TOXICOCINÉTICA

Dra. Q.FDORS YUPANQUI DE TORRES

 TOXICOCINÉTICA

DEFINICIÓN

La Quimiobiocinética o Toxicocinética
estudia los cambios que ocurren a través
del tiempo, en la absorción, distribución,
biotransformación y eliminación de los
tóxicos en el organismo
 TOXICOCINÉTICA

OBJETO DE ESTUDIO

Buscar datos que permitan una

evaluación confiable de la
peligrosidad de los productos
químicos para el hombre.
ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN

FIJACIÓN

FASES

METABOLISMO ELIMINACIÓN
ABSORCIÓN

Ingreso de una sustancia a la circulación,

atravesando las membranas biológicas.
Para ello se deben penetrar las diferentes
barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal,
respiratoria (alveolar), vascular, etc.
 GASTRO INHALATORIA
INTESTINAL

PIEL Y
MUCOSAS

VÍAS DE
ABSORCIÓN
PIEL Y MUCOSAS
 MUCOSA VAGINAL

MUCOSA
URETRAL
 UÑAS

PELO
Piel Y Mucosas
VÍA INHALATORIA
VÍA GASTROINTESTINAL
 TOXICOCINÉTICA

ABSORCIÓN

Toda absorción biológica requiere

el paso a través de una membrana
Ejemplos de fórmulas químicas de
compuestos liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS

- CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3

CH3

n-OCTANO

BENCENO TOLUENO

CH2C1 Cl
NO2

Cl C Cl

Cl

Tetracloruro de Carbono
Cloruro Nitrobenceno
de
Bencilo
 Ejemplos de fórmulas químicas de
compuestos liposolubles
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS
NH2 OH COOH CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH

Butanol

Anilina Fenol Ac. Benzoico

CH3 CH3 - CH2 - CH2 - C = O

CH3 C OH OH

H
Ac. Butírico
Isopropanol
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

2. Grado de ionización

El grado de ionización depende del pKa del

compuesto y del pH del medio.

pKa es el pH del medio al que el 50% de las

moléculas están en la forma no ionizada y el
50% en la forma ionizada.
 COOH NH3+

COO NH2

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4)

y de la Anilina (pKA = 5)
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

3. Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece

ser inversamente proporcional al tamaño
molecular

> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas > facilidad

MECANISMOS DE ABSORCIÓN

Difusión simple o pasiva

Difusión o transporte facilitado

Transporte Activo o Especial

Filtración a través de poros

de la membrana

Endocitosis
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

a) Difusión simple o pasiva

Es proporcional a:

gradiente de concentración

espesor de la membrana

superficie disponible para la difusión

liposolubilidad

grado de ionización
 DIFUSIÓN PASIVA

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

b) Difusión o transporte facilitado

Requiere de “moléculas
transportadoras”, que están en
membrana.

Se realiza a favor de un gradiente de

concentración.

NO requiere energía.
 DIFUSIÓN FACILITADA

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
c) Transporte Activo o Especial

Requiere de un “transportador”
Se realiza en contra del gradiente de
concentración o electroquímico
Implica gasto de energía (ATP)
Sólo lo utilizan sustancias de peso
molecular elevado, hidrosolubles o
aún ionizadas
Es el mecanismo utilizado por los
ácidos y bases fuertes
 TRANSPORTE ACTIVO

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
d) Filtración a través de poros
de la membrana

Está regulado por:

tamaño de las hidrosolubilidad

moléculas
interacción químico
carga eléctrica -membrana

configuración tamaño de los poros

Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
d) Filtración a través de poros
de la membrana

Medio Medio
MEMBRANA
extracelular intracelular

Agente Agente
químico químico
hidrosoluble hidrosoluble
CELULAR
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

f) Endocitosis

La membrana celular engloba la

sustancia y forma una invaginación que
envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos
(fagocitosis), liberándolos enseguida en el
otro lado de la misma.
 ENDOCITOSIS

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
PIEL Y MUCOSAS
 Del contacto del agente
químico con el tejido,
pueden tener lugar
cuatro hechos:

1 La epidermis actúa como barrera efectiva

y el agente químico no es capaz de dañarla

2 Reacción del agente químico con la

superficie cutánea provocando irritación
 Del contacto del agente
químico con el tejido,
pueden tener lugar
cuatro hechos:

3 El agente químico penetra, reacciona con

proteínas del tejido y produce sensibilización
y reacción alérgica

4 El agente químico se difunde en epidermis,

glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos
pilosos e ingresa en la corriente sanguínea
para una posterior acción sobre órganos y
sistemas
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
ABSORCIÓN DÉRMICA

1. Estado de la piel (intacta o dañada)

2. Hidratación

3. Propiedades fisicoquímicas del

compuesto:
Solubilidad
Peso molecular
Tamaño
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
ABSORCIÓN DÉRMICA

4. Tiempo de contacto

5. Irrigación sanguínea

6. Afinidad de los químicos por los

constituyentes tisulares.
Sustancias fácilmente absorbidas
por la piel

Fenol y sus derivados

Disolventes clorados

Compuestos aromáticos

Tetraetilo de plomo

Plaguicidas organoclorados
VÍA GASTROINTESTINAL
 ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL

VACIAMIENTO GÁSTRICO

Aceleran el vaciamiento:

La condición de ayuno
Administración de soluciones
alcalinizantes
Ansiedad
Antieméticos (Metoclopramida)
 ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL

VACIAMIENTO GÁSTRICO

Retardan o prolongan:
Presencia de grasas y ácidos grasos
en la dieta
Comidas abundantes y/o muy
viscosas
Alta concentración de electrolitos
y de hidrógeno
 ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL

VACIAMIENTO GÁSTRICO

Retardan o prolongan:

Administración de fármacos como:

antiespasmódicos (atropina)
analgésicos narcóticos (morfina)
psicofármacos (imipramina, amitriptilina,
clorpromazina, desipramina)
VÍA INHALATORIA
FACTORES QUE FAVORECEN
LA ABSORCIÓN PULMONAR:

Extensa área pulmonar, más o menos

90 m2 y amplitud del área de los alveólos,
entre 50-100 m2

Gran permeabilidad del epitelio alveolar

Riego sanguíneo muy rico por la alta

vascularización
FACTORES QUE FAVORECEN
LA ABSORCIÓN PULMONAR:

Contacto constante del sistema

respiratorio con el ambiente externo

El agente químico absorbido puede

alcanzar centros vitales como el SNC y
otros órganos sin pasar por el hígado,
ya que van directamente al torrente
circulatorio
ABSORCIÓN PULMONAR

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:

Depende de:

Características físicas de las partículas

(dimensión, forma, densidad y
configuración) que determinan su
comportamiento aerodinámico

Factores anatómicos, fisiológicos y

patológicos, del tracto respiratorio
ABSORCIÓN PULMONAR

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:

Depende de:

Características de la ventilación:

- volumen
- flujo
- velocidad del aire inspirado.
 El depósito ocurre en tres
regiones fundamentales:

Cambio de Nasofaringe Velocidad del aire

dirección (5-30  m)
impacto inercial
++++
Brusco Tráquea
+++
Bronquios
Menos Bronquiolos
brusco (1-5  m)
Sedimentación ++

Alvéolos
Pequeño (<1  m) +

Difusión 0
ELIMINACIÓN DE LAS PARTÍCULAS:

Disolución en el sitio de depósito

(partículas solubles)
Las insolubles se pueden retirar
por varios mecanismos:

traqueobronquial, son transportadas

hacia la faringe por los cilios, se ingieren
o se expectoran
desintegración
fagocitosis
paso a la sangre
 DISTRIBUCIÓN

Fase posterior a la absorción en que

la sustancia química es distribuida por
la sangre a los distintos tejidos.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
DISTRIBUCIÓN INICIAL

Propiedades fisicoquímicas de la
sustancia (liposolubilidad, etc.)

Flujo de la sangre a los diversos

órganos

Concentración relativa en sangre

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
DISTRIBUCIÓN FINAL

Tasa de penetración de la sustancia,

a través de las membranas

Sitios de fijación disponibles (en

el plasma y tejidos) y afinidad por
los mismos
 FIJACIÓN

Los xenobióticos se fijan

reversiblemente con sustratos como
albúmina, globulinas, mucopolisacáridos,
nucleoproteínas y fosfolípidos.
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Fracción más importante es la albúmina

(tamaño mayor y su superficie
relativamente grande), quien fija tanto
aniones como cationes.

La fijación es función de la concentración

de la sustancia y puede ser reversible o
irreversible, dependiendo de la
intensidad de fijación del enlace
fisicoquímico,
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Existe un equilibrio entre el tóxico en su

forma libre y ligado.

La fracción libre es la activa

La fracción ligada a las proteínas se

comporta como un depósito inerte.
 EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN

Melanina de ojo Compuestos policíclicos

aromáticos

Huesos y dientes Algunos metales y aniones

orgánicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio.
Tetraciclina
 EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN

Barrera hematoencefálica

Organofosforados y Cloroformo
organoclorados
Mercurio
Monoxido de carbono
Arsénico
Tetraetilo de plomo
Tetracloruro
Organomercuriales de carbono
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN

Placenta Grasas

DDT Insecticidas
Tricloroetileno organoclorados

Plomo Bifenilos policlorados

(BPC)
Cadmio
Alcohol
 Transformación metabólica que
convierte a una sustancia química
exógena en un derivado (metabolito),
en el organismo.

METABOLISMO
CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACIÓN

Favorecer la eliminación por formación

de compuestos más polares

Reducir la toxicidad del agente químico

(caso más frecuente)

Transformar el producto original en

compuestos mas activos
 CONSECUENCIAS DE LA
BIOTRANSFORMACIÓN

Metanol Ácido fórmico

Parathión Paraoxón

Anilina Fenilhidroxilamina
BIOTRANSFORMACIÓN

Implican la incorporación
de grupos funcionales reactivos
como son:

OH, NH+2, COOH,

COO=, epóxido, SH, etc.
BIOTRANSFORMACIÓN

Requieren la participación de
enzimas oxidasas, reductasas,
deshidrogenasas, etc.
(se encuentran principalmente
en los microsomas hepáticos)
BIOTRANSFORMACIÓN

Se produce en:

Hígado

Otros: Riñón, tracto gastrointestinal,

pulmón, placenta y en sangre
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Los xenobióticos se biotransforman

en 2 fases:

Fase I, o presintética:
Comprende reacciones de oxidación,
reducción e hidrólisis

Fase II, o sintética:

Comprende reacciones de conjugación.

BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO

Bencil
glucurónido
OH

Fase II OSO3H
Fase I

Benceno Fenol
Sulfato de
fenilo
Excreción de la sustancia en su forma
original o como metabolitos, por diferentes
vías: orina, bilis, heces, aire expirado y
en menor grado por la leche, sudor, saliva
y las secreciones del TGI.

ELIMINACIÓN
 ELIMINACIÓN

VÍAS DE ELIMINACIÓN: A través de:

Orina Secreciones del TGI

Bilis Saliva

Heces Sudor

Aire expirado Leche

Excreción Renal
Excreción renal:

Los riñones son la ruta más importante para la

excreción

Factores que influyen en la excreción renal de

tóxicos:

filtración glomerular pKa del agente químico

flujo plasmático
renal reabsorción tubular

pH de la orina
Los tres mecanismos de excreción
renal son:

Filtración glomerular

Transporte o difusión tubular pasiva

Transporte tubular activo

TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO
APARATO
GASTROINTESTINAL

~95%
demeti-
Hg++
lación
SANGRE MeHg

SNC HÍGADO

PLACENTA
RIÑÓN
Hg++ PELO Hg++
principalmente
FETO (SNC)
ORINA HECES

ÓRGANO INDICADOR
CRÍTICO BIOLÓGICO

Fuente: G. Corey ECO/1998

TOXICODINÁMICA
 Toxicodinámica

Definición

La toxicodinámica es precisamente
el estudio de la manera en que los
agentes químicos xenobióticos
ejercen sus efectos en los organismos
vivos.
IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE
LOS MECANISMOS DE ACCIÓN

Comprender las alteraciones que se

producen a nivel bioquímico.

Aplicar pruebas diagnósticas.

Proponer un tratamiento adecuado en

casos de intoxicación.

Estudiar el desarrollo y uso de un

antídoto.
Todos los procesos profundos de
acción tóxica pueden resumirse en
dos grupos principales:

Afectación de la integridad de la
estructura celular (Acción inespecífica)

Alteración de la función celular

(Acción específica).
MECANISMOS DE TOXICIDAD

MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD
ENZIMÁTICA

Saturación

Inhibición

Inducción
Modificaciones de la actividad enzimática

Saturación de enzimas específicas

Sobrecarga del flujo de sustrato

que supera la capacidad de las
enzimas.

El sustrato alcanza niveles tóxicos

en las células o en los fluidos
extracelulares.
Un ejemplo de saturación metabólica es
el que resulta en la inducción de
metahemoglobinemia por nitritos y
nitratos, compuestos aromáticos nitrados
(Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.:
fenilhidroxilamina), estos dos últimos
son productos de la biotransformación
de la anilina.
El conocimiento de los efectos
producidos por los nitritos sobre
la hemoglobina es la base del
tratamiento de la intoxicación
por cianuro.
 Inhibición enzimática
Puede ser:

IRREVERSIBLE: específica como es

el caso de la inhibición de acetilcolines-
terasa en organofosforados o
inespecífica como en los metales.
Ej.: plomo, arsénico, mercurio.

REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicación

por carbamatos.
 Ejemplos de productos químicos cuyo
mecanismo es la inhibición enzimática
y tipo de daño que producen:

PRODUCTO ENZIMA FUNCIÓN

QUÍMICO INHIBIDA ALTERADA

CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular

Organofosforados Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica

Carbamatos colinérgica

Plomo Hemosintetasa Síntesis hemática

ALA-deshidrogenasa

Arsénico Piruvato Catabolismo oxidativo

deshidrogenasa
Inhibición enzimática. Utilidad práctica
de su conocimiento.

Para el diagnóstico:

Cuando las alteraciones enzimáticas

son muy bien conocidas; pueden ser
utilizadas como marcador biológico
en la fase subclínica.

Ej. Intoxicación por plomo

 Inhibición enzimática. Utilidad práctica
de su conocimiento.

Para el tratamiento:
Cuando la inhibición enzimática es
altamente específica y gran parte de
los efectos tóxicos se derivan de ese
tipo de lesión molecular, es posible
tratar y revertir esas alteraciones,
desapareciendo los efectos clínicos.

Ej. Intoxicación por organofosforados

Toxicocinética es lo que el organismo le hace
al tóxico

Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al

organismo