Modelos Biofsicos de absorcin Farmacia y Bioqumica

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Articulo de revisin

TEORIAS Y MODELOS BIOFISICOS DE ABSORCION

Jorge S. Carrasco
Milton P. Bejar
Willian. Espinoza
Daniel. Santiago
RESUMEN: La absorcin de un frmaco est en funcin de varios aspectos, por tal motivo se
utilizan diferentes metodologas, como modelos in vitro o ensayos in situ o in vivo. Con el uso de
modelos matemticos, usados para estudiar la absorcin gastrointestinal; y as predecir la fraccin
en dosis de frmaco absorbido; caracterizar parmetros de absorcin pasiva y activa. Por tal motivo
se dan modelos biofsicos de absorcin para explicar todos los fenmenos que se producen durante
la absorcin; por ejemplo, teora probabilstica o teoras compartimntales. Teniendo importancia
la lipofilia y la constante de absorcin. Mientras ms complejo es el modelo mejor se correlaciona
con los valores en humanos, pero estos resultan ms arduos de efectuar. Estos modelos in vitro
resultan bastante adecuados para predecir la absorcin cuando se produce por difusin pasiva, pero
deficitarios cuando es por transporte activo. Por tal motivo estos modelos estn en constante
cambio y mejora.
Palabras claves: Correlacin, In Vivo, In Vitro, Potencia, modelado matemtico de la absorcin, Prediccin
de la absorcin, Modelos experimentales para la absorcin, vias de administracion de medicamentos;
equivalencia teraputica,

sumary
The absorption of a drug is based on several
aspects, for that reason are used different
methodologies, such as in vitro models or trials
in situ or in vivo. With the use of mathematical
models, used to study the gastrointestinal
absorption; and thus to predict fraction absorbed
drug doses; characterize parameters of passive
and active absorption. For this reason there are
biophysical models of absorption to explain all
phenomena that occur during the absorption; for
example, probability theory or theories partition
them. Be of importance the lipophilicity and
absorption constant. While more complex is the
model better it correlates with human values,
but these are more difficult to carry out. These
models are quite adequate in vitro to predict the
absorption when it occurs by diffusion passive,
but deficit when it is by active transport. For
this reason these models are constantly
changing and improving.

Keywords: correlation, in vivo, in vitro, potency, mathematical modelling of absorption. Absorption
prediction. Experimental models for absorption, drug administration routes, quality control, therapeutic
equivalency.
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INTRODUCCION
La absorcin de un frmaco cuando se
encuentra libre en el tracto gastrointestinal,
va depender fundamentalmente de la
velocidad con que sus molculas atraviesan
las membranas biolgicas absorbentes; esta
absorcin se debe en general a procesos
pasivos: difusin acuosa y difusin a travs
de la membrana lipoidea de las clulas
absorbentes. El proceso de la velocidad
global estar caracterizada por la constante
de absorcin intrnseca del frmaco al PH
del medio, esta constante, absorcin
intrnseca se determina en animales de
experimentacin como sustrato biolgico y
aislando convenientemente los lugares de
absorcin, sin interrumpir su riego
sanguneo para no desvirtuar los valores de
absorcin intrnseca (K
a
) hallados.
Los frmacos tienen diferente capacidad de
absorcin. Algunos se absorben
rpidamente, otros se absorben ms
lentamente y otros casi no se absorben.
Estas diferencias pueden explicarse en
principio, aplicando un razonamiento
terico a la ecuacin que, a partir de la ley
de Fick, permite expresar la velocidad de
absorcin de un frmaco por difusin
pasiva:

JA
Jt
= _
. P. S
o
+
. S
o. p
_ . A


dA
dt
= velocidad de difusin del
soluto a travs de la membrana
absorbente y su entorno.
D = coeficiente de difusin del
soluto en membrana lipoidea.
D = coeficiente de difusin acuosa
del soluto en canalculos o poros,
sean intra o intercelulares.
S = superficie total de la membrana
en la zona de trabajo.
S = superficie total de los poros o
canalculos.
A = concentracin del soluto en la
solucin luminal en el momento de
la medida.
P = coeficiente de reparto del
soluto entre el fluido luminal y la
membrana lipoidea.
o = el espesor de esta
o = viscosidad del lquido de
perfusin que se utiliza.
Cuando se trabaja con el mismo animal de
experimentacin, la misma zona de
absorcin y la misma tcnica experimental,
para un determinado frmaco los factores
incluidos entre corchetes pueden
considerarse constantes y determina sus
constantes de absorcin intrnseca (K
a
) por
lo tanto la ecuacin simplificada es:

JA
Jt
= Ko. A
El proceso de la velocidad de absorcin
pasiva de un frmaco o cualquier
xenobitico es de orden uno
(1)



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3

TEORIAS Y MODELOS BIOFISICOS
DE ABSORCION
Los modelos biofsicos son herramientas
tiles para el estudio de absorcin de
frmacos y establecer relaciones entre la
permeabilidad intestinal de frmacos y
descriptores moleculares. La metodologa,
que muchos grupos de investigacin han
aplicado, consiste en establecer
correlaciones entre los valores de
permeabilidad intestinal e ndices
fisicoqumicos como lipofilia y peso
molecular. Estas relaciones son diferentes
dependiendo del lugar de absorcin en el
tracto gastrointestinal y de hecho, con ellos
se han explicado las diferencias de
absorcin en funcin de las caractersticas
fisiolgicas particulares de cada
segmento
(2)
.En la Figura 1 est representado
un modelobiofsico que describe el proceso
de absorcin defrmacos en la mucosa
gstrica, el intestino delgado yel colon
(Figura 1)

Mtodos de trabajo para establecer las
correlaciones absorcin/lipofilia.
El establecimiento de correlaciones lleva
implcita la:
Determinacin de las constantes de
absorcin intrnseca
Los mtodos In Vitro clsico (Cmaras de
Ussing) y dispositivos anlogos se aplican
mejor al estudio de la absorcin por
mecanismos especializados de transporte
que al establecimiento de correlaciones
absorcin pasiva/lipofilia ya que la ausencia
de riego sanguneo en la preparacin impide
o dificulta en gran medida la obtencin de
constantes de absorcin intrnseca.

















Figura 1. Resumen de los modelos biofsicos aplicados a la prediccin de la absorcin de frmacos a partir de la
lipoflia en el tracto gastrointestinal

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En la actualidad se estn poniendo a punto
nuevos mtodos in vitro para el estudio de
la permeacin de los frmacos en cultivos
celulares monocapa, en particular clulas
procedentes de adenocarcinomas de colon
humano o clulas caco-2 que se asimilan en
mucho de sus propiedades a los enterocitos
normales; la aplicabilidad de este mtodo a
las correlaciones absorcin/lipofilia est en
fase de investigacin
(1)
.
Las lneas celulares Caco-2 han sido
propuestas por diferentes autores como
buenas tcnicas para estudiar la
permeabilidad de candidatos a frmacos,
especialmente si pueden ser secretados
activamente en el intestino por
transportadores MDR. Desde nuestro punto
de vista, esta lnea celular puede ser
utilizada no slo para identificar
transportadores implicados en la absorcin
de un frmaco, sino tambin para predecir,
en lneas generales, la probable absorcin
de un candidato a frmaco.
El primer paso en esta direccin fue
correlacionarlos valores de permeabilidad
obtenidos en las lneascelulares Caco-2
(direccin apical-basolateral, Pap)con la
fraccin de dosis absorbida in vivo en rata.
Para este proyecto se estudiaron ocho
fluoroquinolonasy los resultados
encontrados en las lneas celulares
Caco-2 fueron comparados con los
obtenidos in vivoen rata. La permeabilidad
de las quinolonas en laslneas celulares
Caco-2 se evalu a
diferentesconcentraciones inciales, para
poder identificar nolinealidades en el
proceso de absorcin. Para algunas de ellas
se observ que un sistema de secrecin
trabajaba en direccin contraria a la
difusin pasiva; por tal razn el valor de
permeabilidad utilizado para las
correlaciones, en caso de detectar secrecin,
fue el obtenido a la concentracin ms alta
de quinolona, la cual corresponde con la
saturacin del proceso de secrecin.
La ecuacin ajustada a los datos fue similar
a la usada para los datos in situ se muestra
con la ecuacin 1.


Fo = 1 c
-Pupx


Donde l es un parmetro del ajustado que
no tiene equivalencia con ningn parmetro
fisiolgico, ya quelas disoluciones estaban
expuestas a la membrana a dosis infinitas
durante los ensayos de permeacin. Los
resultados se muestran en la fig.2. Como se
puede observar, la correlacin es
significativa. Sin embargo, la
biodisponibilidad de los compuestos ms
hidrfilos(norfloxacino y ciprofloxacino) es
infraestimada porsus permeabilidades en
lneas celulares Caco-2. El error medio de
prediccin de este modelo es ms alto que
el obtenido en los datos in situ.
(2)


En general se prefieren los mtodos basados
en perfusiones isotnicas de los compuestos
estudiados en estmago, colon e intestino
delgado de rata o fracciones de este ltimo,
sea en continuo, mediante bombas en
circuito cerrado (Schanker kakemi), sea in
sutu, creando un compartimiento estanco en
el tracto o algunas de sus partes (Doluisio,
Martin-Villode)
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Figura 2. Correlacin entre las biodisponibilidades in vivo en rata, F, basadas en la relacinentre las AUC oral/iv,
y las permeabilidades apical-basolateral obtenidas en lneas celulares Caco-2.

Determinacin de la Lipofilia
Los ndices que se utilizan para determinar
la lipofilia son parmetros de reparto
adimensionales, obtenidos al pH que
prevalece en la zona biolgica de estudio
que pretenden reproducir in vitro los
fenmenos de reparto que se producen in
vivo para los solutos que se estudian entre
las membranas lipoideas absorbentes y los
lquidos de perfusin que actan como
vehculos de aquellos.
Desde hace mucho aos se han utilizado
para este fin los coeficiente de reparto de
los solutos entre dos fases lquidas
inmiscibles de distinta polaridad; la ms
polar acostumbra a ser el lquido de
perfusin que se utiliza para los ensayos
biolgicos en tanto que la menos polar est
constituida por un disolvente orgnico
mediante el cual se intenta reproducir las
propiedades de la membrana, cuya
estructura electrnica se desconoce por el
momento. El disolvente ms utilizado ha
sido el N-octanol (porque se asemeja a las
propiedades de las membranas biolgicas y
que desde un punto de vista electrnica
acta como ambiceptor en cuanto a su
formacin de enlaces de hidrgeno con lo
que puede interactuar con casi todos los
solutos de carcter inico). Tambin se hiso
uso del cloroformo (tiene la ventaja de ser
aprtico y su desventaja es la tendencia a la
dimerizacin, especialmente de las
molculas cidas, y su falta de
funcionalidad para solutos muy hidrfilos).
En cuanto a disolventes aceptores de
hidrgeno como actetato de N-butilo
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parecen comportarse, electrnicamente, de
forma muy diferente a las membranas
absorbentes del tracto gastro intestinal.El
tipo de correlacin que se obtiene
constituye la base para el establecimiento de
los modelos biofsicos que reproducen el
proceso de absorcin y arrojan luz a cerca
de los mecanismos por los que discurre la
misma.
(1)

Teora del pH-reparto
De acuerdo a las investigaciones realizadas
como tejidos vegetales (algas superiores)
que midieron la velocidad de desaparicin
de diversas sustancias de sus soluciones
acuosas comprobaron que los compuestos
ms lipfilos penetraban en los tejidos ms
rpidamente que los hidrfilos; as tambin
observaron el mismo fenmeno pero ya
trabajando con fragmentos de de intestino
delgado de animales de experimentacin y
en trabajos originales orientados a este fin,
un grupo de investigadores del Hospital
Nacional de Bhetesda, en Maryland (USA),
desarrollaron en 1950, su teora del pH-
reparto, con la pretendan explicar los
procesos de absorcin pasiva de los
frmacos y dems xenobiticos o sustancias
exgenas. De acuerdo con ella, las
membranas biolgicas absorbentes
actuaran como barreras de tipo lipoideo y
los procesos de penetracin a travs de las
mismas se regiran por tres reglas bsicas:
1. Se absorberan tan solo las formas
no ionizadas al pH del medio, ya que stas
son lipfilas. Los iones no se absorberan.
2. La velocidad de absorcin de las
formas no ionizadas sera proporcional a su
coeficiente de reparto in vitro. El disolvente
reproducira, por as decirlo, la lipofilia de
la membrana.
3. Los cidos se absorberan
primordialmente en el estmago (donde
estara no ionizados en su mayor parte), y
las bases en el intestino (en donde estaran
menos ionizadas que en el estmago). Los
cidos fuertes (pKa 3 inferior) y las bases
fuertes (pKa 8 superior) no se absorberan
porque estaran totalmente ionizados en el
tracto digestivo.
(4)

Absorcin gstrica: pH y pKa
El razonamiento de B. B. Brodie para la
absorcin gstrica podra expresarse del
siguiente modo:
Los frmacos cidos, que no se disocian en
el medio cido gstrico, presentarn una
tendencia a migar hacia el plasma por
absorcin, disocindose al llegar a este
ltimo, puesto que el equilibrio, a ambos
lados de la membrana, se establece entre las
formas no ionizadas, la migracin del
frmaco del lumen gstrico al plasma
continuar, de modo, que a la larga se
absorbern por completo. Por el contrario
los frmacos bsicos tendern a permanecer
disociados en el lumen gstrico y su paso al
plasma por absorcin no ser efectivo, a no
ser que se trate de bases muy dbiles y por
ello muy poco disociadas. La fraccin no
ionizada () se calcula de acuerdo con la
ecuacin de Henderson-Hasselbach del
siguiente modo:



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Para los cidos:
=
1
1 + 1u
(pH-pKu)


Cuando pH gstrico=1
Para las bases:
=
1
1 +1u
(pKu-pH)



De acuerdo a estas ecuaciones, para los
frmacos cidos moderados o dbiles, de
pKa superior a 3, el valor de al pH
gstrico sera siempre superior a 0.99, es
decir, prcticamente todo el frmaco estara
no ionizado y en disposicin de absorberse.
En contrapartida, para los frmacos bsicos
medrados o fuertes, tendera a cero, es
decir todo el frmaco estara ionizado y no
disponible para su absorcin
(1)



Absorcin intestinal: pH y pKa
Tabla 1.Absorcin de frmacos cidos a nivel del tracto gastrointestinal de una rata
Frmacos
cidos
pKa % absorbido
en estmago
%
desionizado
(pH=10)
% absorbido
en intestino
%
desionizado
(pH=6.5)
%
desionizado
(pH=5.3)
cido
sulfosaliclico
- 0 9.1 0 0 0
Rojo de fenol - 2 9.1 0 0 0
cido nitro-
saliclico
2.3 52 95.2 9 0.01 0.1
cido saliclico 3.0 61 99.0 60 0.03 0.5
cido acetil-
saliclico
3.5 35 99.7 20 0.1 1.6
cido benzoico 4.2 55 99.9 51 0.5 7.4
cido actico 4.7 - - 42 1.6 20.1
Tiopental 7.6 46 100 55 92.6 99.5
Barbital 7.8 4 100 30 95.2 99.7
p-
hidroxipropiofen
ona
7.8 55 100 61 95.2 99.7
Secobarbital 7.9 30 100 - - -
Fenol 9.9 40 100 51 100 100


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Tabla 2. Absorcin de frmacos bsicos a nivel del tracto gastrointestinal de una rata
Frmacos
bsicos
pKa % absorbido
en estmago
% desionizado
(pH=1.0)
% absorbido
en intestino
%
desionizado
(pH=6.5)
%
desionizado
(pH=5.3)
Acetanilida 0.3 36 83.4 42 100 100
Antipirina 1.4 14 28.5 32 100 100
m-Nitroanilina 2.5 17 3.1 77 100 99.8
Anilina 4.6 6 0.003 54 98.8 83.4
Aminopirina 5.0 2 0.01 33 96.9 66.6
Para-toluidina 5.3 0 0 59 94.1 50
Quinina 8.4 0 0 15 1.2 0.08
Efedrina 9.6 - - 7 0.08 0.05
Mecamilamina 11.2 0 0 0 0 0
Procainamida - 0 0 0 0 0
Tetraetilamonio - 0 0 0 0 0
***En la tabla 1 y 2 se observa que los cidos de pK
a
menor de 3 y las bases de pK
a
mayor de 8 se absorben poco o no
se absorben en intestino delgado. Por encima o por debajo de estos valores, la absorcin es, en general, lucrativa, es
decir que los frmacos parcialmente ionizados se absorben bien en el intestino delgado de la rata.

Influencia de la lipofilia
La nica caracterstica diferencial entre
estos tres compuestos (tiopental,
secobarbital y barbital) homlogos es su
lipofilia; el coeficiende de reparto de los
mismos entre cloroformo y agua es muy
diferente (100.51 y 0.7). Todo induce a
pensar que se absorben ms fcilmente
aquellos cuya fraccin no ionizada es ms
lipfila, lo que depende, obviamente, de los
sustituyentes de su molcula, ya que la
estructura bsica es la misma
(1)
.
Desviaciones de la teora del pH de
reparto
Existen algunas desviaciones que pueden
predecirse fcilmente. La teora del pH de
reparto no considera la difusin acuosa por
poros, que, en teora no puede depender de
las leyes del reparto y que adems, en
principio, permitira la absorcin de las
formas inicas, que se supone no se
absorben. Hoy se sabe, adems, que los
iones se pueden absorber perfectamente por
membrana lipoidea en muchos casos, sea
como tales, sea por formacin de pares de
iones con sustancias exgenas cargadas con
distinto signo.
Con estos datos puede calcularse fcilmente
la constante de absorcin de cada
compuesto a partir de la ecuacin general:

A
r
= A
0
.
-Ku .t


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Cuya forma logartmica se expresa a
continuacin:
K
a
=
ln(Ao Ar)
I

En la que A
r
es la cantidad de frmaco
remanente en el lugar de absorcin en
cualquier tiempo t, A
0
la cantidad inicial y
K
a
la constante de absorcin (tiempo
recproco).
(5)

Nuevas teoras y modelos biofsicos de
absorcin
Las correlaciones entre K
a
y P pueden
seguir, a partir de este punto, dos tipos de
comportamiento:
1. El valor K
a
se estabiliza, para fines
prcticos, a partir de una lipofilia
determinada, obtenindose para dicha
constante un valor ms o menos asinttico,
caracterstico de la serie (K
m
). La curva
representativa de la correlacin tiende a ser
hiperblica para K
a
/P y sigmoidea para
K
a
/log P; la utilizacin de log P no tiene
aplicacin matemtica y se utiliza solo para
hacer ms clara la representacin grfica
desde el punto de vista didctico.
2. Se obtiene un valor de K
a
mximo
para una lipofilia moderada y una
correlacin de una lnea descendente. El
resultado aparente que se obtiene
corresponde a una correlacin parablica o
bilineal (a escala doble logartmica)entre K
a

y P. Existe, por as decirlo, una constante de
absorcin ptima (K
0
) para una lipofilia
moderada y tambin ptima (P
o
); por
encima y por debajo de esta ltima, la
constante de absorcin desciende
progresivamente.
Teoras probabilsticas
Las ecuaciones probabilsticas fueron
desarrolladas en un principio, por C.
Hansch y T. Fujita. Como resultados de sus
investigaciones en el terreno de las
relaciones estructura / actividad
farmacolgica; cuya expresin matemtica
es:
log E = o(log P)
2
+b. log P + c

En la que E representa el efecto
farmacolgico de un compuesto de la serie
homloga, sea el que fuera el mtodo
empleado para su medida, P su coeficiente
de reparto in vitro y a,b y c son constantes
dependientes de la tcnica experimental
utilizada.
Kubinyi, propone una ecuacin
perfeccionada, la ecuacin bilineal, cuya
expresin matemtica es la siguiente:
log E = o. log(0P +1) +b. log P +c
Tiene las mismas aplicaciones que la
anterior pero que suele satisfacer mejor los
datos experimentales que se poseen. En esta
ecuacin, representa la relacin de
volmenes entre las faces lipoideas y
acuosas a lo largo del camino que debe
correr el frmaco hasta llegar a su biofase.
La interpretacin fisiolgica de estas
ecuaciones se basa en admitir que en un
animal entero el frmaco administrado debe
atravesar, hasta alcanzar su biofase, una ruta
aleatoria sembrada de obstculos,
caracterizada por la existencia de una serie
de barreras lipfilas e hidrfilas alternadas.
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El tratamiento probabilstico de este modelo
conduce a una ecuacin parablica o lineal.
La probabilidad aleatoria de que una
molcula activa llegue a su lugar de accin
podra evaluarse mediante la ecuacin:
p = K
1
c
(InP-InP
0
)
2
K
2


En la cual, p representa la probabilidad de
acceso y K
1
y K
2
seran constantes
dependientes de la tcnica experimental.
Puesto que P
0
es constante para una serie
dada (K
3
), tomando logaritmos en la
ecuacin anterior se obtiene:
lnp = ln K
1

(lnP K
3
)
2
K
2
= lnK
1

(lnP)
2
2K
3
lnP +K
3
2
K
2


Es decir:
lnP =
1
K
2
(lnP)
2
+
2K
3
K
2
ln P (
K
3
2
K
2
+ln K
1
)

Y generalizando para los trminos
constantes y los signos:
lnp = o(ln P)
2
+ b. ln P +C

Si este modelo se aplica a los estudios de
absorcin, la interpretacin del proceso
indiara que no existe para una serie dada un
coeficiente de reparto lmite asinttico sino
otro ptimo; ello significa que las
membranas de absorbentes no constituyen
un sistema homogneo (barrera lipfila
delimitada por dos faces acuosas a ambos
lados) sino que estaran formadas por faces
lipfilas e hidrfilas alternadas.
Lo curioso es que la existencia de
correlaciones de tipo probabilstico se haba
preconizado tambin para explicar la
absorcin en intestino delgado de algunas
series homlogas, como la de los
carbamatos y barbituratos, que se ajustan
muy bien, en principio, al trazado
parablico y bilineal; pero el intestino
delgado no encaja con esta concepcin, ya
que, de acuerdo con todos los indicios que
poseen, se comporta como un verdadero
sistema homogneo.
(7)

TEORIAS COMPARTIMENTALES:
Recogen los principios bsicos de la teora
de pH- reparto. Existen en realidad varias
teoras compartimentales pero, en un
sentido general, las principales hiptesis
que manejan podran reducirse a tres:
1. Existe una barrera lipdica nica
que los solutos deben atravesar para acceder
a la circulacin; la difusin a travs de esta
barrera esta regida, en principio, por las
leyes de reparto, tanto si se trata de
molculas como de iones orgnicos. Si
existen en el lugar de absorcin poros o
canalculos acuosos que atraviesan la bicapa
lipdica hay que considerar tambin la
difusin de los solutos a travs, siempre
que su dimetro molecular lo permita.
2. Esta barrera lipdica est limitada en
su cara luminal por un microambiente
hidrfilo cuya parte ms importante,
difusionalmente hablando, es la capa acuosa
esttica que los solutos deben atravesar para
acceder a la vecindad de la membrana
lipoidea. La difusin a travs de esta capa
acuosa est capa acuosa esttica puede
actuar como factor limitativo de la difusin
de la membrana para los solutos ya muy
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lipfilos, de modo que esta ultima nunca
puede ser ms rpida que la difusin en la
capa acuosa limite, regida por una
constante de velocidad mxima y
sensiblemente constante para los
compuestos pertenecientes a las series
homologas usuales, que suelen diferir solo
en un grupo CH
2
-(constante que podra
denominarse k
m)
.
3. Por su cara interna existe otro
microambiente hidrfilo (citoplasma
membrana basal, espacio intercelular) en
comunicacin con los endotelios capilares y
que a efectos difusionales, se comporta
como un sumidero perfecto.
debera iniciarse con la difusin a travs de
la capa acuosa esttica, su factor limitativo.
La existencia de esta capa est plenamente
demostrada. Capas estticas de este tipo se
forman siempre, tanto en membranas
naturales como artificiales; basta para ello
que sean lipfilos y que estn en contacto
con soluciones acuosas libres. Suponen un
camino previo de difusin para los solutos,
que estos deben atravesar antes de hacerlo
en la membrana lipoidea por reparto. En
conjunto y prescindiendo de otros que se
han puesto, el modelo biofsico mas general
que propugnan las teoras compartimentales
de absorcin seria el indicado en la figura
Nro. 3
(1)















Figura 3: Modelo biofsico compartimental considerado hoy como el ms general
Modelos Biofsicos de absorcin Farmacia y Bioqumica

12

El tratamiento difusional de este modelo
conduce a la siguiente ecuacin:

Ka =
Km . Pv
1 + Pv


1. Ka: constante de absorcin de cada
elemento homologo de la serie.
2. Km : valor asinttico (Ka mxima )
3. Pv : coeficiente de reparto in vivo del soluto
entre la membrana lipdica y el lumen
acuoso gastrointestinal o, ms propiamente,
la capa acuosa esttica de difusin
(P
v
=K
i
/K
-i
).


La ecuacin de Higuchi-Ho ajusta muy bien
los datos experimentales que se poseen para
la observacin del colon y tambin los
obtenidos para mucha series en el intestino
delgado o parte del mismo. Las diferencias
nos son muy acusadas respecto al ajustado
cuando se emplea la ecuacin de Wagner-
Sedman. Para fines practicas, ambas
ecuaciones son funcionales, fidedignas y
prcticamente intercambiables.
J.M Pl y J. Moreno comprobaron que las
correlaciones aparentemente parablicas o
biliniales halladas en algunos compuestos
en intestino delgado correspondan solo a
series que contenan elementos de peso
molecular bajo o muy bajo, inferior a las
250 daltons e incluso mucho menor. Puesto
que solo estas sustancias de volumen
molecular tan bajo son capaces de atravesar
los poros existentes en el intestino delgado
(de un dimetro de 1 angstroms), resultaba
evidente que el papel de difusin acuosa por
poros era muy importante en este lugar de
absorcin. Por el contrario, en el colon, en
el que las correlaciones halladas haban sido
siempre hiperblicas al margen del peso
molecular de los compuestos, todo haca
pensar en la existencia de los poros
funcionales para la penetracin de los
solutos usuales, aunque si aptos para el
intercambio de agua y pequeos iones. En
realidad, la naturaleza de los poros o
canalculos acuosos a los que se hace
referencia ha sido muy controvertida. La
concepcin bsica derivada de los primeros
estudios realizados con urea, azucares y
otros compuestos de bajo peso molecular,
pareca demostrar que se trata de poros
funcionales que atraviesan la membrana
lipoidea de cada enterocito en el intestino
delgado, lo que les confera el carcter de
estructuras intracelulares; concepcin
sustentada por autores modernos de los 90.

Los modelos biofsicos son herramientas
tiles parael estudio de absorcin de
frmacos y establecerrelaciones entre la
permeabilidad intestinal defrmacos y
descriptores moleculares. La metodologa,
que muchos grupos de investigacin han
aplicado,consiste en establecer
correlaciones entre los valoresde
permeabilidad intestinal e ndices
fisicoqumicoscomo lipofilia y peso
molecular Estas relaciones son diferentes
dependiendo del lugar de absorcin en el
tracto gastrointestinal y de hecho, con ellos
se han explicado las diferencias de
absorcin en funcin de las caractersticas
fisiolgicas particulares de cada
segmento
(1)
.




Modelos Biofsicos de absorcin Farmacia y Bioqumica

13


PARMETROS FARMACOCINTICOS
RELACIONADOS CON LA ABSORCIN
En el momento de evaluar la absorcin de
un frmaco es importante distinguir dos
aspectos: velocidad e intensidad de
absorcin.
- La velocidad de absorcin hace referencia
a la mayor o menor rapidez con que un
frmaco pasa a la sangre.
- Por otra parte, la intensidad indica el
porcentaje de frmaco que alcanza la
circulacin sangunea.
Constante de velocidad de absorcin (ka):
constituye una constante de primer orden y
se expresa en t1. La velocidad de
absorcin viene dada por el producto de esta
constante por la concentracin de frmaco
disponible en el lugar de absorcin.

















Figura 4: Evolucin de los niveles plasmticos en funcin del tiempo tras la administracin extravasal de un
medicamento.

rea bajo la curva (AUC o ABC, segn se
utilice terminologa anglosajona o
espaola): es un parmetro que indica el
grado o la intensidad de absorcin que se
consigue tras la administracin de un
medicamento. Corresponde al rea existente
entre el eje de abscisas y la curva que se
obtiene al representar las concentraciones
plasmticas de un frmaco en funcin del
tiempo. Viene expresada en unidades de
concentracin por tiempo.
Tmx: tiempo necesario para llegar a la
mxima concentracin plasmtica. Se
expresa en unidades de tiempo.
Cmx: concentracin mxima plasmtica
que se alcanza tras la administracin de un
medicamento. Se expresa en unidades de
concentracin.
(4)
(Figura 4)


Modelos Biofsicos de absorcin Farmacia y Bioqumica

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COLON
En el colon slo la va de absorcin
transcelular se considera relevante porque la
va paracelular est restringida debido al
poco espacio intercelular. La relacin entre
las constantes de absorcin en colon y la
lipofilia de los xenobiticos se basa en la
ecuacin hiperblica propuesta por Wagner
(que es la siguiente).


K
u
=
K
m
P
u
B + P
u


En la ecuacin 1 a y B son constantes o
parmetros que dependen de las condiciones
experimentales, la P representa cualquier
ndice de lipofilia y km es un parmetro que
representa la asntota o constante de
absorcin mxima en esa condicin
determinada. La constante de velocidad de
absorcin tiende a aumentar con la lipofilia,
pero la existencia de un paso limitante para
la difusin estabiliza los valores de ka para
los miembros de mayor lipofilia de las
series, los cuales pueden atravesar esta capa
a una constante de absorcin limitada, km.
El paso limitante para los compuestos muy
lipfilos es el paso a travs de la capa
acuosa situada en el lado luminal
(2)
.

INTESTINO DELGADO
La absorcin a travs del epitelio intestinal
para compuestos con un tamao molecular
inferior a 250
Da se describe con una ecuacin hiperblica
doble 5,6 (Ecuacin 2).



K
u
= K1 +K2
K
m
P
c
B-P
c
+
K
p
C
C+ P
d


Estos compuestos son capaces de difundir a
travs de la membrana lipfila, de poros
acuosos y/o del espacio intercelular
formado por las uniones celulares. La
constante de absorcin global se describe
como la suma de los valores de dos
constantes de absorcin, las cuales
representan dos vas diferentes: el paso a
travs de la membrana lipdica y a travs de
los poros acuosos. B, C a y d son constantes
que dependen de la tcnica experimental
utilizada, P es el parmetro de lipofilia, km
y kp son los valores asintticos (constante
de absorcin mxima) obtenidos en el paso
a travs de la membrana y en la va
paracelular (y/o poros acuosos),
respectivamente. Para los compuestos con
un peso molecular superior a 250 Da el
paso a travs de poros acuosos es
despreciable y por lo tanto se reduce la
ecuacin al modelo hiperblico ya descrito
para el colon.
(4)


ESTMAGO
Los frmacos cidos que no se disocien en
el medio gstrico, presentaran una tendencia
a migrar hacia el plasma por absorcin,
disocindose al llegar a este ltimo. Por el
contrario los frmacos bsicos tendern a
permanecer disociados en el lumen gstrico
y su paso al plasma por absorcin no ser
efectivo.
Para los cidos:

F =
1
1 +1u
pH-pKu


pH gstrico = 1
Modelos Biofsicos de absorcin Farmacia y Bioqumica

15


Para las bases:

F =
1
1 +1u
pKu-pH



En esta situacin se emplea una ecuacin
bilineal, debido a las capas de fosfolpidos y
glicocliz que preceden a la membrana
lipdica. Del mismo modo que en el colon y
en el intestino delgado, desde la luz
intestinal hay en primer lugar una capa
acuosa, pero adems hay una capa
fosfolipdica. Esta idea est de acuerdo con
las teoras de Hills y cols quienes
describieron un revestimiento lipdico de
anffilos naturales que protegen la mucosa
gstrica. Esta capa de fosfolpidos est
unida al glicocliz por puentes de hidrgeno
y fuerzas de Van Der Waals. Esta estructura
se comporta como un sistema heterogneo
en trminos de difusin de xenobiticos:
una capa acuosa esttica (hidroflica), una
capa de fosfolpidos (lipoflica), el
glicocliz (hidroflico), la membrana
lipdica y elplasma acuoso que acta como
sumidero. Esta vaheterognea produce una
correlacin bilineal. Los parmetros
dependen de la tcnica experimental
utilizada
(3)
.

Existe gran nmero de modelos
experimentales para predecir a absorcin
oral, desde modelos in vitro como las
membranas artificiales paralelas PAMPA y
cultivos celulares intestinales hasta
experimentos en animales in situ e in vivo.
La correlacin con datos en humanos es
generalmente mejor con los modelos ms
complejos pero, por supuesto, los primeros
sistemas tienen una puesta a punto y
desarrollo ms rpidos. Por este motivo es
de suma importancia desarrollar modelos in
vitro p ara predecir resultados en humanos.
Los resultados que se han presentado en
esta revisin ponen de manifiesto que estos
sistemas in vitro y algunos de los modelos
matemticos que se aplican permiten
estimar correctamente la capacidad de
absorcin de compuestos que se absorben
mediante difusin pasiva aunque se
necesitan ms investigaciones para mejorar
la capacidad de prediccin de estos
sistemas cuando intervienen procesos
mediados por transportadores; en este caso,
el desarrollo de modelos mecanicsticos que
incluyan variables fisiolgicas relevantes
podran ser tiles
(4)
.



















Modelos Biofsicos de absorcin Farmacia y Bioqumica

16


BIBLIOGRAFIA

1. DOMENICH, J. Biofarmacia Y
Farmacocintica Volumen II ,
Editorial Sntesis S.A. , Madrid , 2001

2. NAVARRO-FONTESTAD, C.
Correlacin entre modelos in vitro, in
situ e in vivo en estudios de absorcin;
mdicas uIs, revisTa de los
esTudianTes de medicina de la
universidad indusTrial de sanTander ,
valencia Espaa 2008.

3. ARTURSSON, P.: epithelial transport
of drugs in cell culture. I: a model for
studying the passive diffusion of drugs
over intestinal absorptive (caco-2)
cells. J. Pharm. Sci., 1990.

4. JOLLOW, D. J. Y BRODIE, B. B.:
Mechanisms of drug absorption and of
drug solution. Pharmacology, 1972.


5. WAGNER J. G.: Absorption models
en fundamentals of clinical
pharmacokinetics. Drug intell.
Hamilton, 1979: 203.

6. Sanz Pedrero P. Introduccin a la
farmacocintica, secretaria general de
los estados americanos, facultad de
farmacia, universidad complutense
Madrid Espaa

7. LEVY, G clinical pharmacokinetics, a
symposium American pharmaceutical
association academy of
pharmaceutical sciences, Washington
Dc

8. RITSCHL, W. A. handbook of basic
pharmacokinetics, drug intelligence
publication, Inc, Hamilton, Illinois, 2da
edition 1980



9. Clark, B.; Smith, D.A.: Introduccin a
la Farmacocintica. Acribia. Zaragoza,
1989.

10. Labaune, J.P.: Manual de Farmaco-
cintica. Masson, S.A. Barcelona-
espaa, 1991.

11. Welling, P.G.; Tse, F.L.S. (eds.):
Pharmacokinetics. Marcel Dekker, Inc.
New York, 1988.

12. HILLS, B. A.: Gastric surfactant and
the hydrophobic mucosa barrier. Gut,
1996.