Práctica no. 3. Síntesis de piridinas.

Síntesis de la 3,5-dietoxicarbonil-2,6-dimetil-1,4-
dihidropiridina.

Ecuación de la reacción

Cuadro de datos estequiométricos

Sustancia Acetoacetato Formaldehído Hidróxido de 3,5-dietoxicarbonil-

de etilo amonio 2,6-dimetil-1,4-
concentrado dihidropiridina
MM (g/mol) 130.14 30.031 35.04 253.298

Densidad (g/mL) 1.02 1.09 0.90 —

Punto de fusión P. de P. de P. de ebullición: P. de fusión: 183-184

o de ebullición ebullición: ebullición: 97 22.2
reportado (ºC) 178-187

Cantidad inicial 2.5 0.7 3.0 —

(mL)

Moles iniciales 0.01959 0.0094 0.02130 —

Reactivo R.L. —
limitante

Moles que 0.01880 0.0094 0.0094 —

reaccionan

Moles teóricos 6.6110-3 0 0.0119 0.0094

finales

Cálculos

Moles iniciales de acetoacetato de etilo

 1.02 𝑔 1 𝑚𝑜𝑙
2.5 𝑚𝐿 ⋅ ⋅ = 0.01959 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑎𝑐𝑒𝑡𝑜𝑎𝑐𝑒𝑡𝑎𝑡𝑜 𝑑𝑒 𝑒𝑡𝑖𝑙𝑜
1 𝑚𝐿 130.14 𝑔

Moles iniciales de formaldehído

1.09 𝑔 1 𝑚𝑜𝑙 37 𝑔
0.7 𝑚𝐿 ⋅ ⋅ ⋅ = 0.0094 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙𝑑𝑒ℎí𝑑𝑜
1 𝑚𝐿 30.031 𝑔 100 𝑔

Moles iniciales de hidróxido de amonio

0.90 𝑔 1 𝑚𝑜𝑙 28 𝑔
3.0 𝑚𝐿 ⋅ ⋅ ⋅ = 0.02130 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑑𝑒 ℎ𝑖𝑑𝑟ó𝑥𝑖𝑑𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑛𝑖𝑜
1 𝑚𝐿 35.5 𝑔 100 𝑔

Cálculos de Reactivo limitante:

Acetoacetato de etilo

1 𝑚𝑜𝑙 𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎
0.01959 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝐶6 𝐻10𝑂3 ⋅ = 9.795 × 10−3 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎
2 𝑚𝑜𝑙 𝐶6 𝐻10 𝑂3

Formaldehído

1 𝑚𝑜𝑙 𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎
0.0094 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙𝑑𝑒ℎí𝑑𝑜 ⋅ 1 𝑚𝑜𝑙 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙𝑑𝑒ℎí𝑑𝑜 = 0.0094 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎 R.L.

Hidróxido de amonio

1 𝑚𝑜𝑙 𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎
0.02130 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑁𝐻4 𝑂𝐻 ⋅ = 0.02130 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑝𝑖𝑟𝑖𝑑𝑖𝑛𝑎
1 𝑚𝑜𝑙 𝑁𝐻4 𝑂𝐻

El acetoacetato de etilo es el reactivo limitante

Etapas de procedimiento Análisis de la práctica

1 En un matraz de fondo redondo de 25 mL 1 En la disolución acuosa, se presenta un

con fondo plano, se colocan 2.5mL de
acetoacetato de etilo, 0.7 mL de
formaldehído en disolución acuosa al 37%, y
3.0 mL de hidróxido de amonio concentrado
(28%) y etanol.
equilibrio entre el hidróxido de amonio y
amoniaco, éste actúa como base en la reacción
de condensación. Posteriormente se da la
formación del compuesto carbonílico, α,β-
insaturado por la condensación entre el
acetoacetato de etilo, el formaldehído y la
basicidad del medio. A la par se lleva a cabo la
formación de una enamina, por la reacción de
adición nucleofílica que ocurre entre el
acetoacetato de etilo con el amoníaco.
 2 Se adapta el refrigerante de agua en
posición de reflujo y calentar la mezcla con
una ebullición vigorosa por un tiempo de 30
min con agitación magnética .
2 Al calentar la reacción el amoniaco ataca al
carbonilo de la cetona del -cetoéster, para
generar de está manera una sal de iminio, en
cuya formación también interviene la
eliminación de un ión hidróxido. La sal de
iminio tautomeriza a la enamina, dando lugar
a la dihidropiridina sustituida.

3 Dejar enfriar la mezcla de reacción en 3 El enfriamiento inducido mediante un

baño de hielo para inducir la precipitación baño de hielo, fomenta la precipitación de la
completa del producto crudo. dihidropiridina

4 Aislar por filtración al vacío y lavar ya 4 Al momento de realizar los lavados con agua
sea utilizando agua fría o con etanol helado. fría o etanol helado se prioriza eliminar las
impurezas que son solubles en agua o en etanol
frío.

5|El producto crudo se purifica por
recristalización simple, utilizando etanol
como disolvente ideal. Pesar y determinar el
punto de fusión del producto final.
5 Se utiliza el etanol como disolvente ideal
porque la dihidropiridina es muy poco soluble
en disolventes orgánicos. La obtención de la
masa del producto final permite calcular el
rendimiento final, mientras que, el punto de
fusión, da una perspectiva sobre la pureza del
producto.

Resultados

Producto Apariencia P. fusión Masa Moles Rendimiento

experimental obtenida obtenidos (%)
(ºC) (g)

3,5-dietoxicarbonil-2,6- Cristales 182-183 1.89 0.0094 75.07

dimetil-1,4- brillantes
dihidropiridina color amarillo
canario

Cálculo de mol obtenidos y de rendimiento

Moles teóricas finales de acetoacetato de etilo:

𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑖𝑛𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙𝑒𝑠 − 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑞𝑢𝑒 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑐𝑖𝑜𝑛𝑎𝑛

 (0.02541 − (2 × 0.0094)) 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 = 6.61 × 10−3 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑑𝑒 𝑎𝑐𝑒𝑡𝑜𝑎𝑐𝑒𝑡𝑎𝑡𝑜 𝑑𝑒 𝑒𝑡𝑖𝑙𝑜

Moles teóricas finales dehidróxido de amonio:

(0.02130 − 0.0094) 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 = 0.0119 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑑𝑒 ℎ𝑖𝑑𝑟ó𝑥𝑖𝑑𝑜 𝑑𝑒 𝑎𝑚𝑜𝑛𝑖𝑜

Cálculo de moles obtenidas y de rendimiento:

1.89 𝑔 −3
𝑀𝑜𝑙𝑒𝑠 𝑜𝑏𝑡𝑒𝑛𝑖𝑑𝑎𝑠 = 𝑔 = 7.462 × 10 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑠
253.298
𝑚𝑜𝑙

7.462 × 10−3
𝑅𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 = × 100 = 75.07%
9.94 × 10−3

Análisis de resultados

Se conocen una gran variedad de métodos de síntesis de piridinas, por ejemplo la Síntesis de
Hantzch, la Síntesis de Kröhnke, la de Chichibabin, la de Gattermann y la de Guareschi. En
esta práctica se ocupa uno de los métodos más antiguos y efectivos para sintetizar derivados de
piridina, la Síntesis de Hantzch, el cual inicialmente produce una dihidropiridina sustituida,
para posteriormente oxidarla con un reactivo adecuado para obtener a la piridina.
Como inicio de reacción se ocupan dos moles del compuesto 1,3- dicarbonílico (acetoacetato
de etilo), que formarán como producto final una dihidropiridina simétrica. Por otro lado, a
través de la condensación de Knoevenagel, el formaldehído funge como el aldehído que
reacciona con el ión enolato, este es obtiene de la interacción entre el amoniaco del medio y un
mol del acetoacetato de etilo, que forman el compuesto carbonílico α,β −insaturado. Al mismo
tiempo en que ocurre esta reacción, la otra molécula del acetoacetato de etilo reacciona con el
amoniaco del medio para la formación de una enamina. Cuando ambos compuestos estén
formados, sucede una adición nucleofílica, con la unión de la enamina al compuesto α,β-
insaturado.

La reacción concluye con la eliminación de un ión hidróxido, y la formación de una sal de

iminio, que al sufrir una tautomería origina al compuesto 3,5-dietoxicarbonil- 2,6-dimetil-1,4-
dihidropiridina. Si bien en los resultados se visualiza que el compuesto obtenido 3,5-
dietoxicarbonil- 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina se obtuvo exitosamente, basándose en que los
valores obtenidos de su punto de fusión fueron de 182-183°C los cuales están muy cercanos al
reportado en la literatura (183-184°C). En cuanto a la obtención del rendimiento se obtuvo un
valor de 75.07% debido a las pérdidas del producto que se presentaron al momento de transferir
la solución al filtrar el producto crudo y el cristalizado.

Este tipo de reacciones es de suma importancia para la carrera de un químico biólogo

farmacéutico puesto que existen una gran cantidad de compuestos que contienen al anillo de
piridina que se encuentran distribuidos en la naturaleza. Como ejemplo de ello, se puede
mencionar a la coenzima dinucleótido nicotinamida-adenina (NADP), el dinucleótido de la
nicotinamida-adenina (NAD+), a la vitamina B6 (piridoxina), y la B3 (Niacina) que participan
en procesos biológicos esenciales.

En cuanto al área farmacéutica se conocen una gran variedad tanto de derivados de piridina
sintéticos como de la 1,4-dihidropiridina que son importantes como agentes terapéuticos, como
por ejemplo, el Nifedipino que es un bloqueador de los canales de calcio empleado para
disminuir la presión arterial así como el amlodipino; la Isoniazida, que es un agente
antituberculoso o la loratadina que es un antihistamínico.

Referencias :
● Explicación práctica No. 3 Síntesis de piridinas. En Solorzano. K. (Comp.),
Laboratorio de Química Orgánica III. Facultad de Química. UNAM.
● Flores, B. et al. (2021). Manual de prácticas de Química Orgánica III.
Recuperado:24/03/2022, Departamento de Química Orgánica, Facultad de
Química,UNAM.https://classroom.google.com/u/1/c/MzgzNzY5MzI5OTg0/m/Mzg1
MjcxMDc3NTUy/details