Toxicocinética

Metabolismo

Jorge Roberto Zanardi

Bioquímico
División Toxicología
Hospital de Clínicas José de San Martín
Universidad de Buenos Aires

Dr. Federico J Rovira

Introducción
 Paracelso (1493-1541)
Sola dosis facit venenum
Sustancias tóxicas

 Sustancias químicas
 Fármacos
 Xenobióticos
 Toxicología industrial.
Elementos
Exposición ambiental Enfermedades

Exposición personal

Trastornos funcionales
Cantidad absorbida
Dosis interna

Efectos biológicos
Dosis en
órgano interno

Exposición Relación
Riesgo salud

Nivel aceptable de exposición

Prevención

Monitoreo biológico Monitoreo ambiental

Evaluación
Valores máximos permitidos.
TLV (ACGIH)
 TLV-TWA: nivel máximo de exposición
durante 40 horas semanales
 TLVc: nivel que nunca debe superarse
en el curso de una jornada laboral
 TLV STEL: concentración que no debe
superarse durante 15 min en una
jornada laboral
Dioxinas
 La dosis de exposición de un agente químico peligroso definido
es un predictor de tipo de efecto y grado de compromiso. (por
ejemplo: exposiciones a muy bajas concentraciones de dioxinas
exponen al riesgo de contraer cáncer. Por el contrario,
exposiciones a altas concentraciones de la misma sustancia en
forma aguda pueden desarrollar manifestaciones muy distintas
tales como daño hepático y manifestaciones de cloroacné ).
Agente naranja. Vietnam
 1962-1971
 11 millones de litros
 1400 millones de
hectáreas fumigadas
 2.5 - 4 millones de
personas expuestas
 Toxicodinamia
Sustancia
Exposición
Eliminación
Absorción presistémica

Distribución hacia Distribución desde

Reabsorción Excreción

Intoxicación Desintoxicación

Tóxico

Órgano blanco
Metabolismo

Absorción
Distribución
Depósito
Órgano blanco
Biotransformación
Excreción
Absorción
Membranas plasmáticas
 Bicapa lipídica
 Fosfolípidos
 Proteínas
 Intracelulares
 Extracelulares
 Transmembrana
Absorción
Entrada de sustancias a las células
 Difusión pasiva. Lipo
e Hidrofilicidad
 Difusión facilitada.
Proteínas
transportadoras
 Transporte activo.
Proteínas
transportadoras. Gasto
de energía
Modelos de transporte
 Ley de Fick
v=k.A (C1-C2)/d
v: velocidad de difusión
A: área disponible
C1, C2: concentraciones extra
e intracelular
d: espesor de la membrana
Vías de absorción
 Inhalatoria
 Gastrointestinal
 Cutánea
 Otras
 Sublingual
 Rectal
 Parenteral
 Intravenosa
 Subcutánea
 Intramuscular
Vía inhalatoria
 Estado físico de la sustancias
 Gases. Vapores
 Líquidos. Nieblas. Aerosoles líquidos
 Sólidos. Aerosoles
 Partículas
 Polvos
 Humos
 Humos metálicos
 Humos carbonosos
Gases. Vapores
 Basta reconocerla un poco para
comprender que el agua está cansada
de ser un líquido. La prueba es que
apenas se le presenta la oportunidad
se convierte en hielo o en vapor, pero
tampoco eso la satisface; el vapor se
pierde en absurdas divagaciones y el
hielo es torpe y tosco, se planta donde
puede y en general sólo sirve para dar
vivacidad a los pingüinos y a los gin-
tonic.
 Cortázar, Julio. Peripecias del agua.
Papeles inesperados. (2009) Santillana
Ed. Buenos Aires. Argentina
Gases. Vapores
Gases y vapores
 Sin forma. Movilidad molecular.
Expansión. Compresibilidad. Fuerzas
de repulsíón

 Gas
 Estado gaseoso en
CNPT

 Vapor
 En equlibrio con otra
fase (sólida, líquida)
en CNPT
Gases. Vapores
 Solubilidad, sangre tejidos
 Débito sanguíneo
 Presión parcial alvéolos,
sangre venosa
 Ventilación pulmonar
 Ley de Haber
 K=CnxTn
 C, concentración
 T: tiempo de exposición
Dura-Europos. Siria. Siglo III d.C.
Humos de azufre y betún.
Simon James, arqueólogo
La fábrica de fosgeno.
Arlt, Roberto. Los siete locos. Ed. Galaxia
Gutenberg. (2002) México
Aerosoles líquidos. Nieblas

 Dispersiones de
líquidos en el aire
Aerosoles sólidos
 Partículas
 Granulometría
promedio
 Polvos
 Humos
 Humos metálicos
 Humos carbonosos
Aerosoles sólidos

5-10 um
 Región nasofaríngea
 Tráquea bronquios
1-5 um

 Alvéolos
Menor de 1 um
Contaminación atmosférica

 Troposfera. 15-56°C
 Estratosfera. –56 - -2°C
 Mesosfera: -2 - -92°C
 Termosfera: -92 – 1400
°C
Contaminación reductora
 Dióxido de azufre
 Partículas
 Lluvias ácidas, ácido
sulfúrico
Contaminación oxidante
 Óxidos de nitrógeno
 Hidrocarburos
 Oxidantes
fotoquímicos (O3)
 Lluvias ácidas, ácido
nítrico
Vía gastrointestinal
 Disolución en
líquidos
gastrointestinales
 Solubilidad
 Liposolubilidad
 Hidrólisis
 pKa
 Estabilidad
 Motilidad
Carácter ácido básico
Sustancia pKa Absorción %
Estóm ago

Ácidos
Acetilsalicílico 3.5 35
p-hidroxipropiofenona 7.8 55

Bases
Acetanilida 0.3 36
Antipirina 1.4 14

Intestino
Ácidos
Acetilsalicílico 3.5 18
Fenol 9.9 50
Bases
p.nitroanilina 1 67
Anilina 4.6 53
Vía cutánea
 Vía Transepidérmica
 Vía Pilosebácea
 Solubilidad en agua y
lípidos
 Peso Molecular
 Disolventes
 Temperatura
 Hidratación
 Circulación
Distribución
                                                               

Proteínas

 Puentes de
hidrógeno
 Fuerzas de Van
der Vaals
 Distribución
Tóxico ligado Libre

Tejidos de depósito
Tejido graso Órgano blanco
Hueso
Proteínas
Eliminación
 Vía renal
 Filtración glomerular

 Secreción tubular

 Reabsorción tubular

 Vía biliar
 PM mayor de 500

 Ionización

 Vía pulmonar
 Volatilidad
Biotransformación
Biotransformación
FASE I
 Oxidación
 Reducción
 Hidrólisis
FASE II
 Sulfoconjugación
 Metilación
 Acetilación
 Conjugación con Glycina
 Conjugación con Glutatión
Biotransformación
 Ejemplos de
reacciones de
oxidación
Biotransformación
 Ejemplos de
reacciones de
reducción
Biotransformación
 Citocromo P 450
Metabolitos tóxicos P 450
 CYP1A1  CYP2C 8,9,18,19
 Benzene  Vinyl chloride
    Benzo[a]pyrene and other polycyclic aromatic
hydrocarbons
    None known
 Carbon tetrachloride
 CYP3A4
Chloroform  CYP2D6
 CYP1A2  Acetaminophen
 Dichloromethane     NNK
    Acetaminophen
 Ethylene dibromide
 Aflatoxin B and G
    NNK  CYP2E1
 Ethylene dichloride  Cyclophosphamide
 CYP2A6     Acetaminophen
 Ethyl carbamate  Ifosphamide
    NNK
    Acrylonitrile
 N-Nitrosodimethylamine
 CYP2B6
 NNK: 4-(methylnitrosamino)-1-(3-
 Trichloroethylene
pyridyl)-/-butanone, a tobacco-specific
nitrosamine
Cinética
 Orden 0
 Velocidad constante
 Gráfico lineal
 Vida media, f(dosis)
 Cc disminuye constante
 Orden 1
 Velocidad variable
 Gráfico logarítmico
 Vida media constante
 Fracción disminuye
constante38
Cinética
 Volumen de distribución:Dosis/Concentración
Variabilidad
 Factores genéticos
 Edad
 Sexo
 Hormonas
 Embarazo
 Estado nutricional
 Enfermedades
 Factores ambientales
Bibliografía de consulta
 Lawerys, R. Toxicología industrial e
intoxicaciones profesionales. (2000) Masson
S.A. Argentina
 Klaassen, C. Cassaret & Doull’s Toxicology,
the basic science of poisons 6th Ed. (2001)
Mc Graw Hill. EE. UU.
 Goodman &Gillman. Las bases farmacológicas
de la terapéutica. 11 Ed. (2009). Mc Graw-
Hill, Interamericana.