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Síntesis de Paracetamol
Jhosmar Hidalgo; Francisco Gómez; Arianni Galindez; Karol Mendoza
Laboratorio de Química Orgánica II. Departamento de Química. Facultad Experimental de
Ciencias. Universidad del Zulia. Maracaibo –Estado Zulia.
08 de Julio de 2011

Resumen
Se describe la síntesis de un fármaco con propiedades analgésicas mediante la secuencia
de tres pasos partiendo del nitrobenceno el cual fue parcialmente reducido con el uso de NH4Cl y
Zn manteniendo la temperatura a 60º C, obteniendo un precipitado color amarillo correspondiente
a la N-fenilhidroxilamina, la cual se oxido por acción del oxigeno presente en la humedad. Se
partió entonces del p-aminofenol para la síntesis del paracetamol, pero debido a lo degradado que
estaba no se logro sintetizar el producto esperado. Se trato el p-aminofenol para acondicionarlo
para la síntesis, obteniendo un precipitado rojo, correspondiente al compuesto esperado.
Introducción

El paracetamol, también conocido como acetaminofén, N-acetil-p-aminofenol; es un

fármaco con propiedades analgésicas, sin propiedades antiinflamatorias clínicamente
significativas. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables
de la aparición del dolor. Además, tiene efectos antipiréticos. Se presenta habitualmente en forma
de cápsulas, comprimidos, supositorios o gotas de administración oral. Fue sintetizado en 1873
por Harmon Morse de Northrop mediante la reducción del p- nitrofenol en ácido acético glacial,
y no se usó con fines médicos durante dos décadas.1

En el laboratorio se puede sintetizar a través de la nitración de un anillo aromático y la

posterior reducción del grupo nitro para dar acceso a aminas aromáticas. La reducción puede
llevarse a cabo con zinc en medio ácido, posteriormente el producto es tratado con anhídrido
acético, obteniendo el paracetamol. El cual es el objetivo primordial de la siguiente práctica.2

A continuación se muestra la ruta sintética señalada para la obtención del paracetamol

O
H
NO2 N OH NH2 HN

Zn/NH4Cl H2SO4 (CH3CO)2O

H2O

OH OH

Reacción 1: Reacción general de síntesis de paracetamol

 Parte Experimental

Síntesis de la N-fenilhidroxilamina
En un vaso de precipitado se añadió 160 ml de agua, 5,0491 g de cloruro de amonio y 8,3
ml de nitrobenceno. La mezcla se calentó a 60º agitando vigorosamente y se añadieron en
pequeñas porciones, 12 g de zinc en polvo durante unos 10 minutos manteniendo la temperatura
entre 60º y 65 º C. Se mantuvo la agitación durante 15 minutos más, e inmediatamente se filtró en
un Büchner para eliminar el óxido de zinc. El sólido se lavó con 20 ml de agua y las aguas de
filtrado se transfirieron a un erlenmeyer y se saturaron con cloruro de sodio.

Síntesis del paracetamol

En un erlenmeyer conteniendo 3,3028 g de de p-aminofenol y 9 ml de agua, se añaden
gota a gota con precaución 3,6 ml de anhídrido acético, agitando constantemente la mezcla. A
continuación se calienta en un baño de agua a 60 ºC hasta la disolución completa del sólido. Se
mantiene la agitación durante 10 minutos adicionales y seguidamente se enfría la disolución en
un baño de hielo hasta la aparición de un producto cristalino levemente rosado.

Tratamiento del p-aminofenol degradado

Se tomo 3g del p-aminofenol degradado, y se le agrego hidróxido de sodio hasta la

disolución del sólido. Se filtro por gravedad y a continuación se le agrego carbón activado,
calentándose hasta una ligera ebullición. Se filtro por gravedad y la solución se neutralizo con
acido clorhídrico 6M, para luego extraerse tres veces con acetato de etilo. Se reunió los extractos
orgánicos, se seco con sulfato de sodio anhidro y se elimino el disolvente obteniéndose un sólido
color rojizo, color característico del p-aminofenol

Resultados y Discusión.

Síntesis de la N-fenilhidroxilamina
En esta primera parte, se utilizó nitrobenceno sin destilar, pero no se logro la síntesis de la
N-fenilhidroxilamina. Se destilo entonces a presión reducida el nitrobenceno. En la Tabla 1 se
muestran los índices difracción del nitrobenceno donde se puede observar que el impuro presenta
una mayor diferencia con respecto al reportado en la literatura mientras que el destilado se
encuentra más próximo al reportado.
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Compuesto Nitrobenceno Nitrobenceno sin Nitrobenceno

Reportado destilar Destilado
Índice de Difracción nD 1.5562 1.5485 1.5495
Tabla 1: Índices de refracción del nitro benceno

Posteriormente se realizo la reacción de la reducción parcial del nitrobenceno con zinc en

polvo, logrando la obtención de un precipitado amarillo correspondiente al primer intermediario,
la N-fenilhidroxilamina, siguiendo el siguiente mecanismo propuesto:

O O HO
N O
+ +
N OH
+
N
+ +
Zn H Zn
+
- Zn

H
+ +
HO OH HO O H H O
N N N
+
H Zn
- Zn
2+ - H2O

H
+
HO N HO N N OH
+
Zn H
+
2+
+ Zn + H2O

ZnO + H2

Mecanismo 1: Mecanismo de reacción de la síntesis de paracetamol a partir

de nitrobenceno

La N-fenilhidroxilamina se obtuvo en una cantidad muy baja, esto pudo deberse a dos
factores, el primero, el zinc no estaba en condiciones optimas para realizar la síntesis, ya que
estaba en su mayor parte oxidado, por lo cual no iba a reducir parcialmente a todo el
nitrobenceno, y el segundo factor, no se logro saturar el sistema con cloruro de sodio lo suficiente
para lograr la precipitación del mismo.

La N-fenilhidroxilamina, es una sustancia que cristaliza bastante bien, pero se

descompone con facilidad, y solo puede conservarse unos días. En presencia de humedad, el
oxigeno del aire la oxida rápidamente con formación de nitrosobenceno, que, con una segunda
 − H 2O

molécula de N-fenilhidroxilamina produce azoxibenceno 5

Imagen 1. Ruta de oxidación de N-fenilhidroxilamina

Debido a la oxidación de la N-fenilhidroxilamina, que debía trabajarse de inmediato para

obtener el p-aminofenol, mas estable, y que por cuestiones de tiempo no se continuo la ruta
sintética, se partido del p-aminofenol ya preparado, para la posterior síntesis del Paracetamol

Síntesis de paracetamol.

Se partió del p-aminofenol ya preparado, pero al aplicarse el procedimiento de síntesis de

paracetamol, este no se obtuvo, consecuencia de que este estaba bastante degradado, por lo cual
no se pudo realizar la reacción de acilación del p-aminofenol. El p-aminofenol se trato entonces
disolviéndolo en una solución de hidróxido de sodio al 5%, y se trato con carbón activado para
eliminar las impurezas, se observo un cambio en el color de la disolución (de negro paso a
marrón), y se procedió a realizar extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas se
reunieron y se elimino el solvente por calentamiento a ebullición. Se obtuvo un sólido de color
rojo, al cual se le midió el punto de fusión, siendo este de 185ºC

Conclusiones

La síntesis de paracetamol se lleva a cabo mediante una serie de reacciones orgánicas

básicas. No se pudo cumplir los objetivos planteados, el cual era lograr la síntesis del
paracetamol, ya que la N- fenilhidroxilamina sintetizada siendo muy inestable, se oxido haciendo
difícil la obtención del p-aminofenol. No obstante, se hizo uso del p-aminofenol ya preparado,
pero debido al nivel de degradación que tenia, tampoco se logro la síntesis.

Referencias Bibliográficas

1. Profa. Lindner .M; Profa. Fleita B, 2010, Segundo Seminario Taller Paracetamol, Instituto
Superior Tecnológico Buceo, Consejo de Educación Técnico Profesional, Recopilado el
día 06 de Febrero de 2011.
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2. Ellis, F. Paracetamol: a curriculum resource. Cambridge: Royal Society of Chemistry.

2002.

3. Smith, M. B. March, J. March avanced organic chemistry, Sixth edition, John wiley &
sons, inc. New Jersey. 2007. Pag 1817, 1818, 1819.

4. Jack Lie, J. Name Reactions. Third Expanded Edition. Springer Berlin Heidelberg. 2006.
Pag 18.

5. F. Klages. Tratado de química orgánica. Tomo 1: Química orgánica sistemática. Editorial

Reverte. Pag. 671