Esquizofrenia Nemotecnia: Síntomas negativos empiezan por letra A

Alogia, Aislamiento social, Anhedonia, Abulia, Aplanamiento Afectivo.

Determinan si un paciente presentara buena o mala evolución

Síntomas negativos en la observación: Mal aspecto, discurso reducido, poco contacto visual

Síntomas negativos en interrogatorio: Respuesta emocional reducida, poco interés, Asocial.

NEUROTRANSMISORES:

DOPAMINA (DA). NEURONAS DOPAMINERGICAS.

TOH: enzima tirosina hidroxilasa DA: Dopamina

DDC: enzima DOPA decarboxilasa TVMA2: transportador vesicular de monoaminas

TDA: transportador de dopamina (bomba de receptación)

D2: receptor de dopamina y autorreceptor presinaptico

La D2 actúa como importante autoreceptor presinaptico actuando como porteros. Regulan la
salida de Dopamina y cuando estos son ocupados por un exceso en el espacio sináptico
bloquean automáticamente la salida de Dopamina actuando como un fenómeno de
retroalimentación negativa.

PRINCIPALES VIAS DOPAMINERGICAS DEL CEREBRO

VIA DOPAMINERGICA MESOLIMBICA (IMPORTANTE)

-localizado en el núcleo acumbens

-Importante vía en la producción de síntomas positivos característicos de la psicosis, como

DELIRIO Y ALUCINACIONES.

-Vía importante para la MOTIVACION, el PLACER y la RECOMPENSA.

- A mayor AUMENTO de la dopamina potencia síntomas +, mientras que la DISMINUCIÓN

atenúan los síntomas +. Los fármacos anti psicóticos conocidos que tratan síntomas positivos
de la psicosis son BLOQUEADORES DEL RECEPTOR D2 de la dopamina.

- Esta vía puede tener un papel importante en síntomas de agresividad y hostilidad en la

esquizofrenia.

VIA DOPAMINERGICAS MESOCORTICALES.

-Área ventral tegmental, cortex pre frontal.

-Las haces que llegan al área cortex pre-frontal dorso-lateral están relacionados con la
regulación de las funciones cognitivas y ejecutivas. Mientras que los haces que llegan a partes
ventromediales están vinculadas con las emociones y el afecto.

-En discusión en la investigación pero se cree que los síntomas cognitivos y negativos están
relacionados con estas vías.

- El incremento de dopamina en esta vía podría mejorar los síntomas negativos, cognitivos y
afectivos de la esquizofrenia.

VIA DOPAMINERGICA NIGROESTRIADA

-Localizado en la sustancia negra hasta los ganglios basales.

-Controla los movimientos motores.

-El déficit de dopamina en esta vía provoca trastornos del movimiento como la enfermedad de
parkinson y también acatisia (tipo de inquietud) y distonia (mov. retorcidos en cara y cuello)

VIA DOPAMINERGICA TUBEROINFUNDIBULAR

-Se proyecta desde el hipotálamo a la hipófisis anterior.

-Inhiben la prolactina menos en el postparto y la lactancia.

-La elevación de los niveles de prolactina se asocia a la galactorrea (secreción mamaria) y
amenorrea( perdida de la ovulación y menstruación)

VIA DOPAMINERGICA TALÁMICA

-Su función esta en investigación, pero puede estar relacionada con el sueño y mecanismo de
mantenimiento de la vigilia.

-Actualmente no hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta vía en la esquizofrenia

GLUTAMATO.

-Neurotransmisor excitador más importante del SNC.

-Sin embargo su principal uso es como AMINOACIDO para la síntesis proteica.

-Cuando es usado como neurotransmisor es sintetizado a partir de la glutamina por las células
de la glia.

-Es bombeado su recaptacio de glutamina por una bomba de recaptacion llamada

transportador de aminoácidos excitadores (TAAE).

-El glutamato es convertido en glutamina en el interior de las células glia por la enzima
GLUTAMINA SINTETASA.

-La glutamina se libera desde las células gliales hacia (transporte inverso) por el
TRANSPORTADOR ESPECIFICO DE AMINOACIDOS NEUTROS (TSAN) y el TRANSPORTADOR
GLIAL DE ALANINA-SERINA-CISTEINA o T-ASC.

-Una vez en el interior de la neurona la GLUTAMINA es converitda en GLUTAMATO por la

enzima GLUTAMINASA y luego es transportado al interior de vesículas sinápticas por medio del
transportador vesicular de glutamato vGluT donde es almacenado para ser liberado durante la
neurotransmisión. Una vez liberado, las acciones del glutamato son detenidas mediante la
extracción por medio de TAAEs localizados en las neuronas o enla glia, y el ciclo comienza de
nuevo.

-N-metil D-aspartato (NMDA) receptor del glutamato y el cotransmisor es el aminoácido

glicina o la D-serina

- La glicina actúa como neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central.

-La glicina no es esencial en la dieta humana, ya que el propio cuerpo se encarga de

sintetizarla. Todas las células tienen capacidad de sintetizar glicina. Hay dos vías para
sintetizarla: la fosforilada y la no-fosforilada. El precursor más importante es la serina. La
fosfoserina fosfatasa, desfosforila a la fosfoserina hasta serina. La enzima serina hidroximetil
transferasa da lugar a la glicina a partir de la serina. La glicina usada como neurotransmisor es
almacenada en vesículas, y es expulsada como respuesta a sustancias.
-Los receptores de la via glutaminergica (NMDA) además de glutamato necesita un
cotransmisor llamado GLICINA (aminoácido) o D-SERINA.

-La glicina no es sintetizada por las neuronas glutaminergicas; deben obtenerlas de las
neuronas productoras de glicina o células gliales, las cuales constituye una PEQUEÑA
CANTIDAD Y NO SE DIFUNDEN MUY LEJOS DE LAS NEURONAS VECINAS ya que son recaptadas
por una bomba recaptadora conocida como transportador de glicina 2 o GLY-T2

-Por tanto las CELULAS GLIALES se cree q son las que aportan la mayor parte de glicina
disponible en las sinapsis glutaminergicas.

-La Glicina puede proceder del espacio extracelular o del torrente sanguíneo gracias al
transportador de GLICINA TIPO 1 O GLY-T1

-gly-t1 funciona como bomba de receptación y responsable de la finalización de la acción de la

glicina en la sinapsis.

-La glicina se puede sintetizar a partir del aminoácido D-SERINA obtenido en el espacio
extracelular transportado al interior de la celula glial por transportador L-Serina (L-SER-T) y
transformada a glicina

RECEPTORES DEL GLUTAMATO

-Los receptores de glutamato metabotropicos se organizan en 3 grupos separados. Grupos II y

III se localizan presinapticamente y tienen la función de autoreceptores para bloquear la
liberación de glutamato. Las sustancias que estimulan los autoreceptores presinapticos como
agonistas reducen la liberación del glutamato y son utiles como anticonvulsivantes y
estabilizadores del humor. Los de GRUPO I se localizan en la postsinapsis

-Los receptores NMDA en estado de reposos están bloqueados por magnecio y obtura su canal
por calcio. Estos receptores se abren para permitir la entrada de calcio al interior de la
neurona dando lugar asi a las acciones postsinapticas de la neurotransmisión glutaminergica.

VIAS GLUTAMINERGICAS (repasar muy por encima, las rutas son muchas y confusas no creo
que lo pregunten)

VIA CORTICO-TRONCOENCEFALICA (es como lo mas importante)

-ES LA CLAVE EN LA REGULACION DE LA LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES.

HIPOTESIS DE LA HIPOFUNCION DEL RECEPTOR NMDA EN LA ESQUIZOFRENIA: QUETAMINA Y

FENCICLIDINA.

-A diferencia de las anfetaminas que provocan solo síntomas positivos, la FENCICLIDINA (PCP)
además MIMETIZA los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como
aislamiento social y disfunción ejecutiva.

NOTA: La producción excesiva de glutamato en vías glutaminergicas anteriores desde el cortex

prefrontal o el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad dopaminergica posterior y a los
síntomas positivos de la esquizofrenia.
La perdida de la función glutaminergica adecuada en las interneuronas GABA que contienen
hiperalvumina hipocampal podría dar lugar a una producción hiperactiva de glutamato desde
las neuronas glutaminergicas que se proyectan en este circuito con las neuronas
dopaminergicas mesolimbicas, con la consecuente hiperactividad dopaminergica y síntomas
positivos de la esquizofrenia.

SINTOMAS NEGATIVOS.

-La hipoactividad dopaminergica de estas neuronas mesocorticales dopaminergicas está

asociada con los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Esto se produce por la
misma desconectividad aguas arriba del glutamato con las interneuronas GABA que produce la
hiperactividad de las neuronas dopaminergicas mesolímbicas, concretamente la anomalía del
neurodesarrollo en la glutamato inervación de las interneuronas GABA que contienen
parvalbumina en sus sinapsis NMDA

NOTA: En el caso de la esquizofrenia, el problema parece ser la “desconectividad” de

neuronas, particularmente en la sinapsis glutaminergica con los receptores NMDA que se
vuelven hipofuncionales.

-La disbindina, el DISC1 y la neurrregulina, afectan a la formación normal de la sinapsis. Todos

afectan al número de receptores NMDA al alterar el tráfico de receptores NMDA a la
membrana postsinaptica. Con la ayuda de la disbindina, el DISC1 y la neuregulina, el LTP
(potenciación a largo plazo) da lugar a cambios estructurales y funcionales de la sinapsis que
hacen la neurotransmisión más eficiente, lo que a veces se denomina “refuerzo” de sinapsis
aumentando en número de receptores AMPA los cuales son importantes para la mediación de
neurotransmisión excitatoria y la despolarización en la sinapsis glutaminergica.

Si las anomalías en los genes para la disbindina, la neurefulina y el DISC1 dan lugar a un
esfuerzo de la falta de siapsis fundamentales, estas sinapsis podrían ser eliminadas
erróneamente durante la adolescencia con consecuencias desastrosas como la aparición de
síntomas de esquizofrenia en particular.

NOTA: El cortex prefrontal está relacionado con la función cognitiva, como es la resolución de
problemas, mientras que el cortex prefrontal ventromedial junto con la amígdala, estaría mas
relacionado con la función emocional, como el humor.

¿Cómo PUEDEN LOS CIRCUITOS EN LA ESQUIZOFRENIA SER TANTO HIPERACTIVOS COMO

HIPOACTIVOS? Para acercarse a un funcionamiento normal los pacientes esquizofrénicos
emplean el CPFDL, pero lo hacen ineficazmente, recurriendo a grandes recursos neuronales e
hiperactivando ael CPFDL. Llega un momento que el funcionamiento es pobre ya que los
pacientes esquizofrénicos no usan apropiadamente y de forma mantenida el CPFDL,
mostrando así hipoactivacion. De eta manera, los circuitos del CPFDL en pacientes
esquizofrénicos pueden estar en situación de hipoactividad e hipofrontalismo o bien estar
sobreactivados y ser ineficientes
Cuando los pacientes con esquizofrenia tienen los genes de riesgo de NRG1 y ErbB4 a la vez, su
procesamiento de información en el CPFDL es anormal

El mal funcionamiento de AKT puede dar lugar a una sobreactivacion de GSK-3 y una falta de
internalización de receptores de dopamina D2 contribuyendo a la hiperactividad
dopaminergica y al riesgo de esquizofrenia