UNIVERSIDAD LOS NGELES DE CHIMBOTE

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUMICA

Sesin 04

Toxicocintica y
Toxicodinamia

Q.F. Edison Vsquez Corales

Docente tutor de Toxicologa
1
Toxicocintica. Definicin

Es el estudio del curso temporal del
xenobitico desde que se absorbe, hasta
que se elimina.

2
 Toxicocintica
Exposicin Vas de exposicin
Fenmenos de la exposicin

Propiedades fisicoqumicas de
los xenobiticos

Toxicocintica Grado de ionizacin

Coeficiente de particin
pKa
Absorcin
Tamao
Lipofilicidad
Solubilidad

Mecanismos de transporte

Pasivo Activo FiltracinEndocitocis

3
4
Exposicin

Manera cmo el organismo se pone en

contacto con los txicos.

Vas: inhalatoria, cutnea, digestiva,
placentaria, leche materna y parenteral.

5
 Absorcin

Es el ingreso del xenobitico en la sangre,
atravesando las distintas barreras biolgicas.

Condiciones que exige una membrana biolgica

para permitir el paso:
1. Pequeo radio atmico o molecular.
2. Alto coeficiente de particin lpido/agua de la
forma no ionizada.
3. Paso de la forma no ionizada.

6
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)

Tamao y forma de la molcula

La permeabilidad de la membrana parece

ser inversamente proporcional al tamao
molecular

> dificultad < dificultad

Molculas esfricas > facilidad

7
Grado de ionizacin

Ecuacin de Henderson Hasselbach

pKa pH= log FNI / FI (para cidos)

pKa pH= log FI / FNI (para bases)

8
 PH cido % no Anilina % no
benzoico inoizado ionizado

1 99,9
COOH NH3+

2 99 0,1

3 90 1

4 50 10
COO NH2
5 10 50

6 1 90

7 0,1 99

Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKA = 4)

y de la Anilina (pKA = 5) 9
 Liposolubilidad

Depende del coeficiente de particin
(lpido/agua)
K=B/A B= x(mg)/ml= C en cloroformo
A= x(mg)/ml = C en agua

Barbitrico Coeficiente de Porcentaje de

particin absorcin
Barbital 0.7 12
Fenobarbital 4.8 20
Ciclobarbital 13.9 24
Pentobarbital 28.0 30
Secobarbital 50.7 40
10
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las

propiedades hidroflicas:

-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;

y con menor intensidad los grupos:

-COOCH3; -CONH2; -OCH3

11
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las

propiedades lipoflicas (hidrofbicas):

Extensin del grupo alquilo

- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo

ligados a las cadenas alifticas y aromticas.

12
Mecanismos de transporte

Difusin pasiva: a favor de gradiente de

concentracin.

Filtracin por los poros de a membrana.

Transporte activo.

Endocitosis

13
TRANSPORTE PASIVO

CARACTERISTICAS:
1. A FAVOR DE UN GRADIENTE
DE CONCENTRACIN.
2. SUSTANCIAS CON ELEVADA
SOLUBILIDAD EN LPIDOS.
3. SUSTANCIAS CON POCO
GRADO DE IONIZACIN.
4. SUSTANCIAS DE PEQUEO
TAMAO Y PM 100 200.(4
AMSTRONG).

14
Difusin pasiva

Es el mecanismo de transporte ms importante

en la absorcin de los txicos.

La velocidad de difusin se basa en la ley de Fick:
Vd= KA (C1-C2)/d Peso o tamao
molecular
Forma
K: ctte de difusin Grado de ionizacin
Liposolubilidad

A: superficie de la membrana
disponible para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro
lado de la membrana.
d: grosor
15
Filtracin

A travs de los poros acuosos o canales de

pequeo tamao.

Pueden pasar de modo pasivo los
compuestos hidrfilos, iones y
electrlitos.(PM menor 100)

16
Difusin facilitada

CARACTERISTICAS
1. SE REALIZA A FAVOR DE UN
GRADIENTE DE
CONCENTRACIN.
2. NECESITA DE UN CARRIER.
3. NO NECESITA DE ENERGA.

17
Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA
DE GRADIENTE DE
CONCENTRACIN.
2. REQUIEREN DE CARRIER
3. SE NECESITA ENERGA. (ATP)

18
Endocitosis

CARACTERISTICAS:
1. EXISTEN DOS FORMAS: LA
FAGOCITOSIS Y LA
PINOCITOSIS.
2. SE TRATA DE UN PROCESO
ACTIVO.
Ejs.: vitaminas A,D,E

19
 Absorcin

Estudia el paso de los txicos a travs de las

membranas biolgicas hasta llegar a la
circulacin.
Absorcin respiratoria:

Rpida y completa

Factores: gran tamao de la superficie
alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-
1.5 micra).
20
Principios de toxicidad por
va respiratoria (cont.)

Suelen ser muy agudas y graves.

Al no pasar el txico por el hgado, los
mecanismos de defensa y metabolizacin no son
eficaces.

No se puede hacer tratamiento neutralizante, o
que disminuya la absorcin.

La toxicidad depender de: Ctte de Haber,
frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

21
Absorcin cutnea

Relativamente impermeable a las soluciones

acuosas y a la mayora de los iones.

Larga distancia: 100 micra.

Diferentes velocidades de absorcin segn
regin anatmica.

22
 Absorcin cutnea

Txicos que pueden absorberse por piel y

causar intoxicacin aguda:
 Organofosforados
 Anilinas
 Derivados halogenados de los hidrocarburos.
 Derivados nitrados del benceno
 Sales de talio

23
 Absorcin gastrointestinal

Ruta ms frecuente en las intoxicaciones
accidentales o con fines suicidas.

Diversos compartimentos con particulares
caractersticas histolgicas, bioqumicas y
fsico qumicas.

El lugar de absorcin ms importante es el
estmago e intestino delgado.

Gran superficie por el nmero de
microvellosidades (120 m2).

24
 Factores fsico - qumicos

pH del medio

pK de la droga

25
 Velocidad de absorcin en el
I.D
1. Velocidad de evacuacin gstrica.
2. Peristaltismo intestinal.
3. Concentracin, rapidez de disolucin,
coeficiente de particin (liposolubilidad).
4. Presencia de alimentos.

26
Distribucin

Se distribuyen a rganos y tejidos (blanco)

Muchas se unen a la albmina y otras, las
liposolubles se unen a las alfa beta
lipoprotenas.(almacenamiento plasmtico).

Slo la fraccin libre se une a los receptores.

La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos,
depende de la velocidad relativa de la sangre.

Tambin influye el coeficiente de particin L/A.

El paso de las sustancias hidrosolubles depende del
gradiente de concentracin y tamao de la
molcula.

27
Distribucin

 En resumen, la salida de las drogas del torrente

sanguneo a los tejidos depende de: su
lipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado de
agregacin ( unin a macromolculas proteicas la
reduce).
 Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y
determina en la entrada del txico al tejido: pues el
pH, slo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4
tienen acceso a los rganos.
 Decir tambin que la estructura histolgica cerebral
reduce drsticamente la entrada de sustancias
hidrosol. De cualquier tamao, a diferencia de las
renales que tienen considerable permeabilidad al
agua.
28
 Acumulacin selectiva de los
txicos
Organoclorados y Tejido
solventes polares nervioso y adiposo

Plomo y flor Huesos

Arsnico Uas y pelo

Mercurio Rin
29
 EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS
DE ELECCIN

Melanina de ojo Compuestos policclicos

aromticos

Huesos y dientes Algunos metales y aniones

orgnicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio.
Tetraciclina
30
 EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS
DE ELECCIN

Barrera hematoenceflica

Organofosforados y Cloroformo
organoclorados
Mercurio
Monoxido de carbono
Arsnico
Tetraetilo de plomo
Tetracloruro
Organomercuriales de carbono
31
EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS
DE ELECCIN

Placenta Grasas

DDT Insecticidas
Tricloroetileno organoclorados

Plomo Bifenilos policlorados

(BPC)
Cadmio
Alcohol

32
 Biotransformacin

Transformacin de los xenobiticos en el
organismo, resultando en otro(s) productos.

El objetivo es transformar los compuestos en ms
polares, lo cual facilitara su eliminacin.

Se puede llevar en varios rganos: piel, intestino,
rin, pulmn, hgado.

Biotransformacin mediante mecanismos
enzimticos localizados especialmente en lo
microsomas hepticos, con la importante
participacin de los citocromos.

33
 Biotransformacin

Puede eliminarse sin alteracin.

Protxicos
Experimentar transformaciones que
Sustancia
faciliten la eliminacin.
Experimenten modificaciones
estructurales que aumenten o disminuyan
su cualidad txica

34
Fases de la
biotransformacin

Fase 1:
1. Compuesto txico puede convertirse en uno
menos txico o en otro ms txico que el
original.
2. Las reacciones qumicas incluyen: oxidacin,
reduccin e hidrlisis.

35
Oxidacin

36
Reduccin

37
Hidrlisis

38
 Biotransformacin

Fase 2
1. Son reacciones de conjugacin.
2. Se unen covalentemente al compuesto:
cido glucurnico, sulfatos, glutation, a.a, o
acetatos.
3. Los compuestos polares formados
altamente conjugados son generalmente
inactivos y eliminados.

39
40
Metabolitos

El proceso de metabolizacin tiene inters

toxicolgico:
1. Se puede engendrar una sustancia ms
txica.
Ej . Insecticidas organofosforados.
2. Explica el mecanismo patognico y es de
aplicacin al Dx y Tx de la intoxicacin.
Ej. Alcohol, superoxidacin etc.

41
 Excrecin

Vas de excrecin: rin, bilis, pulmones, saliva,

sudor, leche materna.

Pulmones: gases y lquidos voltiles.

Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromticas.

Leche: sustancias liposolubles, alcohol,
aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas.

Orina, sudor, lgrimas: sustancias hidrosolubles:
sales y alcohol.

42
43
Excrecin Renal
Filtracin glomerular:

Condiciones para el filtrado: tamao molecular
limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto
coeficiente no pasarn o sern resorbidas.
Secrecin tubular:

Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por
mecanismo de transporte activo.
Reabsorcin:

Se produce en los tbulos, por mecanismo de
difusin pasiva o transporte activo.

44
Excrecin fecal

45
Otras vas de excrecin

Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y

plomo.

Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro,
plomo, nickel, y zinc).

Saliva.

Lgrimas.

Pelo.

Semen

46
 TOXICODINMICA
Estudio de la
manera de cmo
los xenobiticos
ejercen sus efectos
sobre los
organismos vivos.

47
 Importancia del estudio del
mecanismo de accin
1. Proponer un tratamiento adecuado en
casos de intoxicacin.
2. Estudiar el desarrollo y uso de un
antdoto.
3. Aplicar pruebas diagnsticas.
4. Comprender las alteraciones producidas
a nivel bioqumico.

48
Mecanismos de accin

Especfico Inespecfico

49
 Afectacin de la integridad
de la estructura celular
(Accin inespecfica)

Causticacin
Destruccin celular total
Necrosis

Alteracin de la membrana
Alteracin de los organelos

50
 Alteracin de la funcin celular (Accin
especfica)
Modificacin de la actividad Enzimtica
- Estereoisomera de molculas orgnicas
- Elementos metlicos que bloquean los grupos tioles
enzimticos.
- Sustancias que copulan con los elementos metlicos (Mg, Mn,
Fe, Cu) indispensables para la funcin enzimtica Ej.: SH2, HCN,
CO etc.

Reduccin de complejos protectores

Inhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por
el fluoracetato de sodio, bloquendose el paso del citrato a isocitrato
Competicin de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos
hepticos de sntesis de protrombina.
HCN epecfico para la citocromooxidasa
Hb especifica para el CO

51
 Alteracin de la funcin
celular (Accin especfica)

Desacoplamiento de protenas
transportadoras

Trastornos de los procesos regulatorios de

membrana

Modificaciones de la reproduccin celular

52
 MECANISMOS DE TOXICIDAD
MODIFICACIN DE LA ACTIVIDAD ENZIMTICA

Saturacin

Inhibicin

Induccin

En pacientes alcohlicos aumenta el riesgo de intoxicacin por paracetamol al

haber una induccin enzimtica.
53
Modificaciones de la actividad enzimtica

Saturacin de enzimas especficas

Sobrecarga del flujo de sustrato

que supera la capacidad de las
enzimas.

El sustrato alcanza niveles txicos

en las clulas o en los fluidos
extracelulares.
54
Un ejemplo de saturacin metablica es
el que resulta en la induccin de
metahemoglobinemia por nitritos y
nitratos, compuestos aromticos nitrados
(Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.:
fenilhidroxilamina), estos dos ltimos
son productos de la biotransformacin
de la anilina.

55
El conocimiento de los efectos
producidos por los nitritos sobre
la hemoglobina es la base del
tratamiento de la intoxicacin
por cianuro.

56
 REA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN
LA MOLCULA DE HEMOGLOBINA

FUENTE: CURSO BSICO DE TOXICOLOGA AMBIENTAL. Albert, A. Lilia. 1990 57

 NADH- metahemoglobina reductasa NAD+

Hb-Fe3+ Hb-Fe2+
(frrico) (ferroso)

metahemoglobina hemoglobina

REDUCCIN DE METAHEMOGLOBINA A HEMOGLOBINA

58
 Citocromo C oxidasa

NO2- CN-
HbO2 MetHb CN-MetHb SCN- + SO3-
S2O3

TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIN POR CIANUROS

59
 Inhibicin enzimtica
Puede ser:

IRREVERSIBLE: especfica como es

el caso de la inhibicin de acetilcolines-
terasa en organofosforados o
inespecfica como en los metales.
Ej.: plomo, arsnico, mercurio.

REVERSIBLE: Intoxicacin por

carbamatos.

60
 Ejemplos de productos qumicos cuyo
mecanismo es la inhibicin enzimtica
y tipo de dao que producen:

PRODUCTO ENZIMA FUNCIN

QUMICO INHIBIDA ALTERADA

CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiracin celular

Organofosforados Acetilcolinesterasa Transmisin sinptica

Carbamatos colinrgica

Plomo Hemosintetasa Sntesis hemtica

ALA-deshidrogenasa

Arsnico Piruvato Catabolismo oxidativo

deshidrogenasa
61
Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica
de su conocimiento.

Para el diagnstico:

Cuando las alteraciones enzimticas

son muy bien conocidas; pueden ser
utilizadas como marcador biolgico
en la fase subclnica.

Ej. Intoxicacin por plomo

62
 Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica
de su conocimiento.

Para el tratamiento:
Cuando la inhibicin enzimtica es
altamente especfica y gran parte de
los efectos txicos se derivan de ese
tipo de lesin molecular, es posible
tratar y revertir esas alteraciones,
desapareciendo los efectos clnicos.

Ej. Intoxicacin por organofosforados

63