G Model

MEDCLI-5733; No. of Pages 5 ARTICLE IN PRESS

Medicina Clínica xxx (xxxx) xxx–xxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisión

Tratamiento de la hemofilia: de la terapia sustitutiva a la terapia

génica
José A. Páramo a,b,∗
a
Servicio de Hematología y Hemoterapia, Clínica Universidad de Navarra, Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), Pamplona, Navarra, España
b
CIBERCV

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La hemofilia A y B son trastornos hemorrágicos congénitos causados por deficiencia de los factores VIII
Recibido el 25 de febrero de 2021 y IX de la coagulación, respectivamente. La terapia sustitutiva del factor deficitario ha sido clásicamente
Aceptado el 28 de abril de 2021 la base de la profilaxis y del tratamiento de las complicaciones hemorrágicas, pero presenta varias limi-
On-line el xxx
taciones, como la administración frecuente por vía intravenosa, el desarrollo progresivo de artropatía y
la presencia de inhibidores. Ello ha motivado la búsqueda de alternativas terapéuticas para un control
Palabras clave: más efectivo de la hemorragia y mayor facilidad de administración, tales como los factores de vida media
Hemofilia
extendida, fármacos procoagulantes como emicizumab de administración subcutánea, bloqueo de las vías
Terapia sustitutiva
Factores de vida media extendida
anticoagulantes naturales (hemostasia rebalanceada) y la terapia génica, con las que se ha conseguido un
Emicizumab control efectivo de la hemorragia o se encuentran en fase avanzada de investigación clínica.
Terapia génica © 2021 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Treatment of haemophilia: From replacement to gene therapy

a b s t r a c t

Keywords: Haemophilia A and B are congenital bleeding disorders characterized by missing or defective factor VIII
Haemophilia or factor IX, respectively. Factor replacement therapy has been the gold standard for prophylaxis and
Replacement therapy treatment of bleeding complications. However, the inconvenience of regular intravenous administration,
Extended half-life factors
along with progression of arthropathy and development of inhibitors has driven the need for alternative
Emicizumab
treatment options, such as extended half-life products, non-factor coagulation products, such as subcuta-
Gene therapy
neous emicizumab, blocking natural anticoagulants (rebalancing haemostatic agents) and gene therapy,
which have been useful to control bleeding or are currently under late-phase clinical investigation.
© 2021 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción pacientes no son tratados adecuadamente desarrollan hemorragias

La hemofilia A y B son trastornos hemorrágicos congénitos liga-
dos al cromosoma X, caracterizados por la ausencia o el defecto
de los factores de coagulación VIII y IX, respectivamente, lo que
conlleva una generación insuficiente de trombina, enzima clave de
la cascada de la coagulación, impidiendo así una correcta hemos-
tasia (fig. 1). El fenotipo hemorrágico resultante es dependiente
del nivel circulante del factor, definiéndose la enfermedad como
grave cuando es inferior al 1% (0,01 UI/ml), de forma que si estos
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: japaramo@unav.es
espontáneas en articulaciones (hemartrosis) y tejidos blandos o
ante procedimientos mínimamente invasivos, pudiendo condicio-
nar una artropatía grave o un cuadro hemorrágico potencialmente
fatal1,2 .
La hemofilia se ha clasificado según la gravedad de las mani-
festaciones hemorrágicas, que se relaciona con el nivel de factor
circulante en plasma: grave (< 1%), moderada (1-5%) y leve (> 5%).
El sangrado puede presentarse tan temprano como en el periodo
neonatal. Aunque el paciente hemofílico puede sangrar en cual-
quier localización anatómica, la manifestación clínica fundamental
es la hemorragia intraarticular y muscular. Se estima que el 80% de
los episodios hemorrágicos en pacientes hemofílicos son hemar-
tros localizados en rodillas, codos y tobillos, preferentemente. Tras

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2021.04.031
0025-7753/© 2021 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: J.A. Páramo, Tratamiento de la hemofilia: de la terapia sustitutiva a la terapia génica, Med Clin (Barc).,
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2021.04.031
G Model
MEDCLI-5733; No. of Pages 5 ARTICLE IN PRESS
J.A. Páramo
Figura 1. Esquema de la coagulación y mecanismo de acción de nuevos agentes no sustitutivos en hemofilia.
una presentación inicial con dolor, la movilidad articular se ve
comprometida y, si los episodios repetidos de hemartrosis no
reciben tratamiento adecuado, se producen cambios crónicos que
conducen, finalmente, a una artropatía crónica hemofílica. Otras
manifestaciones hemorrágicas menos frecuentes son el sangrado
digestivo, la hematuria, la hemorragia intracraneal y la hemorragia
tras intervenciones quirúrgicas1,2 .
El objetivo terapéutico en la hemofilia, la prevención del san-
grado mediante esquemas de profilaxis, es complejo y requiere
un abordaje multidisciplinar. La profilaxis, entendida como admi-
nistración regular de concentrados de factores VIII o IX por vía
intravenosa, se considera un tratamiento capaz de prevenir la artro-
patía hemofílica. La terapia sustitutiva, basada en la reposición
rápida y eficaz del factor deficitario, mediante el empleo inicial-
mente de derivados plasmáticos, ha sido la base del tratamiento
desde la década de 1970, con resultados bastante satisfactorios,
ya que conseguían una disminución significativa de la artropatía,
si bien no lograban prevenirla por completo, y de la mortalidad
cuando se iniciaba en etapas precoces de la vida. Sin embargo,
el tratamiento obligaba a administraciones repetidas y frecuen-
tes y conllevaba un riesgo elevado de transmisión de infecciones
víricas (hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, etc.),
lo que favoreció la obtención posterior de productos recom-
binantes de los factores VIII y IX más seguros. Sin embargo,
el inconveniente de su administración regular por vía intrave-
nosa junto al desarrollo de inhibidores en aproximadamente el
30% de los pacientes con hemofilia A grave, ha obligado a la
búsqueda de alternativas terapéuticas, entre las que destacan los
productos de semivida extendida, los anticuerpos biespecíficos que
promueven la hemostasia, la terapia no sustitutiva y la terapia
génica3–5 .
Bases moleculares de la hemofilia
La hemofilia A y B se trasmiten de forma recesiva ligada al cro-
mosoma X, por lo que la enfermedad ocurre mayoritariamente en
los varones. La hemofilia A es una enfermedad monogénica causada
por variantes patológicas en el gen F8 que codifica la proteína factor
VIII. El gen consta de 26 exones que dan lugar a un mRNA de 9 kb,
incluyendo 7.053 nucleótidos codificantes. Se han descrito más de
2
Medicina Clínica xxx (xxxx) xxx–xxx
2.000 variantes del gen F8, siendo las mutaciones que generan un
codón de parada (nonsense mutations) y las mutaciones en luga-
res de corte (splice mutations) las más frecuentemente asociadas
con la hemofilia A grave. Aproximadamente el 45% de las varian-
tes patológicas de la hemofilia A grave corresponden al intron 22.
El factor VIII es una proteína de 2.332 aminoácidos que circula en
el plasma unido de forma no covalente al factor von Willebrand
(FvW), el cual actúa como molécula transportadora asegurando su
protección frente a la degradación proteolítica. El papel del factor
VIII en la coagulación es la activación del factor X, actuando como
cofactor del factor IX aumentando así en 20.000 veces su actividad
proteolítica para generar trombina (fig. 1)6,7 .
La hemofilia B se asocia exclusivamente con variantes patogéni-
cas en el gen de F9, que consta de 8 exones, dando lugar a un mRNA
de 2,8 kb. Se han descrito más de 1000 variantes, siendo la mayo-
ría sustituciones aisladas de nucleótidos (73%), con mutaciones que
generan un codón de parada en los casos graves8 . El factor IX es una
quimotripsina que pertenece a la familia de las serina proteasas y
que se activa después de sufrir proteólisis específica por el factor XI
o por el complejo factor tisular/factor VII y, una vez activada, actúa
como cofactor del factor X para generar trombina (fig. 1).
Tratamiento sustitutivo: derivados plasmáticos
y recombinantes
En los últimos 30 años el tratamiento de los pacientes con
hemofilia ha consistido en la administración de concentrado de
factores VIII o IX, cuya semivida en circulación es 8-12 y 18-
34 h, respectivamente9,10 . Esto significa que para conseguir niveles
adecuados pico y valle, con la administración de tratamiento sus-
titutivo empleando factores plasmáticos o recombinantes como
profilaxis de hemorragias, se precisan infusiones 3-4 veces por
semana en hemofilia A grave y 2 veces en hemofilia B. De forma
general, se asume que en el tratamiento sustitutivo con factor VIII,
cada unidad administrada por kilogramo de peso aumenta los nive-
les plasmáticos un 2% (0,02 UI/ml), cálculos similares se realizan en
el caso del factor IX, de forma que una unidad por kilogramo de peso
aumenta los niveles plasmáticos entre 1-1,4%, por lo que teniendo
en cuenta su semivida es fácil calcular la dosis necesaria y el inter-
valo de tiempo para mantener niveles adecuados (tabla 1)10 . Para
G Model
MEDCLI-5733; No. of Pages 5 ARTICLE IN PRESS
J.A. Páramo
Tabla 1
Niveles recomendados de factor en el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas en hemofilia
Hemofilia A
Tipo hemorragia Nivel deseado (%)
Articular 40-60
Muscular sin compromiso neurovascular 40-60
Muscular con compromiso neurovascular Inicial: 80-100, mantenimiento: 30-60
Sistema nervioso central Inicial: 80-100, mantenimiento: 30-60
Gastrointestinal Inicial: 80-100, mantenimiento: 30-60
Renal 50
Cirugía mayor 80-100 (pre y postoperatorio)
Cirugía menor (incluyendo extracción dental) 30-60
ello es importante conocer la farmacocinética individual del factor
VIII, con la idea de proporcionar una estrategia coste-efectiva y per-
sonalizada. Tradicionalmente se ha basado en la valoración clínica
de la hemorragia y la medida valle del factor antes de la planificar
la infusión; sin embargo, en la actualidad se recurre a herramientas
informáticas (WAPSS-Hemo, MyPKFiT, etc.) que permiten de una
manera sencilla programar la administración de factor de acuerdo
a los parámetros farmacocinéticos del sujeto10–12 . La eficacia de
la profilaxis con estos preparados se ha establecido evaluando las
hemorragias, la clínica articular y la calidad de vida de los pacientes.
Sin embargo, mantener concentraciones adecuadas para con-
seguir niveles óptimos representa un reto, ya que se precisan
administraciones repetidas. Un problema adicional deriva del
desarrollo de anticuerpos inhibidores frente al factor VIII y IX, cons-
tituyendo en la actualidad la complicación más grave e importante
del tratamiento de la hemofilia, con una incidencia acumulada
entre el 25-40% en el caso de la hemofilia A y entre el 1-2% en
la hemofilia B. El desarrollo de inhibidores condiciona no solo la
calidad de vida, sino que también tiene importantes consecuencias
socioeconómicas dado el incremento del coste del tratamiento, que
tiene dos vertientes: por un lado erradicar el inhibidor mediante
tratamientos de inmunotolerancia que consisten en la administra-
ción repetida del factor; por otro lado el control de los episodios
hemorrágicos que se fundamentan en el empleo de los denomi-
nados agentes bypass, como concentrado de factores del complejo
protrombínico activado (FEIBA® ) o factor VII activado recombi-
nante (Novoseven® )13–15 .
Nuevos factores de coagulación de semivida extendida
Las limitaciones del tratamiento sustitutivo «clásico» se han
visto, en parte, superadas con la introducción de factores de semi-
vida extendida (EHL), definida como 1,3 veces la de los derivados
plasmáticos, con la finalidad de reducir la frecuencia de adminis-
tración y la aparición de hemorragias (tabla 2). Para ello se han
desarrollado productos que permiten espaciar el tratamiento cada
3-5 días en hemofilia A e incluso dosis semanales en pacientes
seleccionados. Un método para conseguir prolongar la semivida de
los preparados ha sido la PEGilación, por ejemplo, mediante unión
covalente de polietilenglicol a la proteína, sin que aumente la toxi-
cidad. Esta combinación incrementa el tamaño y peso molecular
de la molécula, por lo que aumenta su tiempo en circulación. Pre-
parados de estas características son Advate® (Takeda), Esferoct®
(Novo Nordisk) y Jivi® (Bayer) para la hemofilia A, con semividas
superiores a las 14 h lo que permite una administración 2 veces por
semana consiguiéndose concentraciones valle superiores al 5% o
Refixia® (Novo Nordisk) para la hemofilia B, con una semivida de
111 h. Otro método de obtención de preparados EHL consiste en la
fusión de albúmina recombinante con el extremo C-terminal del
factor IX. Es el caso de Ildevion® (CSL Behring), con una vida media
de 104 h que proporciona una hemostasia eficaz en el escenario
quirúrgico5,16–18 .
3
Medicina Clínica xxx (xxxx) xxx–xxx
Hemofilia B
Nivel deseado (%)
40-60
40-60
Inicial: 60-80, mantenimiento: 30-60
Inicial:60-80, mantenimiento: 30
Inicial: 60-80, mantenimiento:30
40
80-100 (pre y postoperatorio)
30-60
También se ha conseguido prolongar la semivida y reducir la
inmunogenicidad mediante cambios en el patrón de glucosilación
efectuados en la molécula del factor VIII durante la modificación
postraduccional. Es el caso de preparados como Elocta® (Sanofi),
con lo que se consigue una protección de la proteína de su degra-
dación en lisosomas; de forma similar Alprolix® (Sanofi) es una
proteína de fusión del factor IX con vida media de 86 h. Por con-
siguiente, los nuevos factores EHL incrementan el nivel valle y
disminuyen la frecuencia de administración, aunque se deben
adaptar al perfil clínico y actividad física de cada paciente5,16–18 .
Se encuentran en diferentes fases de desarrollo clínico nuevas
terapias sustitutivas EHL, como BIVV001, una proteína de fusión del
factor VIII con el dominio D3 del FvW, SubQ8 que combina factor
VIII y FvW recombinantes y dalcinonacog alfa, una nueva molécula
de factor IX recombinante 22 veces más potente que la
molécula nativa5 .
Agentes no sustitutivos que aumentan el potencial
de coagulación de la sangre
Las restricciones impuestas por la vía de administración y
el potencial desarrollo de inhibidores han sido la base para el
desarrollo de terapias no sustitutivas en hemofilia.
Emicizumab (Hemblibra® , Roche) es un anticuerpo monoclonal
humanizado modificado (IgG4), con una estructura de anticuerpo
biespecífico, que une el factor IX activado y el factor X para restau-
rar la función del factor VIII activado deficiente, necesario para una
hemostasia eficaz (fig. 1). Emicizumab no presenta ninguna rela-
ción estructural ni homología de secuencia con el factor VIII y, por
tanto, no induce ni potencia el desarrollo de inhibidores directos
contra este factor. Su semivida es de 30 días y se administra por
vía subcutánea, lo que le convierte en una opción terapéutica muy
atractiva. Está indicado como profilaxis de rutina de los episodios de
sangrado en pacientes con hemofilia A con inhibidores o con hemo-
filia A grave sin inhibidores, como se demostró en los estudios fase
3 HAVEN 1-4 (tabla 3)19–26 . Las dosis han oscilado entre 1,5 mg/kg
una vez por semana a 6 mg/kg/cada 4 semanas, con una tasa media
anual de hemorragia oscilando entre 0,2 y 2,9, lo que supone una
reducción de más del 80% en la tasa anualizada de hemorragia
comparado con no profilaxis. Se han descrito, no obstante, even-
tos trombóticos, incluyendo microangiopatía, coincidiendo con el
empleo de dosis elevadas de concentrado de factores del complejo
protrombínico19 .
Tratamiento no sustitutivo: inhibiendo los inhibidores
El balance hemostático está exquisitamente regulado para
asegurar que los mecanismos de coagulación sean activados en el
lugar adecuado y en el momento preciso. La deficiencia de factores
VIII y IX de la coagulación, como la hemofilia, altera ese balance
favoreciendo la hemorragia, mientras que una disminución de
anticoagulantes favorecería la trombosis.
G Model
MEDCLI-5733; No. of Pages 5 ARTICLE IN PRESS
J.A. Páramo Medicina Clínica xxx (xxxx) xxx–xxx

Tabla 2
Fármacos de semivida extendida para el tratamiento de la hemofilia

Preparado/nombre comercial/compañía Dosis Semivida (h)

Hemofilia A
Recombinante pegilado/Advate® /Takeda 45 UI/kg/2 veces semana 14,7
Recombinante pegilado/Jivi® /Bayer 30-40 UI/kg/2 veces semana 18,7
Recombinante pegilado/Esperoct® /Novo Nordisk 50 UI/kg/cada 4 días 19
Proteína fusión recombinante/Elocta® /Sanofi 25-65 UI/kg/cada 3-5 días 19,7
Recombinante/Afstyla® /CSL Behring 20-50 UI/kg/2-3 veces semana 14,2
Recombinante/Nuwiq® /Octapharma 20-40 UI/ kg/cada 2 a 3 días 17,1
Hemofilia B
Proteína fusión recombinante/Alprolix® /Sanofi 100 UI/kg/cada 10 días 86,5
Proteína fusión recombinante/Idelvion® /CSL Behring 75 UI/kg/cada 10 días 104
Recombinante pegilado/Refixia® /Novo Nordisk 40 UI/kg/cada 7 días 111

h: horas.

Tabla 3
Resultados de estudios clínicos con emicizumab en hemofilia A (HAVEN 1-4)

Estudio clínico Población Tasa anualizada de Porcentaje de reducción hemorragia en Pacientes con 0
hemorragia (IC 95%) relación a no profilaxis hemorragias (%)

HAVEN-1 HA ≥ 12 años con inhibidores 2,9 (1,7-7,0) 87% 63

HAVEN-2 HA < 12 años con inhibidores 0,2 (0,06-0,62) No comparador 87
HAVEN-3 HA ≥ 12 años sin inhibidores 1,5 (0,9-2,5) 96% 56
HAVEN-4 HA ≥ 12 años con o sin 2,4 (1,4-4,3) No comparador 56
inhibidores

IC 95%: intervalo de confianza del 95%.

Una aproximación reciente y novedosa en el tratamiento de
la hemofilia consiste en restaurar dicho balance hemostático
mediante la reducción de los anticoagulantes naturales, con la fina-
lidad de promover la generación de trombina. Fitusirán (Alnylam® ,
Sanofi) es un RNA de interferencia que bloquea la síntesis hepá-
tica de antitrombina, el inhibidor natural de la trombina, lo que
favorece la generación de suficientes cantidades de este enzima
para promover la coagulación. Existen estudios clínicos en fase 1
demostrando que la administración subcutánea mensual consigue
reducciones estables de los niveles de antitrombina (25%), por lo
que esta estrategia podría ser de utilidad en pacientes con hemo-
filia A y B con y sin inhibidores. Una posible complicación es la
aparición de trombosis, habiéndose descrito algún caso fatal de
trombosis venosa cerebral cuando se coadministran concentrados
de factores de coagulación, lo cual obligó al fabricante a suspender
temporalmente todos los ensayos clínicos con este fármaco, si bien
posteriormente se anunció, tras acuerdo con la agencia americana
del medicamento (FDA), la adopción de medidas para reducir los
riesgos incluyendo el uso de dosis reducidas de terapia sustitutiva
o agentes bypass para tratar cualquier hemorragia intercurrente en
estudios que incluyeran fitusiran27 . Finalmente, se ha demostrado
a nivel preclínico que la inhibición de la proteína C (serpina PC o
anticuerpo monoclonal) y proteína S (RNA de interferencia), inhi-
bidores naturales del factor VIII, consiguen restaurar la hemostasia
y disminuir las complicaciones hemorrágicas de la hemofilia28,29 .
Otra estrategia para aumentar la generación de trombina se con-
sigue mediante la neutralización del inhibidor de la vía del factor
tisular (TFPI). Se ha desarrollado el anticuerpo monoclonal huma-
nizado concizumab (Novo Nordisk), observándose en un estudio
clínico en fase 2 una mayor y más duradera generación de trombina,
tras la administración mensual del fármaco30,31 (fig. 1).
Las principales limitaciones de estas estrategias radican en que a
menudo requieren ser combinadas con agentes hemostáticos para
controlar la hemorragia, pueden provocar complicaciones trombó-
ticas y no existen pruebas específicas de laboratorio que guíen su
administración.
Terapia génica
El objetivo terapéutico de la terapia génica es conseguir la cura-
ción de la hemofilia A y B mediante la restauración de los niveles
circulantes de los factores VIII y IX. Ambas entidades son candidatos
ideales para esta terapia, por representar enfermedades monogé-
nicas que pueden ser tratadas eficazmente con una copia de estos
genes. La principal estrategia para la terapia génica en hemofilia es
la transferencia hepática de los genes F8 y F9 mediante el empleo
de vectores adenovirales (AAV). Las diferentes variedades de AAV
determinan la eficiencia y la especificidad a nivel de los hepatocitos.
Resultados de múltiples estudios clínicos en fases 1 y 2 en hemofi-
lia A con seguimiento prolongado demuestran que se mantiene una
expresión estable (niveles superiores al 10%) y duradera (mayor de
6 años) del factor en la mayoría de pacientes tratados, manteniendo
un buen control de la hemorragia5,32–35 . En el caso de la hemofilia B
dicho vector AAV se combinan con la variante protrombótica factor
IX Padua y estudios en fase III han mostrado elevación mantenida
del factor por encima del 36%33–36 .
A pesar de estos resultados existen una serie de limitaciones
importantes: a) existencia de anticuerpos preexistentes contra los
vectores AAV; b) toxicidad hepática, relacionada con mecanismos
inmunes, con elevación de transaminasas en el 30% de los casos que
puede resolverse con glucocorticoides; c) genotoxicidad; d) durabi-
lidad, ya que se ha observado un declinar de los niveles de factor en
el curso del tiempo; e) elegibilidad, ya que pacientes con hepatitis
víricas o que reciben fármacos potencialmente hepatotóxicos han
sido excluidos de los estudios, al igual que la población infantil por
aspectos relacionados con la seguridad, y f) coste, ya que el elevado
coste de esta estrategia limita su acceso a numerosos pacientes en
diversos países del mundo35 .
Terapia oral
Se está considerando la ruta oral para la administración de fac-
tores VII y IX en estudios experimentales en animales, de forma
que los factores son encapsulados en cloroplastos liofilizados con-
teniendo la subunidad B de la toxina del cólera, que actuaría como
un transportador a nivel de la mucosa oral. Podrían ser de utilidad
para inducir tolerancia inmunológica si bien existen problemas de
biodisponibilidad, por lo que aún no están disponibles para uso
clínico terapéutico37 .

4
G Model
MEDCLI-5733; No. of Pages 5 ARTICLE IN PRESS
J.A. Páramo
Conclusión
La hemofilia es un trastorno congénito de la coagulación en
el que la gravedad del fenotipo correlaciona con el nivel residual
del factor deficitario. La profilaxis es el objetivo fundamental del
tratamiento, que ha consistido tradicionalmente en el remplaza-
miento del factor deficitario por vía intravenosa con derivados
plasmáticos o recombinantes, mediante administraciones frecuen-
tes y desarrollo potencial de inhibidores. Estas limitaciones han sido
parcialmente subsanadas con el desarrollo de factores con semi-
vida extendida y con estrategias encaminadas a sustituir la función
de los factores procoagulantes, como emicizumab, muchos de los
cuales se administran por vía subcutánea y pueden suponer un
cambio de paradigma hacia una medicina de precisión38 . En los últi-
mos años se han desarrollado, asimismo, otras aproximaciones no
sustitutivas con fármacos inhibidores de las vías anticoagulantes
naturales, tipo inhibidor de la vía del factor tisular, como conci-
zumab, con resultados prometedores y que pueden revolucionar
el tratamiento de la hemofilia. Sin embargo, el futuro pasa por el
empleo de terapia génica que, si bien no está exenta de complica-
ciones, ha demostrado un efecto duradero en cuanto a aumentar
los niveles del factor deficitario y reducir o eliminar los síntomas
hemorrágicos, por lo que puede cambiar la historia natural de la
enfermedad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
1. White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Luscher JM, Rotschild C, Ingerslev J. for
the Scientific and Standardization Committee of the International Society on
Thrombosis and Haemostasis. Definitions in hemophilia. Recommendation of
the Scientific Subcommittee on factor VIII and factor IX. Thromb Haemost.
2001;85:560.
2. Bolton-Maggs PHB, Pasi HJ. Haemophilias A and B. Lancet. 2003;361:1801–9.
3. Mannucci PM. Miracle of haemophilia drugs: Personal views about a few main
players. Haemophilia. 2018;24:557–62.
4. Mannucci PM. Hemophilia therapy: The future has begun. Haematologica.
2020;105:545–53.
5. Mancuso ME, Mahlangu JN, Pipe SW. The changing treatment landscape in
hemophilia: From standard half-life clotting factor concentrates to gene editing.
Lancet. 2021;397:630–40.
6. Oldenburg J, Ananyeva NM, Sanklo EL. Molecular basis of hemophilia A. Hae-
mophilia. 2004;10 Suppl 4:S133–9.
7. Sengupta M, Sarkar D, Ganguly K, Sengupta D, Bhaskar S, Ray K. In silico analy-
ses of missense mutation in coagulation factor VIII: Identification of severity
determinant of haemophilia A. Hamophilia. 2015;21:662–9.
8. Lillicrap D. The molecular basis of haemophilia B. Haemophilia. 1998;4:350–7.
9. Oldenburg J. Optimal treatment strategies for hemophilia: Achievement and
limitations of current prophylactic regimens. Blood. 2015;125:2038–44.
10. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, et al.
WFH guidelines for the management of hemophilia.3rd edition. Haemophilia.
2020;26:1–158.
11. Iorio A, Iserman E, Blanchette V, Golan D, Escuriola Ettingsschausen c, Hermans
C, et al. Target plasma factor levels for personalized treatment in haemophila:
A Delphi consensus. Haemophilia. 2017;23:e170–9.
12. Tiede A, Abdul Karim F, Jiménez-Yuste V, Klamroth R, Lejniece S, Suzuki T,
Get al, Factor VIII. activity and bleeding risk during prophylaxis for severe
hemophilia A: A population pharmacokinetic model. Haematologica. 2020,
http://dx.doi.org/10.3324/haematol.2019.241554.
13. López-Fernández MF, Altisent Roca C, Álvarez-Román MT, Canaro Hirnyk MI,
Mingot-Castellano ME, Jiménez-Yuste V, et al. Spanish Consensus Guidelines on
prophylaxis with bypassing agents in patients with haemophilia and inhibitors.
Thromb Haemost. 2016;115:872–95.
Medicina Clínica xxx (xxxx) xxx–xxx
14. Young G. How I treat children with haemophilia and inhibitors. Br J Haematol.
2018;186:400–8.
15. Ljung R, Auerswald G, Benson G, Dolan G, Duffy A, Hermans C, et al. Inhibi-
tors in haemophilia A and B: Management of bleeds, inhibitor eradication and
strategies for difficult-to-treat patients. Eur J Haematol. 2019;102:111–22.
16. Collins PW, Young C, Knobe K, Karim FA, Augchaisuksiri P, Banner C, et al. Recom-
binant long acting glycoPEGlylated factor IX in haemophilia B: A multinational
randomized phase 3 trial. Blood. 2014;124:3880–6.
17. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, Chowdary P, Josephson NC, Pabinger I, et al.
Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia
A. Blood. 2014;123:317–25.
18. Madhi AJ, Obaji SG, Collins PW. Role of enhanced half-life factor VIII and IX in
the treatment of haemophilia. Br J Haematol. 2015;169:768–76.
19. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, Scmitt C, Callaghan MU, Young G, et al.
Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med.
2017;377:809–18.
20. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel J, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, et al.
Emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia A without inhibitors.
N Engl J Med. 2018;379:811–22.
21. Shima M, Nogami K, Nagami S, Yoshida S, Yoneyama K, Ishiguro A, et al. A mul-
ticentre, open-label study of emicizumab given every 2 or 4 weks in children
with hemophila A without inhibitors. Haemophilia. 2019;25:979–87.
22. Pipe SW, Shima M, Lehle M, shapiro A, Chebon S, Fukutake K, et al. Efficacy, safety
and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weks in people
with hemophilia A (HAVEN 4): A multicenter, open-label non-randomised phase
3 study. Lancet Hematol. 2019;6:e295–305.
23. Young G, Liesner R, Chang T, Sidonio R, Oldenburg J, Jiménez-Yuste V, et al. A
multicenter, open-label phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children
with hemophilia A with inhibitors. Blood. 2019;134:2127–38.
24. Callaghan MU, Negrier CG, Paz-Priel I, Chang TY, Chebon S, Lehle M,
et al. Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia
A with/without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies. Blood. 2020,
http://dx.doi.org/10.1182/blood.2020009217, 10:blood.2020009217.
25. Carcao M, Mancuso ME, Young G, Jiménez-Yuste V. Key questions in the new
hemophilia era: update on concomitant use of FVIII and emicizumab in hemop-
hilia A patients with inhibitors. Expert Rev Hematol. 2021;27:1–6.
26. Pipe SW, Shima M, Lehle M, Shapiro A, Chebon S, Fukutake K, et al. Efficacy, safety,
and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in peo-
ple with haemophilia A (HAVEN 4): A multicentre, open-label, non-randomised
phase 3 study. Lancet Haematol. 2019;6:e295–330.
27. Pasi KJ, Rangarajan S, Georgiev P, Mant T, Creagh MD, Lissitchov T, et al. Tar-
geting of antithrombin in hemophilia A or B with RNAi therapy. N Engl J Med.
2017;377:819–28.
28. Weyand AC, Pipe SW. New therapies for hemophilia. Blood. 2019;133:389–98.
29. Callagham MU, D¡sidonio R, Pipe SW. Novel therapeutics for hemophilia and
other bleeding disorders. Blood. 2018;132:23–30.
30. Eichler H, Angchaisuksiri P, Kavakli K, Knoebl P, Windyga J, Jiménez-Yuste V, et al.
Conzizumab restores thrombin generation potential in patients with haemop-
hilia: Pharmacokinetic/pharmacodynamics modelling results of concizumab
phase 1/1b data. Haemophilia. 2019;25:60–6.
31. Shapiro AD, Angchaisuksiri P, Astermark J, Benson G, Castaman G, Chowdary P,
et al. Subcutaneous concizumab prophylaxis in hemophilia A and hemophilia
A/B with inhibitors: Phase 2 trial results. Blood. 2019;134:1973–82.
32. Pasi KJ, Rangarajan S, Mitchell N, Lester W, Symington E, Madan F, et al. Multi-
year follow-up of AAV5-hFVIII-SQgene therapy for hemophilia A. N Engl J Med.
2020;382:29–40.
33. Peyvandi F, Garagiola I. Clinical advances in gene therapy updates on clinical
trials of gene therapy in haemophilia. Haemophilia. 2019;25:738–46.
34. Pipe SW. Delivering on the promise of gene therapy for haemophilia. Haemop-
hilia. 2020, http://dx.doi.org/10.1111/hae.14027.
35. George LA, Ragni MV, Rasko JEJ, Rafini LI, Samelson-Jones BJ, Ozelo M, et al.
Long-term follow-up of the first in human intravascular delivery of AAV for gene
transfer: AAV2-hFIX16 for severe hemophilia B. Mol Ther. 2020;28:2073–82.
36. Croteau SE, Wang M, Wheeler AP. 2021 clinical trials update. Innovations in
hemophilia therapy. Am J Hematol. 2021;96:128–44.
37. Herzog RW, Nichols TC, Su J, Zhang B, Sherman A, Merricks EP, et al. Oral tole-
rance induction in hemophilia B dogs fed with transplastomic lettuce. Mol Ther.
2017;25:512–22.
38. Spadarella G, di Minno A, Milan G, Franco M, Polimeno M, Castaldo
F, et al. Paradigm shift for the treatment of hereditary hemop-
hilia: Towards precision medicine. Blood Rev. 2020;39:100618,
http://dx.doi.org/10.10167/j.blre.2019:100618.