CÁNCER PULMONAR:

 Es un conjunto de enfermedades resultantes del crecimiento maligno de células del tracto respiratorio, en particular del tejido
pulmonar, y uno de los tipos de cáncer más frecuentes a nivel mundial.
 Tumores agresivos o no agresivos, invasivos, locales y ampliamente metastásicos que surgen del revestimiento epitelial de
los bronquios principales.
El cáncer de pulmón es clasificado en dos tipos principales en función del tamaño y apariencia de las células malignas: el cáncer
pulmonar de células pequeñas (microcítico) y el de células no pequeñas (no microcítico).
Esta distinción condiciona el tratamiento y así, mientras el primero por lo general es tratado con quimioterapia y radiación, el segundo
tiende a serlo además mediante cirugía, láser y, en casos selectos, terapia fotodinámica

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO:

 El cancer de pulmon constituye la causa principal de muerte por cancer en el mundo. Representa el 13% de todos los
canceres y es responsable del 18% de las muertes por esta causa.
 La supervivencia no ha cambiado en las ultimas decadas y apenas alcanza un 15% a los 5 anos.
 Debido a la alta prevalencia de tabaquismo en los países en desarrollo, el numero de casos esta en crecimiento y el cancer de
pulmon figura entre las 10 causas de muerte mas frecuentes.
 La probabilidad de que surja cáncer de pulmón calculada para toda la vida es de 8%, en varones y 6%, aproximadamente, en
mujeres.

1. Hábito tabáquico
 El humo de tabaco es el principal factor de riesgo para el cancer de pulmon y se estima que es responsable del 90% de los
casos.
 Entre los fumadores cronicos un 15% desarrollara cancer de pulmon.
 Tan solo el 15% de los casos de cancer de pulmon se dan en no fumadores.
 El humo de tabaco contiene 4000 sustancias quimicas, entre las que se incluye un minimo de 40 componentes con potencial
cancerígeno demostrado, como las nitrosoureas y el benzopireno.

 A pesar de que fumar cigarrillos es la causa predominante de cáncer de pulmón, se han identifi cado otros factores de riesgo,
que incluyen exposición ocupacional a asbestos, arsénico, bisclorometil éter, cromo hexavalente, iperita, níquel (como en
algunos procesos de refi nación del metal) e hidrocarburos aromáticos policíclicos.
2. Tabaquismo pasivo
El 15% de los casos de cancer de pulmon se da en no fumadores y el 5% de las muertes por esta enfermedad se atribuye a tabaquismo
pasivo.
El paciente no fumador incrementa un 20% el riesgo de desarrollar cancer de pulmon si se expone al humo de tabaco en el ambiente
familiar o laboral.
3. Sexo
La incidencia de cancer de pulmon ha pasado de una relacion varon/mujer de 7:1 hace unos anos a una relacion 2:1 en la actualidad y
constituye la causa mas frecuente de muerte por cáncer en la mujer, por delante del de mama.
4. Etnia
Los varones de etnia negra tienen un riesgo mayor de desarrollar un cancer de pulmon que los varones caucasicos para un mismo
grado de tabaquismo. Por el contrario, los varones de origen asiatico parecen tener mejor pronóstico que los caucasicos, hecho que
podria estar determinado por las caracteristicas específicas del tumor.
5. Enfermedades respiratorias e infecciones crónicas
La fibrosis pulmonar idiopatica, la EPOC y la infeccion por el HIV se asocian a un riesgo incrementado de desarrollar cancer de
pulmon.
6. Predisposición hereditaria
 El hecho de que solo el 15% de los fumadores seran diagnosticados de cancer de pulmon al llegar a los 75 años de edad
sugiere que existe una predisposicion genetica que influye en la probabilidad de desarrollar la enfermedad.
 Enzimas del citocromo P450 y transferasas del glutation actuan como metabolizadores de carcinogenos. Se han identificado
polimorfismos de los genes de estos sistemas de metabolizacion que influyen en el riesgo de sufrir cancer de pulmon.

 Algunos polimorfi smos genéticos del sistema enzimático P450 y en particular CYP1A1, o la fragilidad cromosómica, se
vinculan con la génesis del cáncer pulmonar.
 Las personas con mutaciones hereditarias en los genes RB (sujetos con retinoblastoma que alcanzan la vida adulta) y p53
(síndrome de Li-Fraumeni) a veces desarrollan cáncer de pulmón.
 En estudios de relación con el genoma se han identifi cado tres loci genéticos para el riesgo de cáncer de pulmón e incluyen
5p15 (TERT-CLPTM1L), 15q25 (subunidades del receptor acetilcolínico nicotínico CHRNA5-CHRNA-3) y 6p21 (BAT3-
MSH5).
  Posiblemente una rara mutación en la línea germinal (T790M) que comprende al receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor), esté vinculada con la susceptibilidad de padecer cáncer de pulmón
entre quienes nunca fumaron.

Factores ocupacionales
 El radon es un gas inerte natural derivado de la degradacion del uranio.
La exposicion al radon es la segunda causa de cancer de pulmon y se da
especialmente en fumadores.
Se filtra desde el suelo y las rocas a traves de los cimientos de los edificios.
 La exposicion al asbesto es la responsable de alrededor del 3%-4% de
los casos.
Existe una relacion intima entre intensidad de la exposicion y riesgo de
desarrollar cancer de pulmon; no obstante, y a diferencia de otros carcinogenos,
una exposicion corta puede causar este cancer si ha sido suficientemente
intensa.
 Otros factores ocupacionales que incrementan el riesgo de desarrollar
cancer de pulmon son los compuestos de arsenico (p. ej., mineros, fundidores,
agricultores que utilizan pesticidas), niquel, berilio, cadmio e hidrocarbonos
policiclicos aromaticos.

■CARCINOGÉNESIS
 El humo del tabaco causa un ≪campo de cancerizacion≫ a lo largo del epitelio respiratorio, correspondiente a las areas de
aspecto histológico normal que presentan alteraciones moleculares premalignas.
 En una fase inicial, estos cambios moleculares conducen a una alteracion en los mecanismos de reparacion de las celulas
progenitoras.
 Diversos cambios geneticos y epigeneticos daran lugar a la proliferacion de clones celulares aberrantes que sustituiran de
forma progresiva al epitelio normal.
 La extension y la progresion de este ≪estado premaligno≫ constituyen el principio fundamental para el desarrollo del
cancer.
 Los fenomenos celulares y moleculares que gobiernan la transformación de lesiones premalignas a cancer de pulmon son
fundamentalmente la activacion de oncogenes, la delecion o inactivacion de genes supresores tumorales, la alteracion de la
apoptosis y el trastorno en los mecanismos de reparacion del DNA.

SEÑALES DE CRECIMIENTO Y CÁNCER DE PULMÓN

 Los protooncogenes son genes que sintetizan proteinas con una función esencial en el crecimiento y la diferenciacion celular.
 Si el protooncogen muta (se transforma en oncogen), la proteina que sintetiza tiene una actividad funcional distinta y puede
alterar el metabolismo de la celula, de forma que adquiera las caracteristicas propias de una celula neoplasica.
 En las células tumorales, los oncogenes activados (proto) codifican a menudo moléculas implicadas en la señalización del
factor de crecimiento aberrante, bien promoviendo directamente el crecimiento celular, imitando otros factores de
crecimiento o neutralizando las señales inhibidoras del crecimiento.
Los factores de crecimiento son proteínas que se unen a receptores (generalmente en la superficie celular) y promueven la
activación de la proliferación y / o diferenciación celular.
  Las células normales dependen de las señales estimuladoras del crecimiento externo para pasar de la quiescencia a la
proliferación y estos estímulos de crecimiento son a menudo proporcionados por células vecinas en el microambiente
inmediato
 Las células tumorales han perdido su dependencia de las señales estimuladoras del crecimiento del entorno externo y son
totalmente capaces de proliferar independientemente.
Este fenotipo de autonomía de crecimiento se logra mediante una variedad de cambios moleculares y mutaciones genéticas
dentro de la célula, típicamente caracterizada por un estado de auto-suficiencia de factor de crecimiento, donde la propia
célula produce los factores de crecimiento y receptores requeridos, dando comoresultado una autoestimulación
 En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), estos incluyen la regulación / mutación de ciertos receptores
tirosina quinasas (RTK), en particular el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB1) y otros miembros de
la familia ErbB RTK. En el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) se observa con frecuencia la sobreexpresión del
factor de crecimiento de tipo insulina I (IGF-I) y su receptor

 La mutacion del gen supresor tumoral P53, situado en el brazo corto del cromosoma 17, es la alteracion genetica mas
frecuente en el cancer de pulmon.
La mutacion de este gen impide el correcto control del crecimiento y la division celulares y favorece el desarrollo de
carcinomas.
 El K-RAS es uno de los tres oncogenes RAS que codifican la proteina p21, la cual es esencial para la transduccion de senales
de crecimiento a traves de la membrana celular.
 La expresion aberrante de otra familia de oncogenes, como es la ERB-B en el carcinoma que no es de celulas pequenas o la
del oncogen myc en el carcinoma de celulas pequenas, representa otra de las alteraciones geneticas que se observan con
frecuencia en el cancer de pulmon.

■ PATOGENIA MOLECULAR

El cáncer es una enfermedad en la que se identifi can cambios dinámicos en el genoma.

Tal como han planteado Hanahan y Weinberg, prácticamente todas las células neoplásicas terminan por mostrar seis facultades
distintivas: autosufi ciencia en las señales de crecimiento, insensibilidad a señales anticrecimiento, evasión de la apoptosis, potencial
ilimitado de réplica, angiogénesis sostenida, e invasión a tejidos y metástasis.
Al parecer es variable el orden en que se adquieren tales facultades distintivas y difieren de un tumor a otro.
También varían ampliamente los fenómenos que culminan en la adquisición de tales características; pero en términos generales, los
cánceres se presentan como resultado de acumulaciones de mutaciones de hiperfunción en los oncogenes, y mutaciones de
hipofunción en los genes supresores de tumores.
Para complicar todavía más el estudio del cáncer pulmonar, la sucesión de hechos que culminan en la enfermedad es totalmente
diferente en cada una de las entidades histopatológicas.
Se desconoce la célula exacta de origen de los cánceres pulmonares y tampoco se sabe si una célula de origen es el punto de partida de
todas las formas histológicas de dicha neoplasia. Sin embargo, cuando menos en lo que corresponde al adenocarcinoma pulmonar, las
células epiteliales tipo II (o células epiteliales alveolares) poseen la capacidad de originar tumores.
En el caso del SCLC, las células de origen neuroendocrino se han implicado como precursoras.

En lo que toca a los cánceres, en términos generales, una teoría plantea que un subgrupo pequeño de las células en el interior del tumor
(es decir, los “blastos”), es el encargado del comportamiento maligno absoluto del tumor.
Como parte de este concepto, la gran mayoría de las células del cáncer son “hijas” de tales oncoblastos. Por sí mismas, muchas células
no pueden regenerar el fenotipo maligno completo, a pesar de que están relacionadas clonalmente con la subpoblación de oncoblastos.
El concepto de oncoblasto pudiera explicar la inefi cacia de los tratamientos farmacológicos habituales para erradicar cánceres
pulmonares, incluso cuando existe una respuesta clínica completa.
La enfermedad reaparece porque los tratamientos no eliminan el componente de oncoblastos, el cual puede ser más resistente a la
quimioterapia.
No se han identifi cado oncoblastos precisos de cáncer pulmonar de humanos.
Las células cancerosas de pulmón incluyen múltiples anormalidades cromosómicas como mutaciones, amplifi caciones, inserciones,
deleciones y translocaciones.

Uno de los primeros grupos de oncogenes que poseían estructuras aberrantes fue el de la familia MYC de factores de transcripción
(MYC, MYCN y MYCL).
MYC es activado muy a menudo por medio de amplifi cación génica o desajuste transcriptivo en SCLC y NSCLC, en tanto que en el
SCLC por lo común hay anormalidades en MYCN y MYCL.
En la actualidad no se cuenta con fármacos que sean específi cos de MYC.
Hasta la fecha, entre la arquitectura histológica de cánceres pulmonares, los adenocarcinomas son los que se han clasifi cado en forma
más extensa en el aspecto de ganancias y pérdidas genómicas recurrentes y también mutaciones somáticas.
Se han identifi cado tipos diferentes de aberraciones, pero una clase importante comprende las llamadas “conductoras”, es decir,
mutaciones que aparecen en genes que codifi can proteínas de señalización que si son aberrantes, conducen el comienzo y la
perpetuación de células tumorales (cuadro 89-2).
Como dato importante, las mutaciones conductoras pueden actuar como puntos débiles para combatir a los tumores si es posible
dirigirse adecuadamente a sus productos génicos.
Por ejemplo, un conjunto de mutaciones comprende el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor
receptor), que pertenece a la familia de protooncogenes ERBB (HER) y que incluye EGFR (ERBB1), Her2/neu (ERBB2), HER3
(ERBB3) y HER4 (ERBB4).
Los genes mencionados codifi can receptores de superfi cie de la célula que consisten en un dominio de unión con ligando
extracelular, una estructura transmembrana y un dominio de tirosina cinasa intracelular (TK, tyrosine kinase).
La unión del ligando con el receptor activa la dimerización de este último y la autofosforilación de TK, lo cual desencadena una
cascada de fenómenos intracelulares, que culmina en un incremento de la proliferación celular, angiogénesis, metástasis y una
disminución de la apoptosis.
Surgen los adenocarcinomas pulmonares cuando los tumores expresan EGFR mutante; los mismos tumores presentan alta sensibilidad
a los inhibidores de las moléculas pequeñas de la tirosina cinasa de EGFR.
Otros ejemplos más de mutaciones conductoras en el adenocarcinoma de pulmón son las que abarcan las moléculas de señalización
anterógradas de EGFR, p. ej., la tirosina cinasa HER2; la GTPasa, KRAS; la serina-treonina cinasa, BRAF y la lipidocinasa, PIK3CA.

En el año 2007 se observó que otros subgrupos de adenocarcinomas de pulmón se defi nían por la presencia de translocaciones
específi cas que fusionaban tirosinas cinasas como ALK y ROS con equivalentes aberrantes retrógrados.
Como aspecto notable, cuando menos en lo que refi ere a las mutaciones EGFR, KRAS y EMLA4-ALK, son mutuamente excluyentes,
lo cual sugiere que la adquisición de una de las mutaciones conductoras comentadas basta para estimular la oncogénesis.
Hasta la fecha, se han identifi cado estas mutaciones conductoras a las que potencialmente se puede enfocar o dirigir en los
adenocarcinomas de pulmón, a diferencia de los cánceres pulmonares que presentan otros tipos de arquitectura histológica.

Se ha identifi cado a un gran número de genes supresores de tumores (oncogenes recesivos) que quedan inactivados durante la
patogenia del cáncer pulmonar (cuadro 89-2); dichos genes incluyen TP53, RB1, RASSF1A, CDKN2A/B, LKB1 (STK11) y FHIT.
Prácticamente 90% de los SCLC posee mutaciones en TP53 y RB1.
Algunos genes supresores de tumores del cromosoma 3p al parecer intervienen en todos los cánceres pulmonares.
En la patogenia del cáncer pulmonar desde el principio surgen pérdidas alélicas en tal región, incluidas las detectadas en el epitelio
pulmonar dañado por el tabaquismo que es normal desde el punto de vista histológico.

Sobreexpresión y señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico en CPNM

La sobreexpresión de EGFR ocurre en 50-90% de todos los NSCLC y es particularmente común en carcinoma de células escamosas,
mientras que la sobreexpresión de EGFR es rara en SCLC.
El receptor está asociado a la membrana y contiene tres regiones principales:
Un dominio de unión a ligando extracelular, una región de extensión de membrana hidrófoba y una parte citoplásmica que tiene la
actividad de tirosina quinasa catalítica.

Tras la unión del ligando, el EGFR experimenta un cambio conformacional, que conduce a la dimerización del receptor y la activación
del dominio catalítico intracelular por fosforilación de los residuos de tirosina.
Los residuos de tirosina fosforilados sirven como sitios de unión para una serie de diferentes moléculas de señalización aguas abajo y
adaptadores dentro de la célula.

Tres principales vías de señalización aguas abajo de EGFR se describen en la Figura 3.1.

Una de las cascadas más intensamente estudiadas es la vía Ras / Raf / ERK (la vía derecha en la figura 3.1).
Los efectos de esta vía son diversos (para una revisión véase la referencia 5), con un gran número de efectores Ras, pero en general
Ras señalización sobre La estimulación del EGF se ha asociado con el aumento del crecimiento celular y la proliferación.
Uno de los tres genes ras, Kirsten-ras (K-ras, p21-ras), se muta en ~30% de NSCLC.
El impacto oncogénico de esta mutación en el cáncer de pulmón se discute más adelante.

Otra vía central en la señalización de EGFR implica la activación de PI3-quinasa y AKT (PKB).
Esta vía generalmente sirve para promover la supervivencia celular, mediante la inhibición de diversos reguladores del ciclo celular
tales como la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y la proteína proapoptótica BAD (Figura 3.1, la vía media).

Una vía final clave activada por EGFR implica la activación de fosfolipasa C- (PLC-), dando como resultado la hidrolización de
fosfoinositido 4,5-bisfosfato (PIP-2) para generar inositol-3-fosfato (IP3) y diacilglicerol DAG) (Figura 3.1, la vía de la izquierda).
Esto da lugar a la liberación de iones de calcio de los almacenes intracelulares, lo que afecta la motilidad celular y la migración por
interferir con la actividad de las proteínas moduladoras de actina.
La activación de PLC- también activa la proteína quinasa C (PKC), que causa la atenuación de la señalización de EGFR por un
mecanismo de retroalimentación negativa.
Las diferentes vías por las cuales el EGFR activado ejerce sus efectos proliferativos, migratorios y antiapoptóticos, y el hecho de que
muchos de los moduladores de señalización implicados han encontrado una reacción cruzada entre vías, proporcionan un papel
central, aunque complejo, para el EGFR en Célula.

En NSCLC, el aumento de la señalización de EGFR se obtiene mediante un aumento del número de copias de genes y mediante la
activación de mutaciones dentro del gen EGFR.

Una variante EGFR mutada denominada EGFRvIII, comúnmente encontrada en diversas malignidades, incluyendo ~16% de NSCLC,
ha ganado interés creciente en los últimos años.

EGFRvIII carece del dominio de unión al ligando extracelular, haciendo que el receptor sea incapaz de unirse a cualquier ligando,
aunque el receptor es constitutivamente activo y completamente capaz de activar moduladores aguas abajo.

En los últimos años, se han identificado nuevas mutaciones activadoras dentro del dominio tirosina quinasa de EGFR en NSCLC.
Estas mutaciones han ganado interés masivo, ya que se ha encontrado que se correlacionan con una mayor respuesta al tratamiento
con inhibidores de tirosina quinasa EGFR.
Otro miembro de la familia ErbB es HER2-Neu (ErbB2), que se sobreexpresa en ~30% de NSCLC.
Todavía no se han identificado ligandos para Her2-Neu, pero el receptor es un socio de dimerización central para las otras RTK de la
familia ErbB. Hasta la fecha, los resultados son contradictorios con respecto a la sobreexpresión de Her2-Neu y el pronóstico en el
CPNM.

Activación de las mutaciones Ras

Como se mencionó, las mutaciones de la membrana intracelular asociado medicación de señalización Ras (Figura 3.1, vía verde) con
una alta sobrerrepresentación de las mutaciones en el gen K-ras se detectan en hasta el 30% de NSCLC, pero rara vez en pacientes
SCLC. La proteína Ras se activa por la unión del trifosfato de guanina (GTP), permitiendo la transmisión de señales estimuladoras del
crecimiento al núcleo de la célula. La regulación negativa de la señalización Ras se produce por hidrólisis de GTP a GDP, mediada
por la proteína activadora de GTPasa (GAP). En el CPNM y otras neoplasias malignas, la activación de mutaciones puntuales en el
gen K-ras resulta en resistencia a la actividad GAP, atrapando así la proteína Ras en un estado constitutivamente activo, capaz de
promover señales de crecimiento continuas.
Existe controversia en cuanto a si las mutaciones de K-Ras sirven como un marcador de mal pronóstico en el cáncer de pulmón, pero
un meta-análisis global correlacionó la presencia de Ras marcadamente puntual activado Ras en NSCLC con un pronóstico por.

■ FISIOPATOLOGÍA
El término cáncer pulmonar se utiliza para designar tumores que nacen del epitelio de las vías respiratorias (bronquios, bronquiolos y
alvéolos).
Los mesoteliomas, los linfomas y los tumores del estroma (sarcomas) son diferentes de los cánceres epiteliales pulmonares.
Según la clasifi cación de la Organización Mundial de la Salud, los cánceres epiteliales de pulmón consisten en cuatro grandes tipos
celulares:
Carcinoma pulmonar microcítico (SCLC, small cell lung cancer), y carcinoma pulmonar no microcítico (NSCLC, non-small cell lung
cancer) que incluye las variantes histológicas de adenocarcinoma, carcinoma epidermoide y carcinoma macrocelular (fi g. 89-1).
Las cuatro variedades histológicas comprenden, en promedio, 90% de todos los cánceres epiteliales de pulmón; el resto comprende
carcinomas indiferenciados, carcinoides, tumores de glándulas bronquiales (que incluyen carcinomas quísticos adenoides y tumores
mucoepidermoides) y tipos tumorales más raros.
La arquitectura histológica de los tumores puede incluir un solo tipo de células, o tipos mixtos.
En fumadores actuales y ex fumadores se identifi can todos los tipos histológicos de cáncer pulmonar.
Desde el punto de vista histórico, el cuadro histológico que se observaba con el consumo desenfrenado de tabaco incluía carcinomas
epidermoides y microcíticos.
El primer tipo constituía la forma diagnosticada con mayor frecuencia, de NSCLC; sin embargo, con la disminución constante en el
consumo de cigarrillos en los últimos 40 años y los cambios en la elaboración de los mismos (incluso el uso de diferentes tipos de
filtros), el adenocarcinoma ha sustituido al carcinoma epidermoide como el subtipo histológico más frecuente en Estados Unidos.
La incidencia de carcinoma microcítico también está en fase de disminución.

En personas que nunca fumaron, se pueden identifi car todas las formas histológicas del cáncer pulmonar, aunque tienden a
predominar los casos de adenocarcinoma.
En mujeres y adultos jóvenes (<60 años), el adenocarcinoma tiende a ser la forma más común de cáncer pulmonar.

El carcinoma microcítico es una neoplasia neuroendocrina poco diferenciada que tiende a asumir la forma de una masa central con
proliferación endobronquial y que está vinculada fuertemente con el tabaquismo.
Las células de dicha neoplasia tienen citoplasma escaso, pequeños núcleos hipercromáticos con una disposición fi na de cromatina
(“sal y pimienta”) y nucléolos sobresalientes.
Los tumores deben estar dispuestos en capas difusas de células o mostrar perfi les neuroendocrinos como rosetas, trabéculas o
empalizada de células en la periferia de los nidos.
A menudo se advierte necrosis celular extensa.
Los carcinomas microcíticos, más a menudo que los no microcíticos, pueden producir hormonas péptidas específicas como la
adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotrophic hormone); arginina vasopresina (AVP, arginine vasopressin), factor natriurético
auricular (ANF, atrial natriuretic factor) y péptido liberador de gastrina (GRP, gastrin-releasing peptide).
Las hormonas anteriores a veces se detectan junto con síndromes paraneoplásicos peculiares, lo cual obliga a realizar exámenes para
llegar a un diagnóstico fi nal.

Los carcinomas epidermoides del pulmón tienen una morfología idéntica a la de los carcinomas epidermoides extrapulmonares (como
los de cabeza y cuello), lo cual obliga a establecer una correlación clínica para diferenciarlos.
Los tumores mencionados tienden a aparecer en sentido central, y en forma clásica están vinculados con el antecedente de fumar.
En su arquitectura histológica el perfi l más común es el de un nido infi ltrante de células tumorales que no tienen puentes
intercelulares.
Por lo regular se identifi ca queratina, si la hay.

Los adenocarcinomas suelen surgir en sitios más periféricos en el pulmón y a veces se vinculan con el antecedente de fumar.
Sin embargo, constituyen el tipo más frecuente de neoplasia pulmonar que afecta a personas que nunca fumaron.
En su disposición histológica, el tejido neoplásico puede contener glándulas, mostrar una estructura papilar, un perfi l
bronquioalveolar, mucina celular y un perfi l sólido en caso de que sea poco diferenciado.
Entre las variantes de este tipo de carcinoma están la de anillo de sello, de células claras y los adenocarcinomas mucinoso y fetal.
El carcinoma bronquioloalveolar (BAC, bronchioloalveolar carcinoma), es un subtipo de adenocarcinoma que prolifera en los
alvéolos, sin invadirlos, y puede tener una imagen radiográfi ca de masa única, una lesión multinodular difusa, un infi ltrado esponjoso
y en las tomografías computarizadas de detección se observa como una opacidad en “vidrio esmerilado” (GGO, “ground-glass”
opacity).
El BAC puro es relativamente raro y es más frecuente que se identifi que un adenocarcinoma con características de BAC.
El BAC puede aparecer en su forma que tiende a ser solitaria.

Los carcinomas macrocíticos tienden a aparecen en zonas periféricas y se les defi ne como carcinomas poco diferenciados del pulmón
compuestos de células cancerosas de mayor tamaño sin características de células epidermoides, diferenciación glandular, ni rasgos de
carcinoma microcítico, en la microscopia óptica.
Los cánceres de este tipo por lo común están compuestos de capas de grandes células neoplásicas, a menudo acompañadas de necrosis.
En la imagen citológica, el tumor también está dispuesto en grupos sinciciales y células solas.
Entre las variantes del carcinoma macrocelular están el carcinoma basaloide cuyo cuadro inicial puede ser el de una lesión
endobronquial y remedar a un tumor neuroendocrino de alto grado, y un carcinoma similar al linfoepitelioma, parecido al tumor del
mismo nombre de otros sitios y que guarda relación con el virus de Epstein-Barr.

Desde el punto de vista histórico para fi nes de terapéutica y pronóstico se ha procurado diferenciar principalmente entre SCLC y
NSCLC, dado que las neoplasias en cuestión tienen evolución natural y enfoques terapéuticos diferentes.
De manera típica, cuando se hace el diagnóstico SCLC ya se diseminó ampliamente. Incluso si la neoplasia está localizada, rara vez se
cura con cirugía.
A diferencia de ello, es posible curar el NSCLC por extirpación incluso en 30% de los casos.
Los cánceres microcíticos tienden a reaccionar positivamente a los antineoplásicos citotóxicos tradicionales.
La norma en el caso de ambas neoplasias es la resistencia intrínseca a fármacos.
Al ampliarse los conocimientos de las características biológicas del tumor se elaborarán esquemas de clasifi cación más complejos,
incluso algunos basados en parte en la presencia de mutaciones específicas y alteraciones moleculares (fi g. 89-2).
Conocer tales diferencias moleculares puede ser útil para orientar el tratamiento en el futuro.
■CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA

En los ultimos años, y en los paises desarrollados, se ha apreciado un descenso significativo en la incidencia de los dos tipos
histologicos que mas se asocian con el habito tabaquico, y que son el carcinoma escamoso y el de celulas pequenas.
Dicho descenso es un reflejo de la caida global del consumo de tabaco.
Los porcentajes relativos de los cuatro grandes grupos histologicos, que constituyen el 95% del total de tumores malignos pulmonares,
son: adenocarcinoma, 38%; carcinoma escamoso, 20%; carcinoma neuroendocrino de células pequenas, 13%, y carcinoma de celulas
grandes, 5%.

Adenocarcinoma
El adenocarcinoma suele desarrollarse en la periferia del pulmon.
La caracteristica histologica fundamental es la formacion de estructuras glandulares atipicas con diferenciacion tubular, acinar o
papilar y formacion de moco.
El adenocarcinoma invasivo representa mas del 75% de los casos.
El patron mas frecuente es el mixto, moderadamente diferenciado y de tipo acinar.
En el estudio inmunohistoquimico muestra positividad para mucina y TTF-1.
La ultima clasificacion de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2015 (cuadro 79-1) diferencia los adenocarcinomas de
crecimiento lepidico (diseminacion en una unica capa sobre el septo alveolar, sin invasion del estroma, los vasos sanguineos o la
pleura), como son el adenocarcinoma in situ, lesión preinvasiva de hasta 3 cm de diametro maximo y sin infiltracion, que a su vez es
un proceso evolutivo de la hiperplasia adenomatosa atípica (crecimiento lepidico, pero hasta 5 mm de diametro); el adenocarcinoma
minimamente invasivo de hasta 3 cm de diametro maximo y areas de invasion de menos de 0,5 cm, y el adenocarcinoma lepidico,
antiguamente denominado carcinoma bronquioloalveolar (termino que se ha desechado en la clasificacion actual) y que seria
cualquier adenocarcinoma con areas de invasion de mas de 0,5 cm y que contiene areas de componente lepidico no invasivo.

Carcinoma escamoso
El carcinoma escamoso suele originarse en el epitelio que cubre los bronquios principales y su crecimiento es lento, por lo que los
síntomas suelen estar relacionados con la obstruccion bronquial.
La característica microscopica más sobresaliente es la presencia de queratinización celular y de desmosomas.
El carcinoma escamoso puede producir una marcada respuesta en el tejido pulmonar del huesped con presencia de infiltrados
linfoplasmocitarios y celulas histiocitarias gigantes multinucleadas.
Con cierta frecuencia existen necrosis central y cavitacion.
El analisis inmunohistoquimico del carcinoma escamoso es muy util, especialmente en casos mal diferenciados, y revela positividad
para la queratina de alto peso molecular, CK5/6 y p63, y negatividad para TTF-1, CK7 y marcadores neuroendocrinos (CD56,
cromogranina).
Suele ser un tumor de crecimiento local y las metastasis a distancia son menos frecuentes que en los demas subtipos histologicos, por
lo que, en general, tienen un pronostico algo mejor.

Carcinoma de células grandes

Aunque esta reconocido como un tipo histologico concreto, es posible que se trate de una neoplasia que incluye variantes poco
diferenciadas de adenocarcinoma y carcinoma escamoso.
Representa el 5% de los tumores pulmonares malignos.
Se trata de un tumor de celulas grandes con abundante citoplasma y sin diferenciacion escamosa o glandular ni evidencia de secrecion
de moco.

Tumores neuroendocrinos. Carcinoma de células pequenas

Los tumores neuroendocrinos contienen en sus celulas granulos que secretan hormonas peptidicas (marcadores de diferenciacion
neuroendocrina) como la l-DOPA descarboxilasa, el GRP y la enolasa neuroespecifica.
Este grupo incluye tumores pobremente diferenciados y muy invasivos, como son el carcinoma de celulas pequenas (el tumor
neuroendocrino mas frecuente) y el carcinoma neuroendocrino de celulas grandes (antes dentro del grupo de carcinoma de células
grandes), y tambien tumores de bajo grado, como son los carcinoides tipicos y atipicos.

La identificacion de marcadores de diferenciación neuroendocrina es tipica pero no patognomonica del carcinoma de celulas
pequenas.
El carcinoma de celulas pequenas suele ser de localización central y se asocia con frecuencia a adenopatias mediastinicas.
El analisis histologico demuestra que se trata de celulas redondas u ovales de pequeno tamano, escaso citoplasma y nucleo
hipercromatico que se asemejan a linfocitos, con abundantes mitosis y presencia de necrosis.
Tanto el curso clinico como los datos morfologicos revelan que el carcinoma de celulas pequenas es un tumor de extrema malignidad,
con gran facilidad para desarrollar metastasis tanto por via linfatica como hematogena.
El carcinoma de celulas pequeñas combinado con otro tipo de los descritos representa el 20% de los carcinomas de celulas pequenas y
suele ser mas localizado y tener mejor pronostico.

Localización del cáncer de pulmón

Desde el punto de vista topográfico predomina la localización en el pulmón derecho (relación 6:4), en los lóbulos superiores y, dentro
de éstos, el segmento anterior. En segundo lugar se localiza en los lóbulos inferiores y en tercer lugar en el lóbulo medio y língula.
El tumor de Pancoast es el tumor maligno situado en el ápex pulmonar, que aparece en el 4% de los casos y no es una variedad
histopatológica. Según la localización, el cáncer de pulmón se clasifica en:
 Cáncer de pulmón central: aparece a nivel de bronquios principales, lobares y segmentarios (primera, segunda y tercera
generación respectivamente), hasta los de cuarta generación, es decir preferentemente en y alrededor del hilio pulmonar.118
El origen traqueal es raro, cerca del 1%.
Se inicia con sintomatología bronquial y son accesibles con el broncoscopio.
Representan el 75% de los casos. Son cánceres centrales las variedades epidermoide (células escamosas) y el carcinoma
indiferenciado de células pequeñas.
 Cáncer de pulmón periférico: aparece a partir de los bronquios de quinta generación. Se inicia con clínica extrabronquial y
no son accesibles con el broncoscopio. El adenocarcinoma es un ejemplo, que suele localizarse en áreas muy alejadas, junto a
la pleura.
■■CLASIFICACIÓN CLÍNICA
Los avances conseguidos en el campo de la microscopia electronica y biologia celular y molecular han confirmado que los tumores
pulmonares son heterogeneos desde el punto de vista histologico.
La utilización de dos unicos terminos diagnosticos, carcinoma de células pequeñas y carcinoma que no es de células pequeñas,
permite una consistencia en el diagnostico superior al 90%.
Sin embargo, el empleo de marcadores inmunohistoquimicos para determinar el tipo histologico especifico es cada vez mas necesario
para el correcto tratamiento con fármacos que actuan como antagonistas o compiten con receptores biológicos especificos.

■■CUADRO CLÍNICO
La mayoria de los casos de cancer de pulmon se diagnostica en fases avanzadas de la enfermedad.
La presencia de sintomas es un reflejo de enfermedad avanzada y conlleva un pronostico desfavorable.
Los sintomas que provoca el cancer de pulmon pueden deberse a: 1) el propio tumor; 2) su extension intratoracica; 3) su diseminacion
metastasica, y 4) manifestaciones sistemicas no metastasicas (sindromes paraneoplasicos).

Manifestaciones clínicas debidas al propio tumor

 La tos es el sintoma mas frecuente. Sin embargo, a menudo pasa desapercibida dada su inespecificidad en pacientes
fumadores.
Un cambio en las caracteristicas habituales de la tos en fumadores de edad superior a 40 anos obliga a realizar una radiografia
de torax.
 La disnea, a menudo asociada a tos y expectoracion, puede deberse a obstruccion de la via aerea principal, derrame pleural o
infiltración linfatica (linfangitis carcinomatosa).
 La hemoptisis es una manifestación que se presenta en los tumores de localizacion central. La cantidad de sangre expectorada
suele ser escasa, pero en casos avanzados la erosion de una arteria bronquial puede dar lugar a una hemorragia masiva.
 La fiebre esta asociada a neumonitis obstructiva.
La ausencia de resolucion de los signos y sintomas de neumonia en fumadores obliga a descartar la presencia de una
tumoracion subyacente. En ocasiones, la fiebre se debe a la formacion de un absceso necrotico tumoral. En ocasiones, la
fiebre se debe a metastasis hepaticas o es una manifestación paraneoplasica.

Manifestaciones clínicas debidas a la extensión intratorácica

Pueden deberse a afeccion: 1) de ganglios linfaticos; 2) nerviosa; 3) de la pleura y la pared toracica; 4) vascular y cardiaca, y 5)
visceral.

La invasion linfatica por el tumor es frecuente y tiene un significado pronostico desfavorable.

Deben evaluarse siempre los ganglios linfáticos escalenos y supraclaviculares, ya que se afectan en el 20% de los pacientes en algun
momento de la enfermedad.
La utilizacion de ultrasonidos puede identificar ganglios no accesibles a la palpacion.

A diferencia de lo que ocurre con los ganglios linfaticos, la invasión de raices nerviosas provoca diversos sintomas y signos.
El tumor de Pancoast (o del sulcus superior) es el termino que se aplica a las neoplasias originadas en el apex pulmonar, en general de
estirpe escamosa, crecimiento lento y metastasis tardias.
Causan afeccion del plexo braquial con dolor en el hombro que se irradia al brazo segun la zona inervada por la raiz afectada.
En ocasiones, la afeccion del ganglio estrellado provoca el síndrome de Horner caracterizado por enoftalmos, ptosis palpebral y
miosis unilateral con anhidrosis de la hemicara y la extremidad superior.
El diagnostico de tumor de Pancoast se suele establecer en fases tardias y es comun objetivar infiltracion neoplasica de las primeras
costillas o incluso de algun cuerpo vertebral.
La incidencia de metastasis cerebrales en los pacientes con tumor de Pancoast es elevada.
La disfonia se debe a paralisis de la cuerda vocal izquierda por afeccion tumoral del nervio recurrente izquierdo cuando rodea al
cayado aortico. Suele aparecer en los tumores que se localizan en el lobulo superior izquierdo. La elevacion de un hemidiafragma con
movimiento paradojico durante los movimientos respiratorios es secundaria a afeccion del nervio frenico.
La presencia de dolor toracico persistente, mal delimitado y sin relacion con los movimientos respiratorios aparece en el 50% de los
casos en algun momento de la evolucion.
Cuando el dolor es intenso y localizado puede ser la manifestacion de la invasion directa de la pleura o la pared toracica por el tumor o
debido a la presencia de metastasis oseas.
El derrame pleural se debe a infiltracion neoplasica de la pleura visceral en la mayoría de ocasiones, si bien puede ser tambien
secundario a compresión linfatica mediastinica, neumonitis obstructiva o alguna enfermedad concomitante (insuficiencia cardiaca
congestiva).
La presencia de derrame pleural en el carcinoma que no es de celulas pequenas es un signo de mal pronostico que implica
inoperabilidad en la gran mayoría de los casos, incluso cuando no se descubren celulas neoplasicas.
El derrame pleural maligno suele ser un exudado ipsolateral al tumor, de caracteristicas hematicas, escasa celularidad y predominio
linfocitario.

El síndrome de la vena cava superior se debe a compresion tumoral o a formacion de trombosis. Hasta el 75% de los casos de
sindrome de la vena cava superior son debidos a cancer de pulmon.
El tipo histológico mas frecuente es el carcinoma de celulas pequenas.
La afeccion vascular provoca pletora facial y distension de las venas de cuello y torso.
Aunque el sindrome de la vena cava superior se considera una urgencia oncologica, en la gran mayoria de los casos esta indicado
obtener el diagnostico histologico antes de iniciar el tratamiento.
Su presencia no empeora el pronostico del tumor.
El derrame pericardico por afeccion metastasica es raro y se presenta en fases evolucionadas de la enfermedad en forma de arritmias o
aumento de la silueta cardiaca en la radiografia de torax. Ocasionalmente da lugar a taponamiento pericardico.
La disfagia es excepcional y se debe a infiltracion o compresión de la pared del esofago a partir de un tumor o adenopatia que se
origina en el bronquio principal izquierdo o por paralisis del nervio recurrente que inerva al esofago proximal.
Manifestaciones clínicas debidas a extensión extratorácica

El 30% de los pacientes con cancer de pulmon presentan sintomas de diseminacion metastasica en el momento del diagnostico.
La presencia de sintomas constitucionales, en especial perdida de peso, debe alertar sobre su presencia.
La gran vascularizacion pulmonar explica el frecuente y temprano desarrollo de metastasis.
Aunque el cancer de pulmon puede metastatizar en cualquier organo, las localizaciones mas frecuentes son SNC, huesos, glandulas
suprarrenales, higado, pleura y pulmon.

El carcinoma de celulas pequenas y los carcinomas poco diferenciados son los que con mas frecuencia dan lugar a metastasis a
distancia.
El 10% de los pacientes con cancer de pulmon tienen metastasis cerebrales en el momento del diagnostico y otro 20% las
desarrollaran a lo largo de la evolucion.
Estas metastasis suelen tener una localización supratentorial con predileccion por los lobulos frontales.
Pueden ser asintomaticas, aunque a menudo aparecen sintomas debidos a aumento de la presion intracraneal (cefalea, nauseas,
vomitos, cambios de conducta) o sintomas focales (hemiparesia).
Los tipos histologicos que con mas frecuencia provocan metastasis cerebrales son el carcinoma de celulas pequenas y el
adenocarcinoma.

La afeccion medular es rara y suele verse en pacientes con afeccion vertebral tumoral y compresión extradural secundaria.
La presencia de dolor mecanico en la columna obliga a descartar dicha compresion; es imperativo iniciar tratamiento especifico
(radioterapia) en el caso de que se demuestre destrucción vertebral incluso en ausencia de sintomas neurologicos.
Las metastasis oseas afectan a los huesos del esqueleto axial (columna, costillas, pelvis, femur).
Debe sospecharse cuando existe dolor localizado, aumento de la fosfatasa alcalina o hipercalcemia.
Las metástasis oseas son osteoclasticas, aunque ocasionalmente pueden ser osteoblasticas en algunos carcinomas de celulas pequenas
y adenocarcinomas.
En el 20%-25% de los casos, las metastasis oseas son asintomaticas.

Las glandulas suprarrenales constituyen una localizacion frecuente de metastasis, pero suelen ser clinicamente silentes.
La mayoria de los pacientes con metastasis en las glandulas suprarrenales estan en una fase avanzada de la enfermedad.
Las metastasis hepaticas son frecuentes en fases evolucionadas de la enfermedad. A menudo son asintomáticas o dan lugar a sintomas
inespecificos como anorexia o epigastralgia.
Los datos analiticos pueden ser normales hasta que las metastasis son numerosas y se evidencia un discreto aumento de transaminasas
y de la fosfatasa alcalina.
El carcinoma de celulas pequenas afecta en ocasiones al pancreas y otros organos endocrinos, como la glandula tiroides.
Las metastasis cutaneas suelen localizarse en calota, cuello y tronco en forma de nodulos indoloros de crecimiento rapido.
Los escotomas y la vision borrosa pueden ser sintomas de metastasis de la coroides.
Síndromes paraneoplásicos
Aparecen en el 10% de los pacientes con cancer de pulmon y pueden ser la primera manifestacion de la enfermedad, o aparecer en una
fase tardia o incluso en el momento de la recidiva.
El carcinoma de células pequenas es el tipo histologico que con mayor frecuencia da lugar a un sindrome paraneoplasico.
En el cuadro 79-2 se recogen los sindromes paraneoplasicos mas frecuentes en el cancer de pulmon.
Más del 80% de los casos de acropaquia se deben a cancer de pulmon.
Pueden afectar a los dedos de las manos y de los pies.
La osteoartropatía hipertrófica (osteopatía de Bamberger-Marie) se caracteriza por acropaquia, formacion osea periostica y artritis.
El estudio radiográfico pone de manifiesto la formacion periostica y el isotopico evidencia una marcada captacion en las areas
afectadas.
El síndrome de Cushing, por secrecion ectopica de ACTH, es caracteristico del carcinoma de celulas pequeñas. La sintomatologia es
la propia de la hipercortisolemia, con alcalosis hipopotasemica, intolerancia a los hidratos de carbono, edemas y debilidad y atrofia
musculares.
La hipercalcemia, asociada al carcinoma escamoso, se debe a la secrecion humoral de un polipeptido relacionado con la hormona
paratiroidea y origina una absorcion osea osteoclastica.
Provoca sintomas de deshidratacion, nauseas, estrenimiento, vomitos, confusion, letargia y coma.
Debe establecerse el diagnostico diferencial con la hipercalcemia secundaria a metastasis oseas.
El sindrome de secrecion inadecuada de hormona antidiuretica por una produccion aumentada de ADH se observa en el carcinoma de
celulas pequenas y en la mayoria de las ocasiones se debe a la secrecion ectopica de ADH, si bien mas raramente se produce una
secrecion anomala de la hormona desde la hipofisis; excepcionalmente es secundario a metastasis en la glandula pituitaria. Se
caracteriza por la presencia de hiponatremia, osmolaridad plasmatica inferior a 280 mOsm/kg, osmolaridad urinaria por encima de 500
mOsm/kg y secrecion urinaria de sodio superior a 20 mEq/L.
Los sindromes neurologicos son los sindromes paraneoplasicos mas frecuentes en el cancer de pulmon. En su mayoria son
consistentes con reacciones autoinmunes y es frecuente que los síntomas precedan a la identificacion del cancer en varios meses.
 La presencia de una neuropatia periferica sensitiva de origen
no explicado en un fumador obliga a descartar la ganglionitis
de raices dorsales, síndrome paraneoplasico asociado al
carcinoma de celulas pequenas y que se identifica por la
presencia en suero de los llamados anticuerpos anti-Hu.
El sindrome miastenico de Eaton-Lambert, asociado al
carcinoma de celulas pequenas, es mas frecuente en mujeres
y parece ser que se debe a la presencia de anticuerpos anti-
IgG que provocarían una inhibicion de la secrecion de
acetilcolina.
Se diferencia de la miastenia grave porque los musculos
oculares y bulbares están preservados, la fuerza muscular
mejora con el ejercicio y presentan una pobre respuesta al
edrofonio.
El 20% de los pacientes con cancer de pulmon en fases
avanzadas presentan anemia normocromica o microcitica
hipocromica, que es de causa multifactorial.
Cuando existe infiltracion neoplasica de la medula osea
pueden objetivarse reacciones leucoeritroblasticas o incluso
leucemoides.
La trombocitosis es un dato analitico frecuente en los
pacientes con cancer de pulmon avanzado. Pueden aparecer
trastornos de la coagulacion; son caracteristicos los episodios
de tromboflebitis multiples que afectan a territorios venosos
poco comunes (síndrome de Trousseau).
La endocarditis trombotica no bacteriana (o marasmica) se
caracteriza por la formacion de verrugas fibrinoplaquetarias
en las valvulas cardiacas, en especial las izquierdas, que
pueden provocar embolias cerebrales y en otros organos.
Suele asociarse al adenocarcinoma. Hasta el 20% de los
pacientes con dermatomiositis esta afecto de cancer; se asocia
en especial con el adenocarcinoma de pulmon.
Otras dermopatias paraneoplasicas incluyen hipertricosis
lanuginosa, erythema gyratum repens y acroqueratosis
(enfermedad de Bazex).

Más de la mitad de todos los enfermos a quienes se

diagnostica cáncer de pulmón se presenta en fase avanzada al
momento de diagnóstico.
La mayor parte de ellos tiene un cuadro inicial que
comprende signos, síntomas y anorm alidades de laboratorio
que pueden atribuirse a la lesión primaria, a la proliferación
local del tumor, a invasión y obstrucción de estructuras
vecinas, la proliferación en sitios metastásicos distantes o algún síndrome paraneoplásico (cuadros 89-3 y 89-4).

El paciente prototípico de cáncer pulmonar es un fumador activo o ex fumador de cualquier género, por lo común en el séptimo
decenio de la vida.
El antecedente de tos crónica con hemoptisis o sin ella en un fumador activo o que lo fue y que tiene enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), de 40 años o más debe ser justifi cación para emprender una investigación minuciosa en busca de cáncer de pulmón
incluso si las radiografías de tórax tienen imágenes normales.
La neumonía persistente sin signos generales que no mejora con ciclos repetidos de antibióticos también debe ser motivo para
emprender una valoración en busca de la causa primaria oculta.

El cáncer de pulmón que aparece en una persona que nunca ha fumado es más común en mujeres y personas del este asiático.
Los pacientes de ese tipo tienden a ser más jóvenes que sus equivalentes fumadores al momento del diagnóstico.
En los que nunca han fumado el cuadro inicial de cáncer pulmonar tiende a ser el mismo que tienen los fumadores actuales y los ex
fumadores.
 El cuadro inicial en enfermos con una neoplasia central o endobronquial primaria puede incluir tos, hemoptisis, sibilancias,
estridor, disnea o neumonitis posobstructiva.
  La proliferación periférica del tumor primario puede ocasionar dolor por afectación de la pleura o de la pared torácica, disnea
de origen restrictivo y síntomas de un absceso pulmonar que es consecuencia de la cavitación por el tumor.
 La propagación regional del tumor en el tórax (por crecimiento contiguo o por metástasis a ganglios linfáticos regionales)
puede ocasionar obstrucción de la tráquea, compresión del esófago y aparición de disfagia; parálisis del nervio laríngeo
recurrente con ronquera; parálisis del nervio frénico con elevación de un hemidiafragma, y disnea y parálisis del nervio
simpático con síndrome de Horner (enoft almos, ptosis, miosis y anhidrosis).
 Los derrames pleurales de origen canceroso pueden ocasionar dolor o disnea.
 Los síndromes de Pancoast (o tumor en el surco superior) son consecuencia de la extensión local de una neoplasia que
prolifera en el vértice del pulmón y que afecta el octavo nervio cervical y el primero y el segundo nervios intercostales, con
dolor del hombro que de manera característica se irradia en la distribución cubital del brazo, a menudo con destrucción
radiográfi ca de la primera y segunda costillas.
A menudo coexisten los síndromes de Horner y de Pancoast.
 Otros problemas de la diseminación regional comprenden la aparición del síndrome de vena cava superior, por obstrucción
vascular; extensión de la neoplasia al pericardio y al corazón, y como consecuencia, taponamiento, arritmia o insufi ciencia
cardiaca; obstrucción linfática con derrame pleural resultante y propagación linfangítica a través de los pulmones, con
hipoxemia y disnea.
 Además, el cáncer de pulmón puede diseminarse por vía transbronquial y generar la proliferación de la neoplasia en múltiples
superfi cies alveolares con deterioro del intercambio de gases, insufi ciencia respiratoria, disnea, hipoxemia y producción de
esputo.
Entre los síntomas de orden general pueden estar anorexia, pérdida de peso, debilidad, fi ebre y sudores nocturnos.
A pesar de que los síntomas duran muy poco, los parámetros mencionados no permiten diferenciar con nitidez entre SCLC y NSCLC
o incluso de neoplasias metastásicas que llegan a los pulmones.
En estudios de necropsia se detectan metástasis extratorácicas en más de 50% de los sujetos con carcinoma epidermoide; en 80% de
los pacientes con adenocarcinoma y carcinoma macrocítico y en >95% de los sujetos con SCLC.

El cuadro inicial de 33% de los pacientes, en promedio, incluye síntomas que son consecuencia de metástasis a distancia.
Las metástasis de cáncer pulmonar pueden aparecer prácticamente en cualquier órgano o sistema y es precisamente el sitio en que
están asentadas el que rige en gran medida la aparición de otros síntomas.
 Los individuos con metástasis en el cerebro pueden tener como manifestaciones iniciales, cefaleas, náusea y vómito o défi cit
neurológico.
 Los pacientes con metástasis en huesos pueden tener como cuadro inicial dolor, fracturas patológicas o compresión medular;
este último cuadro también puede identifi carse junto con las metástasis epidurales.
 Los sujetos con invasión de la médula ósea pueden tener como signos iniciales citopenias o leucoeritroblastosis.
 Los que tienen metástasis en el hígado pueden tener en un principio hepatomegalia, dolor en el cuadrante superior derecho,
anorexia y pérdida de peso. Rara vez hay disfunción del hígado u obstrucción de vías biliares.
 Las metástasis en suprarrenales son frecuentes, aunque pocas veces causan dolor o insufi ciencia de dichas glándulas salvo
que la masa neoplásica sea grande.

Los síndromes paraneoplásicos son frecuentes en individuos con cáncer pulmonar, en particular los que tienen SCLC, y dicho
síndrome puede constituir la manifestación inicial o el primer signo de recidiva.
A menudo el síndrome paraneoplásico es aliviado por el tratamiento satisfactorio del tumor.
En algunos casos se identifica la fi siopatología del síndrome paraneoplásico, en particular cuando la masa tumoral secreta una
hormona con actividad biológica.
Sin embargo, en muchos casos se desconoce la fi siopa tología.
Las manifestaciones de orden general como anorexia, caquexia, pérdida de peso (en 30% de los pacientes), fi ebre e inmunodepresión
corresponden a síndromes paraneoplásicos de origen desconocido o cuando menos indefinido.

 En 12% de los pacientes se identifi can síndromes endocrinos; la hipercalcemia es consecuencia de la producción ectópica de
hormona paratiroidea (PTH, parathyroid hormone) o con mayor frecuencia, el péptido relacionado con PTH, constituye la
complicación metabólica más frecuente y letal de tal cáncer, y aparece más bien con los carcinomas epidermoides del
pulmón.
Los síntomas incluyen náusea, vómito, dolor abdominal, estreñimiento, poliuria, sed y alteraciones del estado psíquico.
 La hiponatremia puede ser causada por el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH,
inappropriate secretion of antidiuretic hormone) o posiblemente por el péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic
peptide).
El SIADH se resuelve en un lapso de una a cuatro semanas de haber emprendido la quimioterapia en la mayor parte de los
pacientes.
En ese lapso por lo común se puede controlar el sodio sérico y conservarlo por arriba de 128 meq/L por medio de restricción
de líquidos.
La demeclociclina puede ser un complemento útil si no es sufi ciente la sola restricción de líquidos. Como aspecto
destacable, en individuos con ANP ectópico la hiponatremia puede empeorar si no aumenta de manera simultánea la
 ingestión de sodio. Sobre tal base, si la hiponatremia no mejora o si empeora después de tres a cuatro días de restricción
adecuada de líquidos, habrá que medir las concentraciones plasmáticas de ANP para identifi car el síndrome causante.
 La secreción ectópica de ACTH por parte de SCLC y carcinoides pulmonares suele originar más perturbaciones de
electrólitos, en particular hipopotasemia, y no los cambios de la complexión corporal que surgen en el síndrome de Cushing,
proveniente de un adenoma hipofi sario.
La administración de fármacos habituales como la metirapona y el cetoconazol no es lo sufi cientemente efi caz por las
concentraciones extraordinariamente elevadas de cortisol.
La estrategia más efi caz para tratar el síndrome de Cushing es la erradicación efi caz de SCLC oculto.
En casos extremos cabe pensar en la extirpación de ambas suprarrenales.
Los síndromes esqueléticos y del tejido conjuntivo incluyen hipocratismo
digital en 30% de los casos (por lo regular NSCLC), y osteoartropatía
primaria hipertrófi ca, en 1 a 10% de los casos (por lo regular
adenocarcinomas). Los pacientes pueden presentar periostitis, que causa
dolor espontáneo y a la palpación, e hinchazón en los huesos afectados,
y positividad en un gammagrama óseo.

Solamente en 1% de los pacientes surgen síndromes neurológicos-miopáticos, pero son impresionantes, y entre ellos se cuenta el
síndrome miasténico de Eaton-Lambert y la ceguera retiniana con SCLC, en tanto que en todos los tipos de cáncer pulmonar se
identifican neuropatías periféricas, degeneración cerebelosa subaguda, degeneración cortical y polimiositis.
Muchos de los cuadros patológicos anteriores son causados por respuestas autoinmunitarias como la aparición de anticuerpos contra
conductos de sodio regulados por voltaje, en el síndrome de Eaton-Lambert.
El cuadro inicial en los pacientes de este tipo incluye debilidad de músculos proximales, por lo común en las extremidades pélvicas, a
veces disfunción del sistema autónomo y en raras ocasiones síntomas de pares craneales o afectación de los músculos bulbares o de la
respiración.
A menudo se observa hiporrefl exia tendinosa profunda.
A diferencia de los sujetos con miastenia grave, con los esfuerzos seriados mejora la potencia muscular.
Algunos individuos que reaccionan a los antineoplásicos mostrarán resolución de las anormalidades neurológicas. De este modo, la
quimioterapia constituye el tratamiento inicial de primera línea.
La encefalomielitis paraneoplásica, y neuropatías sensitivas, degeneración cerebelosa, encefalitis límbica y encefalitis del tronco
encefálico aparecen en el SCLC, junto con diversos anticuerpos antineuronales como anti-Hu, anti-CRMP5 y ANNA-3.
La degeneración cerebelosa paraneoplásica también puede relacionarse con autoanticuerpos anti-Hu, anti-Yo o de conductos de sodio
tipo P/Q.
En 1 a 8% de los pacientes aparecen trastornos de la coagulación, trombosis u otros cuadros hematológicos y comprenden
tromboflebitis venosa migratoria (síndrome de Trousseau), endocarditis trombótica no bacteriana (marántica) con émbolos arteriales, y
coagulación intravascular diseminada con hemorragia, anemia, granulocitosis y leucoeritroblastosis.
Los cuadros trombóticos que complican el cáncer por lo común conllevan un mal pronóstico.
Pocas veces surgen manifestaciones cutáneas como la dermatomiositis y la acantosis nigricans (1%) porque son las manifestaciones
del síndrome nefrótico y de la glomerulonefritis en riñones (≤1%).

■ INMUNOHISTOQUÍMICA

El diagnóstico de cáncer pulmonar suele depender de características morfológicas o citológicas de las que dependen las
manifestaciones clínicas y radiográfi cas.
Es posible utilizar la inmunohistoquímica para corroborar la diferenciación neuroendocrina intratumoral, y para ello valerse de
marcadores como la enolasa específi ca de neurona (NSE, neuron-specifi c enolase); CD56 o moléculas de adherencia a neuronas
(NCAM, neural cell adhesion molecule); sinaptofi sina, cromogranina y Leu7 (cuadro 89-1).

La inmunohistoquímica también es útil para diferenciar entre adenocarcinomas primarios y metastásicos.

En más de 70% de los adenocarcinomas pulmonares hay positividad del factor 1 de transcripción tiroidea (TTF-1, thyroid
transcription factor 1) identifi cado en tumores de origen tiroideo y pulmonar, y constituye un indicador fiable de un cáncer primario
de pulmón, a condición de haber excluido el cáncer primario de tiroides.
Sin embargo, si tal factor no aparece (negatividad) ello no descarta la posibilidad de un cáncer primario de pulmón.
El factor mencionado también aparece en tumores neuroendocrinos de origen pulmonar y extrapulmonar.
Las citoqueratinas 7 y 20 (CK7 y CK20) utilizadas en combinación son útiles para disminuir el número de posibilidades para el
diagnóstico diferencial; el NSCLC no epidermoide, SCLC y el mesotelioma muestran tinción positiva para CK7 y negativa para
CK20, en tanto que el cáncer pulmonar epidermoide es negativo para las dos citoqueratinas.
Por técnicas ultraestructurales es posible identifi car fácilmente el mesotelioma, pero desde hace mucho se sabe que es difícil
diferenciarlo del adenocarcinoma, por medio de morfología y tinción inmunohistoquímica.
En los últimos años han sido útiles algunos marcadores como CK5/6, calretinina y el gen 1 del tumor de Wilms (WT-1, Wilms’ tumor
gene 1), y el mesotelioma muestra positividad a todos estos marcadores.
■■EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Radiografía de tórax:
 Suele ser la tecnica que hace sospechar el diagnostico.
 Los signos radiograficos mas comunes son el ensanchamiento hiliar (por el tumor o por la presencia de adenopatias
mediastinicas) y la atelectasia.
 A menudo se observa una condensacion distal por retención de secreciones bronquiales y neumonitis infecciosa secundaria.
 En estos casos, el cuadro clinico y radiografico es dificil de diferenciar del de una neumonia y debe sospecharse la existencia
de un tumor endobronquial cuando la condensacion radiografica no se altera despues de 3 semanas de tratamiento antibiotico
o cuando se producen episodios repetidos de neumonitis infecciosa en la misma localizacion anatomica.
 Diversos patrones radiograficos pueden hacer sospechar el tipo histologico concreto: el carcinoma de células pequeñas tiene
una localizacion perihiliar en el 80% de los casos y se asocia a adenopatias mediastinicas.
 El carcinoma escamoso puede manifestarse como una masa central de gran tamaño que a menudo se cavita.
 El adenocarcinoma se presenta frecuentemente como un nodulo o masa de distribucion periferica y ocasional presencia de
broncograma aereo.

Tomografía computarizada de tórax

Esta indicada en todos los pacientes con sospecha de cancer de pulmon.
Permite definir el tamaño, la localizacion y las caracteristicas de la lesion primaria, identificar lesiones adicionales no evidenciadas en
la radiografia simple de torax y definir las relaciones con estructuras anatomicas vecinas (fig. 79-1).
La inyeccion i.v. de contraste ayuda a la deteccion de adenopatias mediastinicas y la extension de las secciones al abdomen superior
permite detectar metastasis hepaticas y suprarrenales.

Análisis citológico del esputo

Los avances conseguidos con las tecnicas endoscopicas han desplazado al analisis citologico del esputo, que puede ser util en casos
excepcionales.

Fibrobroncoscopia
Es fundamental en la evaluación de los tumores broncopulmonares centrales.
Ademas, permite definir la relacion existente entre el tumor y las estructuras anatomicas vecinas.
La rentabilidad diagnostica es optima cuando se visualiza la tumoracion, se realizan de tres a cuatro biopsias y se combina con el
estudio citologico del broncoaspirado y del cepillado bronquial, pero disminuye en los tumores perifericos y de tamaño inferior a 3
cm.
En los tumores perifericos y en la linfangitis carcinomatosa es util la realizacion de biopsias transbronquiales y de lavado
broncoalveolar.

Punción pulmonar transparietal

Guiada a traves de la TC, es la tecnica diagnostica de eleccion en los casos en que la fibrobroncoscopia no aporta el diagnostico, como
sucede a menudo en los nodulos perifericos.
Tiene sensibilidad y valor predictivo positivo superior al 90%.
Un resultado negativo no excluye el diagnostico de malignidad, ya que el 30% de estos casos se diagnosticara finalmente como
cancer.
Alrededor del 15% de las punciones transparietales presentan como complicacion neumotorax, si bien solo en una minoria de ellas se
requiere drenaje pleural.
Cuando la lesión pulmonar tiene contacto pleural, la puncion pulmonar transparietal puede realizarse mediante control ecografico con
excelentes resultados.

Otras técnicas diagnósticas

En casos concretos, el diagnostico se puede alcanzar a traves de la biopsia de diversos organos en los que se sospecha la presencia de
metastasis, como el higado, el hueso o la glandula suprarrenal.
La confirmacion de la existencia de invasion tumoral en estos órganos no solo aportara el diagnostico, sino tambien el grado de
extensión de la enfermedad.

■■EVALUACIÓN DE LA EXTENSIÓN TUMORAL

EN EL CARCINOMA QUE NO ES DE CÉLULAS PEQUEÑAS

Una vez confirmada la naturaleza neoplasica de la lesion, la conducta que ha de seguirse dependera del tipo histologico.
La mejor opción terapeutica en el carcinoma que no es de celulas pequeñas es la exeresis quirurgica. Se valorara tanto la posible
resecabilidad del tumor (dependiente de su extension) como la operabilidad potencial del paciente (que depende de su capacidad
funcional respiratoria y de la presencia de enfermedades asociadas). Para determinar la extensión tumoral se han de realizar
exploraciones encaminadas a descartar la invasion tumoral mediastinica o la presencia de metastasis a distancia que contraindiquen la
cirugia de reseccion con intencion curativa.

Evaluación de la extensión tumoral intratorácica

La TC de torax permite evaluar la extension mediastinica o a la pared toracica y la presencia de adenopatias mediastinicas.
Se considera que una adenopatia mediastinica es patologica cuando el diametro menores superior a 1 cm. Segun este criterio, la
sensibilidad es del 60%, y la especificidad, del 80%.
La baja sensibilidad de la TC viene dada por su incapacidad para reconocer la presencia de micrometastasis. Aunque la especificidad
es superior, el 20% de los pacientes con cancer de pulmon tendran adenopatias aumentadas de tamaño sin estar invadidas por el tumor.

La RM es superior a la TC en el estudio de la afeccion de la vena cava superior, las arterias pulmonares y el corazon, y en la
valoración de los tumores apicales (tumor de Pancoast), al delimitar mejor la invasion del plexo braquial, la arteria subclavia y el canal
medular.

Los ultrasonidos pueden ser de utilidad en la obtencion de muestras de biopsia de ganglios linfaticos, invasion de pared toracica,
derrame o tumoracion pleural y sospecha de metastasis hepaticas.

La combinacion de la PET y la TC permite la obtencion en un único examen de imagenes superpuestas, lo que aporta informacion
anatomica y de actividad metabolica de manera simultanea y mejora la resolucion espacial de la PET.

La sensibilidad y especificidad de la PET en el estudio de las adenopatias mediastinicas, de alrededor de un 80%, son superiores a las
de la TC.
La baja especificidad de la TC de torax y la frecuencia de falsos positivos de la PET, en torno al 15%, obliga a la confirmacion
histologica de la naturaleza neoplasica de las adenopatias mediastinicas sospechosas, siempre que no exista posibilidad de enfermedad
neoplasica diseminada mas alla del mediastino y cuando el enfermo pueda tolerar una futura cirugia de reseccion pulmonar.

Aunque la mediastinoscopia se ha considerado la tecnica quirurgica de eleccion en la evaluacion de las adenopatias mediastinicas, la
aparición de diferentes tecnicas endoscopicas ha provocado una disminucion en el número de indicaciones. La mediastinoscopia tiene
facil acceso a las adenopatias paratraqueales y traqueobronquiales proximales.
Las adenopatias situadas en la ventana aortopulmonar y en el arco aórtico son inaccesibles a la mediastinoscopia y requieren
mediastinotomia anterior o toracoscopia.

La puncion aspirativa transbronquial permite obtener muestras de los ganglios paratraqueales y subcarinales. La sensibilidad
diagnostica no supera el 70%, al no tener una visión directa del territorio que se somete a biopsia. La especificidad es del 95%. Su
ventaja principal es que se puede realizar durante la exploración endoscopica con fines diagnosticos y puede evitar la exploración
quirurgica del mediastino.

La puncion aspirativa guiada por ultrasonografia endoscopica ofrece las ventajas de que se realiza en ≪tiempo real≫ guiada por
ultrasonidos y que alcanza territorios ganglionares inaccesibles por otras tecnicas, como la ventana aortopulmonar y los ganglios
hiliares y mediastinicos inferiores.
Se puede realizar por via esofagica o traqueobronquial.
En ambos casos, la rentabilidad diagnostica es muy elevada, con sensibilidades y especificidades superiores al 85%. La utilizacion
simultanea de la via digestiva y la aerea optimiza su rentabilidad y, muy probablemente, desplazara a la mediastinoscopia en el estudio
de las adenopatias mediastinicas.

Evaluación de la extensión tumoral extratorácica

La busqueda de metastasis dependera en gran medida de la semiología y de los datos analiticos, de forma que cuando estos son
negativos las posibilidades de detectar metastasis son muy bajas.
La realizacion de pruebas para descartar la presencia de metastasis debe ser racional y condicionada a las opciones terapeuticas
individuales.
El cuadro 79-3 muestra los datos semiologicos y de laboratorio a los que se debe prestar mayor atencion en la busqueda de una
probable extension metastasica.
La realizacion sistematica de cortes abdominales con la TC de torax permite determinar la presencia de metastasis suprarrenales y
diferenciarlas de los adenomas que suelen tener grasa en su interior.
En los casos dudosos se requiere confirmacion histologica.
Las metástasis hepaticas deben sospecharse ante la presencia de hepatomegalia y cuando las enzimas hepaticas estan elevadas.
Los cortes abdominales superiores de la TC de torax pueden descubrir lesiones focales que, en ocasiones, son indiferenciables de
lesiones quisticas o hemangiomas. En estos casos esta indicada la realizacion de una ecografia (con o sin puncion).
La PET se ha confirmado como una tecnica indispensable en la valoración de la extension tanto intra- como extratoracica, al permitir
detectar la presencia de metastasis en diferentes organos con una alta sensibilidad.
La TC cerebral esta indicada cuando existe sintomatologia neurologica.
El 30% de los pacientes con cancer de pulmon tienen derrame pleural asociado.
Aunque la gran mayoria de los casos de derrame pleural asociado a un cancer de pulmon son secundarios al tumor, siempre debe
demostrarse la presencia de celulas atipicas en la pleura.
La técnica diagnostica de eleccion es la toracocentesis, que es positiva en el 60% de los casos con metastasis pleurales, un porcentaje
que puede aumentar si se repite por segunda vez la puncion pleural.
Un pequeño porcentaje de casos de derrame pleural no es metastasico y puede deberse a neumonitis infecciosa, insuficiencia cardiaca
o compresión linfatica mediastinica.
Los casos en los que no se llega al diagnostico de enfermedad metastasica pleural a pesar del estudio citologico repetido deben
considerarse negativos y procederse a cirugia si no existen otras contraindicaciones.

Se han empleado diversas moleculas como marcadores tumorales con el objetivo de detectar de manera precoz y especifica la
presencia del cancer de pulmon.
Destaca el antigeno carcinoembrionario, que esta elevado en el 70% de los casos, y la enolasa neuroespecifica, elevada en los tumores
con diferenciacion neuroendocrina.
Ninguno de los marcadores sericos empleados tiene una sensibilidad y especificidad suficientes para su utilizacion de forma habitual.
La PET deberia realizarse a todos los pacientes candidatos a cirugia de reseccion pulmonar, ya que detectara metastasis silentes hasta
en un 15% de los casos.

Clasificación TNM

Agrupa los casos de cancer de pulmon segun la extension de la enfermedad neoplasica.

La categoria T se refiere al tumor primario y el numero acompañante describe el tamano del mismo, la invasion de estructuras vecinas
o ambos.
La categoria N se centra en los ganglios linfaticos regionales y el correspondiente numero describe el grado de extension.
La categoria M con su respectivo numero describe la presencia o ausencia de metastasis a distancia.
El cuadro 79-4 muestra la ultima clasificacion TNM. Los diversos grupos TNM se fusionan en diversos estadios, lo que permite
agrupar a pacientes con pronóstico y opciones terapeuticas similares (tabla 79-1).

La clasificación TNM esta aceptada universalmente, y para su correcta utilizacion es necesario incluir la informacion proporcionada
por las diferentes exploraciones utilizadas en la evaluacion de la extension de la enfermedad.
En los casos en los que el tratamiento seleccionado es la exeresis quirurgica, la clasificacion basada en la evaluacion clinica (cTNM)
se debe comparar con la obtenida tras evaluar los hallazgos anatomopatologicos durante la intervencion quirurgica (pTNM) y que es
mas precisa en la valoracion de la extension del tumor.
Evaluación preoperatoria de la capacidad funcional respiratoria

Debido al hábito tabaquico, los pacientes con cancer de pulmon presentan a menudo EPOC asociada.
Por ello, en los pacientes que son candidatos a reseccion pulmonar es obligado realizar un estudio funcional respiratorio completo.
Se considera que los pacientes con un FEV1 y una DLCO superiores al 60% de los valores de referencia pueden someterse a una
neumectomia (o cualquier otra resección menor) sin realizar otras exploraciones funcionales. Cuando el FEV1 es inferior al 60%, la
realizacion de una gammagrafia de perfusión pulmonar cuantificada con 99mTc permitira predecir el FEV1 residual posquirurgico (el
FEV1 preoperatorio multiplicado por el porcentaje de perfusion del pulmon que no se extirpara es igual al FEV1 residual
posquirurgico).
Esta formula es valida para calcular la DLCO posquirurgica.
En los pacientes con un FEV1 (y probablemente DLCO) postoperatorio previstos iguales o superiores al 40% esta indicada la
neumectomia (0%-15% de complicaciones graves).
En los casos restantes, el riesgo quirurgico es muy elevado y deben plantearse otras opciones terapeuticas.
El mal pronostico de los pacientes que no son operados obliga a evaluar aquellos casos que se encuentran en los limites de la
operabilidad.
La prueba de esfuerzo parece aportar información adicional en pacientes con un FEV1 previsto posquirurgico del 35%-40% de los
valores de referencia, de forma que en los casos en los que se alcanza un consumo maximo de oxigeno superior a 20 mL/kg de peso
por minuto esta indicada la intervencion.
Existen formulas similares para calcular la capacidad funcional respiratoria cuando se trata de realizar resecciones menores como
lobectomias o segmentectomias.
La hipoxemia y la hipercapnia son contraindicaciones relativas que deben valorarse de manera individual.

■■EVALUACIÓN DE LA EXTENSIÓN TUMORAL EN EL CARCINOMA DE CÉLULAS PEQUENAS

La division del carcinoma de celulas pequenas en dos grupos (intratoracico y extratoracico) ha quedado relegada y en la actualidad se
utiliza la clasificacion TNM en este tipo de tumor, al demostrarse que tiene mejor estratificacion pronostica. Dada la capacidad de
diseminación del carcinoma de celulas pequenas, el estudio de extension debe incluir, ademas de la TC de torax, una TC cerebral y
una PET.

■■DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER DE PULMÓN

Representa una de las opciones mas solidas para intentar mejorar la supervivencia.
El empleo de la TC helicoidal en pacientes de riesgo detecta un mayor numero de casos de cancer en estadio precoz que la radiografia
de torax, y la gran mayoria son resecables.
Los programas de deteccion precoz con TC multidetector de baja radiacion parecen mejorar la supervivencia global y es probable que
en un futuro próximo se recomiende su utilizacion en grupos de riesgo.

ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE PULMÓN

La estadifi cación del cáncer mencionado incluye dos partes:

En primer lugar, identifi cación del sitio del tumor y posibles sitios de metástasis (estadifi cación anatómica), y en segundo lugar,
valoración de la capacidad del enfermo para soportar varios tratamientos antineoplásicos (estadifi cación fi siológica).

En todos los individuos con cáncer de pulmón se hará anamnesis y exploración física completas, y valoración de otros problemas
médicos, e identifi cación del estado funcional y del antecedente de adelgazamiento.
La línea divisoria más notable es la trazada entre los pacientes que son candidatos para resección quirúrgica y los que son inoperables
pero que se benefi ciarán con quimioterapia, radioterapia o ambos métodos.
La estadifi cación que toma en consideración la posibilidad de que el paciente soporte la resección quirúrgica se aplica principalmente
a NSCLC.

■ ESTADIFICACIÓN ANATÓMICA DE INDIVIDUOS CON CÁNCER DE PULMÓN

La estadifi cación precisa de sujetos con NSCLC es esencial para seleccionar el tratamiento apropiado para personas con neoplasias
extirpables y ahorrar métodos quirúrgicos innecesarios en pacientes con enfermedad avanzada (fi g. 89-4).
A toda persona con NSCLC se practicarán en el comienzo estudios radiográfi cos que incluyen CT, tomografía por emisión de
positrones (PET, positron emission tomography) o de preferencia CT-PET.
Con PET se intenta identifi car sitios de cáncer con base en el metabolismo de la glucosa, al medir la captación de fluorodesoxiglucosa
F18.
Las células en fase de división rápida y posiblemente las de los tumores de pulmón captarán en forma preferente 18F-FDG y tendrán
un aspecto de “zonas calientes”.
Hasta la fecha, la PET se ha utilizado más bien para la estadifi cación y la detección de metástasis en cánceres pulmonares y para la
identifi cación de nódulos >15 mm de diámetro.
La combinación de 18F-FDG y PET-CT mejora la precisión de la estadifi cación en casos de NSCLC en comparación con la
correlación visual de PET y CT, o de uno u otro estudio solo.
Se ha demostrado que la combinación de CT-PET es mejor para identifi car ganglios mediastínicos patológicamente agrandados y
metástasis extratorácicas.
El valor estandarizado de captación (SUV, standardized uptake value) >2.5 en la PET debe despertar una fuerte sospecha de cáncer.
Resultados negativos falsos se observan en la diabetes, en lesiones <8 mm, en tumores de crecimiento lento y en infecciones
coexistentes como tuberculosis.
Los resultados positivos falsos surgen en caso de infecciones y enfermedades granulomatosas.
Por todo lo expuesto, nunca se utilizará la PET sola para diagnosticar cáncer pulmonar, afectación mediastínica o metástasis.
Para la confi rmación se necesita biopsia hística.

En el caso de metástasis cerebrales, el método más efi caz es la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging)
y puede ser también útil en circunstancias escogidas como tumores en el surco superior para descartar afectación del plexo braquial,
pero, en términos generales, no tiene gran utilidad en la estadifi cación de NSCLC.

En personas con NSCLC, existen grandes contraindicaciones para la posible resección curativa y son: metástasis extratorácicas;
síndrome de vena cava superior; parálisis de cuerdas vocales y en muchos casos del nervio frénico; derrame neoplásico; taponamiento
cardiaco; tumor a una distancia no mayor de 2 cm de la carina (que podría curarse con quimioradioterapia); metástasis en el pulmón
contrario; metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares; metástasis a ganglios mediastínicos contralaterales (que podrían curarse
con quimiorradioterapia), y afectación de la arteria pulmonar.
En situaciones en las cuales se establecería una diferencia en el tratamiento, los datos gammagráfi cos anormales necesitan
confirmación histológica del cáncer, de tal forma que no se priva a los pacientes de someterse a una operación que pudiera ser
curativa.
El mejor elemento de predicción de enfermedad metastática siguen siendo los datos de la anamnesis y la exploración física
cuidadosas.
Si los signos, los síntomas o los hallazgos de la exploración física sugieren la presencia de cáncer, habrá que emprender estudios
imagenológicos seriados, y comenzar con el más apropiado.
Si son negativos los hallazgos de la valoración clínica, no serán necesarios los estudios más allá de CT-PET y se considerará como
completa la búsqueda de metástasis.
Un aspecto más controvertido es la forma en que el médico debe valorar a los pacientes que tienen enfermedad en estadio III
corroborada.
En ellos existe la mayor posibilidad de que tengan metástasis ocultas asintomáticas, y por esa razón, los lineamientos actuales
recomiendan una valora ción imagenológica más extensa que incluya imágenes cerebrales con CT o MRI.
Después de descartar la existencia de metástasis a distancia habrá que valorar el estado de ganglios linfáticos con una combinación de
estudios radiográfi cos, técnicas con penetración corporal mínima, o ambos como las mencionadas en párrafos anteriores, a las que se
podrán agregar o no técnicas de penetración corporal como la mediastinoscopia, la mediastinotomía, la toracoscopia y la toracotomía.
Se sabe que 25 a 50% de los pacientes con NSCLC diagnosticado, tendrá metástasis en ganglios mediastínicos al momento del
diagnóstico.
Se recomienda obtención de muestras de dichos ganglios en todos los individuos con linfadenomegalia detectada por CT o PET y en
pacientes con grandes neoplasias, o tumores que ocupan el tercio interno del pulmón.
Es importante la magnitud de la afectación de ganglios mediastínicos para seleccionar la estrategia terapéutica más apropiada:
resección quirúrgica seguida de quimioterapia adyuvante en combinación con la sola quimiorradioterapia combinada (véase adelante).

Se cuenta ya con una nomenclatura estándar para señalar el sitio de los ganglios afectados en caso de cáncer de pulmón (fi g. 89-5).

Son escasos los datos del empleo de la combinación CT-PET en la estadifi cación de sujetos con SCLC (fi g. 89-6).
Entre las recomendaciones en este sentido están la práctica de CT de tórax y abdomen (por la gran frecuencia de afectación de hígado
y suprarrenales); MRI del cerebro (con datos positivos en 10% de sujetos asintomáticos) y gammagrama (óseo) con radionúclidos si
los síntomas o los signos sugieren ataque neoplásico de tales zonas.
Rara vez se practican biopsias y aspiración de médula ósea por la pequeña incidencia de metástasis aisladas en esa zona de los huesos.
Se puede obtener la confi rmación de que existen enfermedad metastásica, nódulos pulmonares ipsolaterales o contralaterales o
metástasis extramediastínicas, con las mismas modalidades recomendadas en párrafos anteriores, para enfermos de NSCLC.

Si el paciente tiene signos o síntomas de compresión medular (dolor, debilidad, parálisis, retención de orina) habrá que practicar CT o
MRI de la columna y métodos citológicos de líquido cefalorraquídeo.
Si en los estudios imagenológicos se detectan metástasis habrá que consultar a un neurocirujano para que señale si es posible la
resección quirúrgica paliativa, a un radiólogo-oncólogo, para que indique la utilidad de la radioterapia paliativa en el sitio de
compresión, o recurrir a ambos especialistas.
Si en cualquier momento surgen signos o síntomas de leptomeningitis en el sujeto con cáncer de pulmón, se practicará MRI del
cerebro y médula espinal, así como punción raquídea para detectar células cancerosas; si estas últimas no aparecen en el líquido
cefalorraquídeo, habrá que pensar en repetir tal estudio.
No existe un tratamiento aprobado para tratar la enfermedad leptomeníngea.

■ SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER NO MICROCÍTICO

El TNM International Staging System aporta información pronóstica útil y se utiliza para defi nir los estadios en que están los
pacientes con NSCLC.
Se combinan las variables T (tamaño del tumor), N (afectación de ganglios regionales) y M (presencia o ausencia de metástasis a
distancia), para formar grupos de estadifi cación (cuadro 89-5).

El antiguo sistema de estadifi cación basado en metástasis ganglionares del tumor (TNM) para el cáncer pulmonar (sexta edición), fue
elaborado a partir de una base de datos relativamente pequeña de sujetos de una sola institución.
En 1999, la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) emprendió el proyecto de estadifi cación para el cáncer
pulmonar y reunió datos de más de 68 000 pacientes de 46 fuentes en más de 19 países para crear el nuevo sistema TNM (séptima
edición) que comenzó a utilizarse en 2010.

 Como se puede advertir en los cuadros 89-5 y 89-6, la diferencia principal entre la sexta y la séptima ediciones, reside en la
clasificación T; los tumores T1 se dividen en los que tienen ≤2 cm de tamaño, dado que se observó que los pacientes con tal
característica tenían un mejor pronóstico en comparación con los que tenían neoplasias >2 cm pero ≤3 cm.
 Los tumores T2 se dividen en los que tienen >3 cm pero ≤5 cm y los que tienen >5 cm pero ≤7 cm.
 Los tumores T3 tienen >7 cm.
 Los de la categoría T4 comprenden los que muestran nódulos adicionales en el mismo lóbulo pulmonar o aquellos que se
acompañan de derrame neoplásico.
 No se han hecho cambios en la clasifi cación actual de afectación de ganglios linfáticos (N).
 Las personas con metástasis pueden clasifi carse en M1a, derrame pleural o pericárdico canceroso, nódulos en pleura o en el
pulmón contralateral o M1b, metástasis a distancia (p. ej., en huesos, hígado, suprarrenales o cerebro).
Con base en los datos comentados en promedio 33% de los pacientes tiene enfermedad localizada que puede ser sometida a
intentos curativos (cirugía o radioterapia); 33% tiene enfermedad local o regional en la que se puede o no intentar algún
método curativo y el restante 33% tiene enfermedad metastásica al momento del diagnóstico.
■ SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER PULMONAR MICROCÍTICO

Este cáncer se puede clasifi car en un sistema de dos estadios.

Las personas con la enfermedad en estadio limitado (LD, limited-stage disease) muestran cáncer circunscrito al hemitórax ipsolateral,
el cual se puede abarcar dentro de un acceso de radiación tolerable.
De ese modo, pueden ser parte de la enfermedad en ese estadio, los ganglios supraclaviculares contralaterales, el ataque recurrente del
nervio laríngeo y la obstrucción de vena cava superior.
Los individuos con enfermedad en estadio extenso (ED, extensive-stage disease) tienen franca enfermedad metastásica según los datos
imagenológicos o de la exploración física.
Se considera que el cáncer pertenece a este estadio si ocasiona taponamiento cardiaco, derrame neoplásico y afectación del
parénquima de ambos pulmones, porque es imposible abarcar de manera segura o efi caz los órganos afectados dentro de un solo
acceso de radioterapia.
Se hace el diagnóstico de enfermedad extensa, en la primera visita, en 60 a 70% de los pacientes.

■ ESTADIFICACIÓN FISIOLÓGICA
Los individuos con cáncer de pulmón suelen tener otros cuadros patológicos vinculados con el tabaquismo, que incluyen
enfermedades cardiovasculares y EPOC.
Para mejorar su estado preoperatorio habrá que eliminar problemas corregibles (como anemia, trastornos de electrólitos y líquidos,
infecciones, cardiopatías y arritmias); emprender fi sioterapia apropiada de tórax y alentar a los pacientes a que dejen su hábito de
fumar.
No siempre es posible anticipar si se necesitará una lobectomía o una neumonectomía, hasta el momento de la operación, razón por la
cual una estrategia conservadora sería limitar la resección quirúrgica a pacientes que pueden tolerar una neumonectomía.
Los individuos con FEV1 (volumen espiratorio forzado en un segundo) >2 L o >80% de la cifra anticipada, pueden tolerar dicha
extirpación y los que tienen FEV1, >1.5 L cuentan con un reserva adecuada para que se les practique lobectomía.
En quienes tienen función pulmonar limítrofe pero que tienen un tumor extirpable, se pueden realizar pruebas de esfuerzo
cardiopulmonar como parte de la evaluación fi siológica; tal estrategia permite conocer el consumo máximo de oxígeno (Vo2máx), y
si es <15 ml/(kg ∙ min) anticipa un riesgo mayor de que surjan complicaciones posoperatorias.
Si parece que los enfermos no tolerarán una lobectomía o una neumonectomía, a partir de los datos funcionales de pulmón, podrían ser
elegibles para resecciones más limitadas como sería la extirpación cuneiforme o segmentaria anatómica, aunque los métodos en
cuestión se acompañan de cifras signifi cativamente mayores de recidiva local y una tendencia a acortar en forma general la
supervivencia.
Es importante valorar al enfermo para conocer los riesgos cardiovasculares que presenta y para ello usar los lineamientos del
American College of Cardiology y de la American Hearth Association.
Haber tenido un infarto del miocardio en los últimos 90 días constituye una contraindicación para realizar cirugía torácica, porque
20% de los pacientes morirá por un nuevo infarto.
El infarto en los últimos seis meses constituye una contraindicación relativa; otras contraindicaciones mayores incluyen arritmias
incontrolables, FEV1 <1 L; retención de CO2 (Pco2 en reposo >45 mmHg), DLCO <40% e hipertensión pulmonar grave.
■■TRATAMIENTO MÉDICO

En los estadios iniciales del cancer de pulmon el tratamiento de elección es la exeresis, ya que es el unico con intencion curativa.
La quimioterapia tiene un papel adyuvante al de la intervencion quirurgica y pretende aumentar la supervivencia de los pacientes
operados.
Desafortunadamente, solo un tercio de los casos diagnosticados corresponden a fases iniciales de la enfermedad. En estadios mas
avanzados, el tratamiento de eleccion es medico y se basa en la quimioterapia y/o la radioterapia.
El tratamiento del cancer de pulmon deberia indicarse en un comité multidisciplinar que valorase cada caso en particular.
El comite realiza su decision en base a la histologia (a la que en la actualidad debe añadirse informacion genetica), la clasificacion por
estadios y el estado general del paciente.
Para completar la valoracion de este ultimo (performance status [PS]) se utiliza la escala de la Organizacion Mundial de la Salud-
Eastern Cooperative Oncology Group, que oscila entre 0 y 5 (cuadro 79-5).

Carcinoma que no es de células pequeñas

Estadio IA (T1a, T1b N0 M0) y IB (T2a N0 M0)

El tratamiento de eleccion de los pacientes con buen estado general (PS 0, 1 y 2) es la extirpacion.
En los pacientes con un tumor resecable pero que no sean operables (ancianos, morbilidades asociadas, función pulmonar deteriorada
o que rechacen la intervencion quirurgica) esta indicado el tratamiento medico con radioterapia y/o radiofrecuencia con intencion
curativa o radical.
El tratamiento estandar de radioterapia consiste en la administracion de una dosis total de 60 Gray repartida en cinco sesiones
semanales durante 6 semanas.
Para aumentar la dosis de radiacion en el tumor y disminuirla en los tejidos de alrededor se han desarrollado nuevas tecnicas como la
radioterapia conformada en tres dimensiones con intensidad de dosis modulada, que han demostrado un aumento de la eficacia.
Sin embargo, sus resultados no son comparables a los de la exeresis, ya que solo entre el 13% y el 39% de los pacientes sobreviven a
los 5 anos del diagnostico.
En los tumores de menos de 3 cm y de localizacion subpleural puede realizarse un tratamiento local mediante radiofrecuencia.
Esta técnica consiste en la introduccion de una aguja metalica en el tumor bajo control fluoroscopico que causa una termolisis tumoral
mediante radiofrecuencia.
No se ha demostrado que el tratamiento con quimioterapia despues de la intervencion quirurgica (tratamiento adyuvante) aporte
beneficios.

Estadio IIA (T2b N0 M0 y T1a, T1b, T2a N1 M0) y IIB (T2b N1 M0 y T3 N0 M0)
El tratamiento de eleccion de los pacientes que conserven un buen estado general (PS 0, 1 y 2) es la intervencion quirurgica.
Sin embargo, en este estadio es mas frecuente la incidencia de metastasis debido a la existencia de microimplantes tumorales ocultos
ya en el momento de la intervencion.
Por ello, el tratamiento debe completarse con quimioterapia adyuvante que consiste en la administracion de cisplatino junto a otro
quimioterapico (vinorelbina, etoposido o paclitaxel) durante 4-6 ciclos por via i.v.
La quimioterapia adyuvante incrementa la supervivencia del 5,4% a los 5 años.
En los casos no operables esta indicado el tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia si el estado clinico lo permite (PS 0, 1 o 2).
En los casos con afeccion hiliar (N1) tratados unicamente con radioterapia, esta debe abarcar el campo hiliar homolateral al tumor.

Estadio IIIA (T1, T2 N2 M0; T3 N1, N2 M0 y T4 N0, N1 M0)

Este estadio es el mas heterogeneo y comprende los siguientes tipos de pacientes: 1) sin afeccion ganglionar mediastinica (T3, T4 N0,
N1 M0); 2) en los que se objetiva afeccion de ganglios mediastinicos por células tumorales durante la intervencion quirurgica (pN2);
3) con afeccion mediastinica (cN2) pero potencialmente resecables, y 4) con cN2 irresecables.

La definicion de resecabilidad no es facil; se basa en las caracteristicas radiograficas de la afeccion ganglionar y del tumor primario y
depende de la experiencia del cirujano toracico.
El tratamiento de eleccion de los pacientes sin afeccion mediastinica (cT3, T4N0, N1 M0) es la reseccion quirurgica, si es
técnicamente posible, seguida de un tratamiento con quimioterapia adyuvante con una combinacion de farmacos basados en el platino.
Los pacientes intervenidos con un estadio clinico I o II en los que se diagnostica la afeccion ganglionar N2 durante la intervencion
deben recibir tratamiento con quimioterapia adyuvante si su estado clinico lo permite.

El tratamiento del estadio IIIA por cN2 potencialmente resecable es controvertido.

Durante la decada de los noventa, algunos estudios observaron un aumento de la supervivencia con quimioterapia neoadyuvante
(administrada antes de la intervencion quirurgica) seguida de reseccion. Sin embargo, estudios posteriores realizados con un mayor
numero de casos no han podido confirmar los resultados de los estudios iniciales y la intervencion quirurgica no parece aportar un
aumento de la supervivencia.
A pesar de ello, su realizacion, junto a quimioterapia neoadyuvante, podria estar indicada en pacientes con un buen estado general y
afeccion ganglionar mediastinica circunscrita a una sola estacion ganglionar, en la que el ganglio no tuviera mas de 2 cm de diametro
ni invasion extracapsular.
La pauta quimioterapica es semejante a la del tratamiento adyuvante, si bien el numero de ciclos se limita a dos o tres.
El tratamiento de los casos cN2 no operables debe ser similar al de los pacientes con un estadio IIIB.
La supervivencia de este heterogeneo estadio oscila entre el 5% y el 20% a los 5 años.

Estadio IIIB (T4 N2 M0; T1-4 N3 M0)

El tratamiento del estadio IIIB o cancer localmente avanzado consiste en quimioterapia y radioterapia administradas de forma
conjunta.
La quimioterapia se basa en 4 a 6 ciclos de cisplatino junto a uno de los siguientes farmacos: paclitaxel, docetaxel, gemcitabina,
vinorelbina, irinotecan o pemetrexed.
El pronostico es sombrio, con una supervivencia a 5 años o mas de solo el 5%.
Aunque el tratamiento con quimioterapia y radioterapia de los estadios IIIB y IV no consigue la curacion del paciente, mejora la
supervivencia y aumenta la calidad de
vida y el control de la sintomatologia.
El tratamiento medico rara vez esta indicado si el paciente tiene un PS superior o igual a 3.

Estadio IV (cualquier T cualquier N M1a, M1b)

El tratamiento de este estadio del cancer de pulmon con metastasis es la quimioterapia.
Durante los ultimos anos se han producido cambios relevantes en el tratamiento de este estadio debido a que la denominada terapia
biológica ya ha demostrado su eficacia y en algunos casos es el tratamiento de primera eleccion. La terapia biologica se basa en la
utilizacion de farmacos especificos contra una molecula diana que las celulas tumorales sobreexpresan.
Debido a esta especificidad, en general los efectos indeseables son de menor importancia que los de la quimioterapia convencional.
Los grupos de farmacos mas importantes son los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico y el inhibidor de la
traslocacion del gen ALK.
Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) impiden que los ligandos de dicho receptor activen vias
metabolicas que promueven la proliferacion y la invasion tisular de las células cancerigenas.
La sobreexpresion de EGFR se debe a la presencia de unas determinadas mutaciones en el gen que codifica el EGFR.
Por ello, el tratamiento con farmacos anti-EGFR (gefitinib y erlotinib) solo esta indicado cuando el tumor expresa una mutacion en el
exón 19 o en el 21.

Actualmente el tratamiento de primera eleccion de los adenocarcinomas que presentan una mutacion en los exones 19 o 21 son los
inhibidores del receptor del EGFR.
La traslocacion del gen ALK es poco frecuente (4% de los pacientes con cancer de pulmon) pero su determinacion es precisa, ya que
condiciona el tratamiento.
El crizotinib es el farmaco de eleccion.
Para el resto de los casos, el tratamiento sigue siendo la quimioterapia convencional con la administracion de dos quimioterapicos.
El uso conjunto de tres o mas farmacos no aumenta la eficacia, pero si los efectos indeseables.
Este tratamiento esta indicado en pacientes con un buen estado general (PS 0, 1 y 2).
La quimioterapia se administra un maximo de seis ciclos, seguidos de un periodo de observacion hasta que se objetive progresion de la
enfermedad.
En este momento esta indicado un tratamiento de segunda linea con docetaxel, pemetrexed o erlotinib.
El tratamiento de pacientes con un estado deteriorado (PS ≥ 3) debe individualizarse.
El carboplatino puede sustituir al cisplatino en la combinacion de farmacos, y puede administrarse cisplatino solo o incluso
gemcitabina-docetaxel.
En algunos pacientes se realiza la llamada terapia de mantenimiento, que consiste en la administracion de un quimioterapico
(pemetrexed) de forma prolongada.
La supervivencia de los pacientes tratados es del 40% el primer año y del 2% a los 5 años.

Nuevas terapias biológicas

 El tratamiento con gefitinib, erlotinib y crizotinib ya es de primera elección en los pacientes que presenten las mutaciones y
las traslocaciones correspondientes.
 El cetuximab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 que se une al EGFR e impide la acción de forma competitiva con el
propio factor de crecimiento.
 Otro tipo de terapia biológica son los agentes antiangiogenicos:
a) La angiogenesis es uno de los mecanismos implicados en el crecimiento tumoral y el desarrollo de las metástasis.
b) El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es uno de sus principales reguladores.
c) El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante que bloquea el VEGF.

Tratamiento del carcinoma de células pequeñas:

 El tratamiento consiste en quimioterapia y radioterapia, siempre que esta ultima pueda abarcar toda el area afecta (tumor y
afeccion ganglionar).
 En el resto de los casos, el tratamiento es la quimioterapia.
 Como en los tumores que no son de celula pequeña, el tratamiento solo esta indicado en pacientes con un estado general
conservado (PS 0, 1 y 2).
 Los farmacos mas utilizados son el cisplatino y el etoposido administrados en cuatro a seis ciclos.
 La radioterapia debe administrarse de forma concomitante.
 Debido a la gran frecuencia de metastasis cerebrales tambien esta indicada la irradiacion holocraneal profilactica.
 Los pacientes con buena respuesta al tratamiento tienen una supervivencia del 20% a los 5 años.

Tratamiento paliativo
 Cuando el estado general del paciente se deteriora (PS ≥ 3), la terapia contra el cancer pocas veces esta indicada.
 En esta fase, debe coordinarse la atencion y la terapia paliativa del paciente y de los cuidadores entre los distintos estamentos
asistenciales (medicina primaria, medicina ambulatoria y medicina hospitalaria) para conseguir la mayor comodidad del
paciente.
 Es habitual el uso de ansioliticos y analgésicos potentes (opiaceos).

■■TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

Resección pulmonar y disección ganglionar sistemática

 La lobectomía es la resección mas utilizada, permite la conservación de la función pulmonar del parénquima restante.
 La neumonectomia representa aproximadamente el 20% de las resecciones pulmonares
Esta indicada cuando el tumor infiltra el bronquio principal e invade estructuras del hilio pulmonar ipsolateral o la cisura
mayor.
 La resección quirúrgica es el tratamiento mas eficaz para la curación del cáncer de pulmón que no es de células pequeñas
(NSCLC).
 La intervención tiene como objetivo la resección completa de la lesión.

 La invasión de estructuras adyacentes puede obligar a la resección en bloque de las estructuras intratorácicas:
a. Pericardio
b. Diafragma
c. Vena cava superior
d. Cuerpo vertebral
e. Esófago.
  El concepto de resección completa incluye además una disección ganglionar sistemática con linfadenectomia de todas las
regiones mediastínicas, hiliares e intrapulmonares. De acuerdo con el mapa ganglionar propuesto por la International
Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)

Tratamiento quirúrgico del carcinoma pulmonar que no es de células pequeñas según el estadio clínico

Estadios IA (T1a T1b N0 M0) y IB (T2a N0 M0)

Constituye el grupo mas numeroso de pacientes con indicacion quirurgica.
El tratamiento de eleccion es reseccion pulmonar completa y diseccion ganglionar sistematica.
La supervivencia a los 5 años es del 58%-77%.
 Estadios IIA (T2bN0M0 y T1a T1b T2a N1 M0) y IIB
(T2b N1 M0, T3 N0 M0)
El tratamiento consiste en la reseccion pulmonar
completa con diseccion ganglionar sistematica.
La supervivencia a los 5 años es del 25%-55%.
Empeoran el pronostico el tamano de la lesion y la
afeccion de mas de un ganglio linfático

Estadio IIIA (T1 T2 N2 M0; T3 N1 N2 M0 y T4 N0 N1

M0)
El estadio IIIA esta constituido por pacientes con
CPNCP local o regionalmente avanzado, potencialmente
resecables.
Los pacientes con enfermedad ganglionar mediastinica
(cN2) diagnosticada preoperatoriamente pueden
beneficiarse de un tratamiento neoadyuvante seguido de
reseccion completa con intencion curativa.
Los pacientes diagnosticados de afeccion ganglionar
mediastinica durante la intervención quirurgica (pN2)
son los que mas se benefician de la quimioterapia
adyuvante.
La supervivencia es del 30% a los 5 anos.
En los pacientes con un carcinoma localizado en el
sulcus superior (tumor de Pancoast) se consideran resecables los tumores T3-4 y N0-1 y el tratamiento recomendado es la radioterapia
y quimioterapia preoperatoria, con posterior reseccion quirurgica y quimioterapia adyuvante.

Estadio IIIB (T4 N2 M0, T1-4 N3 M0)

Los pacientes en estadio IIIB son potenciales candidatos a una intervención extendida, siempre que sea presumible una reseccion
completa.

Estadio IV (cualquier T, cualquier N, M1a, M1b)

Los pacientes en estadio IV estan fuera de cualquier opcion quirurgica, excepto en casos muy concretos.
Si presentan una segunda lesion que puede ser considerada como un segundo tumor primario se realizara la reseccion de ambas
lesiones.
En el caso de metastasis unica cerebral, la reseccion de la misma antes de la intervencion quirurgica del pulmon puede aumentar la
supervivencia al 20% a los 5 anos.
Tambien es indicacion quirurgica la metastasis unica en las glandulas suprarrenales y la metastasis unica en otros organos) si ha
habido respuesta a la quimioterapia de induccion y las lesiones son resecables.

BIBLIOGRAFÍA:

Robbins 543

Farreras 733-745

Harrison 737