T

o Respiratoria
Aire espirado

x
i hígado
c Sistema porta Orina

o
c G.I. Intestino Heces
i
n
é
t Mama,
gland. Leche,
sudor
i Dérmica sudorípadas

c i.v.
Músculo
a i.m

Absorción Distribución, almacenamiento y biotransformación Eliminación

ABSORCIÓN
 DIFUSIÓN
Difusión FACILITADA
simple
Transporte activo
primario

Transporte
iónico mediado
por ionóforo

Filtración/
Transporte activo
canal iónico secundario
 Difusión simple
 Es el mecanismo de transporte más importante
en la absorción de los tóxicos.
 La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick:
Vd= KA (C1-C2)/d Peso o tamaño
K: ctte de difusión molecular
Forma
Grado de ionización
Liposolubilidad

A: superficie de la membrana
disponible para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro
lado de la membrana.
d: grosor
Transporte Activo

primario secundario
CANALES IONICOS

Difieren del sistema mediado por

transportadores en:

 Mayor velocidad
No saturables
Responden a una señal celular

Tipos:

Dependientes de voltaje
Na+, K+, Ca+2

Dependientes de Ligando

Acetilcolina- Na+/Ca+2
Antibióticos bacterianos facilitan el transporte de iones

Gramicidina A

Valinomicina

Transportador Formador de
móvil canales
Endocitosis
CARACTERISTICAS:
1. EXISTEN DOS FORMAS: LA
FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS.
2. SE TRATA DE UN PROCESO
ACTIVO.
Ejs.: vitaminas A,D,E
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las

propiedades hidrofílicas:

-OH, -COOH, -NH2, -SO2NH2;

y con menor intensidad los grupos:

-OCH3, -COOCH3, -CONH2;
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las

propiedades lipofílicas (hidrofóbicas):

Extensión del grupo alquilo

- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromático y naftilo

ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.
 Absorción gastrointestinal
• Ruta más frecuente en intoxicaciones
accidentales o con fines suicidas.
• Diversos compartimentos con
características histológicas, bioquímicas y
físico – químicas particulares
• El lugar de absorción más importante es el
estómago e intestino delgado.
• Gran superficie por el número de
microvellosidades (120 m2).
 Velocidad de absorción en el I.D
1. Velocidad de evacuación gástrica.
2. Peristaltismo intestinal.
3. Concentración
4. Liposolubilidad : pH del sitio anatómico
pKa del xenobiótico

5. Presencia y tipo de alimentos

6. Estabilidad
 Ecuación de Henderson-Hasselbalch: grado de ionización

HA H+ + A-

La constante de disociación del ácido

(Ka) para esta reacción, estará dada por:

Despejando y reorganizando la concentración

de H+ para relacionar pH del sitio anatómico
con pKa y el grado de ionización

Por definición pH =

pKa=
Grado de ionización
 Ecuación de Henderson Hasselbach

Ácidos débiles:
pKa =pH+ log [HA(FNI)] / [A- (FI)]
% ionizado= A-/ A- + HA X 100
Bases débiles:
pKa = pH+log [BH+ (FI)] /[B (FNI)]
% ionizado= BH+ /B + BH+ X 100
 PH Ácido % no Anilina % no
benzoico inoizado ionizado

COOH NH3 +
1 99,9

2 99 0,1

3 90 1

4 COO-
50 NH2
10

5 10 50

6 1 90

7 0,1 99

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKa = 4)

y de la Anilina (pKa = 5)
Sitio anatómico Mec. Abs. pH rango Enzimas
media

Cavidad bucal D. Pasiva. 6.4 5.8-7.1 Maltasa, mucina

filtración

Esófago 5.6 5.8-7.0 Pepsina, lipasa, renina

D. Pasiva, filtración, 1.5 1.0-3.5 HCl
estómago T. activo

duodeno D. pasiva, filtración, 6.9 6.5-7.6 Bilis, amilasa, lipasa, tripsina,

T. activo y facilitado, quimiotripsina, maltasa, peptidasas
t. iónico, endocitosis,
Yeyuno pinocitosis 6.9 6.3-7.3 Maltasa, lactasa, sucrasa, peptidasas

Ileon D. pasiva, filtración, 7.6 6.9-7.9 Lipasa, nucleasas, nucleotidasas,

T. activo y facilitado, enterocinasas, pepetidasas
t. iónico
 EJERCICIO

1. Calcular el % de aspirina (ácido débil cuyo pKa es 2.4) que

se encuentra ionizado en estómago pH 1.4

2. Calcular el % de la forma ionizada de la base débil cocaína

(cuyo pka es de 8.5) en estómago con pH 2.5

3. Suponiendo a una persona que ingiere 1 tableta de extasis

(pKa 8.5) cuyo pH estomacal es de 1.5. Donde esperaría que
absorbiera mayoritariamente dicha droga en estómago o en
duodeno cuyo pH es de 7
• Absorción rápida y completa
• superficie alveolar (140-150 m2)
• Rica red vascular y corta distancia (0.4-2.5
 Absorción de gases y vapores
Depende de:

Coeficiente L/G

Bajo: La Absorción depende del flujo sanguíneo

pulmonar (perfusión)

Alto: La absorción depende principalmente de la

frecuencia y amplitud de la respiración (ventilación)

Equilibrio dinámico
PARTÍCULAS Y AEROSOLES

Nasofarínge ( > 5 mm)

Taqueobronquial (2-5 mm)

( < 1 mm)

Alveolar

Sistema linfático
 Principios de toxicidad por vía
respiratoria (cont.)

 Suelen ser muy agudas y graves.

 Al no pasar el tóxico por el hígado, los
mecanismos de defensa y metabolización son
menos eficientes.
 No existe tratamiento neutralizante, o que
disminuya la absorción.
 La toxicidad dependerá de: frecuencia y
volumen respiratorios del sujeto y de su
perfusión sanguínea
Estructura de la piel
 Factores que influyen en la absorción de
sustancias por la piel

•Distancia grande: 100 micras

•Diferentes velocidades de absorción según región
anatómica.

Factores dependientes del tóxico

En general se absorben más las sustancias

liposolubles
Factores físico-anatómicos
• Hidratación
• Distancia grande : 100 micras
• Enfermedades de la piel: psoriasis, ictiosis, eczemas,
• dermatitis seborreica
• Sitio anatómico
• Lesiones: Quemaduras, excoriaciones, irritaciones

Factores externos
• Temperatura y humedad ambiental: aumentan la absorción
• Detergentes y disolventes: aumentan la permeabilidad celular
• Ácidos y bases fuertes: Desnaturalización y destrucción de
tejidos
 Distribución
 Depende del flujo sanguíneo y la afinidad del tóxico por un
órgano o tejido

MECANISMOS DE DISTRIBUCIÓN:
 Libre
 Unidos a proteínas: albúmina y otras
 Xenobióticos liposolubles se unen a las alfa – beta
lipoproteínas.(almacenamiento plasmático).
“Sólo la fracción libre del tóxico se une a los receptores
en la célula blanco”
 Unidos a células
 Sitios de almacenamiento
Melanina de los ojos: Metales
Radicales libres
Compuestos policíclicos aromáticos

Huesos y dientes metales y aniones

orgánicos: Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio
Tetraciclina
 Barrera hematoencefálica

Monoxido de carbono Disolventes orgánicos

Tetracloruro de carbono
Metales Cloroformo
Organomercuriales alcoholes
Tetraetilo de plomo
Arsénico Plaguicidas
Organofosforados
Organoclorados
 Biotransformación
 Transformación de los xenobióticos en el
organismo, resultando en otro(s) productos.

 El objetivo es transformar los compuestos en más

polares, lo cual facilitaría su eliminación.

 Se puede llevar en varios órganos: piel, intestino,

riñón, pulmón, hígado.

 Biotransformación mediante mecanismos

enzimáticos localizados especialmente en lo
microsomas hepáticos, con la importante
participación de los citocromos.
Fases de la biotransformación
 Fase 1: funcionalización=
introducen o exponen un grupo
funcional al tóxico original
1. Compuesto tóxico puede convertirse
en uno menos tóxico o en otro más
tóxico que el original.

1. Las reacciones químicas incluyen:

oxidación, reducción e hidrólisis.
 SISTEMAS BIOLÓGICOS DE OXIDACIÓN

SOFM: SISTEMA DE OXIDASAS DEPENDIENTES DE

CYP450

MONOOXIGENASAS DEPENDIENTES DE FLAVINA

COOXIDACIÓN CON PROSTAGLANDINA H SINTETASA

BIOTRANSFORMACIONES DE FASE I

Alcohol DHasa - Aldehído DHasa - Aldehído Oxidasa

Monoamino oxidasa , mieloperoxidasa

Oxido Nítrico Sintetasa , Sulfito-oxidasa , Xantina DH y oxidasa

Oxidación
SISTEMA DE MONOOXIGENASA DEPENDIENTE
DE CITOCROMO P450 (CYP450)

 Grupo de más de 400 hemoproteínas que contienen hierro

y que exhiben un máximo de absorción de luz a los 450nm

• Presentes en animales, plantas, levaduras y bacterias

En mamíferos, algunas enzimas están involucradas en síntesis de

esteroides y no metabolizan fármacos

La gran mayoría oxida grupos C en xenobióticos

 Citocromo P450

En base a similitud de secuencia aminoacídica (40%), se les ha

agrupado
en familias (1 - 2 - 3 - 4*) ej CYP 2
Las subfamilias se agrupan en base a secuencia (55%) Ej. CYP 2E

Mediante un Nº se designa su forma individual Ej CYP 2E1

Las reacciones catalizadas por CYP450 consisten en una

monooxigenación en las cuales un átomo de O2 es incorporado
al sustrato (RH), y el otro átomo de O2 es reducido a agua.
 OXIDACIÓN CON CYP-450
P450(Fe+2) –TH
O2 O2

Fv red Fv ox
P450(Fe+2) -TH
P450(FeO)+3
P450-reductasa e- T-OH
P450(Fe+3) -TH
NADPH NADP
H2O
TH
P450 (Fe+3)

T-OH
P450 (Fe +3) P450 (Fe+2)
 SUSTANCIAS METABOLIZADAS POR CYP450

CYP1A1 HPA,
CYP1A2 CAFEÍNA
CYP1B1 HPA
CYP2A6 CUMARINA, NITROSAMINA, NICOTINA
CYP2B6 CICLOFOSFAMIDA, BARBITÚRICOS
CYP2C19 OMEPRASOL, DIAZEPAM, IMIPRAMINA
CYP2D6 OPIACEOS, ANFETAMINAS
CYP2E1 ETANOL, CCl4, BENCENO,
ACETAMINOFEN
CYP3A4 ERITROMICINA, LIDOCAÍNA, DIAZEPAM,
CYP3A5 CICLOSPORINA, TAMOXIFENO,
SILDENATIL (VIAGRA), OPIACEOS,
HORMONAS
REACCIONES OXIDATIVAS
REACCIONES OXIDATIVAS
REDUCCIONES
Mono oxigenasas dependientes de flavina

N-OXIDACIONES

Aminas terciarias X-N-R1 X-N-R1

R2 OH

Aminas secundarias X-NH-R X-N-R

OH
REDUCCIONES
Reducción
Hidrólisis

EPOXIDO HIDROLASA, ESTERASAS, AMIDASAS

AMPLIAMENTE DISTRIBUÍDAS EN EL PLASMA SANGUÍNEO Y
DIFERENTES TEJIDOS
 Biotransformación
Fase 2: Biosíntesis o de conjugación realizadas
por transferasas.

 Transferencia de diversos compuestos (ácido

glucurónico, sulfatos, glutatión, aminoácidos,
acetato) a los tóxicos o metabolitos generados
por reacciones de Fase I

 Los compuestos conjugados altamente polares

formados son generalmente inactivos y
eliminados.
REACCIONES DE FASE II
 ÁC. GLUCURÓNICO
AC ETATO
 SULFATO
 ÁC. MERCAPTÚRICO
 ÁC. HIPÚRICO

GLUCURONIDACIÒN

TRANSFERENCIA DE
ÀC. GLUCURÓNICO A
GRUPOS:
HIDROXILO,
SULFHIDRILO, Y
AMINO DEL
XENOBIÒTICO

Elimiaciòn renal y
biliar
 Sulfatación. Transferencia de un grupo sulfato de
PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un
grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico. La
reacción es catalizada por sulfotransferasas,
enzimas solubles localizadas en el citosol. El
producto de la reacción es un sulfato orgánico
ionizado, muy soluble en agua que se excreta en
la orina.
 ELIMINACIÓN

 Vías de excreción: riñón, bilis, pulmones, saliva,

sudor, leche materna, cabello, uñas,…
 Pulmones: gases y líquidos volátiles.
 Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.
 Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas,
plaguicidas, nicotina.
 Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles:
sales y alcoholes
 Filtración glomerular:
 Condiciones para el filtrado: tamaño molecular
limitado e hidrosolubilidad..
Poros glomerulares: 40-50Ao
Filtración de proteínas < 60 kDa
La unión de xenobióticos a
proteínas plasmáticas impide su
filtración
Sustancias con alto coeficiente
lípido-agua no pasarán o serán
reabsorbidas
Secreción tubular:
sustancias ácidas y básicas, hidrofílicas o hidrofóbicas,
por mecanismo de transporte activo.

ORINA
SANGRE SANGRE

OCT1 MDR1
OC+ OC+
OCT2 OCT3
MRP2
AC- MRP4 OAT1
OC+ aKG
OCTN1 Na+
AC-
Carnitina
OCTN2 OAT3
Reabsorción tubular:

Pasiva: Agua, iones cloro y sustancias muy

liposolubles

Activa: glucosa, aminoácidos, minerales, ciertos

cationes y aniones orgánicos

Aclaramiento= filtración+secreción-reabsorción
urinario
 Co x Vo/t
Clr = ------------------
Cp

Donde:
Co y Cp se refieren a la concentración del Xb
en orina y plasma, respectivamente
Vo/t es el volumen de orina eliminado en un
tiempo determinado (mL/min).
Influencia del pH en la eliminación urinaria de los
fármacos

 El estado de ionización de los fármacos en el fluido

tubular determina la intensidad de su eliminación
urinaria.

ácidos débiles se eliminan en orina ALCALINA

bases débiles se eliminan en orina ÁCIDA

 Fármacos muy ionizados no pasan por reabsorción

pasiva
Excreción intestinal
Xenobióticos no absorbidos
Excreción biliar:
Sistemas de transporte:
- ácidos orgánicos
- bases orgánicas
- compuestos neutros
- P-glicoproteína (mdr)
Preferentemente se excretan
compuestos complejos con PM
alto
Xenobióticos biotransformados
por la microflora intestinal
 MODELOS TOXICOCINÉTICOS
CLÁSICA
.t
C= Co x e-kel
Monocompartimental

ka Kel

Donde:
C= concentración sanguínea
bicompartimental Co = concentración inicial a t=0
Kel = constante de eliminación
en unidades de tiempo recíproco

k12 k21
 MODELOS TOXICOCINÉTICOS

Monocompartimental Concentración
plasmática

Dosis oral
tiempo

Absorción Kabs

Volumen aparente de
Dosis i.v.
distribución (Vd)
Compartimiento único

Kexc Kmet

Excreción Metabolismo
 Modelo bicompartimental

Concentración
plasmática

Dosis oral tiempo

Absorción Kabs

K 12
Dosis i.v. Compartimiento Compartimiento
central (1) periférico (2)
K 21

Kexc Kmet

Excreción Metabolismo
 MODELOS FISIOLÓGICOS

Representan cinéticas más reales en uno o más órganos utilizando

sub-modelos reales o hipotéticos de tejidos y órganos de todo el
cuerpo

“utiliza modelos monocompartimentales entrelazados”

“NO EXISTE UN MODELO FISIOLÓGICO GENERAL”

Ventajas:
1. Permiten conocer el curso temporal de la distribución de los xenobióticos en
cualquier órgano o tejido

2. Permiten calcular los efectos que ejerce la modificación de los parámetros

fisiológicos sobe las concentraciones tisulares

3. El mismo modelo puede predecir la toxicocinética de las sustancias químicas entre

diferentes especies mediante escalas alométricas

4. Se adaptan a diferentes posologías y procesos saturables

 Toxicocinética fisiológica

Q1 (L/h) X Cin (mg/L) Q1 X Cout

Espacio vascular flujo 1

Espacio intersticial
Flujo 2
Flujo2
Espacio intracelular
Sitio de
fijación

Donde:
Q1= velocidad del flujo sanguíneo tisular (L/hr)
Cin= concentración del xenobiótico en la sangre que accede al
tejido (mg/L)
Cout= Concentración en el espacio vascular
Compartimentos:

1. Sangre o Plasma

2. Órganos bien irrigados: Hígado, pulmón, corazón , riñón ,

médula espinal y cerebro

3. Tejidos poco irrigados: piel, músculos y tejido adiposo

4. Tejidos con irrigación mínima: huesos, dientes, pelos, uñas y

cartílagos.
 Parámetros usados en modelos fisiológicos

Anatómicos Tamaño de cada compartimiento (volumen)

Flujo sanguíneo (Q)

Gasto cardiáco (Qc)
Fisiológicos Ventilación alveolar (Qp) para exposición y
eliminación pulmonar

C = C tóxico libre x P (coeficiente de reparto)

Termiodnámicos
Clibre= C/P

Flux= coef. Permeabilidad X fuerza de conducción

Transporte
Flux= PA x (C1-C2)
 Otras consideraciones de los modelos fisiológicos
Compartimientos limitados por la
perfusión
Compartimentos limitados
Cuando el coeficiente de permeabilidad por difusión
de la membrana plasmática > flujo
sanguíneo que llega al tejido Cuando PA < Q1
(PA > Q1)

Compartimientos especializados

Pulmón
1. La ventilación es un proceso continuo
2. El intercambio gaseoso a nivel alveolar
3. La difusión de gases está limitado por perfusión
4. Equilibrio rápido en el aire alveolar y la sangre arterial que
irriga al pulmón

Cart = (Qp X C inhalado + Qc x Cvenosa)/ Qc+Qp/Pb)

Qp= ventilación pulmonar

Qc= gasto cardiaco
Pb= coeficiente reparto sangre/aire
Hígado y compartimientos fisiológicos

La biotransformación hepática influye en la

toxicocinética de muchos xenobióticos

Velocidad metabólica:

R (mg/h) = Cf (libre en mg/L) x Vol. hepático (L) x Kf

Kf corresponde a la constante de primer orden para el metabolismo
Considerando sistemas enzimáticos saturables :

R= R máx. x Cf / (KM + Cf)

Donde KM corresponde a la concentración del xenobiótico a la que la

velocidad metabólica es ½ de V máx.
 BIODISPONIBILIDAD

Parámetros
T 1/2 DEPURACIÓN
toxicocinéticos
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

Cantidad y velocidad con la que

Dosis el principio activo, absorbido a
partir de la formulación que lo
contiene alcanza la circulación
sistémica
Concentración
sanguínea

Magnitud y velocidad
Respuesta con la que un
xenobiótico llega a la
sangre
 BIODISPONIBILIDAD:

F= (AUCev/DOSISev) x (DOSISiv/AUCiv)

BA = ___Conc. Plasmática (v.ev) x Dosis iv___

Conc. iv x Dosis administrada (v.ev)
Factores que modifican la biodisponibilidad

1. Metabolismo hepático de primer paso. Paso del tóxico desde tubo

digestivo a circulación portal antes de llegar a circulación sistémica

2. Solubilidad. está en función a pH del sitio anatómico y pKa de la

sustancia

3. Estabilidad química. Tóxicos inestables a actividad enzimática y

pH del estómago

4. Tipo de formulación. Puede afectar la velocidad de disolución o

incorporación a micelas ( en caso de sustancias liposolubles)
Concentración sanguínea y Vías de administración:
Volumen aparente de distribución (Vd):

Vd= ___cantidad total del tóxico en el cuerpo

concentración plasmática

Agua corporal : 42 L
Vol. Plasmático: 4L

Vol. Intersticial: 10L

Vol. Intracelular: 28L

Vd= Dosisiv bolus / (Kel x AU0a )

Kel = K eliminación para modelos

monocompartamentales o
b para modelos bicompartamental

Vd= Dosis /Co

Depende de:

• volumen real
• unión a proteínas plasmáticas y
• fijación a tejidos
Aclaramiento (Depuración):
Velocidad de eliminación de una sustancia y se expresa como el volumen
de líquido del que se ha eliminado dicha sustancia por unidad de tiempo
(ml/min)

Cl= Clr + Clh+ Cli+….

Si se conoce Vd y Kel o b

Cl = Vd x kel o
Cl = Vd x b

Clr= ( Co X Volumen de orina en 24 hrs ) / 1440

Cp
 Semivida (T1/2)

C0
log Concentración m= - k el___ Y= mx +b
2,303
plasmática
50%
Log C= (K el/2,303) x t + log Co

T1/2 tiempo

C0 Redistribución
log concentración T1/2= (0.693 x Vd)/Cl
tisular
plasmática

C eliminación
½C T1/2= 0.693/Kel
T1/2
tiempo
Problemas:

1. Calcule la biodisponibilidad oral de un tóxico cuya concentración

plasmática es de 5 mg/dl dos horas después de la administración de una
dosis de 50 mg/kg de peso corporal por via oral y de 7 mg/dl tras la
administración de una dosis de 20 mg/kg cuando se administró en iv
bolus

2. Calcule el Vd de un tóxico tras la administración iv bolus de 50ug / gr

de peso corporal en un ratón de 16.5 g cuya Co estimada fue de 44.25
ug/mL

3. Calcule el Clr de digoxina, suponiendo una concentración en orina de

24 hrs igual a 20 mg/dL (vol. de orina 2.5L) y concentración plasmática
de 40 mg/mL