TOXICOCINETICA

Por: Rubén Darío Salas Díaz. Q.F. Ph.D.

 TOXICOLOGIA

FASE DE AIRE , AGUA, ALIMENTO

EXPOSICION

Vías de introducción Oral

Dérmica
Inhalatoria
Absorción

FASE Distribución
TOXICOCINETICA
Eliminación
Biotransformación

Evaluación
Unión a Unión a Biológica
FASE
TOXICODINAMICA Moléculas Moléculas
críticas No críticas

EFECTOS NO EFECTOS
ADVERSOS ADVERSOS
FASE
CLINICA Lesiones Preclínicas
Vigilancia de la
Salud
Lesiones clínicas
TOXICOCINETICA: ESTUDIA LOS CAMBIOS QUE OCURREN A
TRAVES DEL TIEMPO EN LA ABSORCION, DISTRIBUCION,
BIOTRANSFORMACION Y LA ELIMINACION DE UN XENOBIÓTICO Y
SUS METABOLITOS EN UN ORGANISMO.

*
*
*
Procesos alterados en Toxicología Clínica/Ocupacional
*
TOXICOCINETICA
ABSORCION DE
XENOBIOTICOS
 ABSORCION DE XENOBIÓTICOS
TRANSFERENCIA DE UNA SUSTANCIA DESDE EL SITIO DE EXPOSICIÓN
(SUPERFICIE CORPORAL EXTERNA O INTERNA) HASTA LA CIRCULACIÓN
GENERAL.

XENOBIOTICO
 DIFUSION SIMPLE

Velocidad de difusión de un xenobiótico = A [ C1 – C2 ]

d

Coeficiente de partición Lípido/Agua

Liposolubilidad
Grado de Ionización

Que importancia tendría la liposolubilidad de un xenobiótico en

TOXICOLOGÍA OCUPACIONAL ????
 PRINCIPALES RUTAS DE EXPOSICION OCUPACIONAL

PULMONES PIEL ORAL

 ABSORCION PULMONAR

GASES VAPORES DE LIQUIDOS VOLATILES PARTICULAS

 DEPOSITO Y REMOCION PULMONAR DE PARTICULAS

DEPOSITO DE REMOCION DE
PARTICULAS PARTICULAS

> 5 m o mas Tos/estornudo

región nasofaringea.

Movimiento ciliar
2 a 5 m retrogrado
Región Traqueobronquial.

1. Pasan a la
1 m o menos
Sacos alveolares
sangre
2. Fagocitadas y
eliminadas
 ASPECTOS IMPORTANTES DE LA ABSORCION
PULMONAR

• Los pulmones son la principal ruta de deposito y absorción de

partículas de pequeño tamaño, gases y vapores.

• Los alveolos poseen una superficie grande de absorción ( alrededor

de 100 m2) de superficie en los humanos.

• La barrera de difusión (absorción) es sumamente pequeña, solo dos

delgadas capas de células y una distancia en micras, separa el
aire alveolar de la circulación sistémica.

• En general la difusión a través de los alveolos es muy rápida y es difícil

evitar la absorción de xenobióticos por esta ruta.
ABSORCION DE XENOBIOTICOS A TRAVES DE LA PIEL

•Barrera relativamente importante en

Toxicología Ocupacional.

• La absorción por esta vía puede producir

Efectos Sistémicos

RUTAS DE ENTRADA:

EPIDERMIS
GLANDULAS SUDORIPARAS

FOLICULOS PILOSOS

• Proceso mas involucrado: DIFUSION

SIMPLE.

•La absorción de depende del espesor y la

integridad de la piel.
 QUIMICOS QUE PUEDEN PENETRAR AL
ORGANISMO A TRAVES DE LA PIEL

HIDROCARBUROS COMPUESTOS COMPUESTOS

OXIGENADOS NITROGENADOS
• Benceno
• Cloruro de vinilo • Alcoholes
• Aldehídos • Aminas
• Cloroformo
• Cetonas • Amidas
• Tetracloruro de
• Fenoles • Nitroglicerina
carbono
• Tricloroetano • Clorofenoles
• Tetracloroetileno • Organofosforados
• Carbamatos
ABSORCION ORAL
 ABSORCION ORAL

EFECTO DE
PRIMER PASO

Que importancia tiene este efecto desde el punto de vista Toxicológico ?

 VIAS DE EXPOSICION Y EFECTO DE PRIMER PASO

Sufren efecto de Primer No sufren efecto de

paso Primer paso
Intravenosa
Absorción en estómago Intramuscular
Subcutánea
Intestino Delgado y Grueso Inhalación
Parte inferior del recto
Parte superior del recto Dérmica
Sublingual
 FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCION EN
EL TRACTO GASTROINTESTINAL

• Las propiedades físico-químicas del toxico

• Cantidad de alimento presente en el tracto gastrointestinal

• Tiempo de permanencia del toxico en cada parte del tracto

gastrointestinal

• El pH de las diferentes partes del tracto gastrointestinal

• El peristaltismo y el flujo sanguíneo intestinal

• Las secreciones gástricas e intestinales

CIRCULACION ENTEROHEPATICA
DISTRIBUCION
DISTRIBUCION DE XENOBIOTICOS Q
Vd = ______
cp

Q = Cantidad de
xenobiótico en el cuerpo
(mg/Kg)

cp = concentración plasmática
(mg/L)

Vd = L/Kg

Vd = Volumen de distribución
 PROTEINAS PLASMÁTICAS

Tetraciclinas
Cloramfenicol
Quinacrina
FUERZAS HIDROFOBICAS Penicilinas
PUENTES DE HIDROGENO
FUERZAS DE VANDER WALLS
Salicilatos
Sulfonamidas
Estreptomicina
Barbitúricos
Histamina
Tiroxina
 EXPRESION:

FRACCION: 0 – 1 PORCENTAJE: 0 – 100 %

 DISTRIBUCION A TEJIDO ADIPOSO

 En el hombres estándar de 70 Kg, alrededor del 15 % del peso corporal es

tejido adiposo y en el obeso puede llegar hasta un 50 %.

 El cerebro y los nervios periféricos, los cuales están rodeados por las
células de Schwann (constituyen la vaina de mielina), son ricos en lípidos y
representan sitios de deposito y/o acción de tóxicos lipofilicos.

 Ejemplo de xenobioticos lipofílicos capaces de llegar a tejido adiposo:

Solventes orgánicos (alcoholes, aldehídos, cetonas), organofosforados,
carbamatos, hidrocarburos clorados.

 En algunos casos puede considerarse un sitio de deposito, pero puede

ocurrir un proceso de redistribución, el cual puede ser peligroso.
 EFECTO DE LA T1/2 EN LA ELIMINACION DE
XENOBIOTICOS

Xenobiótico eliminado

Xenobiótico restante

Xenobiótico total
eliminado
 Por que es importante conocer la T1/2 en
TOXICOLOGIA CLINICA/OCUPACIONAL?????

Cuantas T1/2 se requieren para disminuir la

concentración plasmática mas del 90 % %.
FACTORES QUE AFECTAN LA EXCRECION URINARIA

• Grado de ionización del xenobiótico

• El pH de la orina

• El tamaño y forma de las moléculas

• La capacidad de biotransformación

• Estado de salud del riñón

Por que es importante conocer el % de
eliminación renal en TOXICOLOGIA
CLINICA/OCUPACIONAL ?????
BIOTRANSFORMACION
 BIOTRANSFORMACIONES EN FASE I Y II

FASE II
FASE I
 Los grupos polares introducidos o
 Descubren o introducen descubiertos en la Fase I se unen a
grupos funcionales polares: componentes endógenos.
-OH, -NH2, -SH, -COOH.
 Incluyen: glucuronidación,
 Incluyen: hidrólisis, sulfatación, metilación, acetilación,
oxidación, reducción. glutationización.

 Producen gran aumento en la

 Producen pequeño hidrosolubilidad del xenobiótico.
incremento en la
hidrosolubilidad.  En la mayoría de los casos se
disminuye la toxicidad.
 ENZIMAS IMPORTANTES DE LA FASE I

 Esterasas (Hidrólisis de Acetilcolina, Procaína, Succinilcolina,

Aspirina)

 Epoxidación
 Epóxido Hidrolasa

 Alcohol Deshidrogenasa (ADH)

 Aldehído Deshidrogenasa (ALDH)

 Citocromo P-450
 BIOTRANSFORMACION EN FASE I

XENOBIOTICO

XENOBIOTICO
OXIDADO

El sistema mas importante de las reacciones en FASE I

Existen diferentes isoformas (CYPIA1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2CA)
 PRINCIPALES CYP-450 EN EL HIGADO HUMANO
CYP Abundacia Variabilidad Expresión Metabolismo Activación
en hígado interindividuos de fármacos de pre-
(%) (%) carcinógeno
1A 1 Inducible,
10 30 polimórfico
4 SI
2A6 Polimórfico
5 100 <1 SI
2B6 Inducible
1 50 <1
2C8 Polimórfico
<1 30 <1
2C9 Polimórfico
15 30 11 SI
2C19 4 30 Polimórfico 6
2D6 Polimórfico
4 200 25
2E1 Inducible,
10 50 polimórfico
4 SI
3A4 Inducible,
<1 polimórfico
50 SI
 EPOXIDACION

Pre-cancerígeno
ESTERASA: Hidrólisis de esteres

H-OH
OXIDACION DE ALCOHOLES Y ALDEHIDOS

ANTIDOTO DE:

METANOL
ETILENGLICOL
FLUORACETATO

Ciclo de
Krebs

CO2 + H2O
 REACCIONES EN FASE II

Requerimientos:

1. Sustrato con un grupo funcional apropiado.

2. Componente endógeno.

3. Enzima
 REACCIONES EN FASE II
TIPO DE COMPONENTE ENZIMA
CONJUGACIÓN ENDÓGENO

Ácido UDP-glucuronosil-
Glucuronidación transferasa
UDP glucurónico
(UDP-GA)
UDP-GA
Conjugación con Fosfoadenosil-
Sulfato fosfosulfato Sulfotransferasa
(PAPS)

Conjugación con Glutatión

(GSH) GSH-S-transferasa
Glutatión
Acetilación Acetil-CoA N-Acetiltransferasa
S-Adenosil- metionina Metil-transferasa
Metilación (SAM) (COMT)
 GLUCURONIDACIÓN

SUSTRATO CONJUGADO

UDP-GA
Uridina-5’- difosfato-α- D-ácido glucurónico UDP
GLUCURONIDACIÓN
 EJEMPLO DE REACCIONES EN FASE II

TIPO DE CONJUGACIÓN EJEMPLOS

Morfina, Diazepam, Meprobamato,

Glucuronidación Acetaminofen,

Acetilación Isoniazida, Clonazepam, Sulfonamidas

Conjugación con Acetaminofen (metabolitos reactivos)

Glutatión
Conjugación con
Sulfato Fenol, Acetaminofen

Dopamina, Epinefrina, Histamina

Metilación
BIOTRANSFORMACIONES EN FASE II
 CONJUGACION CON GLUTATIÓN

 Mecanismo de defensa contra

-glutamilcisteina
xenobióticos con átomos
sintetasa altamente electrofílicos y
potencialmente tóxicos.
EPOXIDOS Y RADICALES
LIBRES. (Acetaminofen,
Cloroformo, CCl4 )
Glutation
sintetasa
 Protege macromoléculas:
Proteínas, ácidos nucléicos.

(GSH)
N-Acetilcisteina
CONJUGACION CON GLUTATION
BIOTRANSFORMACION DEL ACETAMINOFEN
 RANGOS DE TOXICIDAD

RANGO DE CLASIFICACION DL50 VIA ORAL EN

TOXICIDAD RATAS

1 EXTREMADAMENTE < 1 mg/kg

TOXICO

2 ALTAMENTE TOXICO 1-50 mg/kg

3 MODERADAMENTE TOXICO 50-500 mg/kg

4 LIGERAMENTE TOXICO 0,5-5 g/kg

5 PRACTICAMENTE NO 5-15 g/kg

TOXICO

6 RELATIVAMENTE INOCUO > 25 g/kg

 Factores
que afectan
la
toxicidad
08/09/20 50
TOXICODINAMIA

Por: Rubén Darío Salas Díaz. Q.F. Ph.D.

INHIBICION ENZIMATICA
 TOXICIDAD EN ORGANOS ESPECIFICOS

HEPATOTOXICIDAD

NEFROTOXICIDAD

TOXICIDAD
PULMONAR

NEUROTOXICIDAD
 ORGANOS AFECTADOS POR LAS SUSTANCIAS QUIMICAS

Toxicidad Pulmonar Hepatotoxicidad Nefrototoxicidad

Toxicidad Ocular Toxicidad Dérmica

Neurotoxicidad
HEPATOTOXICIDAD
 FUNCIONES DEL HIGADO Y HEPATOTOXICIDAD

 Localizado estratégicamente entre el tubo

digestivo y el resto del cuerpo.

 Recibe: NUTRIENTES, VITAMINAS,

METALES, FÁRMACOS Y TÓXICOS
AMBIENTALES.

 La disfunción hepática puede conducir a

daños en otros sistemas y aun la muerte.

 Causas de daño hepático:

1. Destrucción de células
2. Sustitución de células funcionales por tejido
fibrótico.
3. Alteración del metabolismo lipídico
4. Alteración del ADN
 EJEMPLO DE AGENTES HEPATOTOXICOS

TIPO DE LESION TOXICO RESPONSABLE

HÍGADO GRASO CCl4, Etanol , Ácido valproico

(ESTEATOSIS)
MUERTE DE HEPATOCITOS Acetaminofen, Cobre,
Dimetilformamida, Etanol, Hierro
Clorpromazina, Ciclosporina,
COLESTASIS Dicloroetileno, Estrógenos, Etanol,
Manganeso
CIRROSIS Arsénico, Etanol, Aflatoxinas,
Acetaminofen
Aflatoxinas, Andrógenos, Cloruro
CANCER de vinilo
 PRUEBAS DE FUNCIONAMIENTO HEPATICO

 Pruebas de Funcionamiento:

1. Lactato deshidrogenasa (LDH)= 100-250

U/L

2. Aspartatoaminotransferasa (AST/SGOT) =
10-50 U/L

3. Alaninoaminotransferasa (ALT/SGPT) = 5-45

U/L
NEFROTOXICIDAD
Excreción de desechos Síntesis y liberación de hormonas

Regula el volumen de liquido extracelular

Composición de electrolitos Equilibrio acidobásico

 Lesión del Túbulo proximal
Acetaminofen
NEFROTOXICIDAD Aminoglicósidos
Metales pesados
Β-lactámicos

Lesión glomerular Lesión del asa de

Anfotericina B Henle/distal/colector
Aminoglicosidos Anfotericina B
AINEs Cisplatino
Metoxifluorano
 NEFROTOXICIDAD

 Insuficiencia renal aguda (IRA): Disminución brusca de

la filtración glomerular con acumulación de desechos
nitrogenados en la sangre.

 Insuficiencia renal crónica: Deterioro progresivo de la

función renal por exposición prolongada a agentes
químicos.
 PRUEBAS DE FUNCION RENAL

Parámetro Valores normales

pH 4,6- 8.0
Glucosa (-)
Proteínas (-)
Sangre (-)
Hemoglobina (-)
Nitrógeno ureico sanguíneo 5-18 mg/dL
(BUN)
Creatinina sérica 0.5-1.1 mg/dL
Densidad 1.010-1.030
Volumen 500-1000 mL/24 h
TOXICIDAD PULMONAR
 TOXICIDAD PULMONAR

 EDEMA: Lesión pulmonar aguda exudativa que

incrementa la barrera alveolo-capilar y limita la
difusión de gases. Irritantes en estado gaseosos

FIBROSIS:
FIBROSIS Lesión aguda o crónica por incremento
de las fibras de colágeno en el intersticio pulmonar y
conductos alveolares.

FIBROSIS
 TOXICIDAD PULMONAR ENFISEMA

ENFISEMA:
ENFISEMA Distención pulmonar por
disminución de la superficie de intercambio
gaseoso. HUMO DE CIGARRILLO

CANCER PULMONAR:
PULMONAR Humo del Cigarrillo,
As, Be, Cd, Cr, Ni, Sílice.
NEUROTOXICIDAD
 Toxicidad en
Normal Axonopatia Mielinopatia
Neuropatia Transmisión

Metilmercurio Hexano Plomo Cocaina

Organofosforados S. Orgánicos Anfetaminas
H.Halogenados OF
Carbamatos
PEROXIDACION DE ACIDOS GRASOS INSATURADOS
(PARAQUAT / CCL4)
PEROXIDACION DE LOS LIPIDOS DE LA MEMBRANA
ACIDOS NUCLEICOS COMO BLANCO DE TOXICIDAD
ACIDOS NUCLEICOS COMO BLANCO DE TOXICIDAD
 ACIDOS NUCLEICOS COMO BLANCO DE TOXICIDAD

 Genotóxico: Sustancias que se unen covalentemente al material

genético.

 Cancerígeno: Agentes que inducen la formación de tumores a través de

alteraciones en el material genético. BENIGNOS O MALIGNOS.

 Pro-cancerígeno: son cancerígenos que necesitan ser metabolizados

por el organismo para su activación.

 Co-cancerígeno: Sustancias que absorbidas previa o simultáneamente

aumentan el efecto del cancerígeno o pro-cancerígeno.

 Promotores: Sustancias que absorbidas posteriormente aumentan el

efecto del cancerígeno o pro-cancerigeno.
08/09/20 74
 TOXICOLOGIA DE LA REPRODUCCION

La Toxicidad reproductiva ha sido definida como la aparición

de efectos adversos en el sistema reproductor, secundarios
a la exposición a agentes ambientales.

Manifestaciones :

 Alteraciones del comportamiento sexual.

 Reducción de la fertilidad.

 Resultados adversos en el embarazo.

 Modificaciones de otras funciones que dependen de la

integridad del sistema reproductor.
TOXICOLOGIA DE LA REPRODUCCION
TOXICOLOGIA DEL SISTEMA REPRODUCTOR MASCULINO
 TOXICOLOGIA DEL SISTEMA REPRODUCTOR MASCULINO

1,2-dibromocloropropano
Calor
Dibromo etileno
Estireno
Acetona
Percloroetileno
Metales (Pb, Hg)
Plaguicidas OF
Solventes orgánico
Etanol
Psicofármacos
Antihipertensivos
Antineoplásicos
Dietilhexilftalato
Tri-O-Cresilfosfato
Radiaciones ionizantes
 TOXICOLOGIA DE LA REPRODUCCION MASCULINA

ANORMALIDADES DEL SEMEN:

1. Azoospermia (Ausencia total de espermatozoides)

2. Oligospermia (Disminución del numero de espermatozoides)

a) Oligospermia ligera: entre 10 y 20 000 000/mL,

b) Oligospermia moderada: entre 5 y 10 000 000/mL
c) Oligospermia severa: < 5 000 000/mL
d) Criptozoospermia: < 100.000 /mL

3. Astenospermia (Disminución de la movilidad)

5.Terastospermia (Alteraciones morfológicas)

 ANÁLISIS DE SEMEN

Volumen eyaculado: Valor normal de 2 a 6 mL

Concentración de espermatozoides: Cifras normales de 20 a 250

millones /mL

Movilidad: > 40% de espermatozoides móviles.

Morfología: > 50% los espermatozoides con formas normales.

Velocidad de desplazamiento: velocidad normal de los

espermatozoides es mayor de 24 μm/seg
DESARROLLO DEL FETO
 CLASIFICACION DE LOS FARMACOS SEGÚN LA FDA
Categoría Categoría Categoría Categoría Categoría
A B C D X
Estudios controlados -Se ha encontrado Los estudios en Hay evidencias Los estudios en
en mujeres no han algún efecto adverso animales han positivas de riesgo animales o en
demostrado riesgo mediante estudios revelado efectos. en humanos para el humanos han
para el feto en el en animales pero no Como muerte del feto, pero el demostrado
primer trimestre y ha sido confirmado embrión o beneficio de uso del anormalidades
no hay evidencias de con los estudios teratogénicidad , fármaco en la mujer fetales.
riesgo en los controlados, en pero no hay estudios embarazada puede - El fármaco esta
trimestres mujeres gestantes, controlados en ser aceptable a contraindicado en
posteriores. La en el primer mujeres pesar del riesgo. las mujeres
posibilidad de daño trimestre ( y no hay - Deben emplearse embarazadas o que
al feto es remoto. evidencia de riesgo en mujeres Ejemplos: pueden llegar a
en los otros embarazadas quedar
trimestres) .
Alprazolam embarazadas.
cuando los
beneficios Amitriptilina
Ejemplos: potenciales Captopril,
Ejemplos: justifiquen Ejemplos:
Acido fólico,
Multivitaminas Amoxicilina, emplearlos a pesar Warfarina
Ampicilina, del riesgo para el Metrotexato.
Sulfato ferroso feto.
Anfotericina B
Ejemplos:
Acetaminofen,
Aciclovir
ASA
 OTROS SISTEMAS AFECTADOS

TOXICIDAD DERMICA TOXICIDAD OCULAR

TOXICIDAD CARDIACA
COMO DISMINUIRIA USTED ESTE CICLO ENTEROHEPATICO ????