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ACTUALIZACIN

Coagulopatas congnitas
J.A. Pramo Fernndez, A. Fernndez del Carril y N. Martnez-Calle
Servicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.

Palabras Clave:
- Hemofilia - Enfermedad de von Willebrand - Factor VIII - Desmopresina - Inhibidores - Disfibrinogenemias

Resumen
Las coagulopatas congnitas se caracterizan por trastornos hemorrgicos que aparecen en la infancia y presentan una historia familiar conocida. Las ms frecuentes son la enfermedad de von Willebrand, caracterizada por la aparicin de hemorragias cutaneomucosas en sujetos de ambos sexos, y la hemofilia A (dficit de FVIII) que se presenta con hemorragias intraarticulares y musculares en los varones. El diagnstico se realiza con pruebas funcionales, inmunolgicas y tests genticos. El tratamiento es, generalmente, sustitutivo mediante la infusin del factor deficitario en las formas graves complementado con estrategias de profilaxis primaria. La principal complicacin del tratamiento de la hemofilia es el desarrollo de inhibidores. En los casos leves el tratamiento de eleccin es la desmopresina. En otras coagulopatas congnitas infrecuentes, el tratamiento consiste en la administracin de plasma fresco congelado, concentrado de factores del complejo protrombnico o factor VII activado recombinante.

Keywords:
- Hemophilia - Von Willebrand disease - Factor VIII - Desmopressin - Inhibitors - Dysfibrinogenemia

Abstract
Congenital coagulopathies
Congenital coagulopathies are hemorrhagic diseases which show up during childhood and have a known familiar background. The most frequent ones are von Willenbrands disease, which presents with mucocutaneous hemorrhages in both sexes and hemophilia A (Factor VIII deficit), which shows up with hemorrhages in joints and muscles of male patients. Diagnosis is made by functional, immunological and genetic testing. Treatment in severe cases is usually substitutive by administration of the lacking factor along with primary prophylaxis strategies. The main complication in the treatment of hemophilia is the development of inhibitors. In mild cases the chosen treatment is desmopressin. As for other less frequent congenital coagulopathies, the treatment is based in administering fresh frozen plasma, prothrombin complex factor concentrate recombinant activated factor VII.

Alteraciones del sistema de coagulacin


Los trastornos hemorrgicos de la coagulacin pueden ser congnitos o adquiridos. En la tabla 1 se resumen las principales patologas incluidas en uno y otro grupo.

Alteraciones congnitas de la coagulacin


La hemofilia y la enfermedad de von Willebrand (EvW) constituyen los casos ms destacados entre las alteraciones congnitas de la coagulacin, por su prevalencia y gravedad.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)


TABLA 1

Clasificacin de las alteraciones de la coagulacin


Congnitas Hemofilia A y B Enfermedad de von Willebrand Alteraciones del fibringeno: disfibrinogenemias Dficit de factores de coagulacin: V,VII, XI y XIII Adquiridas Coagulacin intravascular diseminada (CID) Deficiencia de vitamina K Alteraciones hemostticas en enfermedades hepticas Inhibidores adquiridos de la coagulacin Cncer Ciruga mayor Enfermedades renales Frmacos antitrombticos

TABLA 2

Similitudes y diferencias entre hemofilia A y B


Similitudes Prolongacin TTPA Tipo de hemorragia incluyendo hemartrosis Artropata Desarrollo de inhibidores Gen en cromosoma X Proporcin de pacientes respecto al grado de severidad
TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.

Diferencias Farmacocintica factores VIII y IX Prevalencia (hemofilia A > hemofilia B) Mutaciones que causan la enfermedad (hemofilia B > hemofilia A) Desarrollo de inhibidores (hemofilia A > hemofilia B)

Hemofilia A y B La hemofilia es un trastorno congnito de la coagulacin caracterizado por un cuadro clnico hemorrgico, debido a una deficiencia parcial o total de factor VIII (FVIII) en la hemofilia A y de FIX en la hemofilia B (tabla 2). La activacin del FX es fundamental para la generacin de trombina, por ello la deficiencia del complejo formado por FIXaFVIIIa (Xasa intrnseca) ser clave para el desarrollo de la clnica hemorrgica1. Las hemofilias se han clasificado en funcin de los niveles circulantes de factor en: 1. Graves (< 1%): cursa con hemorragias importantes espontneas. 2. Moderadas (1-5%): hemorragia moderada espontnea y grave en trauma o ciruga 3. Leves (5-30%): hemorragia leve tras trauma o ciruga. Epidemiologa y gentica de la hemofilia. La hemofilia A afecta a 1/5.000 varones y la B a 1/30.000 varones2. La herencia de la hemofilia es recesiva, ligada al cromosoma X, lo que explica que afecte de forma casi exclusiva a varones y convierte a las mujeres en portadoras de la enfermedad. El gen que sintetiza el FVIII se divide en 26 exones, no existiendo uniformidad en la alteracin gentica que condiciona la hemofilia A, habindose descrito mutaciones sin sentido, pequeas inserciones o deleciones y codones de parada. Pero es, sin duda, la inversin del intrn 22 la que se encuentra con ms frecuencia en la hemofilia A grave, estando presente en el 50% de los casos. En la hemofilia B se han descrito hasta 800 mutaciones, pero no existe una comn como en el caso de la A. Clnica. El cuadro clnico se caracteriza por hemorragias espontneas (epistaxis, gingivorragias, hematuria) o ante traumatismos mnimos y la presencia de hemorragias articulares (hemartrosis) y hematomas musculares, que son la manifestacin clnica fundamental. El sangrado en tobillos es la manifestacin ms frecuente en nios, mientras que la afectacin en rodillas y codos es ms frecuente en adolescentes y pacientes adultos. La presencia de hemorragias va asociada a la gravedad de la enfermedad, apareciendo de forma espontnea en los pacientes con hemofilia A grave, o en res1354Medicine. 2012;11(22):1353-8

puesta a trauma o ciruga en pacientes con hemofilia A leve. La mayora de las complicaciones hemorrgicas aparecen en el primer ao de vida en los casos graves, coincidiendo con el inicio de la deambulacin, y en los leves asociadas a traumatismos o ciruga. Como hemos sealado, la manifestacin ms comn de la hemofilia es la hemartrosis. Este sangrado intraarticular repetido conduce a una hipertrofia de la membrana sinovial y a cambios estructurales a nivel del cartlago articular, lo que conlleva una artropata hemoflica con importante limitacin de la movilidad y dolor, cuya secuela ms grave es la destruccin de la articulacin, que requiere ciruga protsica3,4 (fig. 1). La manifestacin clnica en segundo orden de impor tancia son las hemorragias musculares. Otros sntomas son epistaxis, hemorragias gastrointestinales y urinarias, y tras ciruga o extraccin dental. Las consecuencias ms graves de la hemorragia en el paciente hemoflico derivan del dao crnico como deformidades articulares, atrofia muscular y dao neurolgico, y problemas agudos, incluyendo sndrome compartimental, dificultad respiratoria, hipovolemia y hemorragia intra craneal. Tratamiento de la hemofilia. Parece evidente que la base del tratamiento de las hemorragias en los pacientes hemoflicos sea el sustitutivo, con concentrados de factor para obtener una hemostasia adecuada. La dosis, el modo de administracin y frecuencia depender del tipo de hemofilia, el lugar y la gravedad del sangrado, el peso del paciente y la existencia o no de un inhibidor frente al factor deficitario. En relacin con los niveles plasmticos necesarios para el control de los episodios hemorrgicos, el intervalo de tiempo de administracin y la duracin del tratamiento depender de la gravedad y localizacin del sangrado (tabla 3). En relacin con el tipo de concentrados de la coagulacin existen actualmente dos clases: los de origen plasmtico y los de origen recombinante. Se observa una tendencia a nivel internacional hacia la utilizacin de productos de origen recombinante, especialmente en pacientes no tratados previamente (por lo general nios)5-7. El sangrado articular es la manifestacin clnica ms comn de los pacientes con hemofilia grave, que evoluciona a una artropata hemoflica. Por ello, el objetivo fundamental

COAGULOPATAS CONGNITAS

Fig. 1. Complicaciones de la hemofilia. A. Hemartrosis. B y C. Destruccin del cartlago articular.

TABLA 3 del tratamiento sustitutivo no es Tratamiento sustitutivo de la hemofilia slo detener los episodios hemorrgicos, sino el de prevenir su apaLesin Niveles plasmticos Dosis inicial (UI/kg) Duracin del tratamiento ricin. En consecuencia, el es Hemartrosis moderada quema de profilaxis, es decir, la Cada 12-24 horas hasta la resolucin de Hematomas superficiales FVIII: 50-100% FVIII: 25-50% la inflamacin, hemartros o cese de la administracin regular y repetida Sangrado orofarngeo o dental Factor IX: 40-70% FIX: 40-70% hemorragia de concentrados de factor, se ha Epistaxis preconizado como el nico trataHemorragia o traumatismo en SNC miento capaz de prevenir el desaCada 8-12 horas al menos 10-14 das. FVIII: 100% FVIII: 50% Se recomienda infusin continua para Ciruga rrollo de la artropata hemoflica8,9 mantener unos niveles plasmticos FIX: 80-100% FIX: > 70% Sangrado retroperitoneal estables (tabla 4). Sangrado digestivo grave Una complicacin del tratamiento de la hemofilia es el desarrollo de inhibidores que neutralizan el factor administrado, con una TABLA 4 incidencia del 25-30% en la hemofilia A y un 5% en la B. Su Definiciones de profilaxis en la hemofilia presencia se asocia con un aumento de complicaciones hemorrgicas y su tratamiento es doble: por una parte, el conProfilaxis primaria A trol de la hemorragia con dosis elevadas de FVIII humano o Tratamiento continuo, regular, comenzando tras la primera hemorragia articular y antes de 2 aos de edad porcino, agentes bypass (FEIBA) o factor VIIa recombinante Profilaxis primaria B y, por otra, tratamiento erradicador del inhibidor mediante Tratamiento continuo, regular, antes de 2 aos sin hemorragia articular previa terapia inmunosupresora. Desde hace unas dcadas, la desmopresina (1-deaminoProfilaxis secundaria A 8-D vasopresina, DDAVP) es uno de los frmacos ms utiliTratamiento regular, a largo plazo, comenzando tras 2 o ms hemorragias articulares o a una edad mayor de 2 aos zados en el tratamiento de la hemofilia A leve. La administracin intravenosa de 0,3 g/kg produce un aumento de los Profilaxis secundaria B niveles plasmticos de FVIII y factor von Willebrand (FvW). Tratamiento intermitente, a corto plazo, en relacin con hemorragias frecuentes Su indicacin se limitara a pacientes con hemofilia A y niveles de FVIII entre 15-20%, y para el tratamiento de episodios hemorrgicos leves o moderados10-12. das con la EvW son de varios tipos: deleciones, inserciones, generacin de codones de terminacin y, sobre todo, mutaEnfermedad de von Willebrand ciones puntuales14. La EvW es un trastorno congnito transmitido de manera autosmica que conduce a un dficit cuantitativo y/o cualitaFunciones del factor von Willebrand. Las principales funtivo de FvW. Es la coagulopata hemorrgica ms frecuente, con ciones del FvW son, por una parte, mediar la interaccin de una prevalencia de 1-3% y 125 casos graves por 1.000.000 de las plaquetas con estructuras del subendotelio vascular y, por habitantes13. otra, estabilizar el factor VIII en la circulacin. El FvW es una glucoprotena adhesiva de alto peso moEl FvW presente en el subendotelio es capaz de ligarse a lecular con estructura multimrica, sintetizada por las clulas la GpIb de la membrana plaquetar, provocando el contacto endoteliales (almacenado en los grnulos de Weibel-Palade) de las plaquetas con el subendotelio. De este modo se consiy los megacariocitos, que desempea un papel fundamental gue que las plaquetas se extiendan sobre ste, formando una en la hemostasia primaria, y posee la capacidad de unirse al monocapa, de forma que, cohesionando entre s, formen factor VIII coagulante. Se libera desde el endotelio en resagregados. puesta a determinados estmulos (estrs, ejercicio fsico, desLa unin del FvW al FVIII estabiliza la protena, la cual mopresina, etc.). El gen del FvW est situado en el brazo puede protegerse de la interaccin con inhibidores como la corto del cromosoma 12. Las alteraciones genticas asociaprotena C activada.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)


TABLA 5

Caractersticas de los diferentes subtipos de la enfermedad de von Willebrand


EvW Tipo 1 Tipo 2A Tipo 2B Tipo 2M Tipo 2N Tipo 3 FVIII Disminuido Disminuido o normal Disminuido o normal Disminuido o normal Moderada disminucin Disminuido FvW: Ag Disminuido Disminuido o normal Disminuido o normal Disminuido o normal Normal Ausente FvW: rico Disminuido Disminuido Disminuido o normal Disminuido Normal Ausente RIPA Disminuido Disminuido Aumentado Disminuido Normal Ausente Estructura multimrica Normal en plasma y plaquetas Ausencia multmeros altos e intermedios en plasma Ausencia de multmeros altos e intermedios en plasma Presencia de multmeros altos e intermedios en plasma y plaquetas Normal en plasma y plaquetas Ausente o trazas

EvW: enfermedad de von Willebrand; FvW Ag: factor Willebrand antgeno; FvW: RiCo; FvW cofactor ristocetina; RIPA: agregacin plaquetar inducida por ristocetina.

Clasificacin de la enfermedad de von Willebrand. La clasificacin actual se basa en la deficiente cantidad y calidad del FvW en el plasma y en las plaquetas (tabla 5). Se distinguen tres grandes tipos: deficiencia cuantitativa parcial (tipo 1), deficiencia cualitativa (tipo 2) y deficiencia total (tipo 3). Tipo 1. Constituye la forma ms frecuente de presentacin de la enfermedad (70-75%) y se caracteriza por el descenso de los niveles antignico y funcional del FvW en plasma. Tipo 2. Se trata, en general, de una alteracin cualitativa del FvW, de la que se conocen diversos subtipos: 1. Subtipo 2A. Se caracteriza por una deficiencia de multmeros de alto peso molecular en plasma y plaquetas, con un defecto en la unin a la GpIb. 2. Subtipo 2B. Se incluye un grupo poco frecuente de pacientes que presentan FvW plaquetar normal, pero con ausencia de multmeros de alto peso molecular en el FvW plasmtico, como consecuencia de su consumo por una afinidad incrementada para unirse a la GpIb. Esta alteracin favorece una rpida eliminacin de plaquetas de la circulacin, y su consecuencia es una afinidad incrementada por la GpIb. 3. Subtipo 2M. Se caracteriza porque el FvW es incapaz de fijarse al subendotelio y, en consecuencia, no se puede activar el lugar de unin a la GpIb. 4. Subtipo 2N. Se caracteriza por una deficiente formacin del complejo FvW/FVIII, que es necesaria para la estabilizacin del FVIII en la circulacin; los pacientes presentan dficit de FVIII con funcionalismo plaquetar normal y plantea diagnstico diferencial con la hemofilia A. Tipo 3. Se caracteriza por ausencia de FvW en subendotelio, plasma y plaquetas, lo que conlleva un elevado riesgo hemorrgico, si bien su frecuencia es baja (1-5 casos/milln de habitantes). Se han hallado deleciones completas o parciales del gen que codifica la sntesis del FvW15-17. Diagnstico biolgico. Se basa en las pruebas que se mencionan a continuacin: 1. Tiempo de hemorragia prolongado. 2. Agregacin plaquetar inducida por ristocetina de ficiente (con excepcin del subtipo 2B).
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3. Dosificacin de FvW, descendidos tanto los niveles antignicos como la actividad funcional y cofactor de ristocetina. 4. Estructura multimrica de FvW alterada. En el tipo 1 todos los multmeros estn presentes, en el tipo 2 faltan los de alto e intermedio peso molecular13. Manifestaciones clnicas. La variabilidad de las manifesta ciones clnicas es una caracterstica destacable en la EvW. El cuadro clnico se caracteriza por hemorragias cutaneomucosas espontneas, y tras intervenciones quirrgicas y traumatismos. Merecen destacar las menorragias que con frecuencia son el signo revelador de formas leves y moderadas de la enfermedad. Le siguen en frecuencia epistaxis, gingivorragias, hematurias, hematemesis y melenas. Las hemorragias mucosas de origen no espontneo suelen ser secundarias a determinados traumatismos u operaciones quirrgicas, en particular en el perodo postonsilectoma, postparto y despus de extracciones dentarias. En los subtipos de EvW con descenso importante de FVIII son frecuentes los hematomas en partes blandas16. Las hemorragias ms graves y de aparicin ms temprana se producen en los enfermos con el tipo 3 de la enfermedad. Tambin se consideran de alto riesgo los de tipo 2 con niveles plasmticos muy disminuidos de FvW. En estos enfermos, las hemorragias por extracciones dentarias o ciruga menor pueden poner en peligro la vida del paciente, y los traumatismos craneales revisten especial relevancia por su importancia en cuanto al pronstico. Tratamiento farmacolgico. Aparte del tratamiento sintomtico con antifibrinolticos, el tratamiento especfico de la EvW tiene como objetivo corregir los niveles plamticos de FvW, para conseguir una adecuada formacin de agregados plaquetares y mantener niveles adecuados de FVIII, para lograr as una suficiente formacin de fibrina. Antifibrinolticos sintticos. Se emplean el cido epsilonaminoacaproico (EACA) y el cido tranexmico (AMCHA) por va oral o intravenosa. Estn especialmente indicados en casos de extracciones dentarias, y son efectivos para el control de epistaxis, gingivorragias, hemorragias gastrointestinales y menorragias. Desmopresina. Al igual que en la hemofilia A leve, se emplea DDAVP, un anlogo sinttico de la vasopresina, en las formas

COAGULOPATAS CONGNITAS

leves o moderadas de EvW por su capacidad de promover la liberacin de FvW desde los lugares de almacenamiento. Se administra, generalmente, por va intravenosa en dosis de 0,3 g/kg. Teraputica sustitutiva. Si bien clsicamente se emplearon crioprecipitados por su alto contenido en FVIII y FvW, en la actualidad se utilizan concentrados, denominados de FVIII de pureza intermedia, sometidos a inactivacin vrica, que han mostrado una efectividad aceptable. Tras su infusin se produce un incremento importante e instantneo de los niveles plasmticos de FvW, con descenso a las 12 horas a valores inferiores al 50%. La mayor disponibilidad de FvW recombinante hace que en los prximos aos sea el tratamiento con mayor indicacin en los pacientes con las formas ms graves de EvW. En pacientes del tipo 3 con hemorragia grave puede estar indicado el empleo de transfusin de concentrado de plaquetas, ya que existe un dficit de FvW plaquetar18,19. Otros dficits congnitos de la coagulacin Aunque con menor frecuencia, tambin se pueden producir hemorragias por alteraciones de otros factores de coagulacin: fibringeno, factor XIII, protrombina, factores V, X y XI (tabla 6). No es fcil conocer la incidencia real de estos trastornos y las manifestaciones clnicas ms importantes aparecen en homozigotos, pero existe un nmero importante de individuos heterozigotos asintomticos que pueden presentar hemorragias en caso de intervenciones quirrgicas y, en las mujeres, pueden aparecer menstruaciones abundantes que provocan anemia ferropnica crnica20. El diagnstico se sospecha ante una historia familiar de ditesis hemorrgica, y se orienta mediante la realizacin de pruebas globales de hemostasia y dosificacin de factores. Para su tratamiento no se dispone en todos los casos de concentrado del factor deficitario, y hay que recurrir a concentrado de complejo protrombnico y plasma fresco congelado (tabla 6).
TABLA 6

Alteraciones del fibringeno. La afibrinogenemia es una alteracin infrecuente que se transmite de forma autosmica recesiva, presentando los homozigotos clnica hemorrgica, no siendo infrecuentes las hemorragias desde el nacimiento a nivel del cordn umbilical, epistaxis y menorragias. Los niveles plasmticos de fibringeno son indetectables. El tratamiento consiste en la administracin de concentrados de fibringeno o crioprecipitado. Ms frecuentes son las hipo y disfibrinogenemias con dficit parcial de protena o alteracin funcional, algunas de las cuales pueden manifestarse con complicaciones trombticas. Dficit de factor II. Se distinguen dos tipos: hipoprotrombinemia (alteracin cuantitativa) y disprotrombinemia (alteracin funcional). La mayora son heterozigotos y cursa con hemorragias leves. Dficit de factor V. Casi todas las hemorragias se producen en homozigotos con niveles inferiores al 1%, en forma de hemorragias umbilicales, epistaxis, gingivorragias y menorragias. Dficit de factor VII. La predisposicin hemorrgica se produce, sobre todo, en homozigotos y es muy variable; en general es poco importante, aunque con niveles inferiores al 1% pueden aparecer hemorragias graves similares a la hemofilia, que pueden controlarse con FVII activado recombinante. Dficit de factor X. La tendencia hemorrgica es variable, y la gravedad suele ser proporcional al grado del dficit. Los homozigotos pueden presentar episodios hemorrgicos parecidos a los hemoflicos. Dficit de factor XI. Tambin conocido como hemofilia C, se hereda de forma autosmica recesiva. Es ms prevalente en la comunidad juda asquenazi y est considerado el cuarto defecto congnito ms frecuente tras las hemofilias y la EvW. Las manifestaciones hemorrgicas tienden a ser moderadas y las ms frecuentes se producen en las mucosas; ms del 50%

Defectos congnitos raros de factores de coagulacin


Deficiencia Fibringeno (factor I) Protrombina (factor II) Factor V Deficiencia V y VIII Factor VII Factor X Factores dependientes de vitamina K Factor XI Factor XIII Prevalencia 1/1000.000 1/2000.000 1/1000.000 1/1000.000 1/500.000 1/1000.000 < 20 familias 1/1000.000; en asquenazi 8% 1/1000.000 Clnica Hemorragia umbilical, mucosas y craneal Hemorragia mucosas, hemartrosis Hemorragia mucosa moderada, hemartrosis y hematomas musculares Epistaxis y hemorragia postoperatoria Espectro variable, hemorragia mucosa a intracraneal Hemorragia mucosa Fenotipo variable, intracraneal, hemartrosis, gastrointestinal Hemorragia moderada, dependiendo nivel de factor Pruebas de coagulacin TT, TP y TTPA prolongados TP y TTPA prolongados TP y TTPA prolongados TP prolongado y desproporcin en TTPA TP y TTPA prolongados TP y TTPA prolongados TP y TTPA prolongados TTPA prolongado Tratamiento Crioprecipitado, concentrado de fibringeno CCP PFC PFC, concentrado FVIII y factor V Concentrado FVII, PFC PFC, CCP, cido tranexmico Vitamina K, PFC, CCP cido tranexmico, concentrado FXI Concentrado de FXIII, crioprecipitado

Hemorragia umbilical, intracraneal, TP y TTPA normales, anomala en la hematomas, hemartrosis, solubilidad del cogulo alteracin en la cicatrizacin

CCP: concentrado de complejo protrombnico; PFC: plasma fresco congelado; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

de las mujeres con este dficit presentan menorragias. Para su tratamiento se utiliza concentrado plasmtico de factor XI combinado con antifibrinolticos. Dficit de factor XIII. Es un trastorno muy infrecuente, observndose con frecuencia consanguinidad entre los que lo padecen. Se han descrito diversas variantes dependiendo de las alteraciones en las subunidades A o B de la molcula. Las manifestaciones hemorrgicas suelen aparecer en individuos homozigotos con menos del 1% de factor y pueden ser graves. Se pueden manifestar desde el nacimiento por hemorragia del cordn umbilical, postcircuncisin y tampoco es infrecuente la hemorragia intracraneal espontnea. Tambin se ha observado una mala cicatrizacin de las heridas, abortos de repeticin y mayor incidencia de esterilidad masculina. Para su tratamiento se utiliza concentrado plasmtico de factor XIII y una alternativa es la administracin de plasma fresco congelado. Tanto en nios como en adultos cualquier traumatismo craneal debe ser tratado de forma intensiva, teniendo en cuenta la frecuencia de hemorragias intracraneales de aparicin tarda. Dficits combinados. Se ha observado una gran variedad de defectos combinados, sobre todo de los factores II, VII, IX y X. Adems de manifestaciones hemorrgicas graves ante traumatismos, hay un elevado porcentaje de casos que sufren ditesis hemorrgicas leves o moderadas (epistaxis, menorragias y hemorragias dentales), que pueden controlarse con desmopresina, pero las hemorragias graves requieren la administracin de concentrado de factores del complejo protrombnico.

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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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