ANSIOLITIOS BENZODIACEPINAS:

MECANISMO DE ACCIN
Todas las benzodiacepinas actan aumentando la accin de una sustancia qumica natural
del cerebro, el GABA (cido gamma-aminobutrico). El GABA es un neurotransmisor, es
decir, un agente que transmite mensajes desde una clula cerebral (neurona) hacia otra. El
mensaje que el GABA transmite es un mensaje de inhibicin: le comunica a las neuronas
con las que se pone en contacto que disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir.
Como ms o menos el 40% de los millones de neuronas del cerebro responden al GABA,
esto significa que el GABA tiene un efecto general tranquilizante en el cerebro: de cierta
forma, es el hipntico y tranquilizante natural con que cuenta el organismo. Las
benzodiacepinas aumentan esta accin natural del GABA, ejerciendo de esta forma una
accin adicional (frecuentemente excesiva) de inhibicin en las neuronas (Fig. 1).
Fig. 1. Diagrama del mecanismo de accin del neurotransmisor natural GABA (cido
gamma-aminobutrico) y de las benzodiacepinas en las clulas del sistema nervioso
(neuronas) en el cerebro

(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que est
almacenado en la neurona 1
(3) El GABA liberado en el espacio interneuronal
(4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reaccin permite la entrada de
los iones de cloruro (Cl-) en la neurona
(5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso
(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA
(8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso
puede quedar bloqueado completamente
La forma en que el GABA transmite su mensaje inhibidor es a travs de lo que podramos
llamar un inteligente dispositivo electrnico. Su reaccin con los sitios especiales
(receptores GABA) ubicados en la parte exterior de la neurona que lo recibe abre un canal,
permitiendo as que las partculas con carga negativa (iones de cloruro) entren en la
neurona. Estos iones negativos "sobrecargan" la neurona, debilitando la respuesta de la
misma a otros neurotransmisores que, en condiciones normales, la excitaran. Las
benzodiacepinas tambin reaccionan en sus propios sitios especiales (receptores
benzodiacepnicos) que precisamente estn ubicados en los receptores GABA. La
combinacin de una benzodiacepina con su receptor potencia la accin del GABA, lo cual
permite que entre en las neuronas una mayor cantidad de iones de cloruro, aumentando as
la resistencia de la neurona a la excitacin. Los distintos subtipos de receptores
benzodiacepnicos tienen acciones levemente distintas. Uno de estos subtipos, (el alfa 1) es
el responsable de los efectos sedativos, otro (el alfa 2) es el que ejerce efectos ansiolticos,
mientras que ambos, el alfa 1 y el alfa 2, como tambin el alfa 5, son los responsables de
los efectos anticonvulsivos. Todas las benzodiacepinas se combinan, en mayor o menor
grado, con todos estos subtipos y todas aumentan la actividad del GABA en el cerebro.
Como resultado de este incremento de la actividad inhibidora del GABA causada por las
benzodiacepinas, disminuye la produccin cerebral de neurotransmisores excitativos,
incluso se reduce la produccin de norepinefrina (noradrenalina), serotonina, acetil-colina y
dopamina. Estos neurotransmisores excitativos son necesarios para las funciones
involucradas en el estado normal de vigilia y alerta, memoria, tono muscular y
coordinacin, respuestas emocionales, secreciones de las glndulas endocrinas, control del
ritmo cardaco y de la tensin sangunea y para muchas otras funciones, todas las cuales
pueden ser perjudicadas por las benzodiacepinas. Hay otros receptores benzodiacepnicos,
no relacionados con el GABA, que se encuentran en el rin, colon, clulas sanguneas y

corteza suprarrenal, y que pueden ser afectados por algunas benzodiacepinas. Estos efectos
directos e indirectos son responsables de los bien conocidos efectos adversos causados por
el uso de las benzodiacepinas.
INDICACIONES:
Por su mejor perfil teraputico y su menor riesgo de dependencia con respecto a los
frmacos utilizados hasta el momento, las BZD han dominado el mercado de los
hipnticos, habiendo relegado por completo a los barbitricos, con una clara hegemona
que gozaron desde el mismo momento de su aparicin y que resisten a abandonar ante los
nuevos hipnosedantes: zoplicona y zolpidem.
En este mismo mbito, se utilizan en la induccin anestsica y como sedantes ante
exploraciones molestas (endoscopia o cateterismos).
No obstante, la indicacin que les da mayor rango teraputico es la ansioltica, en todas las
formas de ansiedad, desde el trastorno por ansiedad generalizada con o sin agorafobia y el
estrs postraumtico, hasta los trastornos fbicos de todo tipo y los obsesivo-compulsivos;
pues, an cuando la psicoterapia y los antidepresivos sean los tratamientos electivos,
respectivamente, de estos dos ltimos procesos, la ansiedad asociada suele corregirse con
BZD, siempre con cautela y atendiendo a su potencial adictivo, ya que se trata de dolencias
con marcado carcter crnico.
En las crisis de pnico la BZD que comparte indicacin con los antidepresivos, con un
efecto similar a ellos, es el alprazolam.
Tambin se utilizan en los trastornos somatomrficos.
Otras indicaciones seran los estados de excitabilidad, especialmente en la deshabituacin
de drogas y alcohol o en delirantes y dementes; y, como se ha dicho, como relajantes
musculares y anticonvulsionantes.
No deberan utilizarse como antidepresivos, ya que no slo no mejoran la depresin, sino
que, incluso, pueden empeorarla, requirindose una gran cautela en los trastornos de
personalidad por el potencial de abuso que conllevan.
Trastornos adaptativos o del ajuste. Cuando la ansiedad o el insomnio son sntomas
prominentes se puede utilizar cualquier BDZ, usualmente a corto plazo y mientras
desaparece o se maneja por otros medios la situacin de estrs que provoc la
sintomatologa.

Trastorno de pnico: BDZ ms efectivas son las de alta potencia, alprazolam y clonazepam
en dosis de 1,5 hasta 4 mg diarios, teniendo en cuenta que alprazolam requiere cuatro dosis
diarias y clonazepam dos, por sus vidas medias.

CONTRAINDICACIONES

Absolutas: hipersensibilidad conocida a las BZD y enfermedades neurolgicas con

severa hipotona como la miastenia gravis.

Relativas: deben prescribirse con precaucin en chferes y trabajadores de mquinas

peligrosas por el riesgo de accidente que comporta su uso, en pacientes con antecedentes de

abuso de drogas o alcohol, por su potencial riesgo de dependencia, y ante hepatopata o

insuficiencia renal grave, por el riesgo de acumulacin.
Algunas de ellas estn tambin contraindicadas en el glaucoma de ngulo estrecho. Debe
evitarse su uso durante el embarazo y la lactancia no ha sido establecida.
-Las BDZ estn contraindicadas en el embarazo y lactancia. Deben evitarse en el embarazo
por ser teratognicas y adems pueden producir sndrome de abstinencia neonatal. Durante
la lactancia no deben utilizarse porque pasan la leche materna.
-Otra contraindicacin es la hipersensibilidad a la droga.
-Las BDZ estn contraindicadas en glaucoma de ngulo estrecho (medicado o no) y en
pacientes con glaucoma en ngulo abierto no medicado.
-En los ancianos debe disminuirse la dosis a la mitad. Los ancianos, como vimos, son ms
susceptibles a los efectos depresores y pueden presentar adems sndrome paradojal y
sndrome confusional. Puede prolongarse la vida media y producirse acumulacin.
-En la insuficiencia heptica, puede haber acumulacin de BZ, debe tenerse en cuenta que
sustancias tipo BZ podran ser importantes en el desarrollo del coma heptico.
-Los pacientes con insuficiencia renal son ms sensibles a los efectos depresores del SNC.
-En el asma severo, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, debido al peligro de
producir apneas nocturnas y por la relajacin muscular que producen las BZ podra
disminuirse la capacidad ventilatoria.
-En pacientes con porfiria se puede producir un ataque agudo.
- La miastenia es otra contraindicacin de las BZ, debido al efecto miorrelajante que
producen.
-Tener siempre presente las interacciones con depresores del SNC, los cuales potencian las
BZ.

A. ANSIOLITICOS NO BENZODIACEPINICOS
BUSPIRONA1
La buspirona, pertenece a la familia de las azapironas (junto a ipsapirona, gepirona y
anciprazirona). Es un ansioltico no benzodiacepnico que, a diferencia de las BZD, no
causa sedacin no somnolencia (no es hipntica), carece de accin miorelajante y
anticonvulsivante, y no produce tolerancia ni reacciones de abstinencia. Tampoco
manifiesta tolerancia cruzada con las BZD y otros sedantes.
La principal indicacin de la buspirona es el trastorno de ansiedad generalizada. Puede
tambin ser til en cuadros de ansiedad y trastornos de conducta en ancianos o pacientes
con dao cerebral. Algunos estudios sugieren que podra colaborar en la disminucin del
consumo de alcohol por parte de pacientes con dependencia a dicha sustancia. No produce
depresin respiratoria como las BZD, por lo que resulta de eleccin en pacientes ansiosos
que presentan patologa pulmonar.
El efecto ansioltico tarda ms tiempo en establecerse que el de las BZD. Comienza a
evidenciarse entre 1 y 2 semanas luego de comenzado el tratamiento y llega a su efecto
mximo recin entre la cuarta y sexta semana.
A. Mecanismo de accin
La buspirona es un agonista parcial de los receptores 5-HT 1A presinpticos (rafe dorsal)
y de los receptores 5-HT1A postsinpticos (corteza, hipocampo). La interaccin con los
primeros inhibira la descarga neuronal y disminuira la sntesis de serotonina y con los
segundos, actuara como antagonista en presencia de exceso funcional de serotonina y
como agonista cuando falta dicho neurotransmisor.
Adems, su metabolito activo, la 1,2 dipirimidinil piperazina interacta con
neuronas del locus coeruleus bloqueando los receptores 2-adrenrgicos, y generando
un aumento de la frecuencia de descarga de las mismas.
B. Farmacocintica
La buspirona se administra por va oral. Se absorbe rpida y completamente por el
aparato gastrointestinal (biodisponibilidad = 90%). El pico plasmtico se obtiene entre
los 40 y 90 minutos. Existe retraso en su absorcin si de administra junto con las
comidas. Posee un importante efecto de primer paso heptico (biodisponibilidad = 1
13%) y mltiples metabolitos, en su mayora derivados hidroxilados. Dicha
metabolismo es mediado principalmente por citocromos P450 3A4.
1 Barreto Mara. Farmacologa de benzodiazepinas, hipnticos y ansiolticos no
benzodiazepnicos, psicoestimulantes, etanol y neuroactivadores cognitivos [en
lnea].

Posee una alta unin a protenas plasmticas (86 95%) y una vida media de 1 a 10
horas. Se excreta por va renal (26 63%) y por heces (18 38%). Tambin se excreta
por leche materna.
C. Efectos adversos 2
La principal ventaja de estos frmacos respecto a las BZD es la menor incidencia de
efectos secundarios. Pueden producir cierta sensacin de mareo, vrtigo, cefalea, sudor,
inquietud, nerviosismo, parestesias y nuseas, que tienden a remitir al continuar el
tratamiento. Por encima de 20 mg aumenta la probabilidad de que aparezcan sntomas
disfricos que pueden llevar al abandono del tratamiento; se ha descrito incluso la
aparicin de pensamientos suicidas. Pueden aparecer reacciones hipertensivas cuando
se asocia buspirona con los inhibidores de la MAO. La buspirona incrementa los
niveles plasmticos de haloperidol y digoxina, por lo que se desaconseja su asociacin.
No potencia la accin depresora del alcohol.
D. Dosificacin
La buspirona viene en comprimidos de 5 y 10 mg. El tratamiento se inicia con 5 mg
tres veces al da y puede incrementarse, cada 2 o 3 das, hasta llegar a 30 mg/dia con
una dosis mxima de 60 mg.

B. HIPNTICOS NO BENZODIACEPNICOS
Los hipnticos de esta clase comprenden: zopiclone, zolpidem y zaleplon. Todos ellos
actan sobre los receptores GABA benzodiacepinicos, sin ser estructuralmente
benzodiacepinicos.
El zaleplon y el zolpidem son eficaces para combatir la dificultad (insomnio) que surge
para conciliar el sueo. Los dos frmacos tienen eficacia hipnotica sostenida sin que surga
insomnio de rebote si se interrumpe repentinamente su uso. El zaleplon y el zolpidem
poseen grados similares de eficacia.

ZOPICLONE 3
2 Florez Jess, Armijo Jos Antonio, Mediavilla frica. Farmacologa Humana (3
Edicin). Barcelona, Espaa: Editorial MASSON S.A. 1998. Paginas 565 567.
3 Barreto Mara. Farmacologa de benzodiazepinas, hipnticos y ansiolticos no
benzodiazepnicos, psicoestimulantes, etanol y neuroactivadores cognitivos [en
lnea].

La zopiclona, hipnosedante no benzodiazepnico, corresponde qumicamente a un derivado

de las ciclopirrolonas. Si bien ha demostrado en estudios con animales tener propiedades
ansioltica, anticonvulsivante y relajante muscular. Hoy en da se utiliza como hipntico por
su propiedad sedativa. Dicho frmaco acorta la latencia del sueo, disminuye el nmero de
despertares nocturnos y mejora la duracin y calidad del sueo.

A. Mecanismo de accin
Demora el comienzo del primer perodo REM, pero no afecta la duracin del mismo, y
aumenta el perodo no REM al incrementar la duracin de los estadios 3 y 4. Su
mecanismo de accin se basa en su unin a sitios del complejo receptor para BZD
(distintos a los que se unen las BZD) y en la facilitacin de la funcin del GABA.
B. Efectos Adversos
Los efectos adversos ms frecuentes son: sabor metlico, trastornos gastrointestinales y
sedacin residual con enlentecimiento psicomotriz a la maana siguiente de su ingesta.
Puede provocar un leve dficit en la memoria con disminucin de la memoria visual,
aprendizaje por tacto y tiempo de reaccin, pero en menor medida que las
benzodiazepinas. Tambin se han reportado casos de cefaleas, mareos, nuseas y
pesadillas.
Se han descripto casos aislados de aparicin de alucinaciones, ausencias y agitacin,
as como de dependencia fsica y psquica de este frmaco.
C. Dosificacin
Ha demostrado ser un frmaco efectivo en el tratamiento del insomnio en un rango de
dosis que oscila de 5 a 15 mg/noche, resultando efectiva la utilizacin de 7.5 mg en la
mayora de los casos. Debe indicarse su ingesta aproximadamente 30 minutos antes de
disponerse a dormir.

ZALEPLON4
Es el hipntico no benzodiazepnico ms recientemente aprobado por la FDA por lo que
existe menos experiencia clnica con este agente. Tiene vida media corta, por lo que permite
administrarse no solamente cuando el paciente pretende iniciar su descanso nocturno sino
4 Barreto Mara. Farmacologa de benzodiazepinas, hipnticos y ansiolticos no
benzodiazepnicos, psicoestimulantes, etanol y neuroactivadores cognitivos [en lnea].

que, con menor riesgo de resaca matinal, puede indicarse tambin en pacientes con sueo
fragmentado y despertar temprano, hasta tres horas antes del horario en que inicialmente
haban previsto despertarse por la maana. Resulta efectivo entonces para el tratamiento a
corto plazo del insomnio y presenta un poco significativo efecto ansioltico, relajante
muscular y anticonvulsivante si se lo compara con las BZD.
A. Mecanismo de accin
Es una pirazolopiramidina, agonista del receptor BZ1 al igual que el zolpidem. Reduce
la latencia del sueo pero no aumenta el tiempo total del mismo ni disminuye el
nmero de despertares. Tampoco modifica los distintos estados del sueo.
B. Farmacocintica
Se administra por va oral y alcanza el pico plasmtico aproximadamente una hora ms
tarde. Su biodisponibilidad es del 30 %. La absorcin se enlentece en presencia de
alimentos. Su unin a protenas es de alrededor del 60 %. Se metaboliza en el hgado a
travs de la aldehdo oxidasa y de isoenzimas CYP3A a metabolitos inactivos (5-oxozaleplon, 5-oxodesetilzaleplon, desetilzaleplon y metabolitos glucuronidados) que se
excretan principalmente por orina (71%) y tambin por heces (17%). Tiene vida media
corta, de alrededor de 1 hora.
C. Efectos adversos
Los efectos adversos ms frecuentes son trastornos gastrointestinales, sequedad de
boca y leve deterioro de la memoria. Puede producir resaca matinal, pero en menor
intensidad y duracin que los hipnticos vistos anteriormente. Comparado con
zolpidem, el uso de zaleplon no produce resaca si se administra hasta
aproximadamente tres horas antes del despertar. En cambio, el zolpidem puede
producir dicho efecto hasta la quinta hora luego de su administracin.
D. Dosificacin
Se recomienda la utilizacin de una dosis de 10 mg antes de disponerse a dormir. Su
comienzo de accin se evidencia alrededor de los 30 minutos de administrado. En
pacientes ancianos o con disfuncin heptica, la dosis debe ser reducida a la mitad. La
dosis mxima es de 20 mg. Como se mencion anteriormente, puede administrarse
cuando el paciente pretende iniciar su descanso nocturno pero tambin si presenta
dificultad de conciliacin durante la noche.

ZOLPIDEM
Es un derivado de la imidazopiridina. No se relaciona estructuralmente con las BZD y tiene
un mejor perfil de efectos adversos. Carece prcticamente de efecto relajante muscular. Se
utiliza para el tratamiento del insomnio a corto plazo.
A. Mecanismo de accin
El zolpidem se une a los receptores benzodiazepnicos BZ1. Reduce la latencia del
sueo, disminuye el nmero de despertares y aumenta el tiempo total de sueo. Acorta
el comienzo del REM sin reducir prcticamente la duracin del mismo y prolonga los
estados 3 y 4. Comparado con las BZD, produce menor alteracin en la arquitectura
del sueo.
B. Farmacocintica
Se administra por va oral, absorbindose rpidamente. Dicha absorcin disminuye en
presencia de alimentos. Alcanza el pico plasmtico entre 1.5 y 2 horas de administrado.
Tiene una biodisponibilidad del 70 % y presenta alta unin a protenas (92 %). Aparece
en leche materna en escasa proporcin (el infante ingerira aproximadamente el 0.02 %
del zolpidem que ingiere su madre). Sin embargo, an no se conoce el riesgo potencial
que puede producir si se utiliza durante el amamantamiento.
Se metaboliza a nivel heptico por oxidacin de grupos metlicos y por hidroxilacin
del grupo imidazopiridnico. No presenta metabolitos activos. Se elimina rpidamente
con una vida media de aproximadamente 2.5 horas.
C. Efectos adversos
Los efectos adversos son poco frecuentes. En la mayora de los casos: trastornos
gastrointestinales (nuseas y diarrea), resaca matinal, sequedad de boca y leve trastorno
amnsico. Tambin se han descripto casos de mareos, fatiga, cefaleas, ansiedad e
irritabilidad. Ms raramente se ha reportado la aparicin de ataxia, astenia, confusin,
diplopa, temblores, vrtigo e insomnio.
D. Dosificacin
El rango de dosis oscila entre 10 a 20 mg/noche, recomendndose una dosis inicial de 5
mg para pacientes ancianos y con disfuncin heptica. Debe indicarse su toma previo a
que el paciente se disponga a dormir alcanzndose una respuesta teraputica dentro de
los 30 minutos de la misma. Su duracin de accin es de alrededor de 7 horas.

BIBILIOGRAFA
1. Velez A. Hernan, Rojas M. William, Borrero R. Jaime, Restrepo M. Jorge.
Psiquiatra [5ta Edicin]. Colombia: Corporacin para las Investigaciones
Biolgicas, 2011. Paginas 516 525
2. Barreto Mara. Farmacologa de benzodiazepinas, hipnticos y ansiolticos no
benzodiazepnicos, psicoestimulantes, etanol y neuroactivadores cognitivos.
3. Alvarado Juan C. Farmacologa Clnica 2da Parte. Lima, Per: Apuntes Mdicos del
Per, 1998. Paginas 317 320.
4. Florez Jess, Armijo Jos Antonio, Mediavilla frica. Farmacologa Humana (3
Edicin). Barcelona, Espaa: Editorial MASSON S.A. 1998. Paginas 565 567.