ADICCIÓN A BENZODIACEPINAS

Introducción
La relevancia médica que constituye el uso de este tipo fármacos es elevado, en su
correcta función, fundamentalmente para el tratamiento de los trastornos de
ansiedad e insomnio (como agentes ansiolíticos e hipnóticos), aunque también
tienen otras indicaciones de uso: anticonvulsivos, relajantes musculares, en la
premedicación anestésica y en la desintoxicación alcohólica.
Así, actualmente las BZD conforman el grupo de fármacos más utilizado para el
tratamiento de la ansiedad. Se utilizan más de 15 tipos de éstos para el tratamiento
de una amplia variedad de malestares psicológicos y físicos, ya que generan menos
efectos secundarios que los barbitúricos, son relativamente seguras en el caso de
sobredosis y tienen menor riesgo de generar dependencia. Sin embargo, a pesar
de lo mencionado siempre ha existido preocupación entre distintos sistemas de
salud por los efectos de adicción farmacológica que provocan.
Desde hace algunos años determinadas asociaciones públicas han expresado su
preocupación sobre la posible prescripción excesiva de este grupo de fármacos y
los psiquiatras, a su vez, han advertido sobre el riesgo que tienen para producir
efectos secundarios graves, así como producir dependencia farmacológica (sobre
todo las BZD con una potencia alta y vida media corta). Después de esto, si bien ha
disminuido el número de prescripciones para el uso a corto plazo de la ansiedad, su
amplio uso en el tratamiento a largo plazo del insomnio, continua, y sigue siendo
uno de los grupos farmacológicos más prescritos como se detalla a continuación.
El objetivo de este trabajo es abordar investigación básica y describir el mecanismo
por el cual las benzodiacepinas producen sus efectos adictivos, sustentando la
importancia bajo el reporte epidemiólogo del impacto que tiene su uso, así como
terapia para su deshabituación y progresión física y emocional del paciente.
Epidemiología
El uso clínicamente inapropiado o económicamente ineficiente de los medicamentos
supone un problema muy grave a nivel mundial: se estima que más de la mitad de
todos los fármacos se prescriben, dispensan o venden de forma inapropiada. Si a
esta situación se suma el potencial adictivo de algunos de ellos, el problema se
complica y puede agravarse.
La prescripción de las BZD se ha relacionado con un alto riesgo de abuso y
dependencia debido a su manejo inadecuado ya que, aun administradas
regularmente a niveles terapéuticos, poseen un potencial de dependencia mayor
que otros fármacos de acción ansiolítica. Asimismo, se ha reportado tolerancia
farmacológica cuando la prescripción es por un tiempo mayor a las cuatro semanas,
así como la aparición del síndrome de abstinencia en el 30% de los pacientes
después de un tratamiento de ocho semanas de duración.
Aunque los datos sobre la prevalencia de su consumo muestran variabilidad entre
los países, en general reflejan una tasa elevada de consumo. Por ejemplo, en el
último año, en los países occidentales, entre 10 y 20% de la población reconoce el
consumo de BZD y entre 1 y 3% las ha consumido diariamente por más de un año.
En México, los datos reportados en la última Encuesta Nacional de Adicciones
señalan a las BZD como los fármacos de prescripción más usados en hombres y
mujeres de 12 a 65 años de edad. A pesar de los reportes en distintos países en
cuanto a la prevalencia de su uso, los números van en aumento y se observa
dificultad para disminuirlos.
Factores de riesgo:
Dentro de los factores relacionados con la naturaleza del fármaco, la cinética de las
BZD ha demostrado ser un elemento que influye sobre su abuso. Las BZD con
mayor lipofilia, y por lo tanto con mayor absorción, tienen más probabilidad de
producir este efecto, en comparación con las que se absorben más lentamente.
La genética del individuo es un elemento que también tiene influencia sobre su
abuso. El midazolam, por ejemplo, es una BZD que se metaboliza exclusivamente
a través de la familia de enzimas CYP3A, que forma parte de la familia del citocromo
P-450, y a pesar de ser una enzima no polimórfica su actividad varía de forma
considerable entre los individuos. En el caso del diacepam y el flunitrazepam, la
mayor parte de su metabolismo se realiza por medio de la enzima CYP2C19 (40%
o más). Entre 17 y 20% de los individuos asiáticos son metabolizadores lentos de
CYP2C19, lo que significa que aproximadamente 250 millones de personas no
metabolizan adecuadamente estos fármacos.
La edad también influye en el uso de sustancias adictivas. Un estudio mostró que
entre 14 y 25% de ancianos en tratamiento reciben una prescripción inadecuada,
en la que destaca el mal uso de BZD de vida media larga como el dipiridamol, y de
otros fármacos como la amitriptilina y la clorpropamida, provocando una
potenciación de los efectos adversos y mayor riesgo de interacciones
medicamentosas.
Mecanismo neurobiológico de la adicción a las bzd
El área ventral tegmental (AVT) es un núcleo cuya población neuronal está
compuesta de la siguiente forma: 70% de neuronas dopaminérgicas, 15% de
interneuronas gabaérgicas y 15% de neuronas glutamatérgicas. La función de las
interneuronas es reducir la actividad eléctrica de las neuronas dopaminérgicas, así,
la cantidad de dopamina que se libera al núcleo accumbens (NAC) se encuentra
bajo el control de la liberación del neurotransmisor GABA por parte de las
interneuronas.
Un importante hallazgo fue que aunque todas las neuronas del AVT expresan el
receptor GABA, éste es distinto en su composición molecular entre las neuronas
dopaminérgicas y las interneuronas gabaérgicas. La subunidad a del receptor GABA
de las neuronas dopaminérgicas del AVT es principalmente α3, mientras que en las
interneuronas es α1.Con base en esto fue posible determinar que el efecto de las
BZD sobre el circuito AVT-NAC está determinado principalmente por su efecto sobre
la subunidad α1 de los receptores GABA que expresan las interneuronas
inhibitorias.
Mediante el estudio de la actividad sináptica de ambos tipos neuronales
(interneuronas y neuronas dopaminérgicas) se observó que la activación del
receptor α1 de las interneuronas produce potenciales postsinápticos inhibitorios
miniatura (mIPSP) de mayor amplitud que los generados por la activación de los
receptores α3 de las neuronas dopaminérgicas en presencia de BZD. De estos
resultados se concluye que aunque ambos tipos neuronales son susceptibles al
efecto de las BZD, las interneuronas lo son más, dejando de liberar GABA a las
neuronas dopaminérgicas. Esto da como resultado una pérdida de la inhibición de
estas últimas neuronas lo que promueve que la entrada excitatoria de las neuronas
dopaminérgicas del AVT no tenga ningún contrapeso sináptico, lo que en última
instancia termina produciendo la liberación descontrolada de DA en el NAC.
Para corroborar que estos hallazgos electrofisiológicos tienen un correlato
conductual, fue muy importante el uso de ratones transgénicos en los cuales se
indujo la expresión de formas mutantes de la subunidad α1 del canal GABA, donde
la histidina del sitio de unión a las BZD era substituida por una arginina, lo que deja
al receptor insensible a las BZD. En estos experimentos los ratones fueron
condicionados a tomar agua adicionada con azúcar, a la que posteriormente se le
agregó midazolam. En estas condiciones, los animales silvestres (que no eran
mutantes de la subunidad α1) incrementaron de manera significativa el consumo del
agua adicionada con la BZD con respecto al promedio basal (previo al fármaco),
mientras que los animales mutantes de la subunidad α1 (H101R) mantuvieron un
consumo promedio con la BZD, de manera similar a cuando el agua no contenía el
fármaco. De estos resultados se concluye que efectivamente la subunidad α1 del
receptor GABAA media el efecto adverso de la dependencia física a las BZD, y que
hay un correlato funcional-conductual entre la desinhibición del circuito AVT-NAC y
la conducta de consumo compulsivo de la droga.
Manifestaciones clínicas de abuso
Las reacciones adversas se deben a menudo a irregularidades en la dosificación o
abuso de la misma, así que las más frecuentes consisten en un aumento no
deseado de sus acciones fármaco lógicas: sedación, confusión, desorientación,
disartria, ataxia, somnolencia o reducción de la coordinación motora. Pueden
producir amnesia anterógrada, de forma qu e no se recuerda lo sucedido tras la
administración.
Es particularmente importante la potenciación del efecto depresor del SNC que se
produce al combinar benzodiazepinas con otros depresores como el alcohol,
barbitúricos, antihistamínicos sedantes u opiáceos. Por ello, el amplio margen de
seguridad de estos fármacos puede verse reducido por combinaciones de este tipo.
La intoxicación aguda por benzodiacepinas se caracteriza por una alteración
fundamentalmente del SNC. Producen disminución del nivel de conciencia con
hiporreflexia e hipotonía. Puede haber ataxia, disartria y nistagmus. En ocasiones
producen excitación paradójica. Habitualmente no son graves salvo que exista
patología previa o se asocie con otros depresores del SNC. La depresión
respiratoria aparece en intoxicaciones graves, pudiendo complicarse con
broncoaspiración. En estos casos también puede presentarse hipotensión.
Diagnóstico
Como en todas las intoxicaciones es importante la anamnesis. Las benzodiacepinas
pueden detectarse en sangre y orina pero su cuantificación no es de relevancia. Se
debe medir la saturación de oxígeno por oximetría de pulso y gasometría arterial si
existe depresión respiratoria. La radiología de tórax está indicada siempre que se
sospecha broncoaspiración. Si hay o se sospecha coingesta de otros fármacos se
debe realizar ECG y analítica básica.
Mecanismo de acción
El ácido yaminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del
Sistema Nervioso Central de los mamíferos. El GABA puede activar dos tipos de
receptores, uno metabotrópico (GABA B), acoplado a una proteína G con función
presináptica y postsináptica, y uno ionotrópico (GABA A) con función sináptica
localizado en la membrana postsináptica.
El receptor GABA es el receptor inhibitorio acoplado a un canal iónico más
abundante en el Sistema Nervioso Central, su poro conductor es selectivo para
iones Cl-, y es modulado alostéricamente por diferentes fármacos como las BZD,
los barbitúricos y también por el etanol.
Deshabituación a las benzodiacepinas
La deshabituación de las benzodiacepinas es un proceso crucial para aquellos que
buscan liberarse de la dependencia de estos medicamentos. Este proceso implica
la reducción gradual de la dosis bajo supervisión médica para minimizar los
síntomas de abstinencia y conseguir finalmente una abstinencia completa del
medicamento sin sufrir ningún efecto secundario.
La ansiedad, insomnio y otros síntomas pueden presentarse durante este proceso,
destacando la importancia de un enfoque personalizado y un seguimiento constante
por parte de profesionales de la salud. Además, la educación del paciente sobre los
riesgos y beneficios, junto con el apoyo psicológico, desempeñan un papel crucial
en el éxito de la deshabituación de las benzodiacepinas.
La pregabalina es un fármaco que se puede usar para ayudar a la deshabituación
de las benzodiacepinas, reemplazandolas el tiempo necesario para eliminar y
prevenir los síntomas de la abstinencia y finalmente, permitir que una persona deje
completamente las benzodiacepinas, eliminando todos los efectos secundario que
suergen a corto y largo plazo con el consumo de benzodiacepinas.
En caso de intoxicación por benzodiacepinas el antídoto específico es el
flumazenilo. Es un antagonista competitivo de las benzodiacepinas, que también
parece que revierte parcialmente la acción de otras drogas no benzodiacepínicas
como baclofén, carbamacepina, etanol, meprobamato, tetrahidrocannabinol,
zolpidem, etc. El objetivo del tratamiento no es conseguir 15 puntos en la escla de
Glasgow (GCS), sino mejorar el nivel de conciencia si existe caída de lengua, riesgo
de broncoaspiración o depresión respiratoria. Está indicado en caso de coma
profundo y/o hipoventilación, si es necesario hacer un diagnóstico diferencial en
intoxicaciones mixtas y en situaciones de coma no filiado. Se utiliza también si es
necesario revertir una sedación.
Inicialmente se administra un bolus de 0,1-0,25 mg en un minuto; se espera un
minuto a la respuesta deseada, y en caso negativo, se repite el bolo hasta un
máximo de 1-2 mg. Revierte los síntomas en 1-5 minutos pero tiene vida media corta
(50 minutos) por lo que puede haber recaída en la depresión del nivel de conciencia.
En caso de ingesta de benzodiacepinas de vida media larga, insuficiencia
hepatocelular o ancianos está indicada la perfusión a dosis de 2 mg/6h. Se aconseja
iniciar la perfusión antes de que pase por completo el efecto de los bolus. Las
convulsiones son la única contraindicación absoluta.
Conclusión y/o propuestas
La adicción a las benzodiacepinas es un fenómeno complejo que requiere una
comprensión profunda y un abordaje integral para su tratamiento. La deshabituación
de estos medicamentos es un proceso desafiante, pero es esencial para restaurar
la salud y el bienestar de quienes luchan contra esta dependencia.
La combinación de estrategias médicas, apoyo psicológico y educación emerge
como una vía eficaz para abordar este problema. Es necesario que tanto los
profesionales de la salud como los afectados trabajen juntos para superar los
desafíos asociados con la adicción a las benzodiacepinas y llegar hasta una
recuperación completa.
Se pueden implementar campañas educativas dirigidas a profesionales de la salud
y al público en general sobre los riesgos asociados con el uso prolongado de
benzodiacepinas.
Ahora bien, buscando una solución desde los mecanismos de acción de estos
importantes fármacos, los descubrimientos revisados en este ensayo permitirán
diseñar nuevas BZD que posean un menor riesgo de provocar dependencia en los
pacientes, proporcionando así tratamientos más seguros y que mejoren su calidad
de vida. Por ejemplo, del conocimiento obtenido por medio del estudio de modelos
animales se deduce que un ansiolítico casi ideal sería una BZD agonista específico
de la subunidad α2, que sin dejar de producir el efecto ansiolítico careciera del
efecto secundario de la sedación y la amnesia. Sería por ello, sin duda, menos
adictivo. La búsqueda de medicamentos con la posibilidad de producir en las
personas los menores efectos secundarios graves, es uno de los retos más
ambiciosos de la medicina contemporánea.

Bibliografía:

Pedro Lorenzo Fernández, Alfonso Moreno González, Carlos, J., Ignacio Lizasoain
Hernández, María Ángeles Moro Sánchez, & Antonio Portolés Pérez.
(2018). Velázquez Farmacología básica y clínica (19th ed.). Médica
Panamericana.
Santiago Nogué Xarau, Miquel Sánchez Sánchez, & Laborde, A.
(2019). Toxicología clínica : bases para el diagnóstico y el tratamiento de
las intoxicaciones en servicios de urgencias, áreas de vigilancia intensiva y
unidades de toxicologia. Elsevier España, S.L.U.
Gutierrez, I. R., & Arceo, K. S. (2013, August). Mecanismo celular y molecular de
la adicción a benzodiacepinas (F. Mercado, Ed.) [Review of Mecanismo
celular y molecular de la adicción a benzodiacepinas]. Scielo.
https://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0185-
33252013000400007