SNDROME DE SECRECIN

INADECUADA DE ADH (SIADH)

Amparo Iraola Lliso
R4 Oncologa Mdica. Hospital General Valencia

Page 1
 Contenido

1.Regulacin del agua en el organismo-ADH

2.Hiponatremia

3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la

3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)

4.Tratamiento clsico del SIADH

5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

6 Conclusiones
6.Conclusiones
2
 Contenido

1.Regulacin del agua en el organismo-ADH

2.Hiponatremia

3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la

3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)

4.Tratamiento clsico del SIADH

5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

6 Conclusiones
6.Conclusiones
3
Regulacin del H2O en el organismo- ADH
[Na+] en plasma
+ Sed
Secrecin mxima de ADH/Vasopresina
+ Ahorro de H2O en tbulos colectores del rin

[Reabsorcin de H2O y osmolalidad plasmtica]

+
-
9 El gen de la ADH est localizado en el cromosoma 20
9 Sntesis: Hipotlamo Almacenamiento: Hipfisis
9 Regula la excrecin de H2O en los riones
9 p de receptores:
Interacta con 3 tipos p
1. V1a (vascular y heptico)
2. V1b (hipfisis anterior)
3 V2 (rin) de la reabsorcin de H2O en tbulo colector
3.
 Contenido

1.Regulacin del agua en el organismo-ADH

2.Hiponatremia

3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la

3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)

4.Tratamiento clsico del SIADH

5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

6 Conclusiones
6.Conclusiones
5
 Hiponatremia: [Na+] <135 meq/L

Anomala electroltica ms frecuente infradiagnosticada!

Ms frecuente en mayores y pacientes hospitalizados ~ 30%9
Puede observarse
- Aislada: asociada a diurticos, 1% postoperatorios, etc
- Complicacin de otras enfermedades:
% de pacientes que desarrollan
hiponatremia
SIDA 38%*1
Cirrosis heptica 30-35%**2,3 1. Tang WW, et al. Am J Med. 1993;94(2):169-174.
2. Porcel A, et al. Arch Intern Med. 2002;162:323328.
Neumona 23%*4 3. Borroni G, et al. Dig Liver Dis. 2000;32:605
2000;32:605 610.
Insuficiencia 4. Torres JM, et al. Chest. 1998 Feb;113(2):387-90.

cardaca
~20%***5,6 5. Gheorghiade M, et al. JAMA. 2004;291:1963-1971
6. Gheorghiade M, et al. Euro Heart J. 2007;28:980-988.

Postoperatorio 4.4%**7 7. Chung H-M, et al. Arch Intern Med. 1986;146:333336.

8 Berghmans T,
8. T et al.
al Support Care Cancer 1999; 8(3): 192-197.
192 197
Cncer 3.7%**8 9. Hoorn EJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:70-76.

[Na+] en plasma < 135 mmol/l; ** [Na+] en plasma < 130 mmol/l;*** [Na+] en plasma < 136 mmol/l
 Clasificacin de la Hiponatremia
Segn el volumen extracelular Segn osmolaridad plasmtica

[[Na+] srico normal 135-145 mmol/L::

- Leve 130-134 mmol/l
- Moderada 120-130 mmol/L
- Severa < 120 mmol/L
Segn la velocidad de instauracin:
- Aguda:
d < 48 h
- Crnica: > 48 h

7
Marco Martinez J, Hiponaremia: clasificacin y diagnstico diferencias. Endocrinol Nutr 2010; 57 (Supl.2): 2-9
 Contenido

1.Regulacin del agua en el organismo-ADH

2.Hiponatremia

3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la

3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)

4.Tratamiento clsico del SIADH

5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

6 Conclusiones
6.Conclusiones
8
 SIADH : fisiopatologa
p g

ADH
Incapacidad para excretar orina diluida retencin de H2O libre
p
Expansin del Vextracelular
Hiponatremia (Dilucional o Euvolmica)
Criterios diagnsticos esenciales y complementarios del SIADH1-3

[Na+] plasmtico < 135 mEq/L

Hiponatremia < 135 mmol/L
Hipoosmolaridad plasmtica < 275 mOsm/Kg de agua

Osmolalidad plasmtica
p disminuida
Osmolalidad urinaria inadecuada > 100 mOsm/Kg de agua
Euvolemia clnica
Esenciales 9 Sin signos clnicos de hipovolemia ( ortosttica de PA, FC, turgencia de la piel, mucosas secas)
Volumen 9extracelular normal
Sin signos clnicos de hipervolemia (edema, ascitis)
eliminacin urinaria de Na con sales normales e ingesta de agua 30 mmol/L
Osmolalidad Ausenciaurinaria
de otras causas> 100deOsm/kg
posibles hipoosmolaridad euvolmica
9 Excluir hipotiroidismo,
hipotiroidismo hipocortisolismo,
hipocortisolismo nefropata y uso reciente de diurticos
Sodio urinario Incapacidad> de 40 mEq/L
corregir la hiponatremia despus de una infusin de SF al 0,9%
Correccin de la hiponatremia mediante restriccin de lquidos
Ausencia
Complementarios
de de
Prueba insuficiencia
sobrecarga acuosa anmala suprarrenal
en 4 horas e hipotiroidismo
ADH plasma inapropiadamente elevada respecto a la osmolalidad plasmtica

1. Ellison DH, et al. N Engl J Med. 2007;356:2064-72

2. Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21
3. Janicic N, et al. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003;32:459-481.
 Causas del SIADH
Tumores:
Carcinomas: pulmn (SCLC 11-46%), orofaringe,
Enfermedades pulmonares:
gastrointestinales, genitourinarios, etc. Trastornos del SNC:
Linfomas Infecciones (encefalitis,
Infecciones
Sarcomas mielitis, etc)
Asma
1-2% de pacientes oncolgicos Hemorragias y masas (HSA,
Fibrosis qustica TCE, LOEs)
Puede agravarse por QT que esitmula la ADH
EPOC y/o vmitos asociados Otros: Sdr Guillaim-Barre,
Insuficiencia respiratoria aguda esclerosis mltiples
VMNI

Miscelnea:

SIADH
Frmacos:
VIH
Carbamacepina, Idioptica
clorpropamida, clofibrato,
Dolor
ciclofosfamida, desmopresina,
Postoperatorio
nicotina, oxytocina, opiceos,
fenotiacidas, inhibidores de la Ej i i prolongado
Ejercicio l g d
sntesis de prostaglandinas, Atrofia senil
ISRS, IMAO, ADT, Vincristina Nauseas severas
Sntomas relacionados
con la
l Hiponatremia
i i
Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21
 ClnicaSntomas de la Hiponatremia
p

Afecta al SNC por el edema cerebral movilizacin H2O al interior

celular por gradiente osmtico
Las
L formas
f l
leves o crnicas
i pueden
d ser asintomticas
i i
La clnica se relaciona directamente con la severidad de la
hiponatremia:

130 - 135 mEq/L Sin sntomas

125 - 130 mEq/L Anorexia, nuseas, vmitos y dolor abdominal.

Agitacin, confusin,
Agitacin confusin alucinaciones,
alucinaciones incontinencia de
115 - 125 mEq/L
esfnteres y otros sntomas neurolgicos.

< 115 mEq/L

q Convulsiones, coma, hipertensin
p intracraneal.

M. J. Hannon et al. The syndrome of inappropiate antidiuretic hormone: prevalence, causes and
consequences (2010). European Journal of Endocrinology
 Contenido

1.Regulacin del agua en el organismo-ADH

2.Hiponatremia

3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la

3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)

4.Tratamiento clsico del SIADH

5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

6 Conclusiones
6.Conclusiones
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 Tratamiento del SIADH

1. Tratamiento del factor precipitante (frmacos, tumores)

2. Restriccin hdrica en casos leves e hiponatremia crnica

500 ml menos que el volumen de diuresis o menos de 1 l en 24 horas

3. Correccin de la hiponatremia

Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone

secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40
 Tratamiento del SIADH
Correccin de la hiponatremia
I. Aguda, grave y/o asociada a sntomas (Na <115 mmol/L)

Detener
Grado de la Correccin
perfusin de suero Ritmo para evitar el sndrome
Control Nade
hiponatremia
desmineralizacin
Severa
osmtica cuando:
SS 3% +/- furosemida (20-40mg) KNa 0,5-2 mmol/L/h Cada 1-2 h
p
Ritmo:
cedan los sntomas neurolgicos * 1 ml/Kg peso/h (60kg= 60ml/h)
Cuando Na > 120 mEq/l, seguir La correccin no debe superar:
con: * 2 mmol/L/h (clinica grave)
suba la natremia cerca de 10 mmol/l (no subir ms de 10
- restriccin
t i i hdrica
hd i *10-12 mmol/L/24 h
- Vaptanes
mmol/l en 24 h 18 mmol/l en 48 horas *18 mmol/L/48 h
Moderada SS 3% KNap 0,5-1 mmol/L/h Cada 2-4 h
SF 0.9%
0 9% / furosemida
f id (20-40mg)
(20 40 ) Ri
Ritmo:
se llegua a un Na de 120 mmol/l si sube ms la natremia
Restriccin hdrica *1 ml/Kg peso/h en 3-4 h
SG al 5% iv +/- Desmopresina 1 a 2 g iv sc cada 6-8
La correccin no debe superar *10-
12 mmol/L/24 h
horas.
Leve Restriccin hdrica + sal ---- Cada 4-6 h
Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone
secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40
 Tratamiento del SIADH (cont)

Correccin de la hiponatremia
II. Crnica
Restriccin hdrica (500-800 ml/dia) ingesta sal y proteinas
Si fracasan estas medidas!!! tto farmacolgico:
Demeclocina: 600 mg/24 horas, 2-3 dosis. La respuesta en 3 semanas
Litio: provoca diabetes inspida pero lmite de toxicidad muy estrecho
U
Urea: 30-60
30 60 g/da,
/d dividida
di idid en varias
i dosis
d i (formulacin
(f l i desagradable
d d bl
e incmoda)
Otros: fenitona, mineralcorticoides, opioides (toxicidad)
Vaptanes

Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone

secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40
 Contenido

1.Regulacin del agua en el organismo-ADH

2.Hiponatremia

3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la

3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)

4.Tratamiento clsico del SIADH

5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

6 Conclusiones
6.Conclusiones
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Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

Vaptanes: antagonistas no peptdicos de la AVP compiten por el R

Receptor Localizacin Funcin
V1a Clulas del msculo liso vasculares Vasoconstriccin, hipertrofia miocrdica
aquetas
Plaquetas
Cardiomiocitos Agregacin plaquetaria
Cerebro
Glucogenlisis
Ca++ intracelular Hepatocitos
Miometrio Contraccin uterina

V1b (V3) Adenohipfisis Liberacin de ACTH/beta-endorfinas

V2 Clulas principales del tbulo colector del rin Insercin de canales de agua de AQP-2 en la
membrana apical, induccin de la sntesis de AQP-2
Endotelio vascular
Acoplamiento de Liberacin de vWF y factor 8
la protena Msculo liso vascular
Gs/AMPc Vasodilatacin
Greenberg A, et al. Kidney Int. 2006;69:2124-2130.

Generan eliminacin de agua libre sin afectar a la excrecin de Na y K

osmolaridad plasmtica y la [Na+]
Frmacos acuarticos = diuresis acuosa, preservando los electrolitos
Inhiben CYP 450 3A4, vida media 12 horas, administracin diaria
Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

Tipos de vaptanes: mozavaptam, lixivaptam, satavaptan, conivaptan y

tolvaptan
Actualmente disponibles: tolvaptan y conivaptan
Poca experiencia de uso!:
Conivaptan Tolvaptan
No descritos taquifilaxia ni sdr desmielinizacin osmtica
HN euvolmica
l i o hipervolmica
hi l i HN euvolmica
l i o hipervolmica
hi l i
10% ptes: NO Respuesta Mutaciones
Hospitalizados del V2R con desarrollo de Sdr
Hospitalizados
nefrognico: antidiuresis inapropiada
Parenteral con [AVP]
Oral; indetectables
1 dosis/dia
Inicio: 20mg g iv enNa
Cuantificar 30yminutos Inicio: 15 mg/d
vigilar velocidad de correccin: gsi rpida:
hastasuspender
60mg/d
g
Mantenimiento: perfusin continua de Monitarizacin frecuente de Na+
temporalmente +/- soluciones hipotnicas
20mg durante 24 horas No restringir demasiado la ingesta hdrica
Se desaconseja
Continuar administracin
si precisa con 20mg/24 h, 1-3a largoplazo
riesgocon farmacos rpida!
de correccin inhibidores del
diasCYP
mx450
dias,mx 3A4 (ketoconazol,
4 dias (ketoconazol diltiazem,
diltiazem etc)
No o inductores
ajuste ( rifampicina,
rifampicina
dosis por edad,
edad sexo,
sexo
Aumentar a 40mg/24h segn natremia
barbitricos). Insuficiencia renal, heptica o cardaca

Villabona C, Antagonistas del receptor de vasopresina: los vaptanes. Endocrinol Nutr 2010; 57 (Supl.2): 41-52
 Contenido

1.Regulacin del agua en el organismo-ADH

2.Hiponatremia

3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la

3.Sndrome
Hormona Antidiurtica (SIADH)

4.Tratamiento clsico del SIADH

5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

6 Conclusiones
6.Conclusiones
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 Conclusiones

Nivel 3: sntomas severos

La hiponatremia es SS la alteracin
hipertnico hidroelectroltica
seguido de restriccin hdrica ms
vmitos, obnubilacin, distres
Vaptanes
frecuente
respiratorio, en los pacientes
coma oncolgicos.

2:Ante
Nivel sntomasuna hiponatremia
moderados
Vaptanes persistente,
o SS hipertnico se debe realizar
nauseas,
g confusin,de exclusin
diagnstico delhdrica
Restriccin SIADH y una vez confirmado,,
d
desorientacin
i i
descartar produccin ectpica y causa tumoral subyacente.
Restriccin hdrica
Incluso la hiponatremia levevaptanes
Considerar tieneenconsecuencias para el
las siguientes circunsctancias:
Nivelpaciente Imposibilidad para tolerar restriccin hdrica o fallo
diagnstico
1: asintomtica o y tratamiento.
sntomas mnimos de la restriccin
cefalea, irritabilidad, Riesgo
g de fractura
S
Son necesarios
imposibilidad para la i mas Na<estudios
t di
125 que
mEq/l con valoren
riesgo l
elevado delos
ldesarrollar
nuevos
concentracin,
tratamientocambios defarmacolgicos delsintomtica
hiponatremia SIADH en el manejo de
humor, depresin
pacientes
pac e tes o colg cos eNecesidad
oncolgicos de correccin de Na hasta niveles seguros
hiponatremias
po at e as
para ciruga/UCI,
i /UCI etc t
severas
seve as ssintomticas.
to t cas.
Participacin en ECA
Cundo es til la restriccin
hd i ?
hdrica?

< 0,5 restriccin hdrica < 1000

N o + Ko
Na
cc/da
Nap
0 5 1 restriccin hdrica < 500 cc/da
0,5-1

>1 la restriccin hdrica no ser til y

hay que empezar con vaptanes:

Tolvaptan 15 mg/da, con aumento cada 24
h segn la respuesta hasta 60mg/da