Licenciatura En Qumica Industrial

Semestre: Sexto

Sntesis Orgnica

Dr. Adriana Esparza

Prctica Sntesis de sulfanilamida

Alumna:

Candelaria Mayanin Pacheco Gmez

Fecha de entrega: viernes, 22 de marzo de 2013

Sntesis Orgnica Sntesis de la sulfanilamida Antecedentes

22 de marzo de 2013

En 1936, en el instituto de Pasteur de Pars, bajo la direccin de Fourneau, Daniel Bovet, mdico fisilogo de origen suizo, los esposos Jacques y Thrse Trfoul, qumicos y el bacterilogo Federico Nitti obtuvieron por sntesis la p-aminobencenosulfonamida (sulfanilamida) y demostraron que este metabolito era el responsable de la actividad bacteriosttica del prontosil. La sulfanilamida, amida del cido sulfanilico, se forma in vivo por ruptura del grupo azoico del colorante. El protosil rubrum era, por consiguiente, un profarmaco. Enseguida se comunicaron resultados clnicos favorables del prontosil y sulfanilamida en fiebre puerperal y despus en septicemias por estreptococos, meningitis meningoccicas y estreptoccicas, neumona por estreptococos, etc.1 Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistmico de infecciones bacterianas en el ser humano. Les caracteriza compartir una estructura qumica similar al cido para-aminobenzoico (PABA). La evolucin en la investigacin, con la aparicin de nuevos agentes, limit su uso. Actualmente el cotrimoxazol aumenta su inters clnico. Este es una combinacin a dosis fijas de sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en: infeccin urinaria crnica, neumona por Pneumocystis carinii, shigelosis y otitis media, posteriormente se le asign otros usos.2 La quimioterapia moderna se inici con estos compuestos. La sulfanilamida, que es el miembro ms sencillo de la clase es un agente antibacteriano debido a su competicin con el cido p-aminobenzoico requerido para el crecimiento bacteriano. Las bacterias no pueden absorber el cido flico, una vitamina necesaria para el husped, sino que han de sintetizarlo. Como la sulfanilamida es un anlogo estructural del p-aminobenzoato, el enzima dihidropteroato sintetasa fabrica un intermedio que contiene sulfanilamida, el que no puede ser convertido en folato. As la bacteria carece del folato requerido, con lo que no puede crecer o dividirse. Dado que el hombre requiere folato de fuentes externas, la sulfanilamida no es daina en las mismas dosis que daan a las bacterias.3

Ravia Rubira E., Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolucin del descubrimiento de frmacos, Universidad de Santiago de Compostela, 2008 2 Sulfonamidas y trimetoprim: http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/sulfo/sulfonamidas.htm, consultado el 16/03/13 3 Devlin T., Bioqumica: Libro de texto con aplicaciones clnicas, Ed. Revert, 4 edicin, Nueva Jersey, 2004, pgs. 435-436.

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Sntesis Orgnica Introduccin

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La amida del cido sulfanilico (sulfanilamida) y ciertas aminas sustituidas relacionadas con ella son de importancia medicinal considerable y se conocen como drogas sulfa. A pesar de haber sido reemplazadas en gran parte por los antibiticos, las drogas sulfa an tienen usos medicinales y ocupan un lugar importante de la produccin en la industria farmacutica. La importancia de la sulfonamida est bien establecida en la qumica farmacutica y diseo de frmacos. Un nmero considerable de las sulfonamidas son bien conocidas como agentes antibacterianos, anti-canceroso, inhibidores de anhidrasa carbnica, y tambin como agentes anti-inflamatorios. Sin embargo, qu tan buen frmaco es la sulfonamida?, esto depende de la naturaleza del grupo unido al nitrgeno amido. Aunque muchos miles de derivados se han sintetizado slo unos pocos tenan la adecuada combinacin de una elevada actividad antibacteriana y baja toxicidad para los seres humanos que son necesarios para un tratamiento eficaz. La actividad antibacteriana de las sulfonamidas pone en movimiento por otros productos qumicos, relacionados con sulfonamidas que tienen incluso mejores efectos quimioteraputicos. Literalmente, miles de variaciones qumicas se jugaron en el tema sulfanilamida, la estructura de la sulfanilamida se vari en casi todas las formas imaginables. Varias bases de Mannich derivados de sulfonamidas resultaron ser suave activo contra patgenos y no txico.4 La sulfonamida se prepara por reaccin de un cloruro de sulfonilo con amoniaco o una amina. Sin embargo, la presencia de un grupo amino en la molcula de cido sulfnico presenta un problema especial: si se convirtiera el cido sulfanlico en el cloruro correspondiente, el grupo sulfonilo de una molcula podra atacar el grupo amino de otra para generar una unin amdica. Este problema se resuelve al proteger el grupo amino por una acetilacin, operacin previa a la preparacin del cloruro de sulfonilo. La sulfanilamida y sustancias similares se preparan generalmente de la siguiente manera: (Figura 1)

Bard E. E., Novel Sulfanilamide as Potent Surfactants and Antibacterial Agents, Journal of Dispersion Science and Technology, Vol. 29, pgs 1143-1149, 2008

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Esquema 1. Pasos de la sntesis de la sulfanilamida a partir de la anilina

La eliminacin selectiva del grupo acetilo en la etapa final concuerda con la observacin general de que las amidas de cidos carboxlicos se hidrolizan con mayor facilidad que las de cidos sulfnicos5

En este experimento, se preparar la sulfanilamida que es una droga sulfa siguiendo el esquema sinttico partiendo de la acetanilida (esquema 1). La sntesis implica la conversin a intermedio de cloruro de acetamidobencenosulfonilo p-acetanilida en el paso 1. Este producto intermedio se convierte a la sulfanilamida por medio de pacetamidobenzenesulfonamida en el paso 2. La acetanilida, que fcilmente se pueden preparar a partir de anilina, se deja reaccionar con cido clorosulfnico para dar lugar al cloruro de pacetamidobencenosulfonilo. El grupo acetamida tiende a sustituir en posicin para. La reaccin es un ejemplo de una reaccin de sustitucin electroflica aromtica. Dos problemas resultaran si la anilida fuera utilizada directamente en la reaccin. En primer lugar, el grupo amino de anilina estara protonado por cido fuerte y se convertira en un director meta, y, en segundo lugar, el cido clorosulfnico podra reaccionar con el grupo
Thornton Morrison R., Boyd N., Qumica Orgnica, Ed. Pearson, 5 edicin, Massachusetts, E.U.A, 1987, pgs. 953-954
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amino y dar lugar al anillo, C6H6-NHSO3H. Por estas razones, el grupo amino es "protegido" por acetilacin. El grupo acetilo se eliminara en el paso final, ya que no se necesitar, para generar el grupo amino libre presente en sulfanilamida. El cloruro de p-acetamidobencenosulfonilo es aislado por la adicin de la mezcla de reaccin de hielo, que descompone el exceso de cido clorosulfnico. Este intermedio es bastante estable en agua, sin embargo, se convierte lentamente en el correspondiente cido sulfnico (Ar-SO3H). As, que debe ser aislado tan pronto como sea posible a partir del medio acuoso por filtracin.
O HN CH3 HN O CH3

H2O

+
O S Cl
Cloruro de p-Acetamidobencensulfonilo

HCl

S OH

cido p-Acetamidobencensulfonico

El cloruro de sulfonilo intermedio se convierte en p-acetamidobenzenesulfonamida por una reaccin con amoniaco acuoso. El exceso de amonaco neutraliza el cloruro de hidrgeno producido. La proteccin del grupo acetilo se separa por hidrlisis catalizada por el cido para generar la sal de hidrocloruro del producto, sulfanilamida. La sal del frmaco sulfa se convierte a sulfanilamida Cuando la base, bicarbonato de sodio, se aade6
O HN CH3 NH3
+ -

Cl

NH2 O O

HCl H2O
O S NH2
p-acetamidobencensulfonilamida

+
O S NH2 O

NaHCO3
H3C OH O S NH2

+
O

H3C

Sulfanilamida

Objetivos Sintetizar un intermediario de las drogas sulfa: Sulfanilamida Comparar dos mtodos de sntesis Reconocer los pasos de la sntesis en el proceso Comprobar su rendimiento y pureza
Pavia Donald L., Introduction to Organic Laboratory Techniques: A Microscale Approach, 4a. Ed. Thomson Brooks/Cole, USA, 2007. Pgs. 392-396
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Sntesis Orgnica Materiales 1 Matraz kitazato de 250 mL 1 Embudo Buchner con alargadera 1 vaso de ppt de 250 mL Probeta de 25 mL Vidrio de reloj Vaso de ppt de 400 mL Esptula Matraz baln de 125 mL Refrigerante Embudo de vidrio Erlenmeyer de 250 mL

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Parrilla de calentamiento Agitador magntico Recipiente elctrico Pinza de tres dedos Tubo doblado con tapones Agitador magntico Erlenmeyer de 125 mL

Reactivos

Acetanilida Hidroxido de amonio Bicarbonato de sodio Acetato de etilo

40%

cido clorosulfnico cido clorhdrico 5% Solucin de NaOH al

Metodologa Nota 1: Secar un da antes los materiales en una estufa Nota 2: Efectuar las reacciones que involucren desprendimiento de gases en la campana y usar guantes y lentes de seguridad. Primera parte: Obtencin del cloruro de p-acetamidobencensulfonilo En un matraz Erlenmeyer de 250 mL seco, colocar 2.5 g de acetanilida y calentar el matraz para fundir el producto y distribuir en el fondo del matraz. Despus dejar enfriar a temperatura ambiente. Colocar el matraz en un bao de hielo y agregar cuidadosamente 5 mL de cido clorosulfnico (armar una trampa como se observa en la figura 1)

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Figura 1. Clorosulfonacin. Aparato equipado con trampa de gas7 En un vaso de precipitados de 400 mL colocar 40 mL de la solucin de NaOH al 40%, cuidar que el embudo de vidrio roce ligeramente la superficie de la solucin. Retirar el matraz del hielo y agitar para homogeneizar la masa obtenida. (Sumergir en hielo si la reaccin no ha terminado) Retirar del bao de hielo y calentar la mezcla de reaccin en un bao de vapor, hasta ya no observar desprendimiento de HCl, la reaccin termina despus de 5 a 10 min. Enfriar el matraz con agua, en un vaso de precipitados colocar 35 g de hielo y verter gota a gota agitando el contenido del matraz de la reaccin. Continuar agitando Separar el cloruro de p-aminobencensulfonil ya que este es insoluble en agua por filtracin, lavar con agua helada. Calcular el rendimiento, medir el punto de fusin y leer su espectro IR. Mtodo de sntesis 1

Parte dos: Obtencin de la sulfanilamida a partir del cloruro de pacetamidobencensulfonilo sintetizado Adicionar 2.5 g de cloruro de p-acetaminobencensulfonilo, 7 mL de hidrxido de amonio concentrado y un agitador magntico a un matraz de 125 mL. Poner a reflujo por 10 min sin llegar al punto de ebullicin. Enfriar la mezcla de reaccin en un bao de hielo, filtrar al vaco la diamida formada, lavar con agua helada, secar y pesar.
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Figuras tomadas de las referencias bibliogrficas

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Colocar la diamida obtenida en un matraz de 125 mL y aadir poco a poco 15 mL de la solucin de HCl al 15%. Poner a reflujo por 25 min. Enfriar exteriormente el matraz, verter el contenido del matraz en un matraz Erlenmeyer de 125 mL y agregar poco a poco con agitacin constante bicarbonato de sodio slido hasta un pH neutro. Recristalizar si es necesario. Enfriar en bao de hielo y filtrar al vaco, dejar secar, determinar el rendimiento, punto de fusin y espectro IR. Mtodo de sntesis 2 Adicionar 2.5 g de cloruro de p-acetaminobencensulfonilo, 2 mL n-butanol, 2 mL cido actico, 1.5 g acetilamina, 7 mL hidrxido de amonio y poner a reflujo en etanol por 2 horas. Hidrolizar el producto obtenido en un bao de hielo con 10 mL de HCl concentrado y diluir con 20 mL de agua. Poner a reflujo una hora, despus aadir 30 mL de agua y calentar la mezcla hasta ebullicin, neutralizar con bicarbonato de sodio, la sulfanilamida cristaliza en agua caliente.8

Presentacin de resultados Expresar los clculos correspondientes para calcular el rendimiento y discutir los resultados obtenidos para cada uno de los mtodos. Comparacin de los puntos de fusin obtenidos con los reportados en la literatura y causas posibles de su buen o mal resultado. Comparacin de los espectros IR obtenidos con los reportados en la literatura.

Bard E. E., Novel Sulfanilamide as Potent Surfactants and Antibacterial Agents, Journal of Dispersion Science and Technology, Vol. 29, pg. 1143-1149, 2008

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Figura 2. Espectro IR de la anilina9

Figura 3. Espectro IR de la acetanilida

Figura 4. Espectro IR de la sulfanilamida

Figuras 2, 3 y 4 tomadas del libro: Williamson Kenneth, Macro and Microscale Organic Experiments, 4 Ed., Houghton Mifflin Company, USA, 2003.

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Presentacin y explicacin del mecanismo completo de la sntesis de la sulfanilamida a partir de las reacciones tericas empleadas en los mtodos El nitrobenceno es reducido para dar el ion anilidium, el cual se convierte a anilina por la accin de una base, despus ocurre una acetilacin de la anilina para dar lugar a la acetanilida que proteger el grupo amino, para no ser protonado en direccin meta, ya que el producto generado en la posicin meta no posee la actividad antibacterial que se obtiene cuando se protona la acetanilida en posicin para. La acetilacin ocurre cuando la anilina reacciona con el anhdrido actico para dar la acetanilida, la acetanilida reacciona con el cido clorosulfnico en una sustitucin electroflica aromtica, el grupo amida protegido es removido del p-acetamidobencenosulfonamida por una hidrolisis cida. El grupo amida es ms fcil de hidrolizar que el grupo sulfonamida.

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O N
-

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O
-

H O O
-

H O
-

Sn2+

Sn

N O

O N

Sn

O N

H
H

N O

H H O H
+

H H O Sn N
+

Sn
H
+

H N H H

3H+
O H3C O
-

NaOH

+H

H N

CH4 O H

+
O

H3C O

OH

H N H H3C

O H O H3C O N
+

O CH3 H

H3C O
-

N H

CH3

H3C O H

Acetanilida

OH

OH O Cl O S O OH S O HO Cl O S O S O Cl
-

2 O

S O

Cl

HCl O O O S O Cl S O H3C NH H Cl H3C O

+

Cl S O H O O O S O
-

O O

S O

Cl

S O

OH

+O
S O OH

Cl

H2SO4

2 H3C NH2

O O H3C NH

NH S O
-

CH3 CH3

NH S CH3 O
-

N H

O NH H H CH3 O H
+ -

NH S O
-

CH3 O

p-aminobencensulfonamida

O H O C H3C
+

NH S

NH S O
-

H CH3 H H3C NH O
+

O O H

H CH3

H3C O

+
S O

OH NH2

NH H2O

H2N
Sulfanilamida

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Sntesis Orgnica Cuestionario

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1. Presentacin y explicacin de la retrosntesis de la sulfanilamida. La desconexin se inicia por la ruptura del grupo sulfamida para la formacin de dos equivalentes sintticos a los sintones formados, los cuales son el hidrxido de amonio y el cloruro 4-aminobencensulfonico, el otro es el 2-aminopirimidina y el cido clorosulfnico y finalmente la anilina y el anhdrido actico.
NH2 NH2 O Cl S CH3 O O S NH2 O O S Cl O NH O O H3C NH

+ NH4OH

IGF

C-S

OH

S O

Cl

(CH3CO)2O

+
H2N

2. Cul es la estructura general de los derivados de las sulfonamidas? Un anillo bencnico con solo dos sustituyentes en posicin para, un grupo amino en posicin 4, (o un grupo azo, nitro, o amino sustituido in vivo puede dar lugar al grupo 4amino) y un grupo 1-sulfonamido monosustituido, excepto en las sulfonas y algunos derivados especiales 3. Por qu se le aade un grupo acetilo a la anilina y despus se le extrae para formar la sulfanilamida? Para proteger al grupo amino con una acetilacin y obtener un sustitucin para qu es ms estable que una meta que se obtendra si se usara la anilina sin acetilar, y el grupo protector es retirado al final por una hidrolisis catalizada por cidos para la formacin de la sal que dar lugar a la formacin de la sulfanilamida despus que se le aada el bicarbonato de sodio. 4. Qu pasara si el cido clorosulfnico se pone en contacto con el agua? El cido clorosulfnico es un compuesto altamente reactivo que contiene cantidades equimolares de HCl y SO3, por lo tanto reacciona explosivamente con el agua, genera calor y grandes cantidades de humos blancos de cido clorhdrico y cido sulfrico. Bibliografa Ravia Rubira E., Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolucin del descubrimiento de frmacos, Universidad de Santiago de Compostela, 2008 Sulfonamidas y trimetoprim: http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/sulfo/sulfonamidas.htm, consultado el 16/03/13

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Devlin T., Bioqumica: Libro de texto con aplicaciones clnicas, 4 edicin, Ed. Revert, Nueva Jersey, 2004, pgs. 435-436. Bard E. E., Novel Sulfanilamide as Potent Surfactants and Antibacterial Agents, Journal of Dispersion Science and Technology, Vol. 29, pgs 1143-1149, 2008 Thornton Morrison R., Boyd N., Qumica Orgnica, 5 edicin, Ed. Pearson, Massachusetts, E.U.A, 1987, pgs. 953-954 Pavia Donald L., Introduction to Organic Laboratory Techniques: A Microscale Approach, 4a. Ed. Thomson Brooks/Cole, USA, 2007. Pgs. 392-396 Williamson Kenneth, Macro and Microscale Organic Experiments, 4 Ed., Houghton Mifflin Company, USA, 2003, pgs. 544-560 Sntesis de sulfanilamida: http://organica1.org/1545/1545_6.pdf consultado el 16/03/13 SYNTHESIS OF A SULFANILAMIDE DERIVATIVE: http://old.iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry/Practica-V-2.pdf Consultado el 16/03/13 Sntesis de sulfamidas: http://www.quimicaorganica.org/sintesis-organica/637sintesis-de-sulfamidas.html Consultado el 16/03/13

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