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ACTUALIZACIN
PUNTOS CLAVE
En 1912 H. Cushing describi por primera vez el caso de una Diagnstico. Las determinaciones de las
paciente con manifestaciones tpicas de hipercortisolismo por cortisolemias tras la administracin oral de
la existencia de un adenoma hipofisario, que intervino qui- dexametasona son las pruebas ms tiles para el
rrgicamente. Luego, en los aos sucesivos, se han venido co- diagnstico sindrmico Las exploraciones de
nociendo ms casos de hipercortisolismo por diferentes etio- imagen (ecografa, tomografa axial
logas (hipofisarias, corticosuprarrenales y por corticotropina computarizada [TAC], resonancia magntica [RM],
[ACTH] ectpica), lo que ha dado lugar a una confusin ter- escintigrafa y, opcionalmente, tomografa por
minolgica de estos trastornos. Para aclarar el panorama no- emisin de positrones [PET]) nos conducen al
solgico, y dejando aparte todas aquellas situaciones iatrog- diagnstico etiolgico.
nicas por administracin de glucocorticoides a dosis
Tratamiento. El tratamiento curativo es la
farmacolgicas, en la actualidad distinguimos dos grandes
adenomectoma o la adrenalectoma bilateral,
grupos patogenticos de hipercortisolismo: ACTH-depen-
segn la etiologa, por va laparoscpica si es
diente y ACTH-independiente.
posible, excepto para el carcinoma El
Como indica el trmino, el primero se debe a un aumen-
tratamiento mdico es adyuvante para la
to patolgico de la secrecin de ACTH, sea cual sea su ori-
preparacin a la ciruga, para tratar el
gen, en tanto que en el segundo el proceso se origina por una
hipercortisolismo posquirrgico sin curar o
patologa intrnseca suprarrenal y, por consiguiente, no de- cuando la ciruga est contraindicada Hay que
pende de la secrecin de ACTH por la adenohipfisis. Se es- tratar las complicaciones del hipercortisolismo,
tima que la incidencia del sndrome de Cushing es de 0,7-2,4 generalmente la hipertensin arterial y la
casos/milln de habitantes/ao, aunque probablemente esta osteoporosis.
cifra sea mayor, en buena medida por el descubrimiento de
sndromes de Cushing subclnicos en incidentalomas su-
prarrenales. La mayor parte de los hipercortisolismos son de
origen ACTH-dependiente (80-85%); el resto son ACTH-
independientes.
Dentro de las causas ACTH-dependientes distinguimos
dos etiologas principales:
1. Por un adenoma hipofisario secretor de ACTH. Es lo mas bronquiales, digestivos, de prstata, medular de tiroides,
que se conoce como enfermedad de Cushing hipofisaria. Es tumor carcinoide, de islotes pancreticos, etc.), genrica-
sin duda la etiologa ms frecuente de hipercortisolismo en- mente conocida como sndrome de ACTH ectpica.
dgeno (80-85% de los pacientes), sobre todo en la infancia En cuanto a las causas ACTH-independientes, encuadra-
y adolescencia. das todas ellas bajo la denominacin de sndrome de Cus-
2. Por una secrecin ectpica de hormona hipotalmica hing, diferenciamos las siguientes:
estimulante de la secrecin de ACTH o de ACTH (carcino- 1. Adenoma corticosuprarrenal productor de cortisol.
puede evolucionar macroscpicamente a una hiperplasia ma- Por el efecto contrainsular del cortisol aumenta la activi-
cronodular. No obstante, es infrecuente el desarrollo de hi- dad lipoltica del tejido adiposo y la liberacin de cidos gra-
percortisolismo en el sndrome de McCune-Albright: no sos libres. Se estimula la sntesis heptica de lipoprotenas,
ms del 5% de los pacientes. por lo que pueden observarse elevaciones sricas de coleste-
rol y de triglicridos.
Fisiopatologa Protenas
El cortisol favorece el catabolismo proteico, particularmente
El cortisol ejerce numerosas acciones en el organismo, al- significativo en el tejido muscular y en el conectivo, rico en
gunas de ellas esenciales para su supervivencia. Numerosos colgeno. La accin estimulante gluconeognica del cortisol
tejidos y sistemas celulares contienen un receptor de gluco- favorece este catabolismo proteico del msculo, que es la
corticoides en el citosol. Este receptor pertenece a la super- principal fuente del aminocido alanina para la gluconeog-
familia de receptores hormonales nucleares, de la que for- nesis heptica. Aparece una hipotrofia muscular, menor fuer-
man parte los receptores de mineralocorticoides, de za muscular y menos tolerancia al ejercicio; esto se manifies-
andrgenos, estrgenos, progestgenos, vitamina D, hor- ta sobre todo en la musculatura proximal de las extremidades.
monas tiroideas, etc. Cuando este receptor es activado por El efecto catablico del colgeno es tambin particularmen-
los glucocorticoides se homodimeriza y es transportado al te significativo a nivel cutneo y seo.
ncleo, donde acta sobre elementos de respuesta de gluco-
corticoides presentes en la regin promotora de diversos ge- Electrolitos
nes, activando o inhibiendo la expresin de stos. A su vez Por la presencia de cierto efecto mineralocorticoide del corti-
en este proceso intervienen cofactores de transcripcin, que sol puede encontrarse una hipopotasemia con alcalosis meta-
controlan la respuesta gnica. Algunas acciones del cortisol, blica (es ms intensa en los cuadros de ACTH ectpica), que
como las de otras hormonas esteroideas, no son genmicas contribuye a las manifestaciones clnicas musculares, y una
a nivel nuclear, sino citoslicas, siendo precoz la respuesta tendencia a niveles ms altos de sodio en plasma. No obstan-
celular por esta va. te, muchos casos de sndrome de Cushing ACTH-indepen-
Como consecuencia de las acciones genmicas y no ge- diente no presentan alteraciones analticas en el ionograma.
nmicas del cortisol en los hipercortisolismos aparecen nu-
merosas alteraciones bioqumicas y metablicas en diferentes
aparatos y sistemas, que explican los cambios analticos y me- Aparato cardiovascular
tablicos y las manifestaciones clnicas en el sndrome de
Cushing. Esquemticamente aparecen los siguientes trastor- El aparato cardiovascular posee receptor de glucocorticoi-
nos fisiopatolgicos: des, por lo que el exceso de cortisol va a producir alteracio-
nes cardiovasculares, cuya prevalencia guarda relacin con la
duracin del hipercortisolismo. La fisiopatologa a nivel car-
Metabolismo diovascular es bastante compleja, pues a ella se suman facto-
res intrnsecos vasculares y extravasculares4. Fundamental-
Hidratos de carbono mente dominan el aumento del volumen plasmtico, del
Al ser el cortisol una hormona contrainsular favorece el de- gasto cardaco y de las resistencias perifricas, lo que condu-
sarrollo de una resistencia a la insulina y de una hipergluce- ce a la frecuente hipertensin arterial. Distintos mecanismos
mia, al inhibir la captacin y oxidacin de la glucosa, princi- estn involucrados en estas alteraciones5:
palmente en tejido muscular y adiposo. En bastantes casos 1. Retencin renal de sodio y, secundariamente, de agua,
este efecto no tiene repercusin clnica al ser neutralizado quizs debido a la presencia de una actividad mineralocorti-
por una produccin aumentada de insulina, que contrarresta coide del cortisol en el tbulo distal de la nefrona. Es proba-
la accin del cortisol. Pero en varios enfermos la respuesta ble que el exceso de esta hormona sobrepase la capacidad de
insulnica no es suficiente si hay un dao en la clula del la isoenzima 2 de la 11-HSD, que inactiva el cortisol al
pncreas, presentando una intolerancia a la glucosa y, si es convertirlo en cortisona, impidiendo la activacin del recep-
diabtico, un empeoramiento de su control metablico. tor de mineralocorticoides por el primero.
2. Potenciacin de la respuesta presora a la angiotensina
Lpidos II y a las catecolaminas sin que varen los niveles circulantes
De sobra es conocida la obesidad central tpica del sndrome de estas hormonas.
de Cushing con un aumento dominante del tejido adiposo en 3. Estmulo de la produccin de la endotelina-1 (vaso-
la cara, el cuello y el tronco, respetando las extremidades. constrictora) por el endotelio vascular e inhibicin de la ac-
Esta mayor sensibilidad del tejido adiposo troncular puede cin de factores vasodilatadores (prostaciclina, prostaglandi-
estar motivada por dos mecanismos fisiopatolgicos: una na E2, kalicrena, actividad de la xido ntrico sintetasa, etc.).
mayor densidad de receptores de glucocorticoides en el teji- 4. La propia hiperinsulinemia derivada de la resistencia a
do adiposo visceral en comparacin con el subcutneo y una la insulina que, por mecanismos complejos cuya exposicin
actividad mayor de la isoenzima 1 de la 11-HSD, genern- se sale del cometido de este captulo, contribuye a la hiper-
dose en ese tejido ms cortisol localmente a partir de la cor- tensin arterial.
tisona. 5. La obesidad visceral propia del sndrome de Cushing.
El tejido adiposo libera adipocitoquinas en estrecha relacin drosterona [DHEA] y dehidroepiandrosterona sulfato [DHE-
con la resistencia a la insulina que favorecen la disfuncin AS] y, secundariamente, de otros andrgenos), de manera ms
endotelial. intensa en el carcinoma suprarrenal y bastante ms leve en las
6. Finalmente, el patrn lipdico aterognico que repre- etiologas ACTH-dependientes, que en la mujer contribu-
senta tambin un factor de riesgo cardiovascular. yen a la anovulacin y a la aparicin de signos de hiperan-
drogenismo.
Hueso
Inmunodepresin
Aparece una reduccin marcada de la actividad osteoblstica,
lo que da lugar a una disminucin significativa y progresiva Es conocida la accin inmunosupresora y antiinflamatoria de
de la formacin de hueso. Al comienzo de la enfermedad hay los glucocorticoides, que fundamenta su empleo en numero-
una resorcin osteoclstica excesiva, pero lo que domina a la sas enfermedades, si bien estos efectos son relevantes sola-
larga es la prdida de masa sea por el defecto osteoblstico. mente a dosis farmacolgicas. En los estados de hipercorti-
Hay un descenso del nmero de osteoblastos, una mayor solismo puede aparecer una disminucin del nmero de
apoptosis de stos y una menor diferenciacin a osteoblastos linfocitos circulantes y de eosinfilos. La linfopenia afecta
de las clulas del estroma de la mdula sea6. Consecuente- ms a los linfocitos T que a los B. A nivel del sistema inmu-
mente desciende la produccin y aumenta la degradacin del nocompetente se inhibe la produccin de citoquinas por los
colgeno en la matriz sea. Disminuyen de este modo los ni- linfocitos y la sntesis de inmunoglobulinas, as como la acti-
veles de osteocalcina y de actividad de la fosfatasa alcalina vidad fagocitaria, quimiotctica y citotxica de los polinu-
sea, que son marcadores osteoblsticos. cleares y macrfagos.
Estos efectos nocivos del cortisol en exceso se llevan a
cabo por activacin de la expresin de varios receptores in-
volucrados en la gnesis y turnover seos y en la produccin Clnica
local de citoquinas y de otros factores regulares con efecto
osteoblstico. Sin embargo, vara sensiblemente la suscepti- Los sntomas y signos que aparecen en el sndrome de Cus-
bilidad individual al efecto del cortisol sobre el hueso, quizs hing dependen sobre todo de la duracin e intensidad del hi-
por variaciones polimrficas individuales de la actividad de percortisolismo, aunque hay variaciones individuales, proba-
las isoformas de la 11-HSD. blemente dependientes de las distintas sensibilidades tisulares
Al efecto directo de la hipercortisolemia sobre el hueso se al cortisol entre las personas. Se han descubierto polimorfis-
aaden otras acciones perjudiciales, que favorecen la osteopata: mos del receptor de glucocorticoides, que condicionan una
1. Disminucin de la absorcin intestinal del calcio, in- mayor resistencia o sensibilidad a stos. Ello explica que no
dependientemente de la vitamina D. coincidan las manifestaciones clnicas, que varan desde tras-
2. El hipogonadismo que eventualmente pueda aparecer. tornos altamente inespecficos, como edemas perifricos re-
3. El freno de la secrecin de la hormona del crecimien- currentes, hasta una sintomatologa y semiologa muy flori-
to (GH) a los estmulos, y secundariamente del IGF-1, por da con los estigmas ms caractersticos del sndrome de
incremento de la actividad somatostatinrgica hipotalmica. Cushing. A esto hay que aadir que ciertas manifestaciones
4. Mayor prdida urinaria de calcio por inhibir su absor- estn estrechamente relacionadas con la etiologa del proce-
cin tubular. so, particularmente cuando se trata de un carcinoma. Hecha
5. El balance clcico negativo puede estimular secunda- esta salvedad, no hay manifestaciones especficas en funcin
riamente la secrecin de hormona paratiroidea (PTH), que de la causa, por lo que clnicamente no puede distinguirse un
en teora favorecera la osteopenia. Sin embargo, este posible adenoma de una hiperplasia bilateral. Distinta situacin se
y terico efecto sobre la PTH no tiene relevancia: no hay ni- produce cuando el sndrome de Cushing aparece en el con-
veles altos de PTH circulante y las prdidas de hueso en el texto de un sndrome de McCune-Albright. La presencia de
sndrome de Cushing se producen predominantemente en el las tpicas manifestaciones cutneas, seas y sexuales de este
tejido esponjoso, en tanto que en el hiperparatiroidismo son sndrome, entre otras, permite distinguir con facilidad esta
corticales, adems de ser diferentes los patrones histomorfo- etiologa de otras de hipercortisolismo.
mtricos de ambos trastornos.
Manifestaciones seas
Por la osteopenia u osteoporosis los enfermos aquejan dolo-
res seos errticos y, si hay osteoporosis, es alto el riesgo de
fracturas seas. Un 50-60% de los pacientes presenta prdi-
das de masa sea, ms acusada en las vrtebras. Un 20-30%
de los casos padece fracturas y aplastamientos vertebrales.
Aunque la necrosis asptica de la cabeza femoral es una po-
sible complicacin conocida por el empleo de glucocorticoi-
des a dosis farmacolgicas, tambin est descrita en el hiper-
cortisolismo endgeno.
Si el hipercortisolismo sucede en la infancia y adolescen-
cia aparece un retraso del crecimiento. Los datos auxolgicos
muestran un percentil talla disminuido, inferior a 2 desvia-
ciones estndar, un descenso de la velocidad de crecimiento
por debajo del percentil 10 y un retraso variable de la edad
sea, al menos de dos aos en la mayora de los casos. Como,
sin embargo, el enfermo muestra un aumento de peso, es ca-
racterstico a estas edades una discordancia en el ndice de
Fig. 1. Fenotipo externo
masa corporal entre el peso y la talla. La trascendencia, ade-
de sndrome de Cushing.
ms, de esta osteopata en las etapas de crecimiento es que se
reduce el pico fisiolgico de incremento de masa sea, que a
largo plazo en la edad adulta va a incrementar el riesgo de os-
teoporosis.
Manifestaciones cardiovasculares
A nivel cardiovascular es frecuente la hipertensin arterial,
que presentan las tres cuartas partes de los enfermos. A este
factor de riesgo cardiovascular se suman otros factores, como
la dislipidemia y la resistencia a la insulina, que favorecen la
ateromatosis. Por estudios eco-doppler los pacientes presen-
tan un aumento del grosor de la pared carotdea y la pre-
sencia precoz de placas ateromatosas7. Todo ello contribuye
a la morbimortalidad del sndrome de Cushing.
La retencin renal de lquidos explica la presencia de ede-
mas perifricos, que cuando aparecen contribuyen al aumen-
to de peso. No obstante, slo en raros casos domina esta se-
Fig. 2. Estras rojovinosas en el flanco abdominal y en la raz de la extremidad in- miologa, en experiencia del autor.
ferior.
adems contribuye a las alteraciones menstruales. Hay inclu- pofisario, o por ACTH ectpica, o iatrognico, o el pseudo-
so carcinomas secretores de estrgenos responsables de gi- Cushing por alcoholismo, obesidad o depresin severa con
necomastia y atrofia testicular en el varn. Excepto en esta las exploraciones pertinentes, cuya descripcin se sale del
etiologa, en la que el hiperandrogenismo es marcado y rpi- contenido de este captulo).
damente progresivo, la manifestaciones externas de ste son
muy leves en las otras etiologas, en experiencia del autor.
Sindrmico
Manifestaciones psiquitricas Hipercortisolemia
Descansa en el anlisis de los niveles de cortisol en plasma,
Los sntomas psiquitricos son ms comunes de lo que se orina y/o saliva. Para el diagnstico no es suficiente una de-
piensa. Un estudio detallado revela su aparicin en el 50- terminacin aislada de cortisol en plasma, pues cualquier si-
75% de los pacientes. Clnicamente domina la ansiedad y el tuacin de estrs eleva sus niveles por encima del rango de
proceso depresivo de intensidad variable. Es habitual el in- normalidad del laboratorio. Por ello, en la prctica clnica
somnio, que se ha querido poner en relacin con la prdida hay que repetir la cortisolemia a los 30 minutos, en posicin
del ritmo biolgico circadiano del cortisol. de reposo y con insercin previa de un catter intravenoso.
A estas precauciones hay que aadir que en la depresin se-
vera, alcoholismo, trastornos del comportamiento alimenta-
Debilidad muscular rio y en gestaciones avanzadas aparece asimismo una hiper-
cortisolemia. Se sospechar con fundamento la existencia de
El efecto catablico del cortisol a nivel de la fibra estriada se hipercortisolismo cuando, bajo las medidas citadas, aparece
manifiesta por una disminucin de la masa y fuerza muscula- una elevacin suprafisiolgica del cortisol matutino en ayu-
res. La debilidad muscular es ms acusada en la musculatura nas y, an mejor, cuando se descubre una prdida de su rit-
proximal, dando lugar a cansancio fcil y menor tolerancia al mo circadiano con elevaciones a medianoche siempre por
ejercicio. Un 60% de los enfermos aquejan sntomas muscu- encima de 5 g/dl.
lares. La hipopotasemia, si aparece, acenta la astenia. Esta
debilidad muscular favorece a su vez la incidencia de fractu- Cortisoluria en orina de 24 horas. Cortisol en saliva
ras seas por cadas. La cortisoluria en orina de 24 horas, que refleja los niveles
circulantes del cortisol libre en plasma, tambin ayuda a con-
firmar el diagnstico, presentando resultados superiores a
Litiasis clcica urinaria 150 g, aunque algunos autores estiman el corte en 100 g.
Sin embargo, no es vlida una valoracin aislada de cortiso-
En la mitad de los enfermos se descubre una hipercalciuria, luria, pues la hipercortisolemia suele variar, por lo que se re-
y como consecuencia de sta existe el riesgo de la formacin comienda su repeticin 2-3 veces. Carece de valor cuando
de clculos urinarios de contenido clcico con la sintomato- hay insuficiencia renal. Puede ser tambin til la determina-
loga tpica de este trastorno. cin de cortisol en saliva, que refleja asimismo la concentra-
cin del cortisol libre circulante.
Exploraciones de imagen
Son tres las habitualmente empleadas: tomografa axial com-
putarizada (TAC), resonancia magntica (RM) y escintigra-
fa suprarrenal. La RM no proporciona ms sensibilidad
diagnstica que la TAC abdominal. Cuando hay un adeno-
ma aparece una imagen redondeada, homognea, de bordes
definidos y aislada en una suprarrenal, generalmente de un
dimetro que no supera los 4 cm (fig. 3). Hay casos raros de
adenomas bilaterales que se confunden con hiperplasias ma-
cronodulares en la TAC. En la hiperplasia bilateral micro-
nodular la imagen de ambas suprarrenales es normal. Cuan- Fig. 4. Tomografa axial computarizada: carcinoma corticosuprarrenal izquierdo
metastsico.
do la hiperplasia es macronodular se visualizan varios
ndulos de diferente tamao en ambas glndulas. Los carci-
nomas aparecen, en cambio, como masas de tamao supe-
rior, ms de 5-6 cm, pudindose observar metstasis, si las
hubiese (figs. 4 y 5). Aparte de lo expuesto hay que tomar en
consideracin que en ocasiones las imgenes radiolgicas no
son concluyentes. Lo que parece aparentemente una masa
nodular aislada sugerente de adenoma, en realidad esconde
una hiperplasia macronodular bilateral asimtrica. Por otro
lado, no todas las imgenes son ndulos o adenomas supra-
rrenales: pueden corresponder a mielolipomas, metstasis de
otros tumores, etc.
La escintigrafa suprarrenal es opcional cuando quere-
mos asegurar que la imagen visualizada es de origen cortical
y de naturaleza benigna. Con el empleo de radiotrazadores
con colesterol marcado con 131I los adenomas proporcionan Fig. 5. Cavografa: suelta
imgenes captantes unilaterales por anulacin funcional de la metastsica de carcino-
ma corticosuprarrenal.
glndula contralateral (fig. 6) y las hiperplasias captaciones
bilaterales, frecuentemente asimtricas y proporcionales al
tamao glandular. Caractersticamente los carcinomas no mencionadas hay alternativas, como la tomografa por emi-
son captantes, apareciendo como zonas fras 8. sin de positrones (PET) con fluorodeoxiglucosa o con
11
Finalmente, en los casos en los que no se puede ase- C-metomidato (esta ltima en ensayo) en pacientes selec-
gurar el diagnstico de carcinoma con las exploraciones cionados.
La aminoglutetimida bloquea el paso de colesterol a pregne- 1. Stratakis C, Boilos S. Genetics of adrenal tumors associated with
Cushings syndrome: a new classification for bilateral adrenocorti-
nolona, afectndose no solamente la sntesis de cortisol, sino
cal hyperplasias. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3:748-57.
tambin la de mineralocorticoides y la de andrgenos. Las
dosis administradas oscilan de 500 a 200 mg diarios. Tiene
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et al. A PRKAR1A mutation associated with primary nodular adrenocor-
tical disease in 12 kindreds. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1943-9.
igualmente efectos adversos colaterales y es ms txica que el
ketoconazol y la metirapona. Aparte de provocar intoleran-
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et al. Cushings syndrome secondary to adrenocorticotropin-independent
macronodular adrenocortical hyperplasia due to activating mutations of
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De las complicaciones
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cocorticoid-induced osteoporosis: an update. Trends Endocrinol
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Si la terapia es curativa revierten la mayora de las manifes-
taciones clnicas y metablicas, aunque no siempre del todo
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ni todas ellas. El fenotipo de Cushing mejora notablemente, ber and stiffness in patients with Cushings disease during active disease
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la hipertensin desaparece aunque no siempre, sobre todo 2003;88:2527-33.
en nios y adolescentes, y la densidad mineral sea aumenta,
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si bien lo hace muy lentamente y de manera gradual y no 28.
siempre alcanza los valores densitomtricos de normalidad13. 9. Gumbs A, Gayner M, Laparoscopic adrenalectomy. Best Pract Res Clin
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Si la hipertensin arterial es fija es obligado el trata-
miento antihipertensivo, que frecuentemente requiere el uso
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Conton P, et al. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical
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la angiotensina II (ARA II) o la eplerenona.
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Si hay osteopenia, osteoporosis o antecedentes de fractu-
13. Di Somma C, Pivonello R, Loche S, Faggiano A, Klain M, Salvatore M,
et al. Effect of 2 years of cortisol normalization on the impaired bone
ras seas se aconseja un tratamiento a base de calcio oral mass and turnover in adolescent and adult patients with Cushings disea-
se: a prospective study. Clin Endocrinol. 2003;58:302-8.
(1.500 mg/da), vitamina D (800 IU/da) y un bifosfonato
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ridicamente con densitometras, hasta la normalizacin de
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mente se est ensayando la teriparatida con buenos resulta- www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed