir, que si tomamos,

si aislamos mioglobina de
distintas especies, vamos a
encontrar 27 residuos que son
los mismos residuos y ocupan
posiciones relativas
semejantes. Estos residuos
evidentemente, si son, si fueron mantenidos en identidad y posición en diferentes
organismo es porque cumplen funciones semejantes. Luego estudiaremos a uno de
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esos residuos en particular y veremos la importancia que tiene que sean esos y no otros
residuos y que estén en esos lugares y no en cualquier sitio.

La molécula mioglobina es bastante compacta con dimensiones de 45, 35 y 25 Armstrong

para largo, ancho y profundidad. Como les decía tiene aproximadamente un 75% de hélice
3,613 distribuida en 8 segmentos que vamos nombrando con las letras de la A a la H.

Si aislamos mioglobina, viene acompañada del hemo, por lo tanto estamos hablando de una
proteína conjugada. Esta proteína en disolución, es decir, la proteína mioglobina que a partir
de ahora representaremos como Mb tiene una afinidad por el oxígeno diferente de la que
tiene solo el grupo hemo. El grupo hemo tiene una afinidad relativa para monóxido de
carbono frente a oxígeno de 25000 a 1.

Ferro: A ver… ¿Podrían decirme por cuál de estos gases tiene mayor afinidad?

Respuesta: por monóxido de carbono.

Qué quiere decir esto… que para desplazar el monóxido de carbono, nosotros
necesitaríamos una presión de oxígeno que sea muy superior, tendría que ser 25000 veces
superior la presión de oxígeno a la presión de monóxido de carbono para desplazar.

¿Dónde se une el monóxido de carbono?

Se une al hierro del hemo, en el mismo lugar en donde se une el oxígeno. Por lo tanto,
podríamos decir que ambos gases compiten por el sitio de unión. Si estuviéramos en
presencia de una enzima… Recuerden que mioglobina es una proteína ligadora de
oxígeno, no es una enzima, pero si, esto fuera una enzima diríamos que monóxido de
carbono es un inhibidor competitivo del oxígeno. De momento que ambos gases tratan de
ligarse al mismo sitio. En el hierro del hemo no se liga dióxido de carbono, se liga
monóxido de carbono, generando lo que se llama Carboxi-Mib, y cuando se liga oxígeno,
se llama Oxi-Mb. Sin embargo, en el hemo vemos que la afinidad es mucho mayor por el
monóxido de carbono que por el oxígeno en comparación con lo que pasa cuando ese
hemo está metido dentro de la molécula de mioglobina.

Ferro: ¿Qué pasó ahora cuando tenemos una afinidad relativa de 250 a 1, la afinidad por
qué gas ha aumentado?

Respuesta: Por el oxígeno.

De momento la afinidad por monóxido de carbono se redujo en dos órdenes de

magnitud.

¿Qué quiere decir eso? que la proteína es fundamental para que ese conjunto tenga
una funcionalidad adecuada.

Porque uno podría plantearse… si el hemo liga oxígeno… ¿Por qué necesitamos la
globina? Fíjense que la globina protege al hemo. Primero lo protege evitando la
oxidación del ion de hierro porque los iones de hierro en disolución acuosa fácilmente
se oxidan a ion férrico. Cuando en el hemo, el hierro se oxida. El hemo se convierte en
“hemina” y pierde su capacidad de ligar oxígeno. Sin embargo, cuando el hemo está
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rodeado por la globina formando mioglobina, ese ion de hierro está protegido de la
oxidación, pero además de estar protegido de la oxidación, hace que la afinidad por el
oxígeno sea mayor de lo que tendríamos solamente con el hemo.

Analia González (24:06-31:55)

Diapositiva 13

Como había comentado, el hierro se

liga al hemo a través de sus enlaces
de coordinación, sus orbitales “d”,
utilizando pares de electrones
presentes o aceptando, como
ligando, los pares de electrones
presentes en los nitrógenos
pirrólicos y dejando todavía dos
orbitales más disponibles. Uno de
ellos está ocupado por pares de
electrones de un resto de histidina,
que se denomina la histidina
proximal y el otro orbital de
coordinación queda disponible para unir oxígeno, monóxido de carbono o
eventualmente agua.

Cuando liga oxígeno lo que tenemos es Oxi-Mioglobina; cuando está vacío,

Desoxi-Mioglobina y cuando está unido monóxido de carbono,
Carboxi-Mioglobina.

Durante mucho tiempo se consideró que el rol de la Mb era actuar como una
reserva de oxígeno a nivel de las células musculares para que las células pudieran
disponer de este agente oxidante para mantener el metabolismo oxidativo. Sin
embargo, se hicieron experimentos en los cuales se noqueó el gen de la globina de
Mb en ratones y estos ratones tuvieron desempeño normal, lo cual nos lleva a
replantear cuál es el rol de la Mb.

Tendríamos que distinguir tal vez entre el rol de la Mb en un animal que vive sobre la
tierra de lo que ocurre con los grandes cetáceos, verdad, como las ballenas o los
cachalotes, que tienen periodos de inmersión muy grandes, muy largos, donde,
efectivamente, el oxígeno contenido en la Mb puede aportar unas cantidades
significativas de oxígeno sin que les obligue a estos grandes mamíferos a nadar en
la superficie para oxigenar su medio interno nuevamente.

Actualmente se considera que el rol de la Mb en los organismos, en los

mamíferos terrestres es, más bien, oxidar el óxido nítrico a nitrato. El óxido
nítrico es un agente que actúa como segundo mensajero y ya lo estudiaremos más
adelante.
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Diapositiva 14

Cuando analizamos el sitio donde se inserta el hemo en la globina, encontramos

que además de esta histidina que se liga, su grupo imidazol se liga al hierro, que es
la His-F8 o la His-93, o sea, 93 en la secuencia y F8 significa el octavo residuo
dentro de la sexta porción de hélice
alfa que tiene la Mb en su cadena
polipeptídica. Pero vemos que,
adicionalmente, cerca tenemos a la
Val-E11 y la fenilalanina del codo
CD, es decir, CD1.

Ferro: ¿Qué carácter aportan este

residuo de valina y este residuo de
fenilalanina a este entorno?

Compañero: Carácter hidrofóbico.

Ferro: Carácter hidrofóbico y, por lo

tanto, aquí, fíjense, este es el residuo de valina y aquí tenemos el residuo de
fenilalanina. ¿Será favorable el ingreso de agua a esta posición?

Compañero: No.

Ferro: No y eso es muy importante, porque si se retiene agua en esta posición

se favorece la oxidación del ion de hierro, con lo cual dejaríamos de tener
afinidad por el oxígeno, pero el oxígeno en una proteína transportadora de
oxígeno, ¿tiene que ligarse muy fuertemente?, o el monóxido de carbono, ¿qué
pasaría si se liga muy fuertemente?

Compañero: y no va poder descargar el contenido.

Ferro: No va a poder descargar esos gases.

Entonces, para evitar esa situación, aquí tenemos otro residuo de histidina, la
histidina E7 o la histidina 64, esto vendría a ser el séptimo residuo de la quinta
porción de hélice alfa, que está un poco más retirado el imidazol de lo que está el
imidazol de la histidina F8, y por eso se llama la histidina distal.

(diapositiva 13).¿Cuál es el propósito o cuál es la función de este residuo de

histidina? Impedir que se forme un enlace, es decir, que haya una secuencia
lineal entre el ion de hierro, este átomo de oxígeno y el otro átomo de oxígeno que
tendría que estar aquí, verdad, en esta posición. Sin embargo, vemos que está
torcido, ¿ven? ¿notan este ángulo aquí?
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Compañero: Si, doctor.

¿Quién fuerza qué elemento estructural fuerza a que haya este ángulo? La
presencia de la histidina distal.

Podríamos decir que la histidina distal funciona como el arquero en un equipo de

fútbol, verdad, es decir, está evitando que entre algo con mucha facilidad o que se
quede retenido ahí, ofreciendo un obstáculo.

Yo les pregunto… ¿Algunos de estos residuos ustedes creen que serán residuos
conservados? (diapositiva 12). Recuerdan que hablábamos de unos 27
residuos invariables o residuos conservados en Mb de distintas especies.
¿Consideran que estos residuos que mencioné son importantes para la
funcionalidad de Mb? (diapositiva 14).

Compañero: Si son, doctor.

Ferro: Efectivamente. Si revisamos la Mb de atún, de ballena, de caballo vamos a

encontrar efectivamente estos residuos de histidina interactuando exactamente de la
misma manera como ocurre en la histidina de los humanos.

Diapositiva 15

Ahora tenemos suficientes elementos estructurales conocidos como para analizar la

saturación de la Mb por el oxígeno.

Oscar González (31:56 - 40:00)

Diapositiva 15

Esta es una curva

experimental y lo que aquí se
representa es como cambia
este parámetro que llamamos
fracción de saturación, esta i
griega también en algunos
textos se representa por la
letra griega θ (Theta), que lo
que nos está diciendo es
cuántos sitios están ocupados
por oxígeno en la molécula de
Mb con relación al total de
sitios disponibles, aquí hay que
hacer una advertencia,
estamos hablando de una población de moléculas de Mb, porque obviamente, para una
molécula de Mb ¿cuántos sitios de unión hay? ¡Uno! porque tiene solo un grupo hemo, es
una proteína monomérica, por lo tanto, si analizáramos una sola molécula la saturación
podría ser o 0 o 100% no habría valores intermedios, sin embargo, aquí estamos analizando
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una población de moléculas, es decir, tenemos una disolución que contiene moléculas de
Mb, donde la cantidad de estas moléculas que tienen oxígeno ligado o no es variable, ¿y de
qué depende?

Depende de la presión parcial de oxígeno, en este caso está medida en Torricelli, un

Torricelli es aproximadamente 1 mm hg, obviamente cuando la presión de oxígeno es cero
la fracción de saturación es cero, a medida que vamos aumentando la presión ¿qué está
ocurriendo? Aumenta la saturación, al principio aumenta casi linealmente, pero luego la
curva cambia de pendiente y a pesar de tener grandes aumentos de presión la saturación
ya cambia muy poco y adquiere la forma de una hipérbole donde esto va creciendo de
manera asintótica, esto va creciendo muy lentamente a pesar de que aumentemos
enormemente la presión de oxígeno a la que sometemos a nuestras moléculas de Mb. Dado
que el punto en que la saturación se logra al 100%, lo cual sería una fracción de saturación
1, se va a medir con poca precisión porque hay muy poca pendiente aquí optamos por
utilizar otra medida que se llama la P50 y la P50 representa aquella presión parcial de
oxígeno en la cual la mitad de las moléculas se encuentra oxigenada, sería donde la
fracción de saturación es 0,5, lo cual nos indica que la mitad de las moléculas se
encuentran saturadas y leemos esa presión parcial de oxígeno, la presión parcial de
oxígeno para semi saturar las moléculas de Mb está entorno a 2,5 torr, esa es una presión
de oxígeno muy baja, para que se den una idea, a nivel de nuestros pulmones ¿alguien me
podría decir aproximadamente cuánto es? Está en el orden de los 100 torr, fíjense que la
Mb se semi satura entre 2,5 y 3 torr, y esta curva de saturación de la Mb con el oxígeno se

puede representar matemáticamente donde la (P50 constante para la Mb),

Diapositiva 16

si analizamos esta expresión,

podemos decir que la saturación
de la Mb depende exclusivamente
de la presión de oxígeno, no
depende de otro factor.

Diapositiva 17

Pasemos a mirar la estructura y

funcionalidad de la Hb, para empezar
la Hb no se encuentra en los
músculos, sino se encuentra dentro
de los eritrocitos, de los glóbulos
rojos, estamos hablando de unos 300
millones de moléculas por cada
eritrocito, una concentración en sangre de 150g/l, esto es una concentración enorme y ni
que decir si consideramos que esta cantidad de Hb no se encuentra dispersa en todo el
volumen sanguíneo, sino solamente en el volumen de los eritrocitos, tiene una
concentración del orden de 33% en los eritrocitos eso es una concentración absolutamente
excepcional para una proteína dentro de una célula, difícilmente van a encontrar que haya
otra célula que tenga de una sola proteína concentraciones de esa magnitud, esto permite
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que en la sangre haya una concentración de oxígeno de 0,01M, la Hb es una proteína

tetramérica que tiene una masa de 65kDa y está constituida por 2 cadenas alfa, cada
cadena alga tiene 141 residuos de los cuales 23 son invariables, ya se imaginan que hacen
estos residuos ¿verdad? Le confieren funcionalidad.

Isaac Granado

Diapositiva 18

¡Exacto! le confieren aspectos relevantes a la funcionalidad y tenemos dos cadenas Beta

cada uno con 146 residuos donde 20 son invariables, las cadenas se parecen mucho a las
cadenas de mioglobina, la molécula es un tetrámero, podemos decir que es un
heterotetrámero porque está constituido por dos tipos de cadenas con estas dimensiones
(65 x 55 x 50 angstrom), una molécula bastante compacta donde podemos ver el número de
contactos (el número de contacto es el número de residuos de una cadena que tienen
contacto con residuos de otra cadena) y vamos a ver que los contactos no son simétricos no
son independientes de la posición, así entre cadena Alfa 1 y Beta 1 tenemos 35 residuos de
contacto que son los mismos entre Alfa 2 y Beta 2, cuidado Alfa 1 y Alfa 2 son idénticas
solamente se le pone este numeral para distinguir la posición lo mismo pasa con Beta
1 y Beta 2, mientras que entre Alfa 1 y Beta 2, y Alfa 2 y Beta 1 el número de residuos de
contacto es menor. De esta observación podemos, y de otras cuestiones que veremos
inmediatamente, podemos decir que funcionalmente la estructura de la hemoglobina, más
que decir Alfa 2 Beta 2 sería más correcto decir que es alfabeta dos veces, es decir, un
dímero alfabeta, porque como tienen muchos contactos este conjuntos se mueve con
relación al otro que también funciona como un dímero bastante consolidado por el número
de residuos de contactos que tiene.

Diapositiva 19

La estructura de Alfa y Beta son muy similares, similares a la globina y a la

mioglobina sobretodo Beta y los protómeros o subunidades tienen numerosas
interacciones no covalentes que lo mantienen en posición, tanto en la forma Oxi, es decir,
ligando oxígeno como en la forma Desoxi. Ni en la molécula de mioglobina y tampoco en la
molécula de hemoglobina vamos a encontrar puentes disulfuro, no hay puentes disulfuro.
Los contactos entre unidades del mismo tipo entre Alfa 1 y Alfa 2 y entre beta 1 y Beta 2 son
muy escasos. Los contactos predominantes en la interfase , es decir, en estas zonas donde
hay mayor proximidad de una cadena con otra son debidas a interacciones hidrofóbicas, a
puentes de hidrógeno y a la formación de pares iónicos
● Ferro: De estas interacciones, ¿cuáles son las más fuertes?
● compañero: Los de tipo iónico
Los pares iónicos o interacciones salinas o interacciones carga carga.
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Diapositiva 20

Esta es una
representación
esquemática, no es la
mejor que se puede
hacer, pero sí ayuda a
qué valoren alguna de
estas interacciones de
carácter iónico, por
ejemplo, este residuo
de aspartato en
cadenas Beta, yo le voy
a señalar una de las
cadenas beta, pero en
la otra ocurre
exactamente lo mismo,
este residuo aspartato
(círculo verde) que se
encuentra en este
cambio de dirección entre las hélices F y G se encuentra próximo al C terminal, pero este
residuo C terminal es histidina y este imidazol de histidina puede tener una carga positiva
que por efecto de la estructura secundaria se aproxima y el plegado se aproxima a este
residuo de aspartato interaccionando por una atracción iónica también el carboxiterminal de
la cadena Beta 2 se aproxima o se atrae a un resto de lisina que está más próximo al
extremo n-terminal también por una traición, asimismo el grupo amino terminal de cadena
Alfa 1 tiene una atracción iónica con el C terminal de Alfa 2 y residuos con carga negativa y
positiva por aspartato y de arginina respectivamente de cadena Alfa 2 se ligan a los
residuos arginina y aspartato respectivamente de Alfa 1, por eso decíamos que entre Alfa 1
y Alfa 2 hay interacciones polares de carácter iónico.
Estás interacciones, aquí podemos ver varias de ellas, van a consolidar cierto tipo de
estructura en la mioglobina.
Diapositiva 21

También vemos
otras interacciones,
por ejemplo lo que
podrían ser
repulsión entre dos
cargas positivas,
aquí tenemos el N
terminal, el grupo
amino de este
residuo de valina
en N terminal en
Alfa 2 (círculo rojo)
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en la proximidad del R de arginina C terminal de Alfa-1, debería haber aquí repulsión, sin
embargo, la introducción de un ion cloruro atenúa esa repulsión, más la formación de
puentes de hidrógeno entre protón del guanidinio arginina con este grupo carbonilo de un
enlace peptídico. Cómo podrán apreciar la proximidad de las cadenas debido al
plegamiento y al hecho de tener estructura cuaternaria permite una serie de interacciones
de distinto tipo, aquí tenemos puente de hidrógeno, atracciones iónicas, pero no tenemos
que olvidar que también van a aparecer, además de estas interacciones que son
particularmente fuertes, interacciones hidrofóbicas sobre todo en la parte más interior de
la molécula, de cada una de las moléculas, y en las zonas de contacto que se encuentren
alejada de la periferia.

Helen Guillén

Diapositiva 22

Comparativamente entonces… la Mb es una proteína pequeña de un solo polipéptido; 153

residuos; codificada en el cromosoma 22; con una muy alta afinidad por el oxígeno,
caracterizado por un valor de presión de semisaturación en torno a 2,5, 2,8 torr; mostrando
una curva de saturación hiperbólica que solamente depende de la presión de oxígeno, y por
lo tanto insensible a efectores diferentes al oxígeno.

Hb es una proteína de 65 kDa con estructura cuaternaria; 4 polipéptidos (la cadena α de

141 residuos, codificada en cromosoma 16, para la cual disponemos de 2 genes; los 2
genes codifican exactamente para la misma proteína y cadena β con 146 residuos,
codificada en el cromosoma 11 para la cual hay 1 solo gen). Presenta una menor afinidad
por el oxígeno que Mb en términos relativos, caracterizado por una presión de
semisaturación de 25 torr. Eso significa que, ¿quien es más afín por el oxígeno?
Compañero: la mioglobina; Ferro: la mioglobina, es decir, la Hb tiene una afinidad 10 veces
menor, medido como valor de presión de semisaturación, pero no solo eso, la curva de
saturación tiene forma sigmoidea, como una letra S estirada. Presenta un fenómeno que se
llama cooperatividad, ¿que significa eso? que la P50, es decir, la presión de
semisaturación para la entrada de la primera molécula de oxígeno está asociada a una
presión muy alta (30 mmHg o 30 torr), mientras que para la entrada de la 4ª molécula de
oxígeno la presión es apenas de 0,3 mmHg.

Que podemos decir ya de esto anticipadamente, que para la entrada de la primera molécula
de oxígeno a la desoxiHb hay mucha resistencia, pero una vez que la molécula se va
oxigenando, la afinidad por el oxígeno ¿que está pasando? que pasa por la afinidad del
oxígeno? Compañero: aumenta; Ferro: quién le hace aumentar esa afinidad por el
oxígeno? el propio ligando, de ahí que esto recibe el nombre de efecto homotrópico, es
decir, el propio ligando a medida que se incorpora, aumenta la afinidad por el ligando,
y este fenómeno se llama cooperatividad. Pero adicionalmente la molécula de Hb puede
cambiar su valor de P50 (su afinidad por el oxígeno) en función de otras especies que no se
ligan al hemo, como son los H+; los fosfatos orgánicos; lo iones cloruro; el NO; el CO2…
dando lugar a lo que conocemos como alosterismo o regulación alostérica.

Diapositivas 23 y 24
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Vamos a estudiar la saturación de la Hb por el oxígeno. Cuando la Hb se oxigena (cuidado

que se oxigena, pero no se oxida, porque el ion de hierro mantiene su carga en el valor +2)
observamos cambios electrónicos y cambios estéricos. Cuando nos referimos a los cambios
electrónicos la desoxiHb que tiene una distribución de electrones en orbitales d muy
desapareados tiene una configuración de alto spin, y comportamiento paramagnético. En
cambio, en la oxiHb la entrada del ligando fuerza a que esos electrones que estaban
desapareados se apareen dando una conformación de bajo spin, acompañado de un
comportamiento diamagnético. ¿Qué efecto tiene este cambio en la distribución
electrónica? y lo que tiene como efecto es que este enlace Fe-N que está establecido entre
el ion de Fe y un átomo de N del imidazol de la histidina proximal se acorte, verdad, lo que
ocurre es que la nube electrónica del Fe se hace más compacta al oxigenarse y se
introduce coplanarmente en el hemo. Fijense que en la forma desoxi, los anillos pirrólicos
del hemo no están coplanares con el hierro, pero cuando se oxigena, esta nube electrónica
se hace más pequeña y es como si lo estirara, al ion de hierro lo pone coplanar con los
anillos pirrólicos y este enlace Fe-N se acorta. Pero este resto de histidina, este imidazol de
histidina, ¿está suelto? Compañero: Está anclado a la hélice F. ferro: Exacto, entonces no
se mueve solo el imidazol de histidina, se mueve toda la hélice F. Sería muy distinto si
estuviéramos viendo lo que pasa con una histidina o con un imidazol que no esté unido a
una cadena polipeptídica. Pero esos cambios electrónicos se acompañan de cambios
estéricos, vimos que cambia la posición relativa del ion de hierro con relación a los anillos
pirrólicos. Entonces, el hierro en la oxiHb se mueve 0,021 nm por encima del plano, y esto
va a hacer que se muevan varias hélices, la hélice F se mueve acercándose a la H, esta
tirosina se va a proyectar de manera que se aproxima a un resto de valina. Y lo más
importante es que produce distorsión de pares iónicos.
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Verónica Insaurralde (55:56-1:04:00)

Diapositiva 25
Esa transición de la desoxihemoglobina a la oxihemoglobina, por tanto, se va a traducir en
alteración de la disposición espacial de las cadenas.

Diapositiva 26

y aquí podemos ver esta representación, lo que está puesto en azul sería la distribución
espacial de la Hélice F en la desoxihemoglobina, y aqui esta la histidina proximal y lo que
está en color rosa sería la posición de esta misma hélice y en rojo, ese residuo de histidina
proximal, la histidina F8 en la forma oxi, verdad, cuando se liga al oxígeno, entonces, es
como que achica la nube electrónica del hierro y la fuerza de introducirse en el plano de la
porfirina.
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Diapositiva 27

Esto da lugar a que podamos ver en la HB, 2 formas distintas, la forma T (forma tensa)
que tiene una alta presión de semisaturación que corresponde mayoritariamente a la
desoxihemoglobina; y fijense la siguiente forma que vamos a ver y presten atención a la
dimensión de este hueco, corresponde a la forma R asociada preferentemente a la
oxihemoglobina con baja presion de saturacion, ¿ que pasó con este hueco?
Compañero: se redujo
Ferro: ¿perdón?
Dicen al mismo tiempo: se redujo
Ferro: la molécula se hizo más compacta, ¿por qué? porque un dímero alfa-beta, aquí
tenemos (señalando la imagen) alfa-2, beta-2, giró con relación al otro dímero que es alfa-1,
beta-2.
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Diapositiva 28

Giro 15º, entonces recapitulando, la HB presenta en función de su oxigenación 2 estados:

el estado tenso que es la forma predominante, cuando tenemos desoxihemoglobina y tiene
baja afinidad por el oxígeno y el estado relajado o forma R es la predominante en la
oxihemoglobina con mayor afinidad por el oxígeno.
Cuando representamos la saturación experimental vamos a ver una curva sigmoidea, ¿
cual es la ventaja de tener una curva sigmoidea? la mayor capacidad de entregar oxígeno,
que si tuviéramos una curva hiperbólica aun con el mismo valor de P50, ya mencionamos
que la molécula de HB al oxigenarse muestra COOPERATIVIDAD, entendiéndose esto
como la entrada de una molécula de oxígeno facilita la entrada de las siguientes.

Diapositiva 29

¿Qué es la cooperatividad? la propiedad que muestran solo las proteínas oligoméricas,

las proteínas monoméricas no muestran cooperatividad, entonces aquí tenemos una
cualidad que presentan las proteínas con estructuras cuaternarias o que pueden presentar,
que no vamos a ver en las proteínas monoméricas, en este caso, la unión del ligando
oxígeno a unas de las subunidades a un protómero, facilita la unión del ligando a los demás
protómeros de la proteína.
En el caso particular de la HB, la entrada del oxígeno que es el ligando, facilita la
entrada de las siguientes moleculas de oxigeno y esto lo podemos mirar gráficamente, lo
podemos apreciar gráficamente, a través de la curva de saturación sigmoidea.

Diapositiva 30

Fijense esta curva ( señalando en la imagen) que estoy recorriendo con el puntero, es la
curva de saturación de la HB en los eritrocitos, en la sangre, esta curva que está aquí, esta
curva superior, representa la saturación de la mioglobina, la mioglobina tiene curva de
saturación hiperbólica con un valor de P50 muy pequeña, la HB tiene una curva de
saturación sigmoidea con una presión de semisaturación mayor, es decir, tiene menor
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afinidad por el oxígeno que mioglobina, lo cual es lógico porque la HB es una molécula que
puede desplazarse? y terminamos con esto ¿puede desplazarse, si o no?
Compañero: sí.
Ferro: sí porque está contenida dentro de los eritrocitos
Ferro: la Mb es una molécula que puede desplazarse?
Compañero: no
Ferro: no porque está en las células musculares, entonces de donde recibe oxígeno la
mioglobina?, de la hemoglobina que está llegando en los eritrocitos a los tejidos periféricos.
La explicación de esta curva requiere mucha atención y lo vamos a dejar para la sesión
de mañana o sea vamos a empezar la sesión de mañana con la explicación de esta curva,
de momento si tienen alguna pregunta, alguna duda sobre lo ya desarrollado, yo quedo en
conexión y les libero a los que tienen que asistir a otra sesión, muchas gracias por su
atencion, será hasta mañana si dios quiere.
Compañero: creo que dijo gracias doctor y por eso el Dr. Ferro dijo por nada.
Otro compañero: Muchas gracias doctor, que tenga un buen dia.
Ferro: Por nada, tengan buenas tardes.

Compañero: Doctor, tengo una pregunta.

Ferro: si?
Compañero: eh, cuando usted dijo que el hierro está protegido de la oxidación, se refiere a
que no hay luego posibilidad que el agua entre en el interior, ¿verdad?.
Ferro: eeh, a ver, no hay posibilidad es un término muy, es una expresión muy radical,
normalmente, eh hay menos, a ver, podemos mirarlo incluso en HB, verdad, quiero que te
fijes que en la HB, la disposición del hemo es semejante a la que veíamos en la mioglobina,
verdad, está metido aquí en una horquilla verdad, entre las hélices, a ver A, B, C, D, entre la
hélice E y la hélice F.

Octavio Insaurralde
Diapositiva 28
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Por detrás tiene la hélice B, la hélice G y la hélice H, y tiene residuos hidrofóbicos en

torno al HEMO.
Hemos visto, sobre todo, aquí, hay un resto de valina (Val) (Diapositiva 25) y
tenemos el resto de fenilalanina(Phe) (imagen) que generan un ambiente bastante
hidrofóbico. van a decir “bueno pero las histidinas son polares” pero primero, esta
histidina (His F8) está ocupada en un enlace de coordinación, el imidazol de la
histidina proximal y este (His E8) está un poco retirado.
Ferro: ¿Qué pasaría si en lugar de tener Fenilalanina (Phe) tuviéramos Tirosina
(Tyr)? ¿qué habría aquí? (Señala a la Phe de CD1) ¿Qué grupo estaría aquí?
Compañero: Grupo fenólico.
Ferro: Sí, pero aquí ¿sería fenol todavía? aquí habría un hidroxilo ¿verdad?
Compañero: Sí
Ferro: ¿Qué te parece? ¿quién tiene más afinidad por atraer agua, fenilalanina o
tirosina?
Compañero: Tirosina.
Ferro: Tirosina, si aquí una mutación nos introduce Tirosina, favorece que el Fe este
como Fe+3 y fije agua, el agua tiene mucha afinidad por el Fe+3 ¿Podrá ligar O2 en
esa circunstancia?
Compañero: No.
Ferro: No va a poder, Claro, hay que tener en cuenta que eso puede ocurrir, a ver,
es muy difícil que ocurran dos mutaciones en dos genes en la misma posición al
mismo tiempo, eso ya es mucha mala suerte, entonces si esa mutación ocurre en
las cadenas β todavía nos quedan las cadenas α con disposición normal, estamos
de acuerdo, pero cuidado ¿tendrá el mismo efecto la cooperatividad en una
hemoglobina normal que en una mutada? y no porque vamos a tener distinta
afinidad por el oxígeno en las subunidades y a pesar de que hayan esos cambios de
la estructura cuaternaria aquí va seguir estando eventualmente ese OH de la
tirosina ¿verdad?
Compañero: Sí Doctor, entonces esa fenilalanina forma parte de los residuos
invariables? es decir, si se cambia por serina va armar despelote.
Ferro: Si cambia por serina, por treonina o por asparagina, no hace falta que sea
una especie cargada, basta con que sea muy hidrofílica para generar una distorsión
de este ambiente, es decir, mantener en posición el hemo requiere de estos
grupos hidrofóbicos + este resto de histidina, mantener su funcionalidad, sobre
todo, requiere mantener esta histidina que es la histidina distal (His E7) ya que
estamos qué pasaría si aquí en vez de His E7 tuviéramos valina, por ejemplo
¿atraería agua? aquí otro residuo de valina ¿atraería agua?
Compañero:No.
Ferro: No, pero ¿cumpliría la misma función de hacer torcer este enlace?
(Diapositiva 13)
Compañero:No, no va a poder torcer,
Ferro: No, ¿Quién es más pequeño? ¿quién ocupa más lugar o menos lugar?
(imagen)
Compañero: La vaina es mucho más pequeña, la histidina es más voluminosa.
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Ferro: Ok, entonces ¿qué pasaría con la afinidad por el oxígeno? Bueno vamos a
poner algo más extremo, alanina, la alanina termina aquí (señala la His E7) ¿qué
pasa con la afinidad por el oxígeno?
Compañero:Va a ser muy alta. Muy alta,
Ferro:¿cómo sería la p50?
Compañero:Muy baja.
Ferro:Muy baja, se aproxima a la p50 de la mioglobina, es decir, tanto que aquí
haya algo voluminoso, muy voluminoso, o muy pequeño, va a distorsionar este
ambiente, por lo tanto, seguro que estos residuos son residuos invariables, porque
están muy relacionados con la funcionalidad, si consideramos que se llegó
evolutivamente (y eso lo vamos a ver más adelante) se estima que la hemoglobina
evolucionó a partir de una globina ancestral que produjo primero mioglobina y luego
hubo una bifurcación y ya la transición de los peces cartilaginosos a los peces
óseos, ya empezamos a separar el hecho de producir hemoglobina con cadenas
diferentes.
Se va reteniendo esta disposición de
los 2 residuos de histidina porque
cumplen funciones altamente
o
relevantes 1 en ligar el HEMO, pero
también hacer que cualquier unión al
HEMO sea transmitida al resto de la
cadena, eso es muy importante, el
hecho de que lo que le pasa al Fe no
solo es detectado por la histidina, sino
que produce un cambio estérico porque
esta histidina no está suelta, sino que
arrastra al acortarse este enlace, arrastra toda una hélice.

Fernanda Insfrán
Pero estamos hablando de una proteína plegada, es decir, cuando arrastra la
hélice F también se producen cambios en contactos dentro de la misma subunidad
y con otras subunidades porque esta es una molécula bastante compacta.

Solo para ilustrar un

caso, vamos a tomar
el residuo 97 en β
que está en el codo
entre F y G en la
cuarta posición, está
en la cadena blanca
β que está atrás,
esto es en la desoxi,
cuando se produce
ese giro de 15 ° de
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α1 y β1, fíjate esa β dónde se va, estaba por detrás en esta posición lejos de este
codo GH y ahora se acercó a este codo ¿Qué hizo que se mueva de esa manera?
La oxigenación, y la molécula ciertamente se vuelve más compacta.

Compañero: Doctor, una última pregunta. Te acordas que habías dicho lo de la

interacción iónica, que es la más fuerte en el medio corporal al menos.

Ferro: No, la interacción iónica no es la más fuerte en el organismo, eso es de la

química, en cualquier caso es más fuerte porque son cargas completas.

Pero ¿más fuertes con relación a qué? ¿a una interacción dipolo-dipolo, interacción
hidrofóbica o una fuerza de London? Las interacciones iónicas, primero, son
eficaces a distancias más largas y como es entre cargas completas es una
interacción más fuerte que otras.

Compañero: Sí, ¿Eso le va a

dar solidez a la proteína
entonces Dr.?

Ferro: Sí, lo que hace es que le

da resistencia al cambio, es
decir ¿Por qué la Hemoglobina
tiene una p50 muy grande aquí?
Tiene una baja afinidad al
principio y baja afinidad luego.

Porque al principio, cuando está

en la forma tensa, una serie de
interacciones se quedan
intactas cuando la hemoglobina se oxigena estas cadenas cambian de posición
relativa, entonces ya no tienen cerca algunas de estas cargas como para mantener
estas interacciones, pero no quiere decir que pierden todas las interacciones,
cambian un tipo de interacción por otra.

Es muy importante que entiendan que entre la forma tensa y la forma relajada,
no es que una es estable y la otra inestable, las dos son estables y las dos son
tetrámeros, lo que pasa es que la forma R ¿Dónde va ser predominante? ¿Cuando
los eritrocitos lleguen a dónde? ¿A los pulmones o al tejido periférico?

Compañero: A los tejidos periféricos.

Ferro: Espera un momentito, ¿Dónde hay más oxígeno?

Compañero: En los pulmones.

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Ferro: Entonces, a alta presión de oxígeno la forma predominante es la forma

relajada. ¿Qué pasa a medida que los eritrocitos se van alejando de los pulmones?
¿Qué pasa con la presión de oxígeno?

Compañero: Va disminuyendo.

Ferro: Va disminuyendo, entonces la hemoglobina-oxi va soltando el oxígeno y se

va volviendo de menor afinidad por el oxígeno. ¿Qué pasaría si la hemoglobina
mantuviera su elevada afinidad por el oxígeno en los tejidos periféricos?

Compañero: Entonces, se descarga su oxígeno y va querer agarrar otra vez.

Ferro: Claro, recupera oxígeno de los músculos, por ejemplo, ¿Y eso estaría bien?
Que esté sacando oxígeno del corazón, hígado… ¿estaría bien eso?

Compañero: Y no…

Ferro: ¡No! Entonces para que eso no ocurra cuando la hemoglobina se desoxigena
su p50 aumenta, y eso es lo que vamos a ver en esta gráfica (Gráfica anterior),
cuando la presión de oxígeno es baja la afinidad es baja y cuando la presión
de oxígeno es alta la afinidad es alta, eso garantiza que la hemoglobina
solamente se oxigene en los pulmones y en el resto del organismo la hemoglobina
entregue oxígeno, no retire oxígeno, esa alteración del valor de p50 es lo que
permite que siempre la hemoglobina que está circulando esté entregando oxígeno y
no retirando oxígeno de los tejidos, excepto cuando llega a los pulmones, ahí la
cosa cambia, porque en los pulmones hay una alta presión de oxígeno entonces
tranquilamente la hemoglobina alcanza una alta saturación de oxígeno, pero a
medida que los eritrocitos van circulando y pasando por capilares que irrigan tejidos
lejanos a los pulmones ¿Qué pasa con la presión de oxígeno?

Compañero: Disminuye.

Ferro: Disminuye ¿Y qué pasa con la afinidad de la hemoglobina?

Compañero: Va a disminuir también.

Ferro: eso garantiza que la hemoglobina siempre sea un transportador que siempre
entrega oxígeno a los tejidos periféricos, nunca retira oxígeno. Y por supuesto que
le pueda entregar muy eficientemente oxígeno a la mioglobina también, porque
es una proteína que tiene una afinidad mucho mayor por el oxígeno.

Compañero: Ya, o sea que cooperatividad sería en ambos sentidos, cuando un

oxígeno se fija facilita las otras oxigenaciones y cuando se retira también hace que
sea menos afín.

Ferro: Exactamente, lo que pasa es que lo importante es mirar la capacidad de

descarga de la hemoglobina, es decir, con el tema de saturarse en los pulmones no
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hay problema, estamos hablando de un individuo sano, que se encuentra en un

lugar bien aireado, a nivel del mar, no nos encontramos en ninguna montaña donde
podamos decir que la presión de oxígeno es baja.

Pero ¿Cuál es la función de la hemoglobina? ¿Es atrapar oxígeno o entregar

oxígeno?

Compañero: Entregar.

Ferro: Y básicamente es transportar el oxígeno para entregarlo, porque el

acceso al oxígeno de los pulmones es muy fácil, anatómicamente es fácil, pero
hacer llegar oxígeno a los músculos de la pierna por ejemplo, bastante más
complicado, necesitas un sistema circulatorio y proteínas transportadoras como el
caso de la hemoglobina.