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Neurotransmisores

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Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA

3

Los neurotransmisores son sustancias químicas que se encargan de la transmisión de

las señales desde una neurona hasta la siguiente a través del mecanismo llamado

sinápsis. Estas sustancias también se encuentran en la terminal axónica de las

neuronas motoras, en el lugar donde inervan al músculo. Son elaborados en el cuerpo

de la neurona, en algunas glándulas como la hipófisis, y adrenal.La acetil colina se

relaciona con el aprendizaje, la formación de la memoria. La deficiencia en el cerebro

es en parte responsable de los síntomas de la enfermedad de alzheimer.

El ácido gamma amino butírico GABA, es un aminoácido de bajo peso molecular,

neurotransmisor inhibidor, cuya función es detener las señales nerviosas en la sinápsis,

controla la transmisión de lasseñales, facilita la disminución de los síntomas de

algunos trastornos cerebrales como las convulsiones y espasmos musculares. La

deficiencia de GABA tiene relación con los trastornos de ansiedad, la enfermedad de

Huntington y posiblemente la enfermedad de parkinson. El glutamato es un

neurotransmisor excitador de bajo peso molecular, alojado en el sistema nervioso

central, se considera que el glutamato es el neurotransmisor mas importante para el

funcionamiento del cerebro y se calcula que mas de la mitadde las neuronas del

cerebro liberan glutamato. El glutamato es un precusor del GABA en el cerebro. La

dopamina es un pequeño neurotransmisor, alojado en el sistema nervioso central,

encontrándose en mayor concentración en la sustancia negra, la cual tiene un papel

fundamental en el control del movimiento corporal. Se sintetiza en las neuronas de la

sustancia negra a partir de la L-dopa. El déficit de dopamina se relacionó con la

enfermedad de parkinson y su exceso con la esquizofrenia. Los trastornos

dopaminérgicos se pueden relacionar con el síntoma depresivo denominado

anhedonia.

El sistema nervioso central contiene menos del 2% de la serotonina total del cuerpo,

esta es muy importante en una serie de funciones cerebrales. Se sintetiza a partir del

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aminoácido triptofano. En el cerebro se localiza en las vias nerviosas que emergen de

los núcleos de Raphe, situado en el centro de la formación reticular del mesencéfalo,

protuberancia y la médula.

Estas vias serotoninérgicas se expanden ampliamente a través del tronco encefálico,

corteza cerebral y médula espinal. Además de controlar el estado anímico, se ha

asociado con una amplia variedad de funciones, incluida la regulación del sueño, la

percepción del dolor, la temperatura corporal, la tensión arterial y la actividad

hormonal. Fuera del cerebro tiene efecto sobre los sistemas gastrointestinal y

cardiovascular.La noradrenalina es un neurotransmisor monoamina. Las neuronas

noradrenérgicas se encuentran localizadas en el locus cereleus, la protuberancia y la

formación reticular del cerebro. Estas neuronas tienen proyecciones hacia la corteza, el

hipocampo, el tálamo y el mesencéfalo. La liberación tiende a aumentar el nivel de la

actividad excitadora dentro del cerebro especialmente las involucradas en actividades

como la atención, y la excitación. Fuera del cerebro, la noradrenalina juega un papel

importante en el sistema nervioso simpático. Los cambios de la actividad

noradrenérgica pueden inducir cambios en varias funciones como frecuencia cardiaca,

tensión arterial, y la actividad gastrointestinal. Esto explica el amplio perfil de efectos

secundarios asociados con los fármacos que afectan los neurotransmisores

monoaminas. La histamina se encuentra distribuída ampliamente en el reino animal

pero de manera desigual. Se encuentra de manera abundante en la mucosa del árbol

bronquial y del tracto digestivo. Interviene en las respuestas de hipersensibilidad

inmediata y alérgica. Recientemente se ha identificado su función como

neurotransmisor del sistema nervioso central.

La taurina es un aminoácido neutro cuya composición hace parte de azufre. Este

aminoácido a diferencia de los otros no se incorpora a las proteínas.

Otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y

la médula espinal, es la glicina, su efecto es similar al GABA, hiperpolarización

(inhibición) por aumento a la conducción al cloro.

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Objetivos generales:

y Describir la estructura y función de una sinapsis.

y Explicar el procesamiento de información en el tejido nervioso.

y Nombrar los principales neurotransmisores.

Objetivos específicos:

y Clasificar a los neurotransmisores.

y Describir la localización y función de los neurotransmisores.

y Dar a conocer los sistemas y vías de cada neurotransmisor.

y Establecer el papel fisiológico de los neurotransmisores.

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CAPITULO I

NEUROTRANSMISORES

1.- DEFINICIÓN:

Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una

terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor

específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente,

produce una determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia
química debe estar presente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y,

cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas

moléculas que actúan como NT y se conocen al menos alrededor de 50 NT, varios de
los cuales actúan de formas ligeramente distintas.

ANTECEDENTES

Sherrington en 1879 definió la sinapsis como una unión funcional. Más tarde, Ramón y

Cajal en 1904 demostró que las neuronas eran contiguas, pero independientes, pero

sin establecer contactos entre ellas. En 1940, mediante el microscopio electrónico se

demostró que la sinapsis representa una discontinuidad anatómica. Sherrington
dedujo ya en su momento que existían dos tipo de neuronas, unas que eran

excitadoras, que provocan potenciales de acción, y otras inhibidoras, que los impiden.

Existen 2 tipos de sinapsis:

Sinapsis eléctrica.- Es la más sencilla, la corriente pasa por unos conductos

intersticiales. Ambas membranas, la pre sináptica y la post sináptica están en

contacto, de manera que fluye el impulso. La transmisión eléctrica se da en el SNC (de

vertebrados), en el músculo liso, en el músculo cardíaco, en células receptoras y

axones. Es una sinapsis muy generalizada. Es más rápida que la química. Este tipo de

sinapsis es muy utilizado para una correcta sincronización, como en el miocardio del

corazón de los vertebrados. Puede darse axón axón o dendrita dendrita. Se

transmite en cualquier dirección.

Sinapsis química.- Es más lenta que la eléctrica. Transmite la señal en una sola
dirección, de la neurona pre-sináptica a la post-sináptica. Utiliza sustancias químicas,
los transmisores, mediante los cuales una neurona se comunica con otra. La hendidura

entre ambas neuronas es más ancha que en el caso anterior, de entre 200 300 Å en

este caso y 20 30 Å en el caso de la eléctrica. Las neuronas contendrán mitocondrias,

Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA

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ya que necesitarán mucho ATP. Existen canales de Ca dependientes de voltaje. Existen
muchas vesículas sinápticas que contienen el transmisor, cada una de las vesículas

puede tener entre 104 105 moléculas de transmisor. La neurona post-sináptica

contendrá receptores que reconocerán la sustancia química. Existirá una interacción

entre el receptor y el transmisor, que provocará la formación de canales iónicos. Este

tipo de sinapsis es más lenta, pero más flexible. Permite más acción excitadora e

inhibidora.

2.- CARACTERÍSTICAS DE UNA SUSTANCIA NEUROTRANSMISORA:

El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la

mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursoras

captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en la

terminación nerviosa dentro de vesículas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cada

vesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunas moléculas

neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero en cantidad

insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PA que alcanza la

terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneamente la

liberación del NT desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas
a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la

hendidura sináptica mediante exocitosis.

La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e

independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su

síntesis. Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación en la

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captación de sus precursores y de la actividad enzimática encargada de su formación y

catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos pueden

aumentar o disminuir la síntesis presináptica del NT.

Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a sus

receptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo del

receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o

inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para que el

mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado

rápidamente por la terminación postsináptica mediante un proceso activo

(recaptación) y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bien difunde en

la zona adyacente.

Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los

NT, o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a la

neurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos.

3.- ETAPAS DE LA SINAPSIS:

1.- Regulación de la síntesis del neurotransmisor:

Un botón terminal mantiene una polarización de la membrana celular y una regulación
de la capacidad de síntesis del neurotransmisor deacuerdo con las exigencias
funcionales de la neurona y de su control metabólico. Esto quiere decir que la

conducción de un impulso nervioso rompe el esfuerzo fisiológico para mantener la

polarización de la membrana, produce una significativa movilización de vesículas

sinápticas que almacenan neurotransmisores, los cuales se unen a la propia membrana

plasmática, la entrada de Ca++ como consecuencia de la despolarización, que abre los

canales de calcio, rompe la anastomosis vesícula membrana y libera al espacio

sináptico al neurotransmisor.

2.- Liberación del neurotransmisor:

Cuando el neurotransmisor es liberado en el espacio sináptico, este sigue las siguientes

rutas:

- Fijación en los espacios presinápticos y postsinápticos, es decir en los

receptores de la membrana celular.

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- Se dispersa en el espacio sináptico y actúa como un modulador.

- El neurotransmisor es recaptado.

- Catabolización del neurotransmisor y por lo tanto este se degrada.

Recaptación de neurotransmisores. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic

Neurochemistry

3.- Activación de Receptores postsinápticos:

Las estructuras de unión del neurotransmisor con la membrana postsináptica son

proteínas específicas de membrana que constituyen los receptores postsinápticos y
que son la clave del reconocimiento de la liberación de neurotransmisores

presinápticos. Esto quiere decir que los receptores postsinápticos son la estructura

básica para interpretar la comunicación interneural, constituyen auténticas

estructuras de diferenciación neuronal a la vez que son un exponente de la diversidad

específica.

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La afinidad del neurotransmisor por el receptor postsináptico es una característica

inherente a la especialización y diferenciación de la neurona hasta el punto de que un

neurotransmisor no produce efectos por muy constante y é intensa que sea su

liberación, si la membrana no contiene en su diferenciación los receptores específicos
para ese neurotransmisor concreto. Cuando el receptor y el neurotransmisor se unen,

aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica.Hay una
modificación en su constitución que puede ser suficiente para modificar los canales

iónicos de polarización de esa membrana, generando inmediatamente una

despolarización ó una hiperpolarización, lo que conduciría a un aumento de la
activación ó inhibición, respectivamente, de la membrana postsináptica. Normalmente
la activación de una membrana postsináptica es interpretada por la utilización de un

neuromediador ó de un segundo mensajero. Cuando es interpretada por un

neuromediador la acción neurotransmisora - receptor requiere de una proteína de

membrana mediadora ante la modificación de su permeabilidad iónica, ó hacia la

alteración de su polarización. Cuando es interpretado por un segundo mensajero ya

sea por la neuromediación ó por el complejo neurotransmisor-receptor se activa un

sistema enzimático de membrana, generalmente la adenilato-ciclasa, cuya actuación

se realiza sobre el Adenosin trifosfato (ATP) que se transforma en Adenosin

Monofosfato Cíclico (ATPc). Este además de activar la apertura los canales iónicos

conduce la actividad de la membrana de la cual procede hacia las estructuras

somáticas y nucleares de la neurona, lo que hace que las consecuencias de la

comunicación interneuronal puede trascender a mecanismos bioquímicos, los cuales

implican cambios estructurales y/o funcionales partir de la utilización del segundo

mensajero.

3.1.- Activación de receptores presinápticos o autorreceptores:

Es importante la activación de receptores de membrana presinápticos los cuales

responden de la misma manera que lo hacen los receptores postsinápticos. El

resultado de esta actividad es la autorregulación de la liberación del neurotransmisor

para que la comunicación neuronal sea eficaz, y esté adecuada a los niveles de

excitabilidad que han provocado los potenciales de acción en los botones terminales.

Estos receptores no controlan canales iónicos. Regulan la movilización de las vesículas,

intervienen esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor por consiguiente

en su síntesis y liberación.

4.- Inactivación del neurotransmisor:

Inmediatamente que se produce la comunicación postsináptica ocurre la inactivación

del neurotransmisor. El mecanismo de inactivación más importante es la recaptación
presináptica. Esto ocurre gracias a los transportadores de membrana quienes se

encargan de ubicarlos nuevamente en el espacio presináptico. Estos transportadores

actúan de dos formas: ya sea sobre el neurotransmisor liberado y reconocido por su

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transportador ó actuando sobre un metabolito intermediario resultado del mecanismo

de catabolización de sistemas enzimáticos postsinápticos. La recaptación ó

degradación metabólica del neurotransmisor termina con la activación de los

receptores de membrana y por consiguiente termina con la actividad del

neurotransmisor.

La última etapa de la sinápsis es la difusión del neurotransmisor. La naturaleza de la

materia transmisora en realidad no es quien define el efecto postsináptico de la

neurotransmisión, por el contrario son los canales iónicos controlados por los

receptores de la membrana postsináptica quienes definen el efecto exitatorio ó

inhibitorio; por consiguiente podemos encontrarnos con efectos inhibitorios a un

neurotransmisor exitatorio.

Las múltiples etapas descritas en la sinápsis y los distintos mecanismos que intervienen

confirman que la sinápsis es la estructura más lábil por consiguiente modificable del

sistema Nervioso.

La primera etapa es la síntesis del neurotransmisor. La regulación de la síntesis es una

actividad dependiente del núcleo y por consiguiente de la constitución y diferenciación

neuronal. En ella intervienen varios factores: el primero es la presencia de precursores;

el segundo la activación de los sistemas enzimáticos; el tercero la propia concentración

de neurotransmisores. Conociendo este mecanismo se puede determinar el efecto

sinápticos mediante la utilización de productos exógenos que puedan afectar algunas

de las condiciones que se dan en esta etapa.

La segunda etapa que corresponde a la liberación, está relacionada con la anterior.
Pero también está relacionada con los mecanismos que la provocan, los efectos sobre
la propagación del potencial de acción en el botó terminal y especialmente sobre la

concentración de Ca++

extracelular son importantes por lo que los agonistas y

antagonistas de Ca++

son altamente efectivo.

La tercera etapa la de recepción, es la de mayor repercusión, no solo por que inciden

sobre los auto receptores y postreceptores sino por la compenetración con el

neurotransmisor concreto. Por ejemplo en la acetil colina se definen los efectos como

nicotínicos y muscarínicos que tienen que ver con el efecto colinérgico de la nicotina y

la muscarina sobre distintos receptores postsinápticos.

En la cuarta etapa relacionada con la recaptación y degradación enzimática de los

neurotransmisores un ejemplo es el efecto de la cocaína, la cual tiene afinidad por las

proteínas transportadoras de adrenalina y bloquea la recaptación de monoamina, esto

hace que se intensifiquen los efectos por mantenerse más tiempo en el espacio

sináptico.

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4.- CLASIFICACIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES:

Actualmente los neurotransmisores se clasifican de la siguiente manera:

A. Neurotransmisores de bajo peso molecular o Neurotransmisores

a. Acetilcolina

b. Aminas biógenas (adrenalina, noradrenalina,dopamina, histamina,

sustancias P.)

c. Aminoácidos (GABA, glicina, glutamina, aspartato)

B. Neurotransmisores de alto peso molecular o Neuropéptidos

a. Bombesinas

b. Calcitoninas

c. Cininas

d. Factores liberadores de hormonas (producidos en el hipotálamo)

e. Neurotensinas ( oxitocina, vasopresina)

f. Péptidos atriales

g. Péptidos gastrointestinales (colecistocinina, gastrina)

h. Péptidos misceláneos

i. Péptidos pituitarios

j. Precursores neuroendorfínicos y dorfínicos ( endorfinas)

k. Proencefalinas
l. Traquicininas
m. Otros

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Principales Neurotransmisores , receptores y agonistas- antagonistas

NT

Receptores

Agonistas

Antagonistas

Acetilcolina

Nicotínico

Muscarínico

Nicotina

Muscarina

Botulina

Atropina

Noradrenalina

Alfa

Beta

Fenilefrina

Isoproterenol

Fenoxibenzamina

Propanolol

Glutamato

AMPA

NMDA

AMPA

NMDA

CNQX

AP5

GABA

GABAa

GABAb

Muscimol

Baclofen

Biculina

Faclofen

Serotonina

5-HT1a

5-HT1c

5-HT1d

5-HT2

5-HT3

Buspirona, Litio

Sumatriptan

LSD

Mianserina

Ketanserina

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CAPITULO II

NORADRENALINA

La noradrenalina (o norepinefrina) es un

neurotransmisor que pertenecen al grupo de las

catecolamina, que también incluyen a la

adrenalina y la dopamina, cuya fórmula

estructural es C8H11NO3.

Hormona adrenérgica que actúa aumentando la

presión arterial por vasoconstricción pero no
afecta al gasto cardiaco. Se sintetiza en la médula
adrenal.

1.- SISTEMA NORADRENÉRGICO:

La noradrenalina es la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema

nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa más compacta y densa de

neuronas adrenérgicas la constituye el Locus ceruleus , el cual está perfectamente

identificado en el tronco cerebral.

Precisamente es desde el Locus ceruleus, y también desde otras áreas noradrenérgicas

inferiores como el núcleo del tracto solitario o los núcleos reticulares laterales, desde

donde surgen dos grandes fascículos de proyección ascendente: el fascículo

noradrenérgico dorsal y el fascículo noradrenérgico ventral. Ambos fascículos tienen

una especial implicación en el nivel de actividad córtico-subcortical precisamente por

su proyección al córtex, al sistema límbico (hipocampo, amígdala y septum) y al

diencéfalo, tálamo e hipotálamo. Asimismo, se proyectan descendentemente a la

formación reticular de la médula, con lo que su principal papel estriba en la regulación

de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad mínima de la vigilia,

Estructura química de la noradrenalina

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definiendo claramente los niveles de atención, emoción e hiperexcitabilidad; por lo

que su repercusión conductual es tremendamente significativa, si bien es cierto que la

división simpática del sistema nervioso autónomo también tiene una especial

relevancia.

En conclusión Las neuronas noradrenérgicas del cerebro forman un sistema

neurotransmisor que, cuando se activa, ejerce efectos sobre grandes áreas del

cerebro. Los efectos son de alerta y excitación, e influyen sobre el sistema de

recompensas.

Anatómicamente, las neuronas noradrenérgicas seoriginan tanto en el locus coeruleus

como en el campo tegmental lateral. Los axones de las neuronas en el locus coeruleus

actuan sobre los receptores adrenérgicos en las siguientes zonas:

* Amígdala

* Giro cingulado
* Cíngulo
* Hipocampo

* Hipotálamo
* Neocórtex
* Médula espinal

* Striatum
* Tálamo

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Por otra parte, los axones de las neuronas del campo tegmental lateral actuan sobre

los receptores adrenérgicos del hipotálamo.

Esta estructura explica algunos de los usos clínicos de la norepinefrina (noradrenalina

sintética), ya que una modificación del sistema afecta a grandes zonas del cerebro.

Las catecolamina

Antes mencionamos que en el SNA

han sido utilizados los extractos de

glándula suprarrenal para producir

respuestas fisiológicas (de allí el

término adrenalina). No fue sino

hasta 1946 cuando se identificó el

verdadero transmisor de los

nervios de la división simpática del

SNA: la noradrenalina.

A diferencia de la acetilcolina, las

catecolamina muestran una

distribución bastante desigual en

el sistema nervioso, es decir, hay

áreas donde son muy abundantes

y en otras son muy escasas.

En los años 60, dos grupos de

investigadores

suecos

descubrieron que si se exponían

tejidos nerviosos congelados al

vapor de formaldehído caliente

(entre 60 y 80°C) se lograba que
las

catecolamina

emitieran

fluorescencia. De esta manera, por
primera vez en la historia de la

neurotransmisión, se pudo avanzar

en la delimitación de vías y en

aspectos morfológicos de las

neuronas catecolaminérgicas. Se

vio que una sola neurona podía

tener terminales hasta de 10 a 20

cm de distancia del soma, y que

Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA

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éstas mostraban varicosidades (al microscopio aparecían cómo un rosario) ricas en
fluorescencia.

Estudios más detallados mostraron después, que las tres principales catecolamina

(adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en el interior
del sistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas que otras.

2.-METABOLISMO DE LA NORADRENALINA:

Actualmente conocemos con bastante detalle cómo se forman las catecolamina en el

interior del cerebro, en las células croma fines (de la glándula suprarrenal) y en los

nervios y ganglios del sistema simpático:

Mecanismo de reacción

y A partir del aminoácido l- tirosina por oxidación, la enzima tirosina-hidroxilasa

(TH) lo convierte en DOPA(o LEVO-DOPA) (dihidroxifenilalanina) ( 3,4-dihidroxi-

L-fenilalanina)

y A continuación ocurre un descarboxilacion , catalizada por la DOPA-

descarboxilasa y la piridoxal fosfato en dopamina,

y Ésta a su vez puede transformarse por el mecanismo de beta oxidación , en

aquellas células que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa (DBH), en

noradrenalina, lo que requiere al ascorbato como cofactor(donante d`

electrones).

La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a

cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez,

inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando así como señal de interrupción de la

síntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibición por producto final". Estas

vías metabólicas se ilustran en las figuras V.3 y V.4.

Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA

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En la FIGURA, La sinapsis noradrenérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,

acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la

conversión del aminoácido precursor, la tirosina, a través de varios pasos enzimáticos,

hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la

DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina -b- hidroxilasa en

noradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto con otras proteínas sinápticas y con

ATP (4) para de allí liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el

neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (6), metabolizarse por la

enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual

reutilización u ocupar autorreceptores (AR) (9).

La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante detodas estas reacciones. Es decir,

se trata del paso enzimático crítico en la síntesis de las catecolaminas. Si queremos

aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volúmenes de la enzima. Estos

cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molécula

sobre la cual actúa la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como

las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la

intensidad y patrón de activación nerviosa.

Almacenamiento

Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpo

celular hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse no

solamente en éstas, sino también en las varicosidades de las fibras catecolaminérgicas.

Muchas de esas varicosidades no están asociadas a terminales postsinápticas, por lo
que se ha sugerido que puede haber liberación "extrasináptica" del neurotransmisor.

Esta liberación podría contribuir a la existencia de niveles cambiantes de

Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA

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catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a distancia

y sobre un gran número de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado

"transmisión de volumen" en el sistema nervioso y, aunque aún está sujeto a

controversia, se trata de un interesante concepto que podría tener relación con

estados cerebrales "difusos" como el sueño, la vigilia o la atención selectiva.

Liberación de noradrenalina

La noradrenalina se libera cuando se activan una serie de cambios fisiológicos o por un

acontecimiento estresante.

La liberación de NA se debe al flujo de iones Ca2+

que acompañan al potencial de

acción, de igual forma que con la acetilcolina, y éste es el camino principalmente

utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto

de activación postsináptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores

producen un aumento de la respuesta por facilitación de la liberación de

neurotransmisores. También, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto

catecolaminérgico por la inhibición de la recaptación presináptica del neurotransmisor.

En el cerebro, esto es causado en parte por la activación de una zona celular llamada

locus ceruleus. Este núcleo es el origen de la mayoría de las rutas de noradrenalina en

el cerebro. Las neuronas noradrenérgicas se proyectan bilateralmente (envian señales

a ambos lados del cerebro) desde el locus ceruleus a lo largo de distintas vías para

acceder a muchos lugares, incluida la corteza cerebral, el sistema límbico, y la médula

espinal,

formando

un

sistema

neurotransmisor.

La noradrenalina también se libera a partir de las neuronas postgangliónicas del

sistema nervioso simpático, para transmitir la respuesta de "lucha o vuelo" en cada

tejido. La médula suprarrenal también pueden ser incluida en las células

postgangliónicas, a pesar de que liberan la noradrenalina en la sangre.

TERMINACIÓN

La señal de terminación es, a la vez, un resultado de la degradación y la

recaptación de noradrenalina.

Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA

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DEGRADACIÓN

En los mamíferos, la noradrenalina se degrada rápidamente a varios metabolitos, que

son, principalmente:

y Normetanefrina (a través de la enzima catecol-O-metil transferasa, COMT)

y 3,4-ácido dihidroximandélico (a través de la monoamino oxidasa, MAO)

y 3-metoxi-4-ácido hidroximandélic "VMA" (a través de la MAO)

y 3-metoxi-4-hidroxifeniletileno glicol "MHPG" o "MOPEG" (a través de la MAO)

y Adrenalina (a través de PNMT)

y También se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-

metiltransferasa (COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido

dihidroxifenilacético (DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el

líquido cefalorraquídeo u orina para tener un índice de actividad

catecolaminérgica.

El VMA y el MOPEG son los dos principales metabolitos urinarios en el metabolismo de

las catecolaminas.

RECAPTACIÓN

El principal mecanismo de desactivación es la recaptación. En la recaptación participa

activamente la membrana presináptica con un mecanismo similar al de la bomba de

Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenómeno donde los fármacos

tricíclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptación, por lo que su efecto

consiste claramente en una potenciación de las catecolaminas; de ahí se deriva el valor

terapéutico de los antidepresivos tricíclicos.

La recaptación de noradrenalina se hace o bien de manera presináptica (recaptación 1)

o a través de células no neuronales en las cercanías (recaptación 2).

Neurotransmisores FISIOLOGÍA HUMANA

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Tasa

(nmol/g/min) KM Especificidad Localización Otros sustratos

Recaptación

1

1.2

0.3

noradrenalina

> adrenalina >

isoprenalina

presináptica

metil

noradrenalina

(descongestionan

te nasal)

tiramina

guanetidina

Recaptación

2

100

250

adrenalina >

noradrenalina

> isoprenalina

membrana

celular

de

células no

neuronales

dopamina

5-HT

histamina

3.- LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS:

Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminérgicos

específicos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores

adrenérgicos. Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b-
adrenérgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos.

Así, se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a- I (A, B,

C, y D) y tres a-2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas proteínas G,

aunque este número puede aumentar. Las proteínas G representan una familia de

segundos mensajeros (véase la figura VII.2) que traduce la señal dada por la ocupación

del receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a través de la activación o

inhibición enzimática. Así tendremos proteínas G estimuladoras y proteínasG

inhibidoras.

En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a- I, a-2 y b-I con neuronas, y los

b-2 con la glía y células vasculares.

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Los receptores adrenérgicos están sujetos a varios tipos de regulación. Su número
puede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a fármacos (p. ejem.,

después del uso crónico).

4.- VÍAS NORADRENÉRGICAS:

Se ha podido determinar la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenido

catecolaminérgico. Es un sistema de transmisión notable: se origina en áreas muy

circunscritas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro,

cerebelo y médula espinal que se han estudiado. Esta proyección amplia hace que sus

influencias sean generalizadas (véase la figura V.I).

Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral:

el locus coeruleus y el área tegmental lateral.

El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En el ser

humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del

cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al

tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para

eventualmente terminar en la corteza cerebral.

5.- NEURONAS NORADRENÉRGICAS:

A partir del momento en que se identificó y aisló la enzima que convierte la

noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para así

localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas
que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) también a

nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas células están asociadas a centros de

regulación autónoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una

parte, y por otra, a estructuras hipotalámicas más anteriores.

6.-FUENTES NATURALES:

Las proteínas de fuentes tales como la carne, nueces y claras de huevo, se degradan en

el sistema digestivo en aminoácidos como la L-tirosina, un precursor de la dopamina,

que es en sí mismo un precursor de la noradrenalina. Del mismo modo, el L-triptófano
de las proteínas es necesario para la producción de serotonina.

La piel de banana contiene importantes cantidades de norepinefrina y dopamina.

7.-EFECTOS:

Como hormona del estrés, la noradrenalina afecta a partes del cerebro donde se

controlan la atención y las acciones de respuesta. Junto con la adrenalina, la

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noradrenalina también interviene en la respuesta "luchar o volar", aumentando de

manera directa la frecuencia cardíaca, provocando la liberación de glucosa a partir de

las reservas de energía, y aumentando el flujo sanguíneo al músculo esquelético.

Sin embargo, cuando la norepinefrina actúa como droga, aumenta la presión arterial

por su destacado efecto sobre el tono vascular (por la estimulación de los receptores

alfa-). Este aumento en la resistencia vascular es un reflejo de activación

compensatorio que superasus efectos directos estimulantes sobre el corazón. Este

reflejo, llamado reflejo baroreceptor, resulta en una caída del ritmo. cardíaco que se

conoce como reflejo de bradicardia.

8.- USOS DE LA NORADRENALINA:

La noradrenalina puede usarse para tratar el trastorno por déficit de atención e

hiperactividad, la depresión y la hipotensión. Al igual que otras catecolaminas, la

noradrenalina no puede cruzar por sí misma la barrera hematoencefálica, por lo que

drogas como las anfetaminas son necesarias para aumentar los niveles cerebrales.

TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN

La noradrenalina, junto con la dopamina, juega un importante papel en la atención y la

concentración. A las personas con trastorno de atención se les prescriben

medicamentos psicoestimulantes como el metilfenidato (Ritalin / Concerta),

dextroanfetamina (Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales
anfetamínicas racémicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina.

La atomoxetina (Strattera) es un inhibidor selectivo de la recaptación de

noradrenalina, y es una medicación única para el trastorno de atención/hiperactividad,

ya que sólo afecta a la norepinefrina y no a la dopamina. Debido a esto, la atomoxetina

tiene un menor potencial de abuso. Sin embargo, puede no ser tan eficaz como los

psicoestimulantes en muchas personas con trastornos de atención. Es necesario

consultar con un médico o enfermera practicante para encontrar el medicamento

apropiado y la dosis.

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DEPRESIÓN

Los inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina (IRNS) se usan para

tratar la depresión mediante el aumento de la cantidad de serotonina y noradrenalina

a disposición de las células post-sinápticas del cerebro. Hay algunas pruebas recientes
que indican que los IRNS también pueden aumentar la transmisión de dopamina. Esto

se debe a que los IRNS actúan inhibiendo la recaptación, es decir, impidiendo que los

transportadores de la serotonina y norepinefrina capten sus respectivos

neurotransmisores y los lleven de vuelta a sus vesículas de almacenamiento para un

uso posterior. Si el transportador de noradrenalina normalmente recicla alguna

dopamina, entonces los IRNS también mejorarán la transmisión dopaminérgica. Por lo

tanto, los efectos antidepresivos asociados con el aumento de losniveles de

noradrenalina también pueden ser debidos en gran parte al aumento concurrente en

la dopamina (especialmente en la corteza prefrontal del cerebro).

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) aumentan la actividad de la noradrenalina. La

mayoría de ellos también aumentan la actividad de la serotonina, pero suelen tener

efectos secundarios debido a la activación inespecífica de los receptores de histamina

y acetilcolina. Los efectos secundarios incluyen cansancio, aumento del hambre,

sequedad de boca y visión borrosa. Por esta razón, este tipo de antidepresivos han

sido sustituidos por los nuevos medicamentos de recaptación selectiva como la

fluoxetina (Prozac).

HIPOTENSIÓN

La noradrenalina también se utiliza como medicación vasopresora (por ejemplo, la

marca comercial Levophed) para los pacientes con riesgo crítico de hipotensión. Se

administra por vía intravenosa y actúa tanto en los receptores adrenérgicos alfa-1

como en los alfa-2, causando vasoconstricción. Su efecto in vitro se limita a menudo a

aumentar la presión sanguínea a través de la actividad agonística sobre los receptores

alfa-1 y alfa-2, provocando el consiguiente aumento de la resistencia vascular

periférica. En dosis altas, y especialmente cuando se combina con otros vasopresores,

puede dar lugar a isquemia límbica y muerte límbica. La noradrenalina se utiliza

principalmente para tratar a los pacientes en estados de shock vasodilatadores como,

por ejemplo, cuando se produce un shock séptico o un shock neurogénico, ya que ha

demostrado un mayor índice de supervivencia que la dopamina.

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