*

*
*
(mg/Kg)

Tóxico-Unido

Tóxico-Libre

(µg/dL)
JJJJJJJJJ
 TOXICOCINETICA

Digestiva → ABSORCIÓN → BIOTRANSFORMACIÓN

↓
↓ Metabolitos (Biomarcadores)
Piel PREVENCION DE
ABSORCION: INCREMENTO DE LA

→
SANGRE ELIMINACION:
Tóxico Unido
EMESIS/ O LAVADO
ABSORCIÓN
GASTRICO ↑↓ → 1.
2.
EXCRECIÓN
DIURESIS FORZADA
QUELACION DE
CARBON ACTIVADO
Tóxico Libre METALES

Respiratoria
↓↑
DISTRIBUCIÓN
↑↓
REDISTRIBUCIÓN
DISTRIBUCIÓN

ÓRGANOS DIANA
ÓRGANOS DE Mecanismo de acción de la
DEPÓSITO sustancia original o sus
Libre ↔ Ligado metabolitos, con los sistemas
biológicos del organismo expuesto,
a partir de los cuales se
PRODUCEN LOS EFECTOS
TOXICOS
(TOXICODINAMIA)
 EFECTOS EN ORGANOS ESPECIFICOS

DIPLOMADO HSEQ
TOXICO EN EL AMBIENTE

Dermatotóxico Gastrotóxico Neumotóxico

Hematotóxico

Neurotóxico
Cerebro Cardiotóxico
Corazón Hepatotóxico Nefrotóxico

eeeeehhhhmmm
 ABSORCION DE XENOBIOTICOS
Absorción de Xenobióticos: Proceso de entrada de una sustancia al
interior de un organismo, el cual puede tener lugar a través de diferentes
vías. Implica el paso a través de las membranas celulares. Ejemplos:
absorción oral, dérmica, inhalatoria.
PASO DE XENOBIOTICOS (FARMACOS) A TRAVES DE
MEMBRANAS
 DIFUSION PASIVA (SIMPLE)

C1 > C2

Coeficiente de partición Lípido/Agua

Liposolubilidad
Grado de Ionización
(ácidos o bases débiles)

A: Área superficial disponible para la absorción

D: Espesor de la membrana a difundir
K: Constante de difusión
 PRINCIPALES RUTAS DE EXPOSICION EN
TOXICOLOGIA CLÍNICA

1 * 2 3
 EXPOSICION ORAL A XENOBIOTICOS

Tiempo de vaciado gástrico y motilidad intestinal: La mayoría de los

fármacos administrados por la vía oral se absorben en el intestino
delgado. Por lo tanto, la velocidad de vaciamiento gástrico influye de
forma significativa en la velocidad y la cantidad de fármaco que pasa a
la sangre por esta vía de administración.
 EXPOSICION ORAL A XENOBIOTICOS

ILUSTRACION DEL TIEMPO PROMEDIO QUE DURAN LOS ALIMENTOS EN

CADA PARTE DEL SISTEMA DIGESTIVO CON EL pH PROMEDIO
 Ácido débil

pKa - pH= Log NoI

I

> Absorción a pH ácido

por menor ionización

Base débil

pKa - pH= Log I_

NoI
7-8.5
> Absorción a pH alcalino
4- 7 por menor ionización
 MAYOR SUPERFICIE DE ABSORCION POR LA VIA ORAL

• Se esperaría una mejor absorción de ácidos débiles en estomago y bases

débiles en intestino.
• Sin embargo, la gruesa capa de moco estomacal y su poca superficie de
absorción, además de la gran superficie de absorción intestinal (200 m2) por sus
vellosidades, favorece una mayor absorción de ambos grupos a este nivel.
 ABSORCION INTESTINAL DE XENOBIOTICOS

El tiempo de transito afecta la absorción

en las diferentes partes del tracto
gastrointestinal, pero en general es
mayor en el duodeno.
 INFLUENCIA EN EL VACIADO GASTRICO

FACTOR EFECTO SOBRE EL VACIADO GASTRICO

Volumen o cantidad de A mayor volumen o cantidad de alimento

alimento menor vaciado gástrico
Consistencia del alimento Líquidos > Semisólidos > Sólidos
Temperatura del alimento Frío > Templado > Caliente
Tipo de alimento Disminuyen el vaciado gástrico:
Lípidos > Proteínas > Carbohidratos
Disminuyen el vaciado gástrico:
Analgésicos opioides, Anticolinérgicos,
Antidepresivos tricíclicos, calcioantagonistas,
Fármacos Inhibidores de la bomba de protones, Anti H2
e hidróxido de aluminio.
Aceleran el vaciado gástrico:
Metoclopramida, Cisaprida, Donperidona,
 ABSORCION ORAL

EFECTO DE
PRIMER PASO

Que importancia tiene este efecto desde el punto de vista Toxicológico ?

EXPOSICION PULMONAR
GASES Y VAPORES
EXPOSICION PULMONAR
 EXPOSICION PULMONAR

Daño
pulmonar

Daño pulmonar

GASES VAPORES DE LIQUIDOS VOLATILES PARTICULAS

 EXPOSICION PULMONAR A PARTICULAS

REMOCION DE
DEPOSITO DE PARTICULAS
PARTICULAS

> 5 m o mas Tos/estornudo

región nasofaringea.

2 a 5 m Movimiento ciliar
Región Traqueobronquial. retrogrado

1. Pasan a la
1 m o menos sangre
Sacos alveolares (Absorción)
 ASPECTOS IMPORTANTES DE LA EXPOSICION PULMONAR

• Los pulmones son la principal ruta para el depósito de partículas

de mediano y gran tamaño y absorción de partículas de pequeño
tamaño, gases y vapores.

• Los alveolos representan una gran superficie de absorción de

xenobióticos ( alrededor de 100 m2 de superficie de absorción).

• La barrera para la absorción (membrana alveolo capilar) es sumamente

pequeña, solo dos delgadas capas de células y una distancia en
micras, separa el aire alveolar de la circulación sistémica.

• La absorción por esta vía dependerá de: La concentración del

contaminante en la atmosfera laboral, el tiempo de exposición y la
ventilación pulmonar.
EXPOSICION DERMICA
EXPOSICION DERMICA
 POSIBILIDADES DE ABSORCION DE XENOBIOTICOS A
TRAVES DE LA PIEL

• Proceso mas involucrado:

DIFUSION SIMPLE.
2 1 3

La facilidad con la que una sustancia se absorbe a través de la piel, depende

fundamentalmente de las propiedades físico-químicas de la sustancia y del
espesor del estrato corneo y de la integridad de la piel.
La capacidad de penetración a través de la barrera cutánea depende
de : espesor y la integridad del estrato corneo, la hidratación de la
piel, contenido lipídico, etc.

Variaciones regionales de la permeabilidad de la piel

 QUIMICOS QUE PUEDEN PENETRAR AL ORGANISMO A
TRAVES DE LA PIEL

HIDROCARBUROS COMPUESTOS COMPUESTOS

OXIGENADOS NITROGENADOS
• Benceno
• Cloruro de vinilo • Alcoholes
• Cloroformo • Aldehídos • Aminas
• Tetracloruro de • Cetonas • Amidas
carbono • Fenoles • Nitroglicerina
• Tricloroetano • Clorofenoles
• Tetracloroetileno • Organofosforados
• Carbamatos
OTRAS VIAS DE ADMINISTRACION
Metabolitos
SISTEMA CIRCULATORIO Y DISTRIBUCIÓN DE XENOBIOTICOS
 Q
Vd = ______
cp
Q = Dosis o cantidad de fármaco
en los tejidos

1. Si Q se expresa en mg/Kg
cp = concentración plasmática
(mg/L)

Vd = mg/Kg
mg/L

Vd = L/Kg

2. Si Q se expresa en mg

Vd = mg
mg/L

Vd = L
Volumen de distribución (Vd)
Vd = 5 L Fármaco limitado al espacio vascular
Vd de < 15 L Fármaco limitado al LEC
Vd > 15 L Fármaco distribuido en LIC + LEC
 Vd = 0.214 L/Kg
1. Un fármaco tiene un Vd= 3 L/Kg en una persona de 70 Kg se distribuye
en un volumen aparente de 210 L

2. Que Vd (expresado en L/Kg) debe tener un fármaco para distribuirse en

una persona de 70 Kg solo en el LEC (líquido intersticial + plasma) es
decir, < 15 L.
 nnnnnn
nnnnnn

Albumina
(P. de hidrogeno, F. Vander walls, F. hidrofóbicas)
Vida media o semivida plasmática: Es una medida de la velocidad de
eliminación de los fármacos. Representa el tiempo que tarda cada fármaco
en reducir a la mitad el valor de su concentración plasmática. Por ejemplo:
una vida media (T1/2) de 4 horas de un fármaco, significa que transcurre un
período de tiempo de 4 horas para que su concentración plasmática de 8
µg/dL se reduzca a 4 µg/dL.

Que fármaco tarda mas en eliminarse, el de vida media larga o corta ???
Que fármaco hay que prescribir mas veces al día, el de vida media larga o corta ???
 Cuantas T1/2 se requieren para disminuir la
concentración plasmática de un xenobiótico
> del 90 % ???%.

Que importancia tiene el conocimiento de la T1/2

en la toxicología analítica y/o clínica ???%.

Por que es importante conocer el Vd y el

porcentaje de unión a las proteínas
plasmáticas en TOXICOLOGIA CLINICA ?????
Los xenobioticos y sus metabolitos salen desde el torrente
circulatorio al exterior del organismo

XENOBIOTICOS
 EXCRECIÓN DE XENOBIOTICOS

Eliminación o Excreción: Resultado global de los procesos

de biotransformación y de salida de los fármacos y/o sus
metabolitos del organismo. Ejemplos de vías de eliminación:
Orina, saliva, leche materna, heces.

EXCRECION URINARIA

EXCRECION FECAL EXCRECION PULMONAR

La orina es el principal vehículo de eliminación de sustancias

Farmacológica o Toxicológicamente activas y sus metabolitos
 EXCRECION URINARIA

Excreción urinaria = Filtración – Reabsorción + Secreción

Cual (es) de estos procesos se pueden modificar en Toxicología Clínica ???

 Ácido débil
EXCRECION URINARIA
pKa - pH= Log NoI
I
Alcalinizando la orina se
incrementa la ionización
de los ácidos débiles
disminuyendo su
reabsorción renal (b)

Base débil
pKa - pH= Log I_
NoI
Acidificando la la orina se
incrementa la ionización
de las bases débiles
disminuyendo su
reabsorción renal (b)
Medio ácido Medio alcalino
 Medio alcalino
Medio ácido
INCREMENTO DE LA EXCRECION RENAL DE FARMACOS
 EXCRECION BILIAR

1. Son absorbidos a través de la vena porta y llevados al hígado para su

biotransformación antes de alcanzar la circulación sistémica
2. Pueden ser excretados por el conducto biliar y vertidos en el duodeno, pudiendo
ser reabsorbidos allí para establecer la circulación entero-hepática.
 CIRCULACION ENTEROHEPATICA

De donde viene el A donde se dirige el

fármaco ? fármaco ?

USTED REALIZARIA LAVADO GASTRICO PARA DISMINUIR ESTE CICLO ?????

COMO DISMINUIRIA USTED ESTE CICLO ENTEROHEPATICO ????

rrr

rrr
 Por que es importante conocer el % de
eliminación renal en TOXICOLOGIA CLINICA y
ANALITICA ?????
BIOTRANSFORMACIÓN
 • Glucuronidación
• Sulfatación
• Acetilación
• Metilación
• Conj. Con glutation

Liposoluble
No polar
Activo

• Activación
• Inactivación
• No modificación
Inactivación y
fácil excreción

Sistema enzimático microsomal hepático

(-OH, -NH2, -SH, -COOH).
 BIOTRANSFORMACIONES EN FASE I

 Descubren o introducen grupos funcionales polares, requeridos para las

reacciones en FASE II.

 Ejemplos de grupos funcionales introducidos o descubiertos:

-OH, -NH2, -SH, -COOH.

 Producen un pequeño incremento en la hidrosolubilidad.

 Ejemplo de reacciones en FASE I:

1. Hidrólisis
2. Oxidación
3. Reducción.
 ENZIMAS IMPORTANTES DE LA FASE I

 Esterasas: Hidrólisis de compuestos ésteres (ejemplos de sustratos

de esterasas acetilcolina, Succinilcolina, Aspirina)

 Amidasas: Hidrólisis de amidas (ejemplos de sustratos de

amidasas Lidocaína, Indometacina)

 Citocromo P-450
 Epoxidación e hidrolisis de epóxidos (EH)

 Alcohol Deshidrogenasa (ADH)

 Aldehído Deshidrogenasa (ALDH)

 Monoamino Oxidasa (MAO)

Indometacina
BIOTRANSFORMACION DE LA COCAINA

analizado en orina
hasta 72 h
ESTERASA: Hidrólisis de esteres

H-OH

Reacciones en Fase I
 OXIDACION DE ALCOHOLES Y ALDEHIDOS

Acetaldehído
ANTIDOTO EN
INTOXICACION POR:

METANOL
ETILENGLICOL
FLUORACETATO

Acetaldehído Acetato

Ciclo de
Krebs

Acetato CO2 + H2O

BIOTRANSFORMACION DE LA HEROINA

Esterasa
+

Esterasa

+
UGT + UDPGA
INACTIVACION DE CATECOLAMINAS: MAO

MAOA MAOA
CITOCROMO P-450
Citocromo P-450
Principal complejo enzimatico
responsable del metabolismo oxidativo
de fármacos

Las familias 1, 2 y 3 son las mayormente

encargadas de la biotransformación de
fármacos.

Aceleran la eliminación de un gran

número de fármacos y compuestos
tóxicos.

Su expresión está regulada por factores:

Genéticos, fisiopatológicos y
ambientales.
El sistema mas importante de las reacciones en FASE I
CYP-450 enzymes identified in the human species

El sistema mas importante de las reacciones en FASE I

 Activación o inactivación
de muchos fármacos o
drogas

Biotransformación de
contaminantes ambientales ,
agentes tóxicos y cancerígenos
EJEMPLO DE INTRODUCCIÓN DE GRUPOS FUNCIONALEDS
NECESARIOS PARA REACCIONES DE FASE II

CyP 2C9/19
EJEMPLO DE ACTIVACIÓN DE XENOBIOTICO
 PRINCIPALES CYP-450 EN EL HIGADO HUMANO
CYP Abundacia Variabilidad Expresión Metabolismo Activación
en hígado interindividuos de fármacos de pre-
(%) (%) carcinógeno
1A 1 10 30 Inducible, 4 SI
polimórfico
2A6 5 100 Polimórfico <1 SI
2B6 1 50 Inducible <1
2C8 <1 30 Polimórfico <1
2C9 15 30 Polimórfico 11 SI
2C19 4 30 Polimórfico 6
2D6 4 200 Polimórfico 25
2E1 10 50 Inducible, 4 SI
polimórfico
3A4 <1 Inducible, 50 SI
polimórfico
 EPOXIDACION /
EPOXIDO HIDROLASA

Pre-cancerígeno
GLUTATION: Mecanismo de defensa contra los epóxidos
 BIOTRANSFORMACIONES EN FASE II

 Reacciones en las cuales los grupos funcionales polares presentes en

los xenobióticos, introducidos o descubiertos en las reacciones en
Fase I se unen a componentes endógenos.

 Producen gran aumento en la hidrosolubilidad del xenobiótico y por

lo general disminuyen la acción farmacológica /toxicológica.

 Ejemplos de reacciones en fase II:

1. Conjugación con ácido glucurónico

2. Conjugación con sulfato
3. Metilación
4. Acetilación
5. Conjugación con glutation
 REACCIONES EN FASE II

Requisitos indispensables:

 Sustrato (fármaco) con un grupo funcional

adecuado para la conjugación.

 Componente endógeno, el cual se conjuga con el

sustrato.

 Enzima para conjugar el sustrato con el

componente endógeno
REACCIONES DE CONJUGACION O DE FASE II
 REACCIONES EN FASE II
TIPO DE COMPONENTE ENZIMA
CONJUGACIÓN ENDÓGENO

Ácido UDP-glucuronosil-
Glucuronidación transferasa
UDP glucurónico
(UDP-GA)
Conjugación con Fosfoadenosil-
Sulfato fosfosulfato Sulfotransferasa
(PAPS)

Conjugación con Glutatión

(GSH) GSH-S-transferasa
Glutatión
Acetilación Acetil-CoA N-Acetiltransferasa

S-Adenosil- metionina Metil-transferasa

Metilación (SAM) (COMT)
 ESTRUCTURA DE LOS COMPONENTES ENDÓGENOS

Fosfo-adenosil-fosfosulfato (PAPS)
S-adenosilmetionina (SAM)
 ESTRUCTURA DE LOS COMPONENTES ENDÓGENOS

Ácido UDP glucurónico (UDP-GA)

 EJEMPLO DE REACCIONES EN FASE II

TIPO DE CONJUGACIÓN EJEMPLOS

Morfina, Diazepam, Meprobamato,

Glucuronidación Acetaminofen,

Acetilación Isoniazida, Clonazepam, Sulfonamidas

Conjugación con Acetaminofen (metabolitos reactivos)

Glutatión
Conjugación con
Sulfato Fenol, Acetaminofen

Dopamina, Epinefrina, Histamina

Metilación
 CONJUGADO o
GLUCURONIDO
SUSTRATO

UDP-GA
Uridina-5’- difosfato-α- D-ácido glucurónico UDP
 CONJUGACION CON GLUTATIÓN

-glutamilcisteina
sintetasa

Glutation
sintetasa

Gly

Cys

((GSH))
Glu
(N-Acetil-p-Benzoquinona-Imina)

CYP-450 2E1

GSH-
Transferasa
BIOTRANSFORMACION DEL ACETAMINOFEN

5%
BIOTRANSFORMACIONES EN FASE II
BIOTRANSFORMACION DE LA HEROINA

Glucuronidación
Glucuronidación
 RESUMEN DE LA GLUCURONIDACIÓN

 Ruta importante de biotransformación de

xenobióticos y compuestos endógenos.

 Los conjugados glucurónidos, son hidrosolubles y

eliminados en la orina o la bilis.

 Los conjugados glucurónidos pueden ser

hidrolizados por la β-glucuronidasa en la
microflora intestinal y mostrar circulación
enterohepática.
 RESUMEN DE LA SULFATACIÓN

 La sulfatación incrementa la hidrosolubilidad y

disminuye la actividad Farmacológica y/o Toxicológica
de los fármacos.

 Los conjugados con sulfato son excretados

principalmente en la orina.

 Algunos conjugados con sulfato son excretados en la

bilis y pueden ser hidrolizados por las enzimas
arilsulfatasas presentes en la microflora intestinal.
 RESUMEN DE LA METILACIÓN

 Disminuye la hidrosolubilidad y enmascara grupos

funcionales necesarios para las reacciones en fase II.

 Metilación de fenoles: Fenol-O-metiltransferasa (POMT).

 Metilación de catecoles: Catecol-O-metiltransferasa

(COMT).

 Sustratos para la COMT: CATECOLAMINAS,

NEUROTRANSMISORES Y FARMACOS CON GRUPO
CATECOL.
 RESUMEN DE LA ACETILACIÓN

 Disminuye la hidrosolubilidad y la actividad farmaco-toxicológica de

aminas e hidrazinas.

 Existen dos tipos de N-acetiltransferasa: NAT1 y NAT2 (esta puede estar

modificada en individuos clasificados como acetiladores lentos)

• Los acetiladores lentos pueden presentar mayores efectos

farmacológicos y/o Toxicológicos. Ejemplo: Neuropatia periférica por la
utilización de la Isoniazida
 RESUMEN DE LA CONJUGACION CON GLUTATIÓN

 Mecanismo de defensa contra compuestos con átomos altamente

electrofílicos y potencialmente tóxicos generados por la
contaminación ambiental o de forma endógena. EPOXIDOS Y
RADICALES LIBRES.

 Protege macromoléculas nucleofílicas como Proteínas, ácidos

nucleicos.

 Los conjugados con glutatión por lo general son ser excretados por
la vía biliar y los derivados de acido mercaptúrico de los xenobiótico
son excretados por la orina.
 Agente toxico

Vía de
Enfermedades exposición
Factores
que afectan
la toxicidad
Genéticos Individuo
(Edad, Sexo)

Nutrición
 (Biotransformación hepática + Excreción)

La arteriola aferente introduce al glomérulo fármacos libres (no unidos)

y unidos a las proteínas plasmáticas. Pero, solo la fracción libre se
filtra al túbulo renal. Por lo tanto, el flujo sanguíneo renal, la filtración
glomerular y la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas afectan la
cantidad de fármaco que entra al túbulo renal en el glomérulo.