HEMOFILIA C Y ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

HEMOFILIA C

Definición

La deficiencia del factor XI, también conocida como hemofilia C, es un trastorno hemorrágico
(coagulopatía) congénito que se hereda de forma autosómica recesiva.

En la cual la actividad reducida del FXI en plasma es causada por defectos cuantitativos o, muy
raramente, cualitativos en la proteína FXI.

Epidemiología

Es una enfermedad poco común, ocurre con una frecuencia de 1 en un millón. Es muy prevalente
en judíos askenazi e iraquíes, alcanza una frecuencia de 6% como heterocigotos y de 0.1% a 0.3%
como homocigotos. Pero se ha descrito también en muchos otros grupos étnicos. En Israel, de 1 a
3 por cada 1.000 habitantes son homocigotos para esta deficiencia.

Los casos de deficiencia del factor XI representan menos de 5% de todas las personas que viven
con hemofilia.

Fisiopatología

FXI es un zimógeno o proenzima que circula como un homodímero, se activa en la superficie de las
plaquetas mediante trombina durante la fase de inicio de la coagulación. El FXI activado luego
mejora la activación de FIX para permitir la generación sostenida de trombina. FXI también permite
la generación de trombina después de la formación del coágulo, lo que lleva a la activación del
inhibidor de la fibrinólisis antifibrinolítico activable por trombina (TAFI)

Esta es causada por variaciones en el gen F11 que codifica FXI.

Se han informado más de 65 mutaciones en el gen del FXI mientras que se encuentran menos
mutaciones (dos de tres) entre la población judía afectada.

En la población judía Askenazi, uno de cada 11 individuos es heterocigoto (actividad FXI 0,5–0,7
iu/ml) y uno de cada 450 es homocigoto o heterocigoto compuesto (actividad FXI <0,1 iu/ml) para
dos F11 comunes . variaciones que reducen la expresión de la proteína FXI. Algunas variaciones de
F11 son dominantes negativas porque causan retención intracelular de dímeros de FXI (Kravtsov et
al , 2005 ). Los portadores heterocigotos de estas variaciones pueden mostrar una actividad del FXI
<0,25 iu/ml y pueden tener sangrado leve

Clínica

Se producen síntomas hemorrágicos leves o moderados.

La tendencia a la hemorragia no es tan intensa como en las deficiencias de factores VIII o IX.
Algunos pacientes con deficiencias graves no desarrollan síntomas o estos son mínimos en caso de
intervención quirúrgica mayor. Los síntomas más comunes son sangrados después de la cirugía y
traumatismo intenso.
Puesto que el factor XI aumenta la generación de trombina y lleva a la activación del inhibidor de la
fibrinólisis activable por trombina, la hemorragia quirúrgica es más importante en las zonas de
mayor actividad fibrinolítica, como la cavidad bucal. El sangrado fue más probable después de una
cirugía dental, orofaríngea o urogenital en comparación con una cirugía musculoesquelética o
gastrointestinal. La hemorragia posparto son comunes en mujeres con F11D. El sangrado
espontáneo y el sangrado intracraneal son muy infrecuentes. Las hemorragias articulares crónicas
rara vez

Las hemorragias durante las intervenciones menores pueden controlarse con presión local. Los
pacientes con extracciones dentales se les realiza tratamiento con un inhibidor de la fibrinólisis,
como el ácido aminocaproico o el ácido tranexámico, tratando con plasma solo en caso de
hemorragia.

En los pacientes con déficit homocigoto de factor XI, el TTP suele ser más largo. La deficiencia de
factor XI se confirma mediante análisis específico. La infusión de plasma con 1 UI/kg suele
incrementar la concentración plasmática en el 2%, por lo que la administración de 10-15 ml de
plasma/kg hace que el valor plasmático se eleve al 20-30%, cifra que suele bastar para controlar las
hemorragias moderadas. Cuando se desea obtener concentraciones más elevadas de factor XI,
suelen ser necesarias las infusiones frecuentes. Como la semivida de este factor es ≥48 horas, en
general no es difícil mantener concentraciones adecuadas.

Las hemorragias articulares crónicas rara vez constituyen un problema en los pacientes con déficit
de factor XI y, en la mayoría de los casos, la deficiencia solo preocupa cuando se prevé una
intervención quirúrgica importante o cuando existe un segundo defecto hemostático subyacente
(p. ej., una enfermedad de von Willebrand).

Diagnóstico

-El tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) es el tiempo requerido para la aparición de
fibrina tras mezclar plasma con sustitutos de los fosfolípidos plaquetarios.

Prolongado

-Niveles del factor deficitario

-Actividad del FXI varía de 70 a 150 U/100 mL, es reducida y determinada mediante un ensayo de
TTPA de una etapa.

-La medición del antígeno FXI mediante inmunoensayo es necesaria para distinguir el cualitativo
del cuantitativo

- el PFA-100 (analizador de función plaquetaria) tanto en plasma como en plaquetas, suele

prolongarse.

Sin embargo, algunos reactivos APTT pueden ser insensibles a las actividades del FXI 0,5–0,7 iu/ml,
lo que se asocia con hemorragia en algunos casos. Por lo tanto, considere la prueba de actividad
del FXI incluso si el TTPA es normal en pacientes con hemorragia.

La actividad normal de coagulación del FXI varía de 70 a 150 U/100 mL. Los valores varían con base
en la presencia de mutaciones heterocigóticas, homocigóticas o heterocigóticas dobles, con
valores < 1 U/100 mL en estos dos últimos casos. Los pacientes con concentraciones de FXI < 10%
de lo normal tienen un riesgo elevado de hemorragia, pero el fenotipo de la enfermedad no
siempre se correlaciona con la actividad residual de coagulación del FXI. Un antecedente familiar
es indicativo de riesgo de hemorragia en el probando. Desde el punto de vista clínico, la presencia
de hemorragias mucocutáneas como equimosis, gingivorragia, epistaxis, hematuria y menorragia
son manifestaciones comunes, en especial después de traumatismos. Este fenotipo hemorrágico
sugiere que los tejidos ricos en actividad fibrinolítica son más susceptibles a la deficiencia del FXI.
La hemorragia posoperatoria es común pero no siempre está presente, incluso entre pacientes con
concentraciones muy bajas de FXI.

Tratamiento

El tratamiento habitual consiste en profilaxis perioperatoria y terapia episódica para la hemorragia

aguda.

El tratamiento incluye infusión de plasma fresco congelado (FFP, fresh frozen plasma) El FFP puede
administrarse en dosis de 15 a 20 ml/kg en días alternos para mantener la concentración mínima
entre el 10% y 20% en presencia de hemorragia o cirugía mayor, ya que el FXI tiene una semivida
de 40 a 70 h.

la transfusión de plaquetas también puede ser útil para la hemorragia aguda en pacientes con
deficiencia del factor XI vinculado con plaquetas.

Pueden usarse fármacos antifibrinolíticos para hemorragias menores y como tratamiento adjunto
con remplazo de FXI, excepto en la hemorragia genitourinaria.

Ácido tranexámico 15-20 mg/kg o 1 g 4 veces/día durante 5-7 días

Hemorragias menores o cirugía menor

Se ha observado el desarrollo de un inhibidor de FXI en 10% de pacientes con deficiencias graves

del mismo que recibieron tratamiento de sustitución. Los pacientes con deficiencia grave de FXI
que desarrollan inhibidores por lo general no presentan hemorragia espontánea.

Sin embargo, la hemorragia después de procedimientos quirúrgicos o traumatismos puede ser

grave. En tales pacientes ha sido eficaz la administración de PCC/aPCC o FVII activado
recombinante.

La desmopresina se ha utilizado en algunos casos.

ENFERMEDAD DE VOn WILLEBRAND

Definición

La enfermedad de von Willebrand es el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente, y afecta

a casi el 1% de la población. Se debe a un defecto o la deficiencia cualitativa y/o cuantitativa del
factor von Willebrand, generalmente de transmisión autosómica dominante.

Fisiopatología

El factor von Willebrand circula en forma de una glucoproteína multimérica de gran tamaño,
realiza varias funciones en la coagulación. En primer lugar, sirve para anclar las plaquetas al
subendotelio lesionado a través de unos sitios de unión para las plaquetas y el colágeno. En
segundo lugar, sirve como proteína transportadora del factor VIII, al que protege de la degradación
en el plasma. El FvW se almacena en las células endoteliales y en los cuerpos de Weibel-Palade de
las plaquetas. El estrés por cizallamiento produce un cambio de forma en el FvW que facilita su
capacidad de unirse a las plaquetas a través de un lugar de unión en la glucoproteína Ib plaquetaria
(GPIb). Esto permite al FvW reclutar a las plaquetas hacia el foco de formación del coágulo, una
función dependiente de las formas multiméricas de alto peso molecular (APM) del FvW.

Clínica

La EvW se presenta generalmente con hemorragias mucosas. Es frecuente encontrar epistaxis,

hematomas que aparecen con facilidad desde la primera infancia y menorragia en las mujeres.

Sin embargo, los síntomas son variables y no siempre se correlacionan bien con las
concentraciones del FvW.

El sangrado prolongado ocurre en caso de traumatismo o cirugía

Las hemorragias quirúrgicas, sobre todo durante una extracción dental o una
amigdaloadenoidectomía, son otra forma de presentación frecuente. La EvW de tipo 3 grave puede
debutar con hemorragias articulares

Clasificación

-Tipo 1: 80%, deficiencia cuantitativa parcial del factor de von Willebrand con síntomas
hemorrágicos leves, mucocutáneos.

Las concentraciones del FvW pueden estar condicionadas por factores externos. Desde hace
tiempo se sabe que el tipo de sangre influye en el FvW, de forma que los pacientes con grupo
sanguíneo O tienen concentraciones menores. El estrés, el ejercicio y el embarazo aumentan las
concentraciones del FvW, de forma que identificar una concentración aislada de FvW dentro de la
normalidad no descarta la existencia de una EvW. Algunos trastornos, como el hipotiroidismo (v.
cap. 581), y fármacos, como el ácido valproico, pueden reducir las concentraciones del FvW en los
pacientes afectados.

-Tipo 2: 20%, deficiencia cualitativa del factor de von Willebrand (es decir, disfuncional)

2A disminución de la función dependiente de plaquetas, con multímeros normales es decir

deficiencia cualitativa de multímeros de gran peso molecular, lo que resulta en una adhesión
defectuosa de las plaquetas al endotelio lesionado. Los síntomas son generalmente más graves
que los encontrados en la EvW de tipo 1.

2B mayor afinidad del vWF por GPIb, glicoproteína Ib plaquetaria, lo que provoca eliminación de
plaquetas y provoca trombocitopenia en algunos pacientes y puede ser más llamativa en
situaciones de estrés, como la cirugía o el embarazo.

2M disminución de la función dependiente de plaquetas, pero que tienen una distribución de los
multímeros normal (o casi normal, con menor actividad del FvW,). En general, este cuadro se debe
a un defecto en la capacidad del FvW de unirse a la GPIb plaquetaria, pero en esta categoría se
incluyen también pacientes con defectos en las interacciones entre el FvW y el colágeno.

2N disminución de la afinidad del FvW por el FVIII, produce una unión defectuosa, reduce las
concentraciones de FVIII y puede diagnosticarse erróneamente como hemofilia.

-Tipo 3 deficiencia cuantitativa casi completa de este factor, con hemorragia graves articulares o
del SNC. autosómico dominante, pero podría ser autosómico recesivo, también concomitante con
hipotiroidismo, tumor de Wilms, cardiopatía, enfermedad renal o lupus eritematoso sistémico, y
en individuos que reciben ácido valproico.

-La enfermedad de von Willebrand adquirida es causada con mayor frecuencia por el desarrollo de
un anticuerpo contra el factor de von Willebrand o debida al aumento del recambio del propio

en determinadas patologías (LES, síndromes linfoproliferativos, gammapatías monoclonales,

hipernefroma,... factor.

Diagnóstico

Las pruebas de detección incluyen antecedentes del paciente de sangrado mucocutáneo como
epistaxis o sangrado gingival y sangrado excesivo con la menstruación, así como antecedentes
familiares de la enfermedad o complicaciones hemorrágicas asociadas con cirugía, extracciones
dentales o posparto.

Las pruebas iniciales deben incluir el recuento de hemogramas para evaluar la anemia resultante
del sangrado y la trombocitopenia, el tipo de sangre

-Niveles FvW disminuidos

- El tiempo de protrombina es normal y el tiempo de tromboplastina parcial activada se prolonga si

el factor VIII está disminuido.

-El análisis de función (PFA-100) aumentado es una prueba in vitro que complementa la evaluación
diagnóstica de la EvW si produce resultados anormales.

- la actividad del cofactor de ristocetina: FvW:RCo), que mide la cantidad de FvW funcionante ,
disminución agregación plaquetaria inducida por ristocetina.

-antígeno de von Willebrand, (FvW:Ag) inferior a 30 UI/dl para diagnosticar la EvW. mide la
cantidad total de proteína de FvW presente

-Los antígenos del factor VIII disminuyen en los tipos 1 y 3

-unión del FvW a la glucoproteína plaquetaria GPIb sin ristocetina (FvW:GPIbM), La unión al
colágeno mide otra función del FvW.

-La distribución de multímeros permite evaluar los multímeros de APM.

Las personas con grupo sanguíneo O suelen tener niveles más bajos de vWF y actividad

y la medición del propéptido de factor de von Willebrand

La tabla 504.2 resume todos los hallazgos de laboratorio esperados en cada tipo de EvW y la
figura 504.1 realiza un análisis más detallado.
En general, no se realiza diagnóstico genético, en parte porque el tamaño del gen del FvW es
grande y porque existen múltiples variaciones de la secuencia benigna. Las deleciones amplias del
gen son responsables de algunos casos de EvW y no se detectan en la secuenciación habitual del
ADN. Sin embargo, cada vez se emplean más los diagnósticos genéticos, sobre todo en la EvW de
los tipos 2A, 2B, 2M y 2N

Tratamiento

El tratamiento depende del tipo y de la gravedad del sangrado.

La desmopresina es una opción para aquellos con EvW tipo 1 y algún tipo 2A. Inicialmente se debe
realizar una “desafío” o infusión de DDAVP para medir la respuesta después de la administración,
evaluada por un aumento en el FVIII, el antígeno del vWF y la actividad del vWF o la actividad del
cofactor ristocetina. Aumenta concentración de FvW circulante por liberación desde los depósitos,
objeto de prevenir o detener la hemorragia. En los pacientes que reaccionan, el aumento de factor
de von Willebrand y del factor VIII en el plasma puede alcanzar 2–5 veces. por lo general se miden
antes, 30–60 minutos después y 4 horas después de la administración

La dosis de DDAVP es de 0,3 mg/kg por vía intravenosa, y algunos recomiendan una dosis máxima
de 20 mg. También está disponible una forma nasal, que es conveniente para administrar en caso
de hemorragias menores o en situaciones de emergencia cuando los pacientes no tienen fácil
acceso a un centro médico. Tanto la DDAVP nasal como la intravenosa se pueden administrar cada
12 a 24 horas, aunque se debe tener precaución debido a la taquifilaxia (disminución de la
respuesta si se usa con frecuencia y repetitividad, 2 o 3 dosis, Debido a que la liberación del factor
de von Willebrand almacenado es limitada) y rovoca retención de líquidos que suele conducir a la
posibilidad de hiponatremia con riesgo potencial de convulsiones, especialmente en bebés y niños
pequeños por tanto, se debe tomar en cuenta la restricción de líquidos.. . Otros efectos adversos
son dolores de cabeza, enrojecimiento facial y taquicardia, pero son transitorios.

Subcutánea

La terapia con DDAVP está contraindicada en otros subtipos de vWD tipo 2, como el tipo 2B debido
al empeoramiento de la trombocitopenia y el tipo 3 debido a la falta de respuesta relacionada con
cerca ausencia de vWF.

Los agentes antifibrinolíticos (p. ej., ácido epsilonaminocaproico y ácido tranexámico) son útiles
para el control del sangrado de la mucosa. en cirugía oral

Se recomienda la terapia de reemplazo del factor de von Willebrand (derivado del plasma o factor
de von Willebrand recombinante); dicho tratamiento también se emplea en pacientes con
enfermedad de von Willebrand tipo 1 o 2a que exhiben una respuesta de laboratorio subóptima a
la desmopresina, y a todos los individuos con enfermedad de von Willebrand tipo 2b o 3.

En mujeres con vWD y menorragia, se puede utilizar DDAVP además de antifibrinolíticos para
controlar el sangrado. También se pueden considerar los anticonceptivos orales/terapia hormonal
para controlar los períodos menstruales abundantes.

El tratamiento local de la epistaxis, como la cauterización nasal o el uso de taponamiento, también

puede ser útil en algunos casos. Algunos pacientes con anemia ferropénica también pueden
necesitar hierro.
Rodríguez, V. y Warad, D. (2016). Trastornos de la coagulación pediátricos. Pediatría en revisión , 37
(7), 279-291.