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SUMARIO
EDITORIAL

PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA. Lilliam Cordiés Jackson, Looney Andrés

Machado Reyes y María Lilliam Hamilton Cordiés. 13

En este tema se abordan las generalidades de la terapéutica antimicrobiana. Se plantean los meca-
nismos de acción y las clasificaciones más utilizadas de estos fármacos.

PENICILINAS. David Lozano Valdés, Hilev Larrondo Muguercia, María Luisa Herrera Torres, Edmundo Rivero
28
Arias, René Zamora Marín y Leopoldo José Araújo Praderes.

Tema imprescindible al tratar sobre antibioticoterapia, enfoca la clasificación, mecanismo de acción,

utilidad clínica y efectos adversos de las penicilinas.

CEFALOSPORINAS. René Zamora Marín, Alejandro Areu Regateiro, José Gundián, Rubén Manresa, Julieta Sánchez
y Rafael Morales Sirgado. 40

Es una revisión de este grupo de betalactámicos con una especial referencia a los componentes más
representativos de la tercera y cuarta generaciones y a las nuevas combinaciones con inhibidores de
batalactamasas que amplían las posibilidades de estos antibacterianos.
48
AMINOGLUCÓSIDOS. Eva Barranco Hernández.

Los aminoglucósidos siguen teniendo utilidad en la práctica clínica. A pesar de sus efectos tóxicos
por su rápida acción dosisdependiente, y es de gran utilidad en pacientes neutropénicos.

GLICOPÉPTIDOS. José Gundián González - Piñera, Jesús Barreto Penié, Miguel Ángel Rodríguez, Andrés Macha-
do Reyes, Emilio Mora y Manuel Lescay. 54
Los glicopéptidos son drogas decisivas para enfrentar las sepsis por grampositivos, específicamente
los stafilococos meticillino-resistentes.

QUINOLONAS Y TERAPIA ANTIMICROBIANA. Lilliam Cordiés Jackson, Looney Andrés Machado Reyes y María
58
Lilliam Hamilton Cordiés.

En este artículo se hace una revisión de las características químicas y el mecanismo de acción de las
quinolonas. Se señalan sus características farmacológicas, sus indicaciones más frecuentes, así
como las dosis, vías de administración y los efectos adversos comunes.

CARBAPENÉMICOS Y MONOBACTÁMICOS. Edmundo Rivero Arias, María Luisa Herrera Torres, Hilev Larrondo
Muguercia, David Lozano Valdés y David León Pérez. 66

En esta revisión se hace énfasis en aspectos tales como: espectro antibacteriano, utilidad clínica,
estructura química y otros. Se señalan las diferencias entre los fármacos que componen este grupo.
6

MACRÓLIDOS. José Gundián González-Piñeira, Jesús Barreto Penié, Miguel Ángel Rodríguez Rodríguez, Pedro
Pablo Pino Alfonso y Nora Lim Alonso. 71

Se señala la mayor amplitud del espectro antibacteriano de estos novedosos compuestos. Se particu-
lariza en los nuevos macrólidos y azálides, en particular la azitromicina, la claritromicina y la
roxitromicina.

TETRACICLINAS. Miguel Ángel Rodríguez Rodríguez, José Gundián González-Piñera, Jesús Barreto Penié, Nora
Lim Alonso, Alejandro Areu y Armando Pardo Núñez. 75

Se hace énfasis en el espectro antimicrobiano, algunos aspectos farmacológicos y usos clínicos, así
como se realiza un aparte con la doxiciclina.

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS PROFUNDAS. ESTADO ACTUAL. Carlos Alberto Martínez Fernández, José
Carnot Uría, Raúl de Castro Arenas, Jorge Muñío Perurena y Wilfredo Torres Iríbar. 80

Este estudio se particulariza en el fluconazol y el itraconazol, con sus características, así como en
el anfotericín B, con sus virtudes y reacciones adversas, sin dejar de analizar en sentido general los
derivados azoles, imidazólicos y los triazoles.

MEDICAMENTOS ANTIVIRALES. Jesús Barreto Penié, José Gundián González-Piñera, Miguel A. Rodríguez
Rodríguez y Pedro P. Pino Alfonso. 86

Se hace una revisión de los mecanismos y sitios de acción de los diferentes agentes y drogas contra
los virus más frecuentes que producen enfermedades de importancia clínica y epidemiológica.

COMBINACIONES DE ANTIMICROBIANOS.Lilliam Cordiés Jackson y Looney Andrés Machado Reyes. 101

Se plantean los principios teóricos que justifican la terapéutica antimicrobiana combinada y se
señalan los gérmenes y tipos de sepsis donde se debe utilizar el tratamiento combinado.

ANTIBIOTICOTERAPIA PROFILÁCTICA PERIOPERATORIA. Iván Strachan Kerankova. 105

En este trabajo se realiza una revisión del uso de los antimicrobianos en la profilaxis de las infeccio-
nes quirúrgicas y se hace una propuesta de los que se deben emplear, de acuerdo con el tipo de
cirugía.

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A MÚLTIPLES DROGAS.Pedro Pablo Pino Alfonso, Carlos

Gassiot Nuño, Juan C. Rodríguez Vázquez, Isidoro Páez Prats, Jesús Barreto Penié y José Gundián González-
Piñera. 110
Se analiza la situación actual de la tuberculosis resistente a múltiples drogas, así como el trata-
miento sobre las bases de las llamadas drogas de segunda línea. Se mencionan nuevos medicamentos
que traen ciertas esperanzas en la mejoría del pronóstico de dicha enfermedad.

CONTENTS
EDITORIAL

GENERAL PRINCIPLES OF ANTIMICROBIAL THERAPEUTICS. Lilliam Cordiés Jackson, Looney Andrés Macha-
do Reyes y María Lilliam Hamilton Cordiés. 13

In this topic, authors approach general features of antimicrobial therapeutics. Action mechanisms,
and classifications more used of these drugs, are explained.
 7

PENICILLINES. David Lozano Valdés, Hilev Larrondo Muguercia, María Luisa Herrera Torres, Edmundo Rivero
Arias, René Zamora Marín y Leopoldo José Araújo Praderes. 28

Esential topic related to antibiotic treatment, focusing on classifications, action mechanism, clinical
usefulness, and side effects of penicillines.

CEPHALOSPORINES. René Zamora Marín, Alejandro Areu Regateiro, José Gundián, Rubén Manresa, Julieta
Sánchez y Rafael Morales Sirgado. 40
We made a review on this group of betalactamics, with an special reference to main components of
third, and fourth generations as well as to new combinations using betalactamases inhibitors extending
likelihood of these antibacterial agents.

AMINOGLYCOSIDES. Eva Barranco Hernández. 48

Aminoglycosides have, as a whole, a great usefulness in clinical practice, specially in neutropenic
patients, in spite of its non desirable toxic effects because of dose-dependent action.

GLYCOPEPTIDES. José Gundián González-Piñera, Jesús Barreto Peñié, Miguel Ángel Rodríguez, Andrés Machado
Reyes, Emilio Mora y Manuel Lescay. 54
Glycopeptides are decisive drugs against sepsis caused by gram-positive, mainly Meticillin-resistant
staphylococci.

QUINOLONES AND ANTI-MICROBIAN THERAPY. Lilliam Cordiés Jackson, Looney Andrés Machado Reyes y
María Lilliam Hamilton Cordiés. 58

In this paper, authors make a review of chemical features and action mechanisms of Quinolones.
Pharmacological features, more frequent indications, as well as dose, route of administration, and
commonest side effects ase showed.

CARBAPENEMICS AND MONOBACTEMICS. Edmundo Rivero Arias, María Luisa Herrera Torres, Hilev Larrondo
Muguercia, David Lozano Valdés y David León Pérez. 66

In this review, we emphasize features such as: anti-bacterial spectrum, clinical usefulness, chemical
structure and others. Differences between drugs of this group are pointed out.

MACROLIDES. José Gundián González-Piñera, Jesús Barreto Peñié, Miguel Ángel Rodríguez Rodríguez, Pedro
Pablo Pino Alfonso y Nora Lim Alonso. 71

Greatest amplitud in antibacterial spectrum of these novel compounds is showed. We focused on new
macrolides and azalides, in particular, azithromycin, clarithromycin, and roxithromycin.

TETRACYCLI NES. Authors emphasize on antimicrobial spectrum, some pharmacological features, and clinical
uses, as well as a call aside with doxycicline 75

TREATMENT OF DEEP MYCOSIS. PRESENT STATE. Carlos Alberto Martínez Fernández, José Carnot Uría, Raúl
de Castro Arenas, Jorge Muñío Perurena y Wilfredo Torres Iríbar. 80
This study give details about features of fluconazole and itraconazole, as well as amphotericin B,
with its advantages side effects. In a general sense, we analyse derivatives such that, azolics,
imidazolics, and triazolics.

ANTIVIRAL DRUGS. Jesús Barreto Peñié, José Gundián González-Piñera, Miguel A. Rodríguez Rodríguez y Pedro
P. Pino Alfonso. 86

We make a review of mechanisms and action sites of different agents and drugs againts more
frequent viruses producing significant clinic and epidemiologic diseases.
8

COMBINATION OF ANTIMICROBIALS. Lilliam Cordiés Jackson y Looney Andrés Machado Reyes. 101
Authors set out theoretical principles, justifying combined antimicrobial therapeutics. Germs and
types of sepsis, where is mandatory to use combined treatment, are showed.

PERIOPERATIVE PHOPHYLACTIC ANTIBIOTIC TREATMENT. Iván Strachan Kerankova. 105

In this paper, we carried out a review on use of antimicrobials in prophylaxis of surgical infections.
Also, we propose about those that must to be used, according to type of surgery.

TREATMENT OF MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS. Pedro Pablo Pino Alfonso, Carlos Gassiot Nuño,
Juan C. Rodríguez Vázquez, Isidoro Páez Prats, Jesús Barreto Penié y José Gundián González-Piñera. 110
Present-day situation, concerning multidrugs resistant tuberculosis is assessed, as well as treatment,
based on so-called second line drugs. New medicines that give hope for improvement in diagnosis of
this disease, are pointed out.
 9

DR. HÉCTOR MANUEL RODRÍGUEZ SILVA

– Doctor en Ciencias Médicas.
– Profesor Titular de Medicina Interna.
– Especialista de II Grado en Medicina Interna.
– Vicedirector del Área Clínica del Hospital Clinicoquirúrgico «Hermanos Ameijeiras».
– Presidente de Tribunal Estatal del Instituto de Ciencias Médicas de La Habana.
– Miembro de la Junta Directiva de la Sociedad Cubana de Medicina Interna.
– Miembro de la Sociedad Internacional de Medicina Interna.
– Miembro de la Sociedad Interamericana de Medicina Interna.
– Director de la Revista Cubana de Medicina.
– Secretario de la Comisión Nacional de Ética Médica.
– Miembro del Grupo Nacional de Medicina Interna.
– Miembro del Consejo Científico Asesor del Ministro de Salud Pública.
– Orden «Frank País».
– Orden «Carlos J. Finlay».
– Ha participado en 41 eventos científicos nacionales y 12 internacionales.
– Trabajos científicos publicados en libros y revistas, 18.
 11
ACTA MEDICA 1998;8(1):11

EDITORIAL
Hace 7 años se publicó por primera vez en esta revista un número dedicado a los antimicrobianos, el cual fue
de gran aceptación por todas las especialidades médicas. La información científica acumulada desde enton-
ces ha sido extraordinaria, por lo que se impone una actualización de esta temática.

Los autores que incluyen a internistas, intensivistas, cirujanos, microbiólogos y otros especializados, han
realizado una extensa revisión de la literatura, lo que unido a su experiencia personal, seguramente será de
gran utilidad en el tratamiento a distintas enfermedades infecciosas, así como en la profilaxis quirúrgica.

Los capítulos iniciales están dedicados a aspectos generales de los antimicrobianos, y a los mecanismos que
originan resistencia, así como a los problemas prácticos actuales de algunos agentes biológicos; se descri-
ben brevemente las pruebas de laboratorio que sirven de guía para la utilización de los agentes microbianos.
Nuevas cefalosporinas de cuarta generación son descritas y se profundiza en el capítulo correspondiente a
las quinolonas y glicopéptidos.

En los años recientes aparecen en el mercado un grupo numeroso de macrólidos de amplio uso, sobre todo de
vida media prolongada y su efectividad en un gran número de enfermedades infecciosas.

Otro aspecto ya abordado, en el número anterior es el uso de los antibióticos en la profilaxis de las interven-
ciones quirúrgicas. Este es un tema en controversia, pero que nadie duda de su utilidad.

Por último se dedica un capítulo a la tuberculosis por la importancia de su resurgimiento y el desarrollo de

resistencia de las micobacterias a las distintas drogas.

Estimado lector, esperamos que esta actualización sea de utilidad en el combate interminable con los gérme-
nes y pueda ser de ayuda en su práctica médica.

Dr. Héctor Rodríguez Silva

PROFESOR DE MEDICINA INTERNA
 13
ACTA MEDICA 1998;8(1):13-27

Principios generales de la terapéutica antimicrobiana

Dra. LILLIAM CORDIÉS JACKSON,1Dr. LOONEY ANDRÉS MACHADO REYES2 y Dra. MARÍA LILLIAM HAMILTON
CORDIÉS3

RESUMEN

Se revisan las generalidades de la terapéutica antimicrobiana. Se señalan los diferentes mecanismos de acción y las clasificaciones que más
se utilizan de estos fármacos. Además, se revisan los mecanismos de resistencia de los antibióticos y se resumen las manifestaciones de
toxicidad más frecuentes de los antibióticos de mayor uso.

Descriptores DeCS: ANTIBIOTICOS/uso terapéutico; AGENTES ANTIINFECCIOSOS/uso terapéutico; ANTIBIOTICOS/historia;

AGENTES INFECCIOSOS/historia; RESISTENCIA MICROBIANA A LAS DROGAS/fisiología; ANTIBIOTICOS/clasificación.

INTRODUCCIÓN el primero en formular los principios de la toxicidad se-

El uso de los agentes antimicrobianos en la terapéu-
tica de las enfermedades infecciosas, ha constituido un
acontecimiento sin precedentes, porque la curación y
control de las infecciones permitió modificar favorable-
mente el panorama de la morbilidad y mortalidad del
adulto, en el que estas afecciones ocupan el primer lu-
gar entre las causas de muerte.
El desarrollo de la antibioticoterapia en la actuali-
dad, permite un eficaz tratamiento de infecciones
bacterianas agudas y algunas enfermedades crónicas,
como la tuberculosis, pues los nuevos antibióticos resul-
tan alentadores para el control de enfermedades virales
e infecciones parasitarias y micóticas.
El desarrollo alcanzado por la microbiología en nues-
tros días, ha permitido identificar otros tipos de
microorganismos e infecciones, por lo que se hace ne-
cesario el uso de nuevos fármacos para su tratamiento.
El empleo de agentes farmacológicos en el trata-
miento de infecciones comienza cuando los chinos hace
más de 2 500 años, utilizaron la cáscara enmohecida de
la soja en el tratamiento de carbuncos, forúnculos e in-
fecciones similares.1 En el año 1877 Pasteur y Joubert
reconocen las potencialidades clínicas de los mi-
croorganismos como agentes terapéuticos.2 Ehrlich fue
1
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar.
2
Especialista de I Grado en Medicina Interna.
3
Especialista de I Grado en Neurofisiología.
lectiva y en reconocer las relaciones químicas especí-
ficas entre los parásitos y los medicamentos, el desarro-
llo de resistencia a medicamentos en los parásitos y el
papel de la terapéutica combinada para combatir dicha
resistencia. Los experimentos de Ehrlich en la primera
década de este siglo condujeron al descubrimiento de
las arsfenaminas, primer triunfo importante de la qui-
mioterapia planeada.2
La era moderna de la terapéutica antimicrobiana se
inicia en 1934 con la descripción de Dogmak de la efec-
tividad de la primera sulfonamida en el tratamiento de
las infecciones experimentales por estreptococos.2
La llamada “Edad de Oro” de los antibióticos co-
mienza en 1941 con la producción de la penicilina a gran
escala y su utilización con buenos resultados en ensayos
clínicos.1 En la actualidad se calcula que aproximada-
mente el 40 % de todos los pacientes hospitalizados re-
ciben tratamiento con antimicrobianos, por lo que en la
últimas décadas se han obtenido numerosos compues-
tos de esta índole, los que resultan de utilidad incues-
tionable, sin embargo, su amplio uso fomenta el aumen-
to de la resistencia de los gérmenes, lo que crea una
necesidad cada vez mayor de nuevas drogas, y se enca-
rece el tratamiento.3-5 En este sentido, resulta impres-
cindible para nuestro trabajo diario, conocer los criterios
farmacológicos y microbiológicos que permitan el uso
más racional de estos compuestos.
Es propósito de este artículo esbozar los principios
generales que rigen el uso de los agentes antimicrobianos
específicamente los antibióticos.
14
CONCEPTO
Los antibióticos son sustancias químicas producidas
por diferentes especies de microorganismos (bacterias,
hongos, actinomicetos) o sintetizados por métodos de
laboratorio, suprimen el crecimiento de otros micro-or-
ganismos y pueden eventualmente destruirlos. Estos
compuestos difieren marcadamente en sus propiedades
físicas, químicas y farmacológicas, así como en su me-
canismo de acción y espectro antimicrobiano.2,6,7
Con frecuencia se han utilizado de manera indistin-
ta los términos antibiótico, antimicrobiano y
quimioterápico para designar sustancias químicas defi-
nidas con actividad contra microorganismos específicos,
como ya señalamos, el antibiótico es una sustancia pro-
ducida en la naturaleza por microorganismos vivos o sin-
tetizada en el laboratorio, por lo que se considera un
producto de la evolución y puede conferir una ventaja
selectiva a quienes los producen en un ecosistema es-
pecífico.
Desde el punto de vista técnico, los antibióticos di-
fieren de los quimioterápicos en que estos últimos son
productos de síntesis química, aunque algunos como las
sulfonamidas tienen actividad antibacteriana, por lo que
se ha propuesto el término Aantimicrobiano@ para des-
cribir a todas las sustancias con esta actividad, ya sean
naturales o de origen sintético.7,8
CLASIFICACIÓN Y MECANISMO
DE ACCIÓN
En la práctica diaria, las clasificaciones que más se
utilizan son las que se basan en la acción del antibiótico
sobre la bacteria, las que los clasifica según su mecanis-
mo de acción, y al tener en cuenta la coloración de Gram
y las que los agrupa según su estructura química.6,7
Según el efecto que ejerzan sobre la bacteria pue-
den ser (tabla 1):
a) Bacteriostáticos: aquéllos que inhiben la multiplica-
ción bacteriana, la cual se reanuda una vez que se
suspende el tratamiento.2
b) Bactericidas: poseen la propiedad de destruir la bac-
teria, su acción es terapéutica irreversible.
Estas designaciones de bacteriostático o bactericida
pueden variar según el tipo de microorganismo: la peni-
cilina G suele ser bactericida para cocos grampositivos,
pero sólo es bacteriostático contra enterococos (Strep-
tococus faecalis), en tanto que el cloranfenicol suele
ser bacteriostático, incluso a concentraciones muy al-
L. CORDIÉS JACKSON et al.
TABLA 1. Clasificación de los antibióticos según su efecto bacteriano
Bactericidas Bacteriostáticos
Penicilinas Tetraciclinas
Cefalosporinas Eritromicina
Aminoglucósidos Sulfonamida
Rifampicina Novobiocina
Quinolonas Cloranfenicol
Monobactámicos
Polimixinas
tas, pero puede ser bactericida contra Hemophilus
Influenzae. 8
La clasificación que se basa en el mecanismo de
acción de los antibióticos, resulta de gran utilidad, sobre
todo si hay que utilizar simultáneamente varios agentes.
Según su mecanismo de acción, los antibióticos se
clasifican como sigue (fig. 1, tabla 2):
1. Antibióticos que inhiben la síntesis de la pared celular.
Las bacterias son microorganismos hiperosmolares
con respecto a los tejidos y al líquido intersticial de los
mamíferos, por tanto, para mantener su integridad cuando
infectan al hombre, necesitan una pared celular rígida.
La inhibición de la síntesis de la pared bacteriana
tiene habitualmente un efecto bactericida.1 La estructu-
ra de la pared celular es un polímero denominado
peptidoglicano, cuya síntesis se divide en 3 etapas prin-
cipales, cada una de éstas es inhibida por un grupo de
antibióticos diferentes.
En la primera etapa se forma el UDP-N-acetil-
munamil-pentapéptido en el citoplasma bacteriano.2,6 En
la segunda etapa, se polimerizan el UDP-N-acetil-
muramil-pentepéptido y la N-acetilglucosamina que son
transportados a través de la membrana citoplasmática y
se unen al punto de crecimiento de la pared bacteriana.
Esta fase es inhibida por antibióticos como la vancomicina
y la bacitracina.6,7 Por último, las cadenas de pepti-
doglicano, una vez fuera de la célula, quedan entrelaza-
das transversalmente y dan lugar a la formación de un
polímero tridimensional, esta etapa, también conocida
como reacción de transpeptidación es inhibida por las
penicilinas y las cefalosporinas.9-11
2. Antibióticos que ejercen su acción a través de la mem-
brana celular y afectan su permeabilidad.
La membrana citoplasmática es fundamental para
la regulación del medio intracelular de la bacteria.6 Esta
membrana tiene estructura diferente para las bacterias
y los hongos y puede lesionarse por algunos productos,
de esta forma se obtiene una actividad antimicrobiana
TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA 15

S íntesis de la pared c elu lar

Cic lose rin a 1 S íntesis y rep lic ació n del DNA

}
Van com icin a No bo bio c in a
Ris toc etina 2 }Á cid o nlid íxico (ác ido o xo lín ic o)
B acitracina
Pen icilinas
Cefalosp orinas } 3 Po lim erasa d e RN A d ep en d iente d el DN A
Cefam icina s Rif am picin a

M etabo lism os á cid o fólico

Trim e tro p im
S ulf am idas

DN A
THFA

Rib o so m as
RN Am
50 50

30 30
DH FA

PA B A

M em bran a ce lu lar S íntesis pro teica

Po lim ixina B
Co listin a } S íntesis pro teica
(in h ib id o res 3 0 s)

(in h ib id o res 5 0 s) Tetraciclin a

Estrectom icin a
Eritro m ic ina K an am icin a (am ikacina)
Clo ra nfen ic ol Gen tam ic ina
Clin d am icin a To b ra m ic in a
L inc o m ic in a Neo m ic ina
Esp ectin o m ic in a

FIG. 1. Mecanismos de acción de los distintos antimicrobianos.

selectiva; 1 antibióticos como polimixina, pristanamicina
y anfotericín B poseen esta acción. Las polimixinas, tie-
nen una afinidad especial para los receptores de poli-
fosfatos situados en la membrana celular de las bacte-
rias, producen toxinas, que si bien es letal para la bacte-
ria, no es tóxico para el hombre. 12
3. Fármacos que inhiben la síntesis proteica (es decir,
inhibición de la traducción y transcripción del mate-
rial genético).
Algunos antibióticos (cloranfenicol, lincomicina,
aminoglucósidos y las tetraciclinas) son capaces de in-
hibir la síntesis de las proteínas en las bacterias.12
El ribosoma bacteriano más pequeño que el de los ma-
míferos, consta de 2 subunidades denominadas 50s y 30s;
el antibiótico se une a los ribosomas bacterianos y bloquean
la acción del RNA mensajero, este bloqueo en ocasio-
nes es reversible. En el caso de los aminoglucósidos, éstos
se unen a la subunidad ribosomal 30s y producen la acu-
mulación de complejos iniciales de la síntesis proteica, lec-
tura errónea del código RNAm y producción de poli-
péptidos anormales que se comportan como bactericidas.70
4. Inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos.
Las fluoroquinolonas, sulfonamidas, rifampicín,
novobiocín y los nitroimidazoles actúan por este meca-
16 L. CORDIÉS JACKSON et al.

TABLA 2. Clasificación de los antibióticos según su mecanismo de clasifican como grampositivos; ejemplos de ellos son: el
acción sobre la estructura bacteriana
estafilococo, estreptococos, corynebacterium. Las bac-
I. Inhibición de la síntesis de la pared celular Penicilinas terias que se decoloran completamente con el alcohol y
Cefalosporinas
Vancomicina
después se colorean en rojo por la safranina, son identi-
Fosfomicina ficadas como gramnegativas; ejemplos de ellas son: las
Tercoplanina Neisseria meningitidis y la Escherichia Coli.2,7,14
Bacitracina
II. Lesión en la permeabilidad de la membrana Poliomixinas Por último, los antibióticos pueden clasificarse se-
celular Colistinas gún su composición química (tabla 4). En el orden prác-
Nistatina
Anfotericín B
tico esta clasificación es de utilidad sobre todo a la hora
III. Inhibición de la síntesis proteica Cloranfenicol de seleccionar el antibiótico o las combinaciones que de
Tetraciclina ellos se deben emplear, cuando se trata de infecciones
Aminoglucósidos
Lincomicinas polimicrobianas.15-17
Eritromicina
IV. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos Quinolonas
Sulfonamidas
Rifampicina
Trimetropín TABLA 4. Clasificación de los antibióticos según su composición quí-
mica

I. Penicilinas I. Grupo Benzilpenicilinas Penicilina procaína

Penicilina benzatínica
nismo al inhibir de forma selectiva, la enzima RNA Penicilina benetamine con
polimerasa dependiente del DNA, lo cual cataliza la clemizol
II. Grupo (se absorben Azidocillín
transcripción de la información genética contenida en el por vía oral, parecidas Fenoximetilpenicilina
RNA mensajero y se convierte así en un potente al primer grupo) Fenoxietilpenicilina
Fenoxipropilpenicilina
bactericida.11,13,14 III. Grupo A Penicilinas isoxazólicas
Mediante el método de tinción de Gram, las bacte- (Meticillín resistente) Cloxacillín
rias pueden clasificarse en grampositivas y gramnega- Dicloxacillín
Flucloxacillín
tivas (tabla 3). La naturaleza química de la pared celular Oxacillín
bacteriana permite regir sus propiedades de tinción, por B Meticillín
C Nafcillín
lo que pueden dividirse las bacterias en dos subgrupos IV. Grupo Penicilinas - Ampicillín
en dependencia de la coloración que adopte el microor- de amplio espectro Hetacillín
ganismo, al ponerse en contacto con determinados colo- Melampicillín
- Ésteres del Ampicillín
rantes: aquéllos que retienen el colorante y permanecen Bacampicilina
de color azul después de ser tratados con alcohol, se Levampicilina
Pivampicilina
Talompicilina
TABLA 3. Clasificación de los gérmenes según coloración de Gram - Ampicillín como com
ponente
Grampositivos Gramnegativos Amoxacilina
Cicloxicilina
Staphylococcus aureus Neisseria meningitidis Epicilina
Streptococcus ß hemolíti- Mecilina
co (A,B,C,G) Neisseria gonorrhoeae Pivmecilina
Streptococcus Grupo viridans Acinetobacter
Streptococcus bovis Bordetella pertussis V. Grupo Penicilina - Ureidopenicilina
Enterococcus Brucella activa contra Apalcilina
Streptococcus pneumoniae Campylobacter fetus Pseudomonas aeruginosa Azlocillina
Bacillus anthracis Escherichia coli Mezlocillina
Corynebacterium diphteriae Haemophilus influenzae Piperacillina
Listeria monocytogenes Klebsiella pneumoniae - Carboxipenicilina
Legionella pneumophila Carbenicilina
Proteus mirabilis Caxfecilian
Pseudomonas aeruginosa Carindacilina
Salmonella typhis Ticarcilina
Serratia marcescens Sulbenicilina
Shigella VI. Grupo Penicilina Foramidocilina
Bacteroides fragilis resistente a los Temocilina
Yersinia pestis Betalactamasas
TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA 17

TABLA 4. (Continuación) TABLA 4. (Continuación)

II. Cefalos- I. Grupo Cefazaflur (1ra G.) V. Tetraciclinas Clortetraciclina

porina(*) Cefazolina (1ra G.) Clomocicline
Ceforadine (1ra G.) Demeclocicline
Ceftezole (1ra G.) Doxicicline
Cefasetrile (1ra G.) Limecicline
Cefaloridine (1ra G.) Metacicline
Cefalotina (1ra G.) Minocidine
Cefaprín (1ra G.) Oxitetraciclina
II. Grupo Cefaclor (1ra G.) Rolitetraciclina
Cefadroxil (1ra G.) Tetraciclina
Cefatrizine (1ra G.)
Cefroxadine (1ra G.) VI. Cloranfe- Cloranfenicol
Cefalexín (1ra G.) nicol Tianfenicol
Cefaloglicín (1ra G.)
Cefaridine (1ra G.)
VII. Ammino- Estreptomicina
III. Grupo Cefamandole (2da G.)
glucósidos Neomicina
Cefbuperazone (2da G.)
Kanamicina
Cefmetazole (2da G.)
Gentamicina
Cefodizime (2da G.)
Cefonicid (2da G.) Tobramicina
Cefotetán (3ra G.) Amikacina
Cefotiam (2da G.) Dibekacina
Cefoxitín (2da G.) Habekacina
Cefuroxime (2da G.) Isapemacina
IV. Grupo Cefepime (4ta G.) Kasugamicina
Cefetamet (3ra G.) Netilmicina
Cefmenoxime (3ra G.) Paramomicina
Cefodizime (3ra G.) Spectinomicina
Cefotaxime (3ra G.) Trospectomicina
Cefpirome (4ta G.) Dihidroestreptomicina
Cefpodoxime (3ra G.)
Ceftazidime (3ra G.) VIII. Sulfona- Para usos generales Sulfatiazol
Ceftizoxime (3ra G.) midas (han disminuido su uso Sulfadiazine
Ceftriaxone (3ra G.) por altos efectos cola- Sulfadimidine B.P.
Latamoxef (3ra G.) terales, el que más se Triplesulfa
V. Grupo Cefixime (3ra G.) emplea es la triplesulfa)
Ceftibutén (3ra G.) Sulfa con compuestos Sulfafurazole
VI. Grupo Cefoperzona (3ra G.) altamente solubles Sulfametizole
Cefpimizole (3ra G.) (alcanzan grandes con- Sulfasonidine
Cefpiramide (3ra G.) centraciones en orina,
Cefsulodín (3ra G.) principal uso en trata-
miento de infecciones
III Betalac- Carbapenems Imipenem urinarias)
támicos Imipenem + Cilastatín Compuestos de baja so- Talilsulfatiazol
Meropenem lubilidad Succinilsulfatiazol
Thienamicim Sulfaguanidine
Monobactámicos Aztreonam
Sulfaloxante de Calcio
Carumonán
Compuestos de larga Sulfametoxazole
Tigemonán
y media actividad Sulfametoxipiridozine
Inhibidores de las beta- Amoxacilina + Ácido clavu-
Sulfadimetoxine
lactamasas lánico
Ampicillín + Subbactom Sulfadoxine
Ticarcilina + Ácido clavu- Sulfametopiracine
lánico Sulfonamidas tópicas Sulfasolazine
Piperacilina + Tazobactam Sulfadiazina de Plata
Ácido halopenicilínico Mafenide

IV. Macrólidos Azitromicina IX. Lincosa- Lincomicina

Claritromicina midas Clindamicina
Eritromicina
Josamicina X. Antibióticos Ciclopéptidos Bacitracina
Kitasamicina péptidos Gramicidina
Midecamicina Polimixina Sulfato de colistina
Miocamicina Sulfometate de colistina
Micinamicina Polimixín B
Oleandomicina Depsipéptidos Pristinamicina
Rosaramicina Glicopéptidos Daptomicina
Roxitromicina Telcoplamina
Spiramicina Vancomicina
18 L. CORDIÉS JACKSON et al.

TABLA 4. (Continuación) TABLA 4. (Continuación)

XI. Metroni- Nitroimidazole y Nitro- Metronidazol Compuestos en desa- - Bezimidozole

dazole tiazoles Omidazol rrollo con limitación Hidoxibentilbenzimidozole
Tinidazol clínica Enviroxine
Niridazol - Agentes Quelantes
B-Diketone
XII. Quinolonas 4 Quinolonas Acrosoxacín Ácido Fosfónico
Cinoxacín Foscarnet
Ácido nalidíxico Ácido Fosfonacético
Ácido oxolínico - Agentes Inmunomodu-
Ácido pipemídico ladores
Fluoroquinolona Amifloxacín Imutiol
Ciprofloxacina Thimopentín
Difloxacina - Interferones inductores
Enoxicina Ampligen
Pirimidinones
Fleroxacina
- Nucleósidos
Flumequine
Arabinósidos
Lomefloxacina
Citarabine
Norfloxacina
Vidarabine monofosfato
Ofloxacina Dideoxinucleósido análo-
Pefloxacina go 2' 3'
Temafloxacina Dideoxicitidine
2' 3' Dideoxyinosine
XIII. Rifamicina Rifabutín 2' Deoxyribosides
Rifampicina E-5 (2-Bromovinyl) 2' -Deo-
Rifampicina sódica xiciridine
Rifapentine - Nucleósidos con sustitución
Rifaximen del azúcar
Fluoroiodoaracitosine 2' Fluo-
XIV. Agentes Ácido paraminosalicílico ro B5-Metilaran
antimicobac- Capreomicina - Thiosemicarbazones
terias Clofazimina Methisazone
Dapsone - Agentes misceláneos
Etambutol Rifabutín
Etionamida Antiminiotungstate
Isoniazida Catanospermine
Pirazinamida CD-4-análogo
Tiacetazona Aliogopéptidos y péptido T
Tiambutosine Sulfato de polisacárido
Viomicina
(*) I Grupo: Compuestos parenterales de moderada actividad antimi-
XV. Diamino- Diaminopirimidas en Co-Trimazine crobiana y resistencia al stafilococos meticillín resisten-
pirimidinas combinación con sulfa Co-Trimoxazole te, hidrolizado por una amplia variedad de betalactamasas.
Pirimetamine II Grupo: Compuestos orales de moderada actividad antibacteriana
de resistencia al stafilococo y moderada resistencia a al-
Trimetropín
gunas enterobacterias de betalactamasas.
III Grupo: Compuestos parenterales de moderada actividad antimi-
XVI. Agentes Azoles Fluconazol crobiana resistentes a un amplio rango de betalactamasas.
Antimicóticos Itraconazol IV Grupo: Compuestos parenterales con una actividad antimicrobiana
Ketoconazol potente y resistencia a un amplio rango de betalactamasas.
Miconazol V Grupo: Compuestos orales con una potente actividad antibac-
Flucitosine, 5-Fluoroci- teriana y resistencia a un amplio rango de belactamasas.
tosine VI Grupo: Compuestos parenterales con una moderada actividad ente-
Griseofulvina robacterias, pero activas contra pseudomonas aeruginosa,
Macrólido poliénico Anfotericín B con resistencia a un amplio rango de betalactamasas.
Otros Agentes Terbinafine

XVII. Antivi- Adamantanes Amantadina INTERACCIONES DE LOS ANTIBIÓTICOS

rales Rimantadina
Isoprinosine Las interacciones de los antibióticos sobre los gér-
Interferones Interferón
Nucleósidos Aciclovir menes pueden producir: sinergismo, adición, competen-
Ganciclovir cia, antagonismo y el llamado efecto posantibiótico.9,18
Idoxuridine
Ribavirín
SINERGISMO
Trifluxidine
Vidaradine
Zidovudine Cuando la acción bacteriana y/o bacteriostática de
2 o más antibióticos es mayor, que la que se obtiene con
TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA
cada una de las drogas utilizadas individualmente.18 Son
sinérgicas las combinaciones que actúan a diferentes
niveles de la estructura bacteriana, por ejemplo penicili-
nas y aminoglucósidos, las primeras inhiben la síntesis
de la pared celular mientras que los aminoglucósidos,
inhiben la síntesis proteica. 16
ADICIÓN
Cuando el efecto de una combinación de medica-
mentos es igual al que se produce con cada uno de los
medicamentos utilizados individualmente; un efecto adi-
tivo eficaz puede lograrse combinando 2 betalactámicos
(carbenicillín y cefalotín). 19
COMPETENCIA
La competencia se establece cuando se utilizan 2
antibióticos y uno de ellos es más eficaz que los 2 juntos,
constituye un ejemplo clásico, la asociación de penicili-
na y cloranfenicol. 6
ANTAGONISMO
Este fenómeno se produce cuando el efecto de una
droga contrarresta el de la otra. El ejemplo de antago-
nismo más frecuente entre 2 antibióticos se refiere a la
combinación de un bactericida activo en la pared celular
(penicilina) con un bacterostático potente que inhiba la
síntesis proteica (tetraciclina), porque para que los me-
dicamentos tipo penicilinas ejerzan su efecto mortal, es
necesario que las células estén en crecimiento.5,6,8
EFECTO POSANTIBIÓTICO
El seguimiento de la cinética de crecimiento de
microor-ganismos expuestos a la acción de antimi-
crobianos permite comprobar la persistencia en la inhi-
bición del crecimiento bacteriano de los supervivientes
en un medio libre de antibióticos. Este efecto posan-
tibiótico es variable en su duración en dependencia, ade-
más, del microorganismo de que se trate. 18
Prácticamente, todos los antibióticos desarrollan esta
condición frente a los grampositivos, así por ejemplo, las
quinolonas y los aminoglucósidos inducen un efecto
posantibiótico, tanto para los grampositivos como para
los gramnegativos.9,12,20
El efecto posantibiótico significa que aun cuando no
se erradiquen los gérmenes, éstos no proliferan nueva-
mente durante varias horas después de exponerlos a una
19
concentración por encima de la concentración mínima
inhibidora. Se ha demostrado además que en la fase de
exposición posantibiótica, los microorganismos son más
sensibles a la destrucción por los leucocitos.6
MECANISMO DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS
La resistencia de las bacterias a los antibióticos es
un problema que se ha ido complicando, sobre todo en
las últimas décadas, porque a medida que se han ido
sintetizando nuevos antimicrobianos, han ido surgiendo
cepas resistentes a los mismos.21,22
Se entiende por resistencia, el mecanismo a través
del cual, la bacteria puede disminuir o inactivar la acción
de los agentes antimicrobianos.23
Debe tenerse en cuenta que si bien la resistencia mi-
crobiana y resistencia clínica (fracaso terapéutico) es-
tán íntimamente relacionados, no son la misma cosa: la
primera se refiere a la respuesta que desarrollan los
patógenos susceptibles a las diferentes concentraciones
de antibióticos mientras que la segunda, se refiere a la
ineficiencia terapéutica, aun cuando las concentracio-
nes del antimicrobiano sean correctas: las mismas de-
penden de factores extrabacterianos (selección inade-
cuada del antibiótico) o del huésped (neutropenia, cuer-
pos extraños, etc.)22,24
La resistencia bacteriana puede ser:
a) natural: cuando es una propiedad específica de algu-
nas bacterias.
b) adquirida: cuando se produce una mutación cromo-
sómica o la bacteria adquiere un plásmido de resis-
tencia, es decir, un fragmento estracromosómico de
DNA portador de genes que modifican la resistencia
al antibiótico. La información genética presente en
algunos plásmidos, es un factor importante en la
patogenicidad o la invasividad de las bacterias, en la
velocidad de aparición de cepas patógenas o invasivas
resistentes a las drogas antimicrobianas y en la evo-
lución del cuadro clínico.25,26
MECANISMO DE RESISTENCIA
Los mecanismos de resistencia a los antibióticos
pueden clasificarse en 3 grupos.27,28
DISMINUCIÓN DE LA PERMEABILIDAD
En estos casos el antibiótico no puede penetrar la
superficie bacteriana y alcanzar el núcleo celular, es ésta
la forma más frecuente de resistencia natural.6,21
20
La permeabilidad de la pared celular está determi-
nada por la naturaleza de ésta. En las bacterias
grampositivas, esta pared usualmente no es una barrera
que impide la penetración de los antibióticos; sin embar-
go, en las gramnegativas, representa una barrera difícil
de vencer y que varía según las diferentes especies; así
por ejemplo, la pared celular es más permeable en algu-
nas especies de Neisseria y H. influenzae, que la
Escherichia coli, P. aeruginosa y Proteus indolpo-
sitivo.21
En la Escherichia coli y otras bacterias entéricas,
una proteína específica (PORINS) impide la entrada de
antibióticos hidrófilos con un peso molecular de hasta
650 daltons.21
Ejemplos de resistencia por disminución de la per-
meabilidad son la resistencia de los bacilos gramnegativos
a la penicilina G, la eritromicina, la clindamicina y la
vancomicina, así como la resistencia de los estreptococos,
P. aeruginosa y otras bacterias anaerobias a los
aminoglucósidos.21,25
MODIFICACIÓN O INACTIVACIÓN DEL ANTIBIÓTICO
La modificación o inactivación del antibiótico, es el
mecanismo más común de resistencia adquirida y está
determinado en gran medida por la producción de
enzimas: las betalactamasas.6,20,23
Las betalactamasas representan un grupo diferente
de enzimas producidas por gérmenes grampositivos,
gramnegativos aerobios y anaerobios capaces de
hidrolizar el anillo betalactámico e inactivar el antibióti-
co correspondiente.18,23
Abraham y Cham, en 1940, publicaron los primeros
informes en relación con su mecanismo de acción. Se
ha demostrado que constituye un factor importante de
resistencia de gérmenes como Staphylococcus aureus,
H. influenzae, N. gonorreae, Bacteroides fragilis y
algunas enterobacterias.18,23,25
La información genética para la síntesis de estas
enzimas puede estar contenida en un cromosoma o en
un plásmido y su producción puede ser una característi-
ca del germen (tasa de producción constante), aunque
también la misma puede ser inducida en presencia de un
sustrato apropiado.21,22
Richmond y Sykes27 dividieron estas enzimas en 5
grupos (I B V) basados en el perfil de su sustrato y en la
respuesta a los inhibidores enzimáticos. En la práctica
los más importantes son los grupos I y III.
El grupo I es producido en una cantidad significati-
va en presencia del antibiótico, codificado por los genes
L. CORDIÉS JACKSON et al.
del cromosoma y universalmente distribuidos entre las
cepas de las enterobacterias; estas betalactamasas son
las responsables de la resistencia de cepas de bacilos
gramnegativos nosocomiales a las cefalosporinas.21,29,30
Las betalactamasas del grupo III son enzimas de un alto
espectro activas contra penicilinas y cefalosporinas y
casi siempre codificadas por plásmidos; este grupo in-
cluye el TEM betalactamasa que se encuentra presente
en las enterobacterias, H. influenzae y N. gonorreae.29
Entre las bacterias anaerobias que producen beta-
lactamasas merece citarse el Bacteroides fragilis, el
cual produce una cefalosporinasa capaz de ser
inactivada por el ácido clavulánico 21. Como se conoce
el ácido clavulánico y el sulbactam son capaces de inhi-
bir las betalactamasas, fundamentalmente, aquéllas
mediadas por plásmidos cuando se combinan con algu-
nos antibióticos, amoxicillín, ticarcilina, ampicillín y
otros.21,25,28
Recientemente se han identificado algunas cepas
de betalactamasas que pueden hidrolizar los nuevos
betalactámicos; en este grupo se incluyen enzimas me-
diadas por plásmidos aislados de cepas de Klepsiella
pneumonae que pueden hidrolizar la cefotaxina y otras
cefalosporinas de tercera generación, así como el
aztreonam 27,29,31 y enzimas mediadas por cromosomas
presentes en cepas de xantomas ( pseudomonas )
maltophia, así como Enterobacter cloacae, Serratia
marcense y Bacteroides fragilis, capaces de hidrolizar
el imipenem y el meropenem. 29
ALTERACIONES DEL SITIO DONDE LOS ANTIBIÓTICOS
EJERCEN SU ACCIÓN
Estos mecanismos de resistencia se refieren a las
modificaciones producidas en la estructura o paso
metabólico sobre los que ejercen su acción, bien por
incremento de la concentración de una sustancia com-
petitiva, o por modificación de las diferentes estructu-
ras bacterianas alternas. 7,18
La tolerancia, si bien no es considerada propia-
mente un mecanismo de resistencia, puede en la prác-
tica comportarse como tal. La tolerancia se define como
la existencia de una CBM muy superior a la CTM y se
atribuye a la selección de mutantes deficientes en siste-
mas autolíticos. Probablemente, las dosis altas destina-
das a conseguir niveles muy superiores a la CIM del
microorganismo reduzcan la selección de estas
subpoblaciones, por lo que, cuando se sospecha la exis-
tencia de ésta es necesario prolongar el tiempo de dura-
ción del tratamiento.8,18
TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA
CRITERIOS PARA LA UTILIZACIÓN
DE LOS ANTIBIÓTICOS
El objetivo fundamental del tratamiento antimi-
crobiano es destruir o inhibir el crecimiento de un pató-
geno infectante sin causar daño al huésped, por lo que
debe existir una interacción entre el huésped infectado,
el microorganismo y el antibiótico que se utiliza. 2,9 Es
necesario tener en cuenta además, que las bacterias
durante el tratamiento, pueden cambiar sus propiedades
patogénicas hacia el huésped, y desarrollar mecanis-
mos de resistencia.
Los aspectos más importantes a tener en cuenta a
la hora de seleccionar el antibiótico adecuado son:
1. Identificación y sensibilidad del germen para selec-
cionar el antibiótico.
2. Reconocimiento de los factores que dependen del
huésped y que son capaces de modificar la eficacia
terapéutica.
3. Vías de administración, dosis, costos y complicacio-
nes del tratamiento antimicrobiano. 9,14,18
Antes de iniciar el tratamiento es aconsejable iden-
tificar al germen infectante, pero en casi todas las cir-
cunstancias, no será posible disponer de la comproba-
ción del cultivo y de pruebas in vitro , de sensibilidad
antimicrobiana , cuando menos por unos días. 1,8
En las situaciones en que sea posible, podemos
auxiliarnos de pruebas simples como la tinción de Gram,
la cual puede brindar una orientación inicial para la se-
lección del antibiótico; hacemos énfasis en este proce-
der de fácil realización, bajo costo y probada confia-
bilidad, el cual con frecuencia no es utilizado.6,25 Otras
técnicas y procederes con las que se pueden identificar
el germen se describen con precisión en esta publica-
ción en el capítulo correspondiente.
Existen algunas características del huésped que
deben tenerse en cuenta a la hora de elegir el antibiótico.
La edad es un factor fundamental, puesto que las
edades límites plantean situaciones particulares, así por
ejemplo en los individuos de la tercera edad, las infec-
ciones sobre todo bacterianas son muy graves y se
complican con frecuencia; además, en este grupo el
diagnóstico de infección bacteriana puede ser más di-
fícil que en el adulto joven y no debe olvidarse a la
hora de iniciar la terapéutica, que la toxicidad particular
de algunos antibióticos puede ser más elevada en el
anciano, ejemplo de esto son la nefrotoxicidad y
ototoxicidad de los aminoglucósidos y el aumento de ries-
go de la sobrecarga de volumen al emplear antibióticos
21
que contienen abundante sodio (ticarcilina, carba-
micina).18,32
Las alteraciones genéticas y del metabolismo pue-
den interferir en los efectos terapéuticos de algunos
antibióticos. El déficit de glucosa G fosfato deshi-
drogenasa, puede condicionar la aparición de episodios
de hemólisis ante una situación de sobrecarga oxidativa
en individuos sometidos a tratamiento con cloranfenicol
y sulfamidas.6 Se conoce que en pacientes diabéticos a
los cuales se asocia una vasculopatía no es recomenda-
ble utilizar la vía intramuscular para administrar
antibióticos, sobre todo si la terapéutica debe prolongar-
se por más de 7 días, además, se ha comprobado que
algunos antibióticos como el cloranfenicol pueden po-
tenciar el efecto de los hipoglicemiantes orales.8,14
Hay infecciones donde la penetración del antibióti-
co al foco séptico es dudosa y aunque los gérmenes
proliferan a una velocidad menor, se hacen mas difíciles
de destruir, tal es el caso de las endocarditis bacterianas
y las osteomielitis.9,25
En las infecciones relacionadas con obstrucción de
vías urinarias, respiratorias o biliares, la penetración
antimicrobiana a estas zonas es pobre, lo que sucede
también en presencia de cuerpos extraños (sondas, vál-
vulas protésicas) y abscesos donde las bacterias proli-
feran lentamente y el antibiótico puede ser destruido por
enzimas elaboradas por los microorganismos.9,33
El paso de un medicamento al LCR no sólo se re-
laciona con el fármaco en sí, sino también con el grado
de inflamación meníngea. Los compuestos liposolubles
como el cloranfenicol, isoniacida, rifampicina,
sulfonamidas y metronidazol llegan bien al LCR. Los
aminoglucósidos, anfotericina B y polimixinas, no se di-
funden en LCR aun cuando hay inflamación. Las
cefalosporinas, vancomicina y tetraciclina tienen una
buena difusión solamente en presencia de inflamación
meníngea (fig. 2).
Prácticamente todos los antibióticos atraviesan la
barrera placentaria, por lo que deben administrarse con
mucha precaución durante el embarazo y la lactancia.
La figura 2 ilustra las complicaciones que producen los
diferentes antimicrobianos al pasar la barrera placentaria
o excretarse por la leche materna.
Cuando los mecanismos de defensa del huésped es-
tán índemnes, la respuesta al tratamiento antimicrobiano
es la misma, independientemente de que el antibiótico
usado tenga actividad bactericida o bacteriostática,6,9 en
caso de existir trastornos en dichos mecanismos, el con-
trol de la sepsis depende en gran medida del tipo de acti-
vidad antimicrobiana.18
22 L. CORDIÉS JACKSON et al.

Algunas barreras fisiológicas de interés y fármacos antimicrobianos que pueden atravesarlas

Difusión SNC Difusión

Grupo I: excelente, con o sin inflamación Grupo II: buena, solamente
con inflamación meníngea
Aciclovir
Cloranfenicol Amikacina
Co - trimoxazol Ampicilina
Etambutol Carbenicilina
Etionamida Cefamandol
Isoniacida Cefalotina
Metronidazol Cefaperazona
Mezlocilina Cefotaxima
Moxalactam Cefradina
Piracinamida Ceftriaxona
Rifampicina Ceftacidima
Vidarabina Difusión de antimicrobianos Cefuroxima
en el líquido cefalorraquídeo Kanamicina
Meticilina G
Tetraciclina
Vancomicina
Grupo A: concentración
en leche >50%
que la concentración plasmática
(* fácilmente absorbibles por el lactante)
Amikacina
Ampicilina *
Antimicrobianos en leche Carbenicilina
materna Clindamicina *
Grupo B: concentración
Sangre Cloranfenicol *
escasa en leche materna,
Eritromicina *
pero con riesgo para el lactante:
Estrectomicina
- Nitrofurantoína
Gentamicina
- Ácido nalidíxico
Isoniacida *
- Metronidazol
Kanamicina
Meticilina
Sulfamidas (y co - trimoxazol)
Tetraciclina
Aminoglucósidos (ototoxicidad) Tobramicina
Anfotericina B (nefrotoxicidad)
Cloranfenicol (síndrome gris)
Nitrofurantoína(hemólisis en deficiencia
de glugosa 6-P-deshidrogenasa)
Paso de la barrera
Sulfamidas (como nitrofurantoína, Kernicterus)
placentaria con riesgo
Tetraciclinas (alteraciones de la dentición)
de teratogénesis

FIG. 2. Medicamentos que atraviesan la barrera hematoencefálica placentaria y la leche materna.

En enfermedades tales como la drepanocitemia,
neoplasias, diabetes mellitus, alcoholismo, trasplan-
tes de órganos, síndrome de inmunodeficiencia ad-
quirida, etc. la sepsis es un hecho temido y esperado de
extraordinaria gravedad, además, estos enfermos en
ocasiones son someti dos a antibioticoterapia profiláctica,
que los predispone a superinfecciones con
microorganismos resistentes y a sepsis nosocomiales de
muy difícil control. Los gérmenes gramnegativos, los
hongos, algunos protozoos (Pneumocystis carim) y al-
gunos virus son los que infectan a estos pacientes con
más frecuencia.35,36
Las alteraciones de la función renal y hepática in-
fluyen de manera decisiva sobre el empleo de estos
fármacos. La mayoría de los antibióticos de uso común
se eliminan sobre todo por el riñón; algunas excepciones
incluyen la eritromicina y el cloranfenicol.18 Las con-
centraciones suelen ser más altas en orina y bilis que en
suero, por lo que en la insuficiencia renal y hepática es
necesario hacer ajustes posológicos.
TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA 23

En el riñón, los factores de los cuales depende la
excreción del antibiótico son: el flujo sanguíneo renal, la
filtración glomerular y el transporte transtubular, así por
ejemplo los aminoglucósidos se eliminan por la filtración
glomerular y las penicilinas por secreción tubular activa.8,18
Varios de los antibióticos de uso más frecuente, se
metabolizan en el hígado y se excretan por la bilis; tal es
el caso de las sulfonamidas, el cloranfenicol y la
tetraciclina, por lo que debe también ajustarse la dosis o
no administrarse cuando existe una hepatopatía aguda o
crónica. 19
La selección del antibiótico, las vías de administra-
ción y las dosis a utilizar están en dependencia tam-
bién de la severidad de la infección del estado del
enfermo. Se prefiere la vía parenteral para las sepsis
graves, pacientes críticos cuando se requiere niveles
terapéuticos del fármaco en sangre y tejidos profundos;
también se prefiere la vía parenteral cuando la absor-
ción oral o intramuscular es deficiente, también cuan-
do el tratamiento debe prolongarse más de 2 sema-
nas. 15 En las tablas 5 y 6 se exponen los antibióticos
que más se utilizan en la práctica diaria, así como sus

TABLA 5. Gérmenes más frecuentes e infecciones y drogas seleccionadas en la terapéutica

Germen Droga de 1ra opción Alternativa terapéutica También efectivos

I. Cocos y bacilos grampositivos

Staphilococcus aureus
a) Metilcillina sensible
b) Meticillina resistente
- Staphilococcus epidermides
- Streptococcus
A,B,C,G,F
- Streptococcus pheumoniae
- Enterococcus
- Bacilos grampositivos
Bacilos anthracis
Clostridium tetani
Clostridium perfringens
Clostridium difficile
Corynebacterium diphteriae
Listeria monocytogenes
II. Cocos y bacilos gramnegativos
- Neisseria meningitidis
- Neisseria gonorrhoeae
- Bacilos gramnmegativos
Bacteroides
Enterobacter
Escherichia coli
Klebsiella pneumoneae
Proteus mirabilis
Indol
Proteus
Indol + (Providencia,
Vulgari, Morganis)
PSRP (*) ej. Temocillín
Vancomicina
Vancomicina
Penicilina G-V
Penicilina G
Penicilina G
Ampicillina + gentamicina
Ciprofloxacina o doxiciclina
Metronidazol
Clindamicina + penicilina G
Metronidazol (V.O.)
Eritromicina
Ampicillín
Penicilina G
Ceftriaxone, cefixime
Metronidazol
Imipenem o penicilinas antip- + Timentín, ciprofloxacina
seudomonas + Aminoglucósi-
dos antipseudomonas
Penicilinas + Inhibidores de
be+ talactamasas, Cefalosporinas
3ra G, fluoroquinolonas
Sulfaprim, aminoglucósidos, ni-
trofurantoínas
Imipenem (dependiendo del si-
tio de infección)
Cefalosporina 3ra G o cipro-
floxacina
Ampicillín
Imipenem, aztreonam.
Cefalosporinas 3ra G,
fluoroquinolonas
Cefalosporinas de 1ra. G, vanco- Timentií, Unacyn, Imipenem, augmentín
micina, eritromicina
Clindamicina ciprofloxina pefloxacina
Tercoplanina Ác. Fusídico, rifampicina, sulfaprim
PSRP
Betalactámicos, eritromicina
Múltiples drogas son efectivas, Rifampicina + vancomicina
quinolonas, fluoroquilonas
Vancomicina + gentamicina Ampicillina
Penicilina G, eritromicina
Doxicilina Imipenem
Doxiciclina Eritromicina, cloranfenicol, cefoxitina
penicilinas antipseudomonas, imipenem
Vancomicina (V.O.) Bacitracina (V.O.)
Penicilina G Clindamicina, rifampicina
Sulfaprim Eritromicina, penicilina G (alta dosis)
Aminoglucósidos antipseudomonas
Ceftriaxone Cefuroxima, cefotaxima, doxiciclina
Sulfonamidas (algunas cepas)
Cloranfenicol (profiláctico)
Ofloxacina, ciprofloxacina, spec- Karamicina
tinomicina
Clindamicina Cefoxitina, imipenem, timentín
Piperacilina B Tazobactan, unacyn
Cefalosporinas 4ta. G
Aminoglucósidos antipseudo- Penicilinas antipseudomonas
monas Imipenem, aztreonam
Timentín, unacyn
Sulfaprim Augmentín, cefalosporinas 1ra., 2da, 3ra. G
Aminoglucósidos antipseu- Imipenem, aztreonam
domonas
24 L. CORDIÉS JACKSON et al.

TABLA 5. (Continuación)

Germen Droga de 1ra opción Alternativa terapéutica También efectivos

Providencia stuarti Amikacina, ciprofloxacina, ce- Sulfaprim Penicilinas antipseudomonas + amikacina

Salmonella typhi
Serratia marcescens
Shigella
Yersinia enterocolítica
Acinetobacter
Brucellas
Gardnerella vaginalis
Haemophilus influenzae
- Meningitis
Epiglotitis y otras infec-
ciones graves
- Infecciones no graves
Legionella pneumophila
- Otros gérmenes
Mycoplasmas pneumoniae
Leptospira
Treponema pallidum
Chlamydias pneumoneae
Chlamydias trachomatis
Citrobacter freundi
Pseudomona aeruginosa
Pseudomona cepacea
Vibrion cholerae
Campilobacter jejuni
falosporinas 3ra G Imipenem
Acitromicina, ceftriazone, ce- Cloranfenicol, amoxacillín, sul- -
foperazona faprim
Amikacina, cefalosporinas Aztreonam -
3ra G, imipenem, Fluoroquino-
lonas
Fluoroquinolonas Sulfaprim, ampicillín (resistente -
en Latinoamerica y Medio
Oriente)
Cefalosporina 3ra G, Amino- Ciprofloxacina
glucósidos antipseudomonas
Imipenem, fluoroquinolonas Se reporta 5 % resistencia a imi-
+ amicacina Ceftaxidima penem e incre mento de la resis-
tencia a la amikacina y fluoro-
quinolonas
Doxiciclina + gentamicina Doxiciclina, sulfaprim, cloran-
Doxiciclina + rifampicina fenicol
Metronidazol Clindamicina
Cefotaxime Sulfaprim Cloranfenicol
Ceftriaxone Imipenem
Ciprofloxacina
Anpicillín (no productor de be-
talactamasas)
Argumentín, cefalosporinas
orales de 2da y 3ra G
Sulfaprim, azitromicina, cla-
ritromicina, unacyn
Eritromicina + rifampicina Azitromicina, claritromicina Sulfaprim,pefloxacino, ciprofloxacino
Eritromicina, azitromicina Claritromicina Doxicilina
Penicilina G, doxiciclina - -
Penicilina G Tetraciclina, eritromicina, clo- -
ranfenicol
Doxiciclina Eritromicina Aztromicín, claritromicina
Acitromicina, doxiciclina Ofloxacina, eritromicina Ciprofloxacina
Imipenen Fluoroquinolonas Aminoglúsidos antipseudomonas
Penicilinas antipseudomonas Ciprofloxacino, cefalospori- -
Cefalosporinas 3ra G antip- nas 4ta G timentín
seudomonas, Imipenem, Aztreonan
trobamicina
Sulfaprim, imipenem, cipro- Minociclina, cloranfenicol Habitualmente resistente a los
floxacina aminoglucósidos
Doxiciclina, fluoroquinolonas Sulfaprim -
Fluoroquinolonas Eritromicina Clindamicina, doxiciclina

Nota: (*) Penicilina semi-sintética resistente penicilinasa

dosis, vías de administración y gérmenes a los que son
sensibles.
Las manifestaciones de toxicidad más frecuentes
de los antibióticos comúnmente utilizados, se resumen
en la tabla 7.
Se señala que durante el tratamiento antimicrobiano
pueden presentarse sangramientos, los cuales se produ-
cen por diferentes mecanismos, tales como: interferen-
cia con la vitamina K, trastornos de la función plaquetaria
e hipoprotrombinemia.19 Los glicopéptidos, específi-
camente la tecloplamina puede producir un cuadro de
trombocitopenia importante que desaparece cuando se
suspende el tratamiento.37
Algunos antibióticos orales (cloranfenicol, tetra-
ciclina, neomicín) deprimen la flora intestinal encargada
de sintetizar la vitamina K, y pueden producirse san-
gramientos. El metronidazol y sus congéneres, cuando
se administran conjuntamente con anticonceptivos
orales, por un mecanismo de competencia desplazan
en parte los derivados de cumarínicos fijados en la
albúmina plasmática y pueden también provocar hemo-
rragia.25
TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA 25

TABLA 6. Nuevos antimicrobianos, dosis y vías de administración

Antimicrobianos Dosis Vías de administración

Penicilinas 2da G Nafcillín 2 g c/4 h ev

Penicilinas 3ra G Unasyn (ampicillín +sulbactán) 1,5 a 3g c/6 h im-ev
Augmentín (amoxillina + ácido clavulánico) 0,25 a 0,5 g c/8 h Oral
Penicilinas 4ta G Ticarcillina 3 g c/4 h ev
Timetín (ticarcillina + ácido clavulánico) 3,1 g c/4 a 6/h im-ev
Amdinocillín (Coactín) 10 mg x kg c/6 h im-ev
Penicilinas 5ta G Piperacillín 3,4 g c/6 h im-ev
Azlocillín 3,4 g c/6h im-ev
Penicilinas 6ta. G Temocillín 1!2 g c 12 h im-ev
Cefalosporinas 2da G Cefoxitín (mefoxín) 2 a 4 g c/8 h im-ev
Cefomandole (mandol) 2 g c/4 h im-ev
Cefalosporinas 3ra G. Cefotaxime (clarofán) 2 g c/4 h im-ev
Ceftriazone (rocephín) 1 g c/8 h im-ev
Ceftizoxime (cefizox) 4 g c/8 h im-ev
Ceftazidime (Fortaz) 1-2 g c/8 a 12 h im-ev
Cefalosporinas 4ta G. Cefepime 1-2 g c/8 h im-ev
Aminoglucósidos Amikacina 15 mg x Kg x día (dosis única diluida o im-ev
fraccionada en 2 dosis diarias)
Dibekacina 1 mg x Kg c/8 a 12 h im-ev
Netilmicina 4-7,5 mg x Kg x día c/8 a 12 h im-ev
Carbapenems Imipenem!cilastin (primaxín) 50 mg x Kg x día (dosis máxima) ev
Meropenem 1-2 g hasta 4 g diaria en 3 o 4 dosis)
Monobactámicos Aztreonam (azactam) 1-2 g c/6 a 8 h hasta 8 g ev
Quinolonas Ciprofloxacín 500-750 mg c/12 h Oral
200-300 mg c/12 h ev
Norfloxacín (noroxín) 400 mg/día Oral
Enoxacín 200-400 mg c/12 h Oral

Un aspecto de suma importancia en el tratamiento, ALGUNAS RECOMENDACIONES

es el referido a los costos. Cualquier tratamiento con
antibióticos de amplio espectro resulta extremadamente
caro, pues a los mismos se le añaden además, los
gastos de hospitalización; lo que obliga la aplicación de
un ajuste racional, sin perjudicar la calidad de la aten-
ción médica.
Las ventajas y desventajas de las combinaciones de
antibióticos y el uso profiláctico de la antibioticoterapia
son aspectos polémicos. En el caso de las combinacio-
nes, éstas tienen indicaciones precisas como son la
bacteriemia polimicrobiana, pacientes críticos donde no
se conoce el germen productor de la sepsis, infecciones
nosocomiales graves y cuando es necesario reducir toxi-
cidad y resistencia. 25
Para la antibioticoterapia profiláctica deben prefe-
rirse antibióticos de bajo costo y toxicidad bien respal-
dados por una política antimicrobiana racional.
PARA EL USO DE LOS ANTIBIÓTICOS
1. Siempre que sea posible utilizar un solo antibiótico.
2. No usar antibióticos de la misma familia.
3. En casos de sepsis graves usar bactericidas.
4. Trabajar en estrecha y activa colaboración con el la-
boratorio de Microbiología.
5. No utilizar antibióticos sin conocer su toxicidad.
6. No utilizar antibióticos de alta toxicidad en pacientes
ambulatorios.
7. Si en el cultivo, el germen es sensible a una droga
específica que hemos utilizado ya y la respuesta clí-
nica es satisfactoria, puede valorarse con el mismo
régimen de tratamiento.
8. El último antibiótico que aparece en el mercado no es
necesariamente el mejor.
26 L. CORDIÉS JACKSON et al.

TABLA 7. Complicaciones producidas por el uso de diferentes SUMMARY

antibióticos
Authors made a review of antimicrobial therapeutics. Different action
Antibióticos Toxicidad
mechanisms, and more used classifications of these drugs are detailed.
I . Penicilinas Alergia-rash maculopapular, urticaria In addition, antibiotic resistance mechanisms are analysed. Toxicity
vesicular, dermatitis por contacto, eritema manifestations, more frequent of widely used antibiotics, are summarized.
multiforme , síndrome Henoch-Schonlein,
síndrome Stevens-Johnson, vasculitis. Subject headings: ANTIBIOTICS/therapeutics use; ANTI-INFECTIVE
Náuseas AGENT/therapeutic use; ANTIBIOTICS/history; ANTI-INFECTIVE
Vómitos AGENTS/history; MICROBIAN RESISTANCE TO DRUGS/physiology;
Diarreas
ANTIBIOTICS/classification.
Penicilina antiestafi- Nefrotoxicidad
lococos Nefritis intersticial
Fiebre, rash, hematuria y eosinofilia
Penicilina antipseudo- Diátesis plaquetaria REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Recibido: 17 de diciembre de 1997. Aprobado: 8 de enero de 1998.
Dra. Lilliam Cordiés Jackson. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos
Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González,
municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
28 ACTA MEDICA 1998;8(1):28-39

Penicilinas

Dr. DAVID LOZANO VALDÉS,1 Dra. HILEV LARRONDO MUGUERCIA,1 Dra. MARÍA LUISA HERRERA TORRES,2
Dr. EDMUNDO RIVERO ARIAS,3 Prof. Dr. RENÉ ZAMORA MARÍN4 y Dr. LEOPOLDO JOSÉ ARAÚJO PRADERES1

RESUMEN

En el presente artículo se aborda el tema de las penicilinas y se hace énfasis en la clasificación, mecanismo de acción, utilidad clínica y
principales efectos adversos. Se particulariza en la asociación de penicilinas con inhibidores de las betalactamasas y se muestran las dosis de
las penicilinas más usadas.

Descriptores DeCS: PENICILINAS.

HISTORIA En la misma década del 50 se crea la primera peni-

cilina semisintética, fenoximetilpenicilina hacia 1954 y
Aunque desde hace milenios el hombre usaba em- en 1959 se introduce la meticilina, primera de la genera-
píricamente en el tratamiento de heridas y otras enfer- ción antiestafilocócica. Hacia finales de los años 60 co-
medades, tierra y vegetales que son fluentes de mohos mienza a usarse la carbenicilina y así se da inicio a las
y bacterias productores de antibióticos y ya en el siglo penicilinas con propiedades antipseudomónicas y ya des-
pasado varios investigadores hicieron notar la acción de 1984 se inicia el uso del ácido clavulánico asociado a
bactericida de diversos hongos, no es hasta 1928 con el
las penicilinas, comienza la era de los inhibidores de
descubrimiento fortuito en el St. Mary’s Hospital de
betalactamasas.2
Londres por Fleming de un hongo que contaminó y des-
truyó varios cultivos de Staphylococcus, que se inicia
la era antibiótica en la medicina, por tratarse de hongos
del tipo Penicillum Notatum, Fleming llamó al com- ESTRUCTURA QUÍMICA
puesto que producían penicilina.
No es hasta 10 años después, en 1938, que se logra de- El núcleo activo de las penicilinas es el ácido 6-
sarrollar como agente terapéutico y sólo hacia 1941 es aminopenicilánico, constituido por una estructura ß-
posible acumular suficiente medicamento para iniciar lactámico-tiazolidínica anillada, la cual se une a una ca-
ensayos clínicos en pacientes afectados de sepsis por dena lateral variable.
Streptococcus y Staphylococcus.
O S
Desde 1942 se comienza la expansión y desarrollo CH3
del antibiótico en los Estados Unidos, se alcanzan gran- R CH + NH2 CH CH C
des avances en su depuración y usos clínicos en estu- CH3
dios efectuados en la Universidad de Yale y en la Clíni- A B
ca Mayo, y en 1943 se habían tratado ya 200 pacientes
0 C N C COOH
con el nuevo producto.
Hacia 1950 se logra la producción masiva del fár- A: Anillo ß lactámico
maco en los Estados Unidos y se llega a 150 toneladas B: Anillo de tiazolidina
en ese año (200 trillones de U de penicilina.1-3 R: Cadena lateral

1
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista. UCIM-P.
2
Especialista de I Grado en Cardiología. Médico Intensivista. UCIM-P.
3
Especialista de I Grado en Neurología. Médico Intensivista. UCIM-P.
4
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista. Asistente de Medicina Interna. J´ de Servicios UCIM-P.
PENICILINAS
Productos análogos a la benzilpenicilina, se produje-
ron a partir de la introducción de precursores decadenas
laterales, en caldos de cultivo fermentados, pero el úni-
co compuesto terapéutico útil, obtenido por esta vía, fue
la penicilina “V” (fenoximetilpenicilina).
En 1959, el mismo ácido 6-aminopenicilánico, fue
hallado en fermentaciones, en las cuales no se habían
introducido precursores de cadenas laterales. Más tar-
de se vio, que era posible la producción de cantidades
significativas de bencilpenicilina, con la utilización de
enzimas microbianas, conocidas genéricamente como
amidasas, aciclasas, o acil-transferasas o por procesos
químicos, que dan lugar a la aparición de los acilderivados
del ácido 6-aminopenicilánico. Surgió así, un gran nú-
mero de variantes estructurales de la molécula origi-
nal, como el mecillinam, en el cual, la cadena lateral
está unida por un puente amidínico, otros compuestos
en los cuales se añádió al anillo ß-lactámico, un grupo
6-metoxi, etc.
Así, con la modificación de la molécula de bencil-
penicilina, aparecieron formas de acción prolongada y
gracias al desarrollo de derivados semisintéticos, conta-
mos ahora con nuevos compuestos con grandes venta-
jas sobre sus antecesores, como son: acción más pro-
longada, mayor absorción digestiva, estabilidad frente a
ß-lactamasas y espectro antimicrobiano ampliado. Es-
tas nuevas características, han dado lugar a la división
de las penicilinas en 6 grupos, de acuerdo con sus pro-
piedades. 1-4
CLASIFICACIÓN POR GRUPOS
1. Bencilpenicilina y sus formas parenterales de ac-
ción prolongada
- Bencilpenicilina
- Penicilina benetamina
- Penicilina benzatínica
- Penicilina clemizol
- Penicilina procaínica
2. Penicilinas absorbibles oralmente, semejantes a la
bencilpenicilina
- Azidocillín
- Fenetecillín
- Fenoximetilpenicilina
3. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas staphylocócicas:
3.1 Isoxazolil-penicilinas
- Cloxacillín
- Dicloxacillín
- Oxacillín
- Fluoroxacillín
29
3.2 Meticillín
3.3 Nafcillín
4. Penicilinas de amplio espectro
4.1 Ampicillín
4.2 Ésteres del ampicillín
- Bacampicillín
- Lenampicillín
4.3 Compuestos similares al ampicillín
- Amoxicillín
- Mecillinam (amdinocilina)
- Ciclacillín
5. Penicilinas antipseudomónicas
5.1 Acilureidopenicilinas
- Azlocillín
- Mezlocillín
- Piperacillín
5.2 Carboxipenicilinas
- Carbenicillín
- Ticarcillín
6. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas (de enterobac-
terias)
- Foramidocillín
- Temocillín
MECANISMO DE ACCIÓN
Las penicilinas, conjuntamente con las cefalosporinas,
fosfonicina, cicloserina, bacitracina y los glicopéptidos
telcoplanina y vancomicina inhiben selectivamente dife-
rentes pasos de la síntesis del péptido glicán (mureína),
sustancia que le confiere la forma, rigidez y estabilidad
a la membrana celular de casi todas las bacterias de
importancia médica, excepto los Mycoplasmas.1,4,5
SÍNTESIS DEL PÉPTIDO GLICÁN1,4,5
El péptido glicán de todas las células bacterianas, es
básicamente similar, aunque existen diferencias estruc-
turales de este compuesto, entre gérmenes grampositivos
y gramnegativos. En ambos tipos de microorganismos,
la cadena macromolecular básica, consiste en N-
acetilglucosamina, y alterna con su éter láctico, el ácido
N-acetil murámico. Cada unidad de ácido murámico,
está unida a una pequeña cadena pentapeptídica, cuyo
tercer aminoácido, es L-lisina en la mayoría de los co-
cos grampositivos y ácido M-diaminopimélico en los
bacilos gramnegativos. La pared celular debe su rigidez
y estabilidad a los enlaces cruzados entre este amino-
ácido y el penúltimo aminoácido de las cadenas adya-
centes (el cual es siempre D-alanina).
30
Los bacilos gramnegativos, poseen una capa muy
fina de péptido glicán, con enlaces cruzados débiles, en
contraste con los cocos grampositivos, cuya capa de
péptido glicán es muy gruesa y sus puentes inter-
peptídicos están fuertemente enlazados. También se
caracterizan las bacterias grampositivas, por su alto con-
tenido de fosfatos poliméricos de azúcares-alcoholes
(ácidos teicoico y teicurónico), mientras que los
gramnegativos están cubiertos por una envoltura exter-
na que semeja una membrana compuesta de complejos
lipopolisacáridos-lipoproteínas, la cual impide a muchos
antibióticos penetrar la bacteria y alcanzar estructuras
“diana” dentro de la célula.
El proceso de ensamblaje del péptido glicán, es el
punto de acción de diversos antibióticos en su acción
terapéutica, los cuales inhiben o bloquean diversos pa-
sos del proceso que a continuación detallamos.
El ácido N-acetil murámico es un derivado de la N-
acetil glucosamina por la adición de ácido láctico deri-
vado del fosfoenolpirúvico, reacción ésta bloqueada por
fosfomicina. Los primeros 3 aminoácidos de la cadena
pentapeptídica que se une al ácido murámico son añadi-
dos secuencialmente, pero el terminal D-alanil! D-alanina
se añade como una sola unidad, para formar esta uni-
dad, la forma natural del aminoácido debe ser racemizada
a su enantiomorfo D-alanina, paso catalizado por la en-
zima D-alanina sintetasa que es bloqueada por el anti-
biótico cicloserina.
Inmediatamente que el complejo muramil-pen-
tapéptido es formado en el citoplasma celular pasa a
unirse a una molécula transportadora de naturaleza
lipídica situada en la membrana celular, allí se le adicio-
na una unidad de N-acetilglucosamina conjuntamente
con el aminoácido necesario para formar el puente
peptídico, entonces esta armazón básica formada está
lista para pasar a través de la membrana celular y com-
pletar la fase final del crecimiento de la macromolécula,
este transporte es inhibido por los glicopéptidos teico-
planina y vancomicina. La molécula lipídica que sirve
como vehículo es fosforilada en esta reacción y debe
ser desfoforilada para recuperar su función de trans-
porte, paso éste que es interferido por el antibiótico
bacitracina. Finalmente las unidades del péptido
preformadas se unen mediante enlaces cruzados para
formar la macromolécula que le brinda estabilidad a la
pared celular, este último paso es abortado por las peni-
cilinas y otros betalactámicos (fig.).
Los cocos grampositivos y los bacilos gramnegativos
y grampositivos responden a las penicilinas de diferen-
tes formas. En Staphilococcus expuestos a dosis supe-
riores a la concentración inhibitoria mínima (CIM), se
D. LOZANO VALDÉS et al.
NA G Fo sfo m icin a
Fos fo en o lpirú vico
A NA M
A m in oá cido
Cic lose rin a
A NA M -TRIP ÉCTIDOS
D -ala- D- ala L-ala
A NA M -PEN TA P ÉCTID OS
L ípido NA G
NA G- A NA M -PENTA PÉCTIDOS /FOSFOLÍPIDO
Van com icin a y Teic op la nin a
Fos fo lípid o
PA RE D CEL UL A R
B acitracina
B etalac tá m ico s
ENL A CES CR UZA DOS DE L A S CAD ENAS D E PÉPTIDO GLICÁN
NA G: N-ac etilg luc osa m in a; ANA M : Á cid o N -a cetilm u rám ico; Ala: Alanin a
Fig. Esquema de la síntesis del péptido glicán y sitio de acción de
algunos antibióticos.
mantiene un ritmo normal de crecimiento hasta que la
pared bacteriana está lo bastante debilitada y se destru-
ye el microorganismo por lisis osmótica. La respuesta
de una población bacteriana es heterogénea, muchas de
las bacterias experimentan severos y extensos daños de
la pared celular, pero otras sólo presentan pérdida de
sustancia celular sin aparentar mayores lesiones. Las
bacterias sobrevivientes a la exposición a la penicilina
reanudan su crecimiento después de un período de inhi-
bición o quietud al retirarse el antibiótico.
Concentraciones cercanas a la CIM detienen la di-
visión celular en bacilos gramnegativos pero continúa el
crecimiento bacteriano con un ritmo cercano al normal
de tal manera que los bacilos llegan a formar largos fila-
mentos. En presencia de altas concentraciones del fár-
maco y en depedencia de la cepa bacteriana ocurre lisis
celular espontánea, sin que sea posible distinguir ningún
cambio morfológico evidente o puede ocurrir su trans-
formación en esferoplastos, los cuales a veces son ca-
paces de sobrevivir como formas celulares de pared
PENICILINAS
deficiente o secundariamente lisarse en dependencia de
la osmolaridad del medio u otros factores locales.4,5
La variedad de estos cambios frente a las diversas
penicilinas y dosis empleadas hizo pensar que podían
existir otros puntos de acción de estos fármacos, y así
en 1975 Spratt demostró que las membranas aisladas
de bacterias contienen cierto número de proteínas que
son capaces de unirse a las penicilinas y otros beta-
lactámicos. Estas proteínas de unión a las penicilinas
(PUP) son numeradas en orden decreciente sobre la
base de su peso molecular, de acuerdo con el corrido
electroforético en gel de poliacrilamida.
La cantidad de PUPs encontradas en la pared
bacteriana varía de una especie microbiana a otra: E. coli
posee al menos 7, S. aureus, 4, etc. La afinidad de los
diferentes betalactámicos es diferente para cada PUP,
así vemos que la cefradina, temocillín y los monobac-
támicos aztreonam y carumonam se unen a PUP 3 y
mecillinam se fija exclusivamente a PUP 2; otros
betalactámicos cuando su concentración es adecuada
pueden unirse a más de una PUP (PUP1a y PUP1b) lo
cual desencadena una rápida respuesta celular lítica en
algunos bacilos gramnegativos a las penicilinas y
cefalosporinas.
La PUP de bajo peso molecular4-6 de E. coli son
carboxipeptidasas las cuáles parecen controlar la ex-
tensión de los enlaces cruzados en la pared celular; gér-
menes mutantes que carecen de estas proteínas esca-
pan de la acción letal de los betalactámicos y crecen
normalmente.
Las PUP de alto peso molecular (1 a, 1 b, 2 y 3) se
comportan como transpeptidasas que por diversas vías
complementan la configuración de la complicada arqui-
tectura de las células bacterianas cilíndricas o esféricas
durante el crecimiento, tabicación y división. 4,5
FARMACOCINÉTICA
Absorción. La penicilina G tiene una pobre absor-
ción por el tubo digestivo, el pH tan bajo de las secre-
ciones gástricas destruye rápidamente al antibiótico y
se absorbe apenas una tercera parte de la dosis admi-
nistrada oralmente. Dada la elevación del pH gástrico
que se observa en las edades extremas de la vida (re-
cién nacidos y ancianos mayores de 65 años) se explica
una mayor absorción oral en estos grupos de edades.
La absorción se produce principalmente en el duo-
deno y alcanza niveles sanguíneos máximos de 30 a
60 minutos, habitualmente el resto de la dosis ingeri-
31
da (2/3), no se absorbe y pasa al colon donde es inactivado
por las bacterias y una pequeña cantidad es excretada
por las heces. Por lo antes expuesto, la dosis oral de
penicilina G debe ser 4 ó 5 veces mayor que la intra-
muscular, para obtener concentraciones sanguíneas te-
rapéuticas. La ingestión de alimentos simultáneamente
disminuye aún más la absorción del fármaco.
La penicilina V (fenoximetilpenicilina) posee la ven-
taja sobre la G de que es relativamente estable frente a
la acidez gástrica, por lo que se absorbe en el tubo di-
gestivo. Esta forma del antibiótico después que escapa
al medio ácido del estómago se solubiliza en el líquido
duodenal y es absorbida bastante bien, aunque incom-
pletamente, en la porción alta del intestino delgado; con
dosis similares se alcanzan concentraciones plasmáticas
4 ó 5 veces mayores que de penicilina G. La concentra-
ción sanguínea en un adulto después de ingerir una dosis
de 500 mg de fenoximetilpenicilina es de 3 microgramos
por mL, una vez absorbida se distribuye por el organis-
mo y luego es excretada por el riñón de igual forma
que la G.
Otras penicilinas que en mayor o menor medida son
absorbibles por la vía oral son: la dicloxacilina, cloxacilina,
oxacilina (isoxazolil-penicilinas) cuyo rango de absor-
ción varía entre el 30 y el 80 % por la vía enteral, la
nafcilina, que aunque utilizable oralmente, su absorción
es irregular y menos eficaz que las anteriores; la
ampicilina, muy estable en medio ácido y con muy bue-
na absorción oral, aunque es superada por la amoxicilina
cuya absorción digestiva es más rápida y completa.1-4
Las penicilinas parenterales se aprovechan en el 100
% sus semidesintegraciones varían de acuerdo con el
derivado y al grado de funcionalismo renal. Se han creado
preparados de penicilina de acción prolongada como la
procaínica y la benzatínica, las que administradas por
vía intramuscular alcanzan concentraciones séricas efica-
ces de 12 a 24 horas y 3 a 4 semanas respectivamente.
Las penicilinas, por lo general, no se metabolizan en
forma extensa a nivel hepático a excepción de las
isoxazolil y las ureído-penicilinas.
Las penicilinas se eliminan por secreción activa a
nivel de las células del epitelio tubular del riñón la cual
puede ser bloqueada con probenecid que eleva los nive-
les sanguíneos del antibiótico y prolonga su semiden-
sintegración.
En la insuficiencia renal se requiere modificar las
dosis de la mayor parte de las penicilinas, debido a su
excreción extrarrenal, las antiestafilocócicas y anti-
pseudomonas también deben reajustarse sus dosis en
caso de falla hepática asociada. La ticarcilina y la
32
carbenicilina son las que más prolongan su semi-
densintegración en la insuficiencia renal, que puede lle-
gar de 1 hasta más de 12 horas.
Los compuestos penicilínicos se distribuyen bien por
casi todas las cavidades y líquidos corporales, aunque
su concentración intracelular es baja por su insolubilidad
en lípidos y sus características polares; en ausencia de
inflamación penetran poco en el LCR y en el humor
acuoso del ojo.
Las concentraciones biliares de las penicilinas casi
siempre exceden a las séricas, especialmente la nafcilina
y la mezlocilina alcanzan concentraciones en la bilis 100
veces superiores a las séricas.1-3
Todas las penicilinas pasan a la placenta y se
excretan con la leche materna.1,3,4 A pesar de que en la
clasificación anteriormente expuesta la penicilina G es
subdividida en sus formas orales y parenterales, por ra-
zones de comodidad y teniendo en cuenta que su uso
clínico, espectro antimicrobiano y composición química
son similares, en esta sección las comentaremos como
un solo tópico o aspecto nombrado: Bencilpenicilinas.
BENCILPENICILINAS, SUS FORMAS PARENTERALES
DE ACCIÓNPROLONGADA Y SUS FORMAS
ABSORBIBLES ORALMENTE (GRUPOS 1 Y 2)
Este grupo está compuesto por: penicilina G (sódica
o potásica), penicilina V o fenoximetilpenicilina, fene-
ticilina, penicilina G benzatínica, penicilina G procaínica.
La penicilina G propiamente dicha es un preparado
para uso parenteral en sus formas acuosas potásica y
sódica de acción rápida. Cuando está indicado el trata-
miento con una penicilina de eficacia oral con espectro
de acción similar a la penicilina G, es posible aprovechar
las propiedades acidoestables de sus análogos penicilina
V y feneticilina, que tienen una adecuada absorción
gastrointestinal.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
- Gérmenes aerobios grampositivos y gramnegativos.
. Staphylococcus (no productores de penicilinasas)
. Streptococcus pneumoniae
. Streptococcus pyogenes
. Streptococcus viridans
. Streptococcus faecalis
. Neisseria gonorrhoeae
. Neisseria meningitidis
- Bacilos grampositivos
. Clostridium tetani y welchi
D. LOZANO VALDÉS et al.
. Corynebacterium diphteriae
. Bacillus anthracis
. Listeria monocytogenes
. Treponema pallidum
. Actinomices israelii
. Leptospira
. Streptobacillus moniliformis
. Pasteurella multocida
. Erysipelothrix rhusiopathiae
Comúnmente las bacterias anaerobias, excepto
algunos bacteroides productores de beta- lactamasas,
son sensibles a estas penicilinas. Lamentablemente el
Bacteroides fragilis (anaerobio de mayor importancia
en infecciones intestinales) requiere el uso de otros
antimicrobianos.1,3,4,7
INDICACIONES CLÍNICAS
La penicilina G continúa siendo el fármaco de elec-
ción de gran variedad de enfermedades infecciosas. Este
antibiótico se ha utilizado en infecciones del árbol bron-
quial, pulmonares, cardíacas, del sistema nervioso cen-
tral, tales como leptospirosis, difteria, gangrena gaseo-
sa, actinomicosis, sepsis puerperal, septicemias, etc.
Ninguno de los preparados orales de penicilinas de-
ben administrarse con los alimentos para así reducir la
fijación e inactivación ácida, tal es el caso de la penicili-
na V, cuya administración está indicada sólo en infec-
ciones menores, por ejemplo, de las vías respiratorias o
estructuras relacionadas, especialmente en niños
(faringitis, otitis, sinusitis). La administración oral está
sujeta a eficacia variable, por lo que no debe adminis-
trarse en pacientes gravemente enfermos.
La penicilina G inhibe los Enterococos (Strep-
tococcus faecalis), pero con frecuencia es necesaria
la administración simultánea de un aminoglucósido para
lograr efectos bactericidas, por ejemplo, en la endocar-
ditis enterocócica.
En infecciones graves donde se requieren dosis ele-
vadas de penicilina G se debe emplear la vía intravenosa
y puede administrarse en inyección directa o en perfu-
sión lenta, diluido en suero glucosado o clorurado
isotónico.
La penicilina G benzatínica es una sal de muy baja
hidrosolubilidad para inyección Intramuscular (IM) y
produce concentraciones bajas pero prolongadas, por lo
que una sola inyección de 1,2 millones de unidades IM
es tratamiento satisfactorio para la faringitis estrep-
tocócica betahemolítica y proporciona además, una pro-
PENICILINAS
filaxis adecuada contra la reinfección por este germen.
La penicilina G benzatínica es terapéutica eficaz en la
sífilis latente. 3,6,8-10
TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS
Las Penicilinas son empleadas con gran frecuencia
por su eficacia terapéutica y escasa toxicidad.
Dentro de las acciones indeseables, se cuentan las
reacciones de hipersensibilidad que son los efectos ad-
versos más comunes, éstos pueden producir fiebre, asma,
púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica, neu-
tropenia, pancitopenia y vasculitis, las más frecuentes
son las cutáneas (urticarias). En ocasiones puede haber
shock anafiláctico, muchas veces mortal.1,3,6
Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir
con cualquier dosis de penicilinas, la presencia de aler-
gia a una expone al paciente a mayor riesgo si recibe
otra. 1-3,6
La penicilina G administrada en dosis elevadas por
vía intratecal o endovenosa puede producir como toxi-
cidad directa efectos irritativos sobre el sistema nervio-
so central al alcanzar concentraciones elevadas en el
líquido cefalorraquídeo, pueden presentarse convulsio-
nes, hiperreflexia y coma. La penicilina G potásica al
administrarse en dosis elevada y por vía intravenosa
puede ocasionar hiperpotasemia fundamentalmente en
pacientes con insuficiencia renal. La penicilina G sódica
puede descompensar a un paciente con insuficiencia
cardíaca. 1-3,6,8
PENICILINAS PENICILINASA-RESISTENTES
Este grupo también denominado antiestafilocócicas
no son hidrolizados por la penicilinasa estafilocócica
e incluye los siguientes compuestos:
. Meticilina
. Nafcilina
Isoxazolil-penicilinas
. Oxacilina
. Dicloxacilina
. Cloxacilina
. Floxacilina
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Queda restringido su uso contra infecciones cuya
causa conocida o sospechada sean los Staphylococcus
33
productores de penicilinasas. Estas drogas son menos
activas que la penicilina G contra otros microorganismos
sensibles, incluso estafilococos que no producen peni-
cilinasas.
Las penicilinas penicilinasa-resistentes siguen sien-
do los agentes de elección para casi todas las enferme-
dades estafilocócicas pese a la creciente frecuencia de
aislamiento de los microorganismos meticilina resisten-
te. En caso de gérmenes resistentes a la meticilina,
cefalosporinas, aminoglucósidos, tetraciclinas, eritro-
micina y clindamicina, el antibiótico de elección sería la
vancomicina como único agente o asociado a rifam-
picina.2-4,8
Meticilina
Esta penicilina semisintética se prepara con ácido
6-aminopenicilánico. Es bactericida frente a la mayoría
de las cepas de Staphylococcus aureus en concentra-
ciones de 1 a 6 Fg/mL. No tienen efecto sobre las bac-
terias gramnegativas. La meticilina se absorbe mal por
vía oral y cuando se utiliza por vía intramuscular, las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de
30 minutos a 1 hora. El 40 % de la meticilina se une a
proteínas plasmáticas.4,8
ISOXAZOLIL-PENICILINAS
Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina. To-
das ellas son análogas por eso se consideran juntas.3,8,9
Estos agentes son relativamente estables en medio
ácido y por eso se utilizan por vía oral, además de la
parenteral. Se absorben rápida e incompletamente (30-
80 %) por el tracto gastrointestinal; aunque su absor-
ción es más eficiente cuando se ingieren en ayunas. Se
excretan rápidamente por el riñón y tienen significativa
eliminación hepática. De este grupo la dicloxacilina es
la más activa.8,9
Nafcilina
Es una penicilina semisintética que se inactiva por
el pH ácido del estómago y su absorción intestinal es
muy irregular. Su volumen de distribución es mayor que
la oxacilina y es más activa que ésta contra el
Staphilococcus aureus resistente a la penicilina G. La
concentración plasmática máxima es de unos 8 Fg/mL
60 minutos después de una dosis IM de 1 gramo.
Su unión a proteínas plasmáticas es del 90 %. Las
concentraciones máximas son mayores que las plasmá-
ticas. En el líquido cefalorraquídeo llega a alcanzar ni-
34
veles adecuados que permiten tratar la meningitis esta-
filocócica.1,8
Toxicidad y efectos secundarios
Alteraciones gastrointestinales (en especial cuando
se utilizan por vía oral). Leucopenia en caso de trata-
miento prolongado con dosis elevadas. Hepatitis
colestásica. La administración intravenosa puede pro-
ducir flebitis, por lo que debe perfundirse diluida y en un
período no inferior a 30 minutos. La administración
intramuscular es dolorosa. En pacientes con fibrosis
quística la vida media de la cloxacilina se reduce, por lo
que se hace necesario suministrar a estos pacientes do-
sis superiores a las habituales. En caso de insuficiencia
renal, se debe reducir la dosis. La meticilina puede oca-
sionar nefritis intersticial. El resto de los efectos secun-
darios son los que se describen para las demás penicili-
nas.4,8,9
PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO
(AMINOPENICILINAS) ABSORBIBLES ORALMENTE
SEMEJANTES A LA PENICILINA
. Ampicilina
. Amoxicilina
. Bacampicilina
. Heatacilina
. Pivanpicilina
. Talampicilina
. Epicilina
. Ciclacilina
Estos agentes tienen actividad antibacteriana seme-
jante. Todos se destruyen con las betalactamasas (de
bacterias grampositivas y gramnegativas) y por ello son
ineficaces contra casi todas las infecciones estafi-
locócicas.4,8,9
Dentro de las aminopenicilinas se destacan la ampi-
cilina y la amoxicilina. La amoxicilina tiene biodis-
ponibilidad del 80 %, es estable en medio ácido y se
absorbe bien por vía oral y la administración con alimen-
tos no altera la absorción. Alcanza el doble de concen-
tración plasmática que la ampicilina cuando se adminis-
tra por vía oral. La fijación a proteínas plasmáticas es
del 20 % y tiene una eliminación renal del 70 %.8,9
Espectro antibacteriano
El espectro es parecido al de la penicilina G, pero
abarca también algunas enterobacterias. Los entero-
D. LOZANO VALDÉS et al.
cocos y la Listeria monocytogenes son más sensibles
a la amoxicilina que a la penicilina G. La mayoría de los
Staphylococcus spp son resistentes, pero el S. sapro-
phyticus es sensible, frente a los bacilos grampositivos,
Neisseria spp y anaerobios no difiere de la penicilina G.
Haemophilus spp, E.coli, Proteus mirabilis, Salmone-
lla spp, Shigella spp y Gardenella vaginalis son sen-
sibles, pero existen porcentajes progresivamente mayo-
res de cepas resistentes por producción de betalac-
tamasas. El resto de las enterobacterias incluyendo
Proteus vulgaris, Klebsiella, enterobacter, Serratia
y Yersinia enterocolítica son resistentes.1,8-10
Ampicilina
El espectro antimicrobiano es semejante al de la
amoxicilina. Es 2 veces más activa frente a Shigella spp,
pero menos activa frente a Salmonella. spp y Entero-
coccus spp.
A diferencia de la amoxicilina, su absorción dismi-
nuye cuando se administra con comidas, se excreta por
la orina y aparece en la bilis (ya que experimenta circu-
lación enterohepática a concentraciones efectivas). Su
unión a proteínas plasmáticas es del 20 %.8,9
Toxicidad y efectos secundarios
Además de las toxicidades que se describen para el
resto de las penicilinas, producen erupción maculo-
papulosa, náuseas, molestias abdominales, y diarreas
(menos frecuente que con la ampicilina).8-12
Indicaciones clínicas
Estos antimicrobianos se administran por vía oral
para tratar las infecciones comunes de las vías urinarias
por bacterias coliformes gramnegativas o infecciones
bacterianas mixtas de las vías respiratorias (sinusitis, otitis,
bronquitis). La ampicilina por vía intravenosa es una elec-
ción para la meningitis bacteriana causada por H.
influenzae en niños. Sin embargo, para el H. influenzae
productor de betalactamasa, debe utilizarse cloranfenicol
de forma concomitante o ceftriaxone. La ampicilina es
menos efectiva contra las infecciones por Enterobacter,
Pseudomonas y Proteus indol positivo. En las infec-
ciones invasivas por Salmonella (por ejemplo, la tifoi-
dea), puede suprimir los signos y síntomas y eliminar los
microorganismos de algunos portadores, sin embargo,
no es benéfica en la gastroenteritis no invasiva por
Salmonella e incluso puede prolongar la infección y el
estado de portador.6,8,9
PENICILINAS
La ampicilina y la amoxicilina pueden ser protegi-
das de la acción de las betalactamasas, si se adminis-
tran junto a inhibidores de estas enzimas, como son el
ácido clavulánico y el sulbactam.
Estos compuestos aisladamente carecen de acción
antimicrobiana significativa, pero cuando se asocian a
las penicilinas, protegen a éstas de la hidrólisis enzimática
y le permiten ejercer su actividad. 1,8-10
Amoxicilina + clavulánico (augmentín)
Esta asociación amplía el espectro de la amoxicilina
a muchas bacterias que han desarrollado resistencia por
producción de betalactamasas plasmídicas (Staphy-
lococcus, N. Gonorrhoeae, H. influenzae, E. coli,
P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella, Salmonella y
Shigella) y frente a algunas cepas que producen beta-
lactamasas cromosómicas (M. Catarrahalis, Klebsie-
lla, Bacteroides y Prevotella), excepto las inducibles
por Serratia, Enterobacter, Citrobacter y P. aeru-
ginosa.
La biodisponibilidad de Ác. clavulánico es del 75 %
y su administración con alimentos no modifica la absor-
ción. La vida media es de una hora y tiene el 22 % de
fijación a proteínas plasmáticas, se elimina por el riñón y
alcanza una concentración biliar del 50 % del valor séri-
co. 1,3,4,8,9
Ampicilina + sulbactam (sultamicilina)
Otro inhibidor de las betalactamasas que se comer-
cializa unido a la ampicilina es el sulbactam. Es de 2 a 5
veces menos activo que el ácido clavulánico en relación
con el peso. Tiene cierto efecto inhibidor de las betalac-
tamasas cromosómicas inducibles por Citrobacter,
Enterobacter y Serratia spp, pero in vivo no resulta
útil porque se requieren concentraciones muy altas. Es
intrínsecamente activo frente al Acinetobacter.
La administración de sultamicilina con alimentos
aumenta la absorción, la vida media es 1,1 hora, tiene
fijación proteica del 30 % y se elimina por el riñón. Al-
canza en la bilis el 30 % del valor sérico. 1,3,8-10
Gracias a los adelantos de la quimioterapia de en-
fermedades neoplásicas y el mayor desarrollo de las
unidades de atención al paciente quemado se demostró
la importancia de un germen tan agresivo como la
Pseudomona y la necesidad de contar con compuestos
potentes para combatirla, surgió así el 5to. Grupo de pe-
nicilinas con acción específica contra bacterias gramne-
gativas.4,8,9
35
PENICILINAS ANTIPSEUDOMÓNICAS
Carboxipenicilinas:
. Carbenicilina
. Ticarcilina
. Caxfecilina
. Carindamicina
. Sulbenicilina
Ureidopenicilinas:
. Alpacillina
. Azlocillina
. Mezlocillina
. Piperacillina
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
Las penicilinas antipseudomónicas: carbenicilina,
ticarcilina, mezlocillina, piperacillina y azlocillina expan-
den de manera considerable el espectro de la ampicillina.
No son resistentes a la actividad betalactamasa de los
estafilococos y por tanto no tienen actividad contra es-
tos microorganismos productores de la enzima. Son
menos potentes que el ampicillín contra estreptococo y
enterococo.
Su espectro incluye muchas cepas de enterobacter,
proteus positivo al indol, Providencia, Morganella y
Pseudomona.
La carbenicilina, aislada en Inglaterra en 1967, fue
el primer antibiótico betalactámico con actividad
antipseudomónica confiable y representó una mejora
sustancial en el pronóstico de las infecciones por
Pseudomonas. Su uso ha sido superado por la ticarcilina
o piperacillina para la mayoría de sus indicaciones.
En su espectro de acción se encuentran gérmenes
como:8-10,13
Sensibilidad Gérmenes
Sensibles Streptococo A,B,C,G, S. Faecalis, N. Gonorrheae L.
Monocytogenes, N. Meningitidis, Salmonella sp,
Shigella sp, P. mirabilis, Aeromonas sp, P. multocida,
Clostridium (no difficile), Peptoestreptococcus sp.
Sensib. Variable S. Pneumoniae, S. Viridans, H. in-
fluenzae, E. Coli, Enterobacter sp, Serratia sp, P. vul-
garis, Providencia sp, B. fragilis,
Morganella sp, Citrobacter sp, P. aeruginosa, X. maltophila, Y.
Enterocolítica, P. melanogenica.
Carbenicilina indanil sódica (geocillín)
Es estable en medio ácido y es idónea para ser in-
gerida; así se transforma rápidamente en carbenicilina
36
por la hidrólisis de la unión éster; la fracción activa se
excreta por la orina, de modo que se destina a combatir
infecciones de vías urinarias causadas por P. aeruginosa
y Proteus diferentes al P. mirabilis.8,9
Existen diferencias entre los miembros de este gru-
po, en particular en relación con Pseudomona y
Enterobacterias.
La ticarcilina tiene un espectro de actividad similar
al de la carbenicillina, pero es más activa por peso y
actúa contra más cepas de Pseudomonas, lo que impli-
ca la posibilidad de administrar dosis más pequeñas y
con menos carga de sal.
La mezlocillina es más activa contra la Klebsiella
que la ticarcilina contra el Enterococo faecalis.
La azlocillina y piperacillina, inhiben algunos culti-
vos resistentes a ticarcillina y carbenicillina.
La piperacillina, conocida desde la década del 80,
es considerada la de mayor efectividad por ser útil fren-
te a gérmenes multirresistentes como la Klebsiella.
Todas las penicilinas antipseudomónicas tienen muy
buena actividad sobre gérmenes anaerobios, se inclu-
yen especies de B. fragilis aun las productoras de
betalactamasas.1,3,9
INDICACIONES CLÍNICAS
Carboxipenicilinas
Su uso está destinado a:
Infecciones causadas por P. aeruginosa.
Activa contra bacilos gramnegativos resistentes a
ampicillim, tales como P. vulgaris, Enterobacter,
Morganella y especies de Providencia.
Infecciones del tracto urinario.
Infecciones sistémicas debidas a Pseudo-mo-
nas. 9,11,13,14
Ticarcilina
Reemplaza ampliamente a la carbenicilina y es la
preferida para tratar infecciones graves por Pseudo-
monas.1,3,8,9
UREIDOPENICILINAS
Mezlocillina
Similar a las carboxipenicilinas.
Sepsis por Klebsiella
Infecciones severas por gramnegativos, incluye las
debidas a P. aeruginosa.
D. LOZANO VALDÉS et al.
Infecciones en el tracto biliar por sus altas concen-
traciones a ese nivel.8,9,13,14
Azlocillina
Similar al uso de la mezlocillina, excepto que es 2 a
4 veces más activa contra P. aeruginosa, pero relativa-
mente inactiva contra especies de Klebsiella.9,13,14
Piperacillina
Es 4 veces más activa que la mezlocillina contra P.
aeruginosa.
Sepsis debidas a Klebsiella.
El uso mayor de estas penicilinas es para tratar
bacteriemias, neumonías, sepsis en quemados e infec-
ciones de vías urinarias por microrganismos resistentes
a la penicilina G y a la ampicillina.
Hacen buen sinergismo con los aminoglucósidos y
esta asociación es útil en el paciente neutropénico y en
las sepsis graves en general.
La actividad de las penicilinas antipseudomónicas
frente a gérmenes gramnegativos puede compararse a
la de la 3ra. generación de cefalosporinas.8,9,11,13
PENICILINAS COMBINADAS CON INHIBIDORES
BETALACTÁMICOS. ESPECTRO
Y UTILIDAD CLÍNICA
El sulbactam, clavulanato y el tazobactam son
compuestos que se unen a las enzimas betalactámicas,
las inactivan de manera irreversible y destruyen la ba-
rrera enzimática de la bacteria. Cuando se combinan
con ampicilina, ticarcilina y piperacilina, impiden su des-
trucción por las betalactamasas. Estos agentes combi-
nados tienen un espectro ampliado que incluye S. Aureus,
B. fragilis, así como bacilos gramnegativos aerobios.
Existen betalactamasas mediadas por cromosomas
halladas en especies de Citrobacter, Enterobacter,
Proteus indol positivas, Providencia y especies de
Serratia, las cuales pueden no ser inhibidas de manera
uniforme.1,8,15-17
Ticarcilina + Ác. clavulánico (timentín)
Los microorganismos que eran susceptibles a la
ticarcilina lo siguen siendo a la combinación; el S. aureus,
B. fragilis (productores importantes de betalactamasas)
son ahora susceptibles.
Se usa en:
- Neumonía nosocomial
- Infecciones intrabdominales
PENICILINAS
- Infecciones severas de piel y tejidos blandos
- Efectiva contra Xanthomonas maltophilia.8,9,14,16,17
El Ác. clavulánico unido a la ticarcilina amplía su
espectro a tal grado que se asemeja al imipenen, aunque
es válido señalar que no se advierte mayor acción con-
tra pseudomonas.8
Piperacillina + Tazobactam (Zozyn)
El tazobactam es un derivado de la sulfona de
betalactámico del ácido penicilánico. Esta combinación
no incrementa la acción de la primera contra, la P.
aeruginosa dado que la resistencia depende de beta-
lactamasas cromosómicas o una menor permeabilidad
de antibiótico en el espacio periplámico.
Sus indicaciones son similares a la combinación an-
terior. Asociado a un aminoglucósido es eficaz en sepsis
graves por Pseudomona, pero no debe utilizarse como
monoterapia en estas infecciones. Cepas de P. aeru-
ginosa resistentes a piperacillina suelen serlo también a
la asociación con taxobactam.1,8,10,13
Toxicidad y efectos secundarios
Son poco tóxicas en sentido general, aunque pue-
den causar reacciones de hipersensibilidad como urtica-
ria, rash, eritema multiforme. Otros efectos son
neutropenia, convulsiones y aumento de enzimas hepá-
ticas.
La carbenicilina y ticarcilina originan disfunción
plaquetaria al interactuar con los receptores en la su-
perficie plaquetaria, pero el sangramiento clínico es raro.
Debemos destacar que cada gramo de carbenicilina
contiene 4,7 mEq. de sodio, y altas dosis pueden precipi-
tar manifestaciones de insuficiencia cardíaca y reten-
ción líquida. La hipocaliemia que producen es debida a
la acción en el túbulo distal, crea un gradiente favorable
y excreta así exceso de potasio.
En el tracto gastrointestinal provocan enterocolitis
por Clostridium difficile, lo cuál es común a todas las
penicilinas.8,13,16
PENICILINAS RESISTENTES A BETALACTAMASAS
DE ENTEROBACTERIAS
El hallazgo de que la resistencia a la cephamycina
C es debida a la presencia de un grupo 7 Bmetoxi,
facilitó primero la producción de cephamycinas semi-
37
sintéticas y más tarde de análogos de penicilinas con
sustitutos en la posición 6. Entre las que fueron sinteti-
zadas se incluyen la foramido- penicilina que tiene un
grupo 6 foramido, pero la que ha sido mejor estudiada es
la temocilina, que es el derivadlo 6 metoxi de la ticarcil-
ina. Sus propiedades difieren grandemente de su pre-
cursora.
La temocilina es altamente resistente a un amplio
rango de betalactamasas, pero prácticamente inactiva
contra P. aeruginosa. Su uso clínico por su potente ac-
tividad, es contra enterobacterias productoras de
betalactamasas como H. influenzae y B. catharralis.4
Foramidocilina
Es una 6 foramido-penicilina con potente actividad
contra enterobacterias y bacilos gramnegativos no
fermentadores sobre todo P. aeruginosa.
Pobre inductor de betalactamasas cromosómicas y
es resistente a las betalactamasas comunes mediadas
por plásmidos y a las enzimas cromosómicas de
Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca y P. aeru-
ginosa. 4,8
Temocillina (Temopen)
Derivada de la ticarcillina, es muy resistente a la
inactivación por betalactamasas. Activa contra
enterobacterias productoras de betalactamasas, H.
influenzae y B. catarrhalis.
Acinetobacter, Serratia y P. aeruginosa son re-
sistentes a la temocillina, en contraste con lo que ocurre
con su antecesor la ticarcillina. La P. cepacea y P.
acidovorans son sensibles, así como las Aeromonas.4,8,10
Uso clínico
- Infecciones severas por gramnegativos.
- Elección en infecciones contra enterobacterias pro-
ductoras de betalactamasas.
Efectos tóxicos
- Bien tolerada.
- 4 g EV c/4h no producen efecto significativo en el
tiempo de sangramiento, tiempo de protrombina o agre-
gación plaquetaria.4,11,18
38 D. LOZANO VALDÉS et al.

RESISTENCIA BACTERIANA DISMINUCIÓN DE LA PERMEABILIDAD POR REDUCCIÓN

DE LAS PORINAS DE LA PARED BACTERIANA
La síntesis de gran número de antibióticos en las 3 úl-
Los microorganismos gramnegativos tienden a ser
timas décadas, así como el abuso en la utilización de los
más resistentes que los grampositivos, ya que contienen
mismos, han generado un incremento de la resistencia
proteínas específicas (PORINAS) que conforman ca-
antimicrobiana. Las bacterias se han hecho resistentes
nales a través de los cuales las pequeñas moléculas
a los antibióticos como resultado de cambios cromo-
hidrofílicas de las penicilinas no tienen acceso a las PUP.
sómicos o intercambio de material genético, ya sea me-
Esta barrera es al menos responsable de la relativa in-
diado por plásmide o transposones.1,3,8,10,19
sensibilidad de la P. aeruginosa a los betalactámicos.1,3,8
Las penicilinas son antibióticos potentes, de amplio
espectro, bactericidas y de baja toxicidad. La suscepti-
bilidad a las mismas refleja el efecto combinado de va- CON EL NOMBRE DE TOLERANCIA SE DEFINE UNA FORMA
rios mecanismos, de forma similar la resistencia anti- PARTICULAR DE RESISTENCIA
microbiana refleja un cambio de dichos mecanis-
mos. 10,19,20 Las células bacterianas contienen enzimas autolíticas
que destruyen el peptidoglican, pero existen cepas de
Staphylococcus y Streptococcus pneumoniae que
COMPONENTES INVOLUCRADOS
carecen de este sistema, y aunque en presencia de pe-
EN LA RESISTENCIA BAC-TERIANA
A LAS PENICILINAS
nicilinas su crecimiento es inhibido, la lisis celular no
ocurre. Estos organismos son llamados TOLERANTES
MODIFICACIONES DE LAS PROTEÍNAS DE UNIÓN y las penicilinas frente a ellos funcionan como bacte-
A LAS PENICILINAS (PUP) O REEMPLAZAMIENTO
POR OTRAS NUEVAS, CON DISMINUCIÓN
riostáticos.3,20
DE LA AFINIDAD DE LA BACTERIA POR EL AGENTE
Penicilinas Dosis Vía
En la membrana citoplasmática bacteriana existen
proteínas a las cuales se unen los betalactámicos me- Penicilina G 2-4 mill. de unidades im, ev
Nafcilina 2-12 g/día Oral, ev
diante enlaces covalentes. Estas proteínas varían de una Meticillina 1-12 g/día im, ev
especie a otra en relación con el tamaño, número o afi- Oxacilina 2-12 g/día Oral
nidad por los betalactámicos, pueden variar de una es- Ampicillina 2-12 g/día Oral, ev, IM
Amoxacillina 2-12 g/día Oral
pecie a otra en relación con el tamaño, el número, y la Amoxacilina/clavulánico 750 mg-1,5 g/día Oral, ev
afinidad por los betalactámicos. Ticarcilina/clavulánico 3-12 g/día ev
En cepas aisladas de S. aureus resistentes a la Ampicilina/sulbactam 6-12 g/día Oral, ev
Carbenicilina 25-30 g/día im, ev
meticilina se encontró que el incremento de la concen- Ticarcillina 6-18 g/día im, ev
tración inhibitoria mínima (CIM) de la droga se acom- Piperacillina 18-24 g/día ev
Azlocillina 8-20 g/día ev
pañó de un decrecimiento selectivo de su afinidad por
Mezlocillina 25-30 g/día im, ev
las PUP-1 y PUP-2.3,21

INACTIVACIÓN POR BETALACTAMASAS EXCRETADAS
AL MEDIO EXTRACELULAR (BACTERIAS GRAMPOSITIVAS)
O CONTENIDAS EN EL ESPACIO PERIPLÁSMICO
(BACTERIAS GRAMNEGATIVAS)
La síntesis de betalactamasas es mediada por genes
cromosómicos o plásmidos. Éstas se pueden sintetizar
de forma permanente o en presencia del betalactámico.
En 1941, virtualmente todas las cepas de Sta-
phylococcus eran susceptibles a las penicilinas G; a
partir de 1944, este microbio se hizo resistente a este
antibiótico a través de la síntesis de betalactamasas. Hoy
día la mayoría de las cepas son resistentes a la penicili-
na G, ampicilina, penicilinas antipseudomónicas y a la
meticilina.3,19
Perspectivas: Los nuevos betalactámicos que están
en estudio poseen mayor actividad contra gérmenes resis-
tentes como Pseudomonas, S. aureus meticillín resisten-
tes, S.pneumoniae resistente a la penicilina y entero-
cocos.1
SUMMARY
In present paper, topics on penicillines is approached. Classification,
action mechanisms, clinical usefulness, and main side effects are focused.
We give details about association of penicillins with betalactamases
inhibitors. Dose of penicillines widely used are signaled.
Subject headings: PENICILLINS.
PENICILINAS
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Dr. David Lozano Valdés. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Amei-
jeiras”. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González,
Municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
40 ACTA MEDICA 1998;8(1):40-7

Cefalosporinas

Dr. RENÉ ZAMORA MARÍN,1Dr. ALEJANDRO AREU REGATEIRO,2Dr. JOSÉ GUNDIÁN,2DR.RUBÉN

MANRESA,2Dra. JULIETA SÁNCHEZ3 Y RAFAEL MORALES SIRGADO2

RESUMEN

Se hace una revisión actualizada de este grupo de bactalactámicos, se especifican sus propiedades farmacológicas y espectro de actividad
antimicrobiana, por generaciones se hace especial referencia a los componentes más representativos de la tercera y cuarta generaciones,
así como a las nuevas combinaciones con inhibidores de betalactamasas que amplían las posibilidades de estos antibacterianos.

Descriptores DeCS: CEFALOSPORINAS; CEFUROXIMA; CEFTRIAXONA; CEFTAZIDIMA; CEFTIZOXIMA.

HISTORIA puestos semisintéticos de actividad antibacteriana mu-

En el año 1945 el doctor Giusseppe Brotzu relacio-
nó la buena salud de los bañistas de las aguas contami-
nadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdeña
con la acción de ciertos microorganismos productores
de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló el hon-
go Cephalosporiun Acremonium, el cual constituyó la
fuente de 3 cefalosporinas: cefalosporina C, P y N res-
pectivamente.
Desde la comercialización de la cefalotina en el año
1962 las cefalosporinas han ascendido a una posición de
distinción en el mundo de los antibióticos. La modifica-
ción de las cadenas laterales fijas al núcleo de la
cefalosporina ha producido una extraordinaria prolifera-
ción de nuevos compuestos para uso clínico, y ha llega-
do a adquirir gran importancia en el tratamiento de las
infecciones bacterianas por su relativa baja toxicidad,
amplio espectro antibacteriano, actividad bactericida y
actividad frente a betalactamasas.
ESTRUCTURA QUÍMICA
Con el aislamiento del núcleo activo de las cefa-
losporinas, el ácido 7-aminocefalosporánico y con el
agregado de cadenas laterales fue posible producir com-
cho mayor que la sustancia madre. Estos compuestos
que contienen el ácido 7-aminocefalosporánico son
relativamemnte estables en medio ácido diluido y suma-
mente resistente a las penicilinasas, cualquiera que sea
la índole de sus cadenas laterales.
Las modificaciones en la posición 7 del anillo
betalactámico alteran la actividad antibacteriana, y las
sustituciones en la posición 3 del anillo de dihidrotiazina
se asocian con cambios en el metabolismo y propieda-
des farmacocinéticas de las drogas.1
Como ejemplo de lo escrito anteriormente tenemos
que la presencia de un grupo iminometoxi en la posi-
ción 7 como se encuentra en la cefuroxima, cefotaxima,
ceftizocima y ceftriazona confieren mayor estabilidad
betalactámica con alguna pérdida de la actividad frente
a grampositivos;2 la ceftazidima tiene un grupo pro-
pilcarboxil en este sitio que produce mayor actividad fren-
te a la Pseudomona pero reduce en grado mínimo su
actividad contra microorganismos grampositivos.3
La cefoxitina y el cefotetán se distinguen por la pre-
sencia de un grupo metoxi en la posición 7 que al hablar
en sentido estricto las identifica como cefamicinas, este
grupo confiere resistencia a las betalactamasas de los
gérmenes gramnegativos, aunque reduce la afinidad por
las proteínas fijadoras de penicilinas.4

1
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista. Asistente.
2
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista.
3
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Infectología.
CEFALOSPORINAS
El ceftriaxone tiene una semidesintegración poco
común relacionada con la presencia de una triacina en
la posición 3.5La cefalotina, cefapirina y cefotaxima se
convierten en derivados desacetilados debido a que com-
parten un grupo acetoxi en dicha localización. 6
La hipoprotombinemia y las reacciones similares a
disulfirán se deben a la presencia de un grupo
metiltiotetrazol en la posición 3 de cefamandol, cefotetán,
cefoperazona y moxalactán.7
MECANISMOS DE ACCIÓN
Las cefalosporinas pueden llegar a matar a las bac-
terias susceptibles y aunque su mecanismo de acción
aún no se conoce completamente, existen conocimien-
tos que permiten conocer el fenómeno básico.8-10
Las paredes celulares de las bacterias son esencia-
les para su crecimiento y desarrollo y el peptidoglicán es
un componente heteropolimérico de dicha pared que
asegura estabilidad mecánica rígida en virtud de su es-
tructura de enrejado con abundantes uniones cruzadas,
las cuales tienen características individuales para cada
microorganismo; la biosíntesis del peptidoglicán involucra
unas 30 enzimas y pueden considerarse 3 etapas, la ter-
cera etapa o etapa de transpeptidación es la que ocurre
por fuera de la membrana celular y produce el entrecru-
zamiento completo entre las 2 cadenas donde actúan los
betalactámicos, e inhiben la enzima transpeptidasa en-
cargada de este proceso y que inician los eventos que
llevan a la lisis y muerte bacteriana.9-11
Recientemente se han revelado en la membrana
citoplasmática de las bacterias, múltiples proteínas, a las
cuales se unen los betalactámicos específicamente por
enlaces covalentes, éstas se han dominado proteínas de
unión a las penicillinas; varían de una especie bacteriana
a otra y se clasifican de acuerdo con su número y peso
molecular. Algunas de ellas parecen tener actividad
transpeptidasa.
Se han observado cambios morfológicos, tales como
la formación de esferoblastos osmóticamente estables,
protoblastos y formas filamentosas no tabicadas donde
se encuentra inhibida la división celular inducida por
betalactámicos. 10,11
Su eficacia se relaciona más con el tiempo de ac-
tuación que con la concentración en el medio activo, son
bactericidas de efecto lento sólo en fase de crecimiento
bacteriano. Su efecto bactericida máximo es a concen-
traciones 4 veces superiores a la concentración inhibitoria
mínima. El efecto posantibiótico dura aproximadamente
41
2 horas frente a cocos grampositivos, y es menor o
inexistente ante los cocos gramnegativos.12
RESISTENCIA MICROBIANA
El microorganismo puede ser intrínsecamente re-
sistente debido a diferencias estructurales en las enzimas
que son los objetivos de estas drogas; una especie sen-
sible puede adquirir este tipo de resistencia por muta-
ción, aunque este mecanismo es poco relevante en el
caso de los antibióticos betalactámicos.
Otro mecanismo de resistencia es la no llegada del
antimicrobiano a su sitio de acción. En el caso de las
bacterias gramnegativas su estructura superficial es
compleja y la membrana interna está cubierta por la
membrana externa, lipopolisacáridos y la cápsula; la
membrana externa funciona como una barrera impene-
trable para ciertos antimicrobianos hidrófilos. Las
betalactamasas son incapaces de inactivar algunos de
estos antimicrobianos y pueden estar en grandes canti-
dades como ocurrre con los gérmenes grampositivos.
En las bacterias gramnegativas las betalactamasas es-
tán en cantidades más reducidas, pero situadas entre la
membrana celular interna y externa y el lugar de sínte-
sis está en la parte externa de la membrana celular in-
terna y su situación resulta estratégica pues protege de
forma máxima dicho microorganismo.9-14
Las diferentes cefalosporinas varían en susceptibi-
lidad a las betalactamasas producidas por diferentes
especies bacterianas.
EFECTOS SECUNDARIOS
DE LAS CEFALOSPORINAS
CLÍNICOS
Tromboflebitis (1 %). Dolor en el lugar de la inyec-
ción intramuscular. Náuseas, vómitos y dolor abdominal
(3 %) con los preparados orales. Diarrea inespecífica o
por Clostridium difficile. Las cefalosporinas pa-
renterales se excretan por la bilis (cefoperazona;
ceftriaxona; moxalactán ); causa diarrea en el 2 % de
los casos; la ceftriaxona puede originar la aparición de
barro biliar.
Reacciones de hipersensibilidad (2 %): prurito, exan-
tema; anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero,
adenopatías. La incidencia es inferior a la observada
con penicilina; alrededor del 10 % de pacientes alérgicos
a la penicilina presenta alergia a las cefalosporinas. No
42
se recomienda el empleo de cefalosporinas si existen
antecedentes de anafilaxia a la penicilina; no se dispo-
nen de pruebas cutáneas que permitan predecir la exis-
tencia de alergia a las cefalosporinas.10-16 A dosis muy
altas en presencia de insuficiencia renal pueden produ-
cir encefalopatía y convulsiones (excepcional). Nefritis
insterticial, en particular en pacientes mayores de 60 años.
Colonización y sobreinfección por Candida sp y
Enterococo, con mayor frecuencia con cefoxitina.
Las cefalosporinas que tienen radical metiltiotetrazol
en la posición 3 (cefamandol, cefmetazol, cefoperazona
y cefotetán) pueden originar: reacción tipo disulfirán si
el paciente ingiere alcohol, también bloquean la síntesis
de protrombina y otros factores dependientes de la vita-
mina K, con el consiguiente riesgo de hemorragia, du-
rante la administración de estas cefalosporinas a dosis
altas o por tiempo prolongado a pacientes ancianos de-
bilitados, es necesario determinar periódicamente el tiem-
po de protrombina y administrar vitamina K.11,12
ALTERACIONES BIOQUÍMICAS
Eosinofilia, neutropenia y excepcionalmente trom-
bocitopenia, probablemente de naturaleza inmunológica,
revierten al retirar el tratamiento. Prueba de Coombs
directa positiva (excepcionalmente acompañada de
hemólisis), aumento ligero de transaminasa y fos-
fatasas.10-12 Pueden producir además falsos positivos en
la determinación de glucosuria mediante pruebas de re-
ducción de sulfato de cobre (bénedict; fehling; clini !
test). La interferencia se produce sólo cuando la con-
centración urinaria de cefalosporina es superior a 600
mg/L, en general, solamente se alcanzan estos valores
durante las primeras 4 horas que siguen a su administra-
ción.12
INTERACCIÓN CON OTROS FÁRMACOS
La cefoxitina y las cefalosporinas de primera gene-
ración pueden inducir la producción de betalactamasas
cromosómicas. La administración conjunta con otros
betalactámicos puede resultar antagónica. La asocia-
ción con aminogliucósidos es a menudo sinérgica, lo que
es incompatible en la misma solución.
El probenecid reduce el aclaramiento renal de la
mayoría de las cefalosporinas, excepto el de ceftacidima
y cefaloridina que se eliminan exclusivamente por filtra-
ción glomerular.11,12
R. ZAMORA MARÍN et al.
USO CLÍNICO
Las cefalosporinas de primera generación continúan
siendo el antimicrobiano de elección para la terapéutica
empírica como un solo fármaco en muchas enfermeda-
des infecciosas adquiridas en nuestro medio. Por su ac-
tividad predominante frente a cocos grampositivos cons-
tituyen los antimicrobianos de primera línea en la mayor
parte de las infecciones cutáneas y de los tejidos blan-
dos, excepto en las infecciones por úlcera de decúbito y
en las de miembros inferiores de pacientes diabéticos
en los cuales debemos usar antimicrobianos como una
cobertura anaeróbica, son sumamente eficaces en el tra-
tamiento de la sepsis urinaria y colecistitis no complica-
da al inhibir a la Escherichia Coli; Proteus Mirabilis y
Klebsiella Pneumoniae.17-19
Son útiles también las cefalosporinas de primera
generación en el tratamiento de neumonías, excepto en
infecciones severas por Haemophilus Influenzae y
Klebsiella Pneumoniae; aunque esta última es sensi-
ble in vitro es preferible usar cefalosporinas de genera-
ciones más recientes, debido a que tienen una actividad
superior frente a ellas.
Las cefalosporinas de primera generación son pre-
feridas en la profilaxis quirúrgica de la cirugía torácica,
ortopédica y abdominal, constituye la única excepción la
cirugía colorrectal que requiere un antimicrobiano con
actividad anaeróbica superior. 20,21
Nunca deben usarse cefalosporinas de primera ge-
neración en el caso de infecciones que afecten el siste-
ma nervioso central, pues no alcanzan concentraciones
terapéuticas en líquido cefalorraquídeo aún cuando las
meninges estén inflamadas.22
La cefazolina surgió como el más popular de este
grupo antimicrobiano al tener una vida media más pro-
longada y alcanzar concentraciones hísticas superiores.12
Su fórmula química es: C14 H13 N8 NaO4S3. Es
activa frente a cocos grampositivos (excepto Enterococo
y S. Aureus meticillín - resistente). Activa frente a
Clostridium ssp (excepto C. Difficile); Neisseria spp;
E. Coli; Klebsiella spp; P. Mirabilis, Salmonella spp,
Shigella spp y bacilos gramnegativos anaerobios
(Fusobacterium spp y Bacteroides spp, excepto B.
fragilis). La concentración inhibitoria mínima (CIM)
frente a la mayoría de las enterobacterias sensibles es
igual o inferior a 8 mg/L. Punto de corte: gérmenes sen-
sibles CIM < 8 mg/L; resistentes CIM > 32 mg/L.
Dosis y parámetros farmacocinéticos:
Dosis del adulto: 0,5 - 2 g c/8 h IM/EV
Dosis del niño: 50 a 100 mg/kg x día IM/EV en 3 dosis.
CEFALOSPORINAS
Pico sérico: 64 mg/L con 1 g IM, 180 mg/L con 1g EV
Vida media: 1,8 h Fijación proteica: 80 %
Eliminación renal en el 95 % (FG-ST), concentración
urinaria pico superior a 2 g/L con 1 g EV.
Eliminación biliar 0,2 % concentración biliar 0,2 %, con-
centración de 100 mg/L con 1 g IM.
Dosis en situaciones especiales: en la insuficiencia renal
con filtrado glomerular > 50 sin cambio.
Filtrado glomerular 10 - 50: 0,5 1 g/8-12 h
Filtrado glomerular < 10:05-1 g/día
Insuficiencia hepática sin cambio:
Embarazo: probablemente segura
Lactancia: se puede emplear
Interacción con otros fármacos y efectos secundarios:
ver comentarios generales.
Incompatibilidades: en la misma solución con
aminoglucósidos, eritromicina, cimetidina, teofilina y
metilprednisolona.
Otro antimicrobiano perteneciente a este grupo utilizado
en nuestro medio es la cefalexina. Su fórmula química
C16 H17 N3 O4 S; H2O.
Espectro: parecido al de la cefazolina pero con CIM
frente a cocos grampositivos y bacilos gramnegativos
alrededor de cuatro veces superior, es decir menos activa.
Dosis y parámetros farmacocinéticos.
Dosis del adulto: 1 a 2 g c/4 - 6 h EV biodisponibilidad 90 %.
Dosis del niño: 25 a 50mg x kg/día oral en 4 dosis.
Pico sérico: 18 mg/L con 0,5 x vía oral, 15 mg/L con 1 g
IM o 70 mg/L con 1g EV.
Vida media 0,9 h. Fijación proteica 10 %.
Eliminación renal > 90 %. Concentración urinaria pico
de 0,5 - 1 g/L con 0,5 g por vía oral.
Eliminación biliar 0,5 %. Concentración de 15 a 90 mg/
L con 0,5 g oral.
Dosis en situaciones especiales:
Insuficiencia renal: filtrado glomerular > 50 sin cambio.
Insuficiencia renal: 10-50: 0,5 g c/8 h
Insuficiencia renal: < 10: 0,5 g c/12 h
Insuficiencia hepática sin cambio
Embarazo: probablemente segura.
Lactancia puede emplearse.
Interacción con otros fármacos y efectos secundarios:
ver comentarios generales.
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA
GENERACIÓN
Se incluyen los siguientes compuestos:
- Cefuroxima
- Cefamandol
43
- Cefonicida
- Ceforanida
- Cefoxitina
- Cefotetán
- Cefmetazola
- Cefaclor
- Axetil cefuroxima
El cefaclor y la axetil cefuroxima aparecen como
compuestos o preparados orales. El cefotetán y la
cefoxitina (de la segunda generación) y el moxalactam
(de la tercera generación) no son verdaderas
cefalosporinas, son las llamadas cefamicinas que se ca-
racterizan por tener un grupo metoxi en la posición 7.4
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Son activas contra los gérmenes que cubren la pri-
mera generación de cefalosporinas, pero además, am-
plían su espectro contra los gérmenes gramnegativos y
algunos anaerobios.
Proteus indol positivo, Klebsiella y Enterobacter
sp, son sensibles a los compuestos de esta generación.
El cefamandol, cefuroxima, cefomicid y el cefaclor son
eficaces contra M. Catarrhalis y H. Influenzae, inclu-
ye las cepas de este último productoras de betalac-
tamasas.23-25 La cefoxitina y cefotetán tienen muy bue-
na actividad antianaerobia, incluye al bacteroides
fragilis (80-90 % de las cepas son sensibles). No ocu-
rre así frente a Enterobacter y H. Influenzae. De for-
ma general las cefalosporinas de segunda generación
son poco activas frente a Serratia, Pseudomona sp y
Enterococos.12
La cefuroxima constituye el único de estos medica-
mentos que es capaz de atravesar la barrera hema-
toencefálica en cantidades suficientes para ser útil.
CEFUROXIMA
De las cefalosporinas de segunda generación cons-
tituye el compuesto más utilizado en la práctica médica.
Tiene el mismo espectro de actividad que la cefazolina,
pero es mucho más estable frente a betalactamasas.23-25
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
DE LA CEFUROXIMA
- Se elimina por el riñón
44
- Vida media de eliminación sérica de 80 minutos (pro-
longada) lo que permite utilizar intervalos de dosis de
8 a 12 horas.
- Penetra el LCR.
- Da cobertura contra los principales patógenos que cau-
san infecciones posquirúrgicas: Stafilococos aureus,
Stafilococos epidermidis, Streptococos piogenes,
Streptococos del grupo B, E. Coli, Klebsiella
pneumoniae y Proteus mirabilis.
- Fijación proteica ideal (33 %): sólo la parte libre del
antibiótico (no fijada) es capaz de ejecutar la activi-
dad antibacteriana, por lo tanto tiene el 67 % con ca-
pacidad de actuar.
- Magnífica penetración a los tejidos.
- Otros gérmenes sensibles a la cefuroxima son:
Salmonella typhi, Shigella, Neisseria gonorrhoeae,
Bordetella pertussi.
CEFUROXIMA COMO PROFILAXIS
Después de la cefazolina, la cefuroxima constituye
dentro de la familia de las cefalosporinas el medica-
mento más utilizado en la profilaxis quirúrgica.
Cirugía cardiovascular: el Instituto de Cardiología
de Houston, Texas, realizó un estudio comparativo con
cefuroxima cefamandol y cefazolina. Los 3 medicamen-
tos fueron efectivos como profilaxis, pero la cefuroxima
tuvo mayor actividad contra gérmenes gramnegativos
de los aparatos respiratorio y genitourinario.
Dosis: se administran 5 dosis de 1,5 g de cefuroxima
EV, 30 minutos antes de la operación, después cada 12 h
en el posoperatorio hasta las 48 horas.
Ortopedia: el uso profiláctico de la cefuroxima en
la cirugía ortopédica ha disminuido el índice de infeccio-
nes profundas tardías, además, se puede utilizar de for-
ma sistémica o en el cemento para huesos en la
artroplastia.
Dosis recomendada: 1,5 g EV en la inducción
anestésica, continuar con: 750 mg IM a las 6 y 12 horas
después de la intervención quirúrgica.
Cirugía biliar: Se ha demostrado la reducción del ín-
dice de sepsis de la herida quirúrgica en la cirugía biliar
electiva al utilizar 1,5 g de cefuroxima durante la induc-
ción anestésica.
LAS CEFALOSPORINAS DE TERCERA
Y CUARTA GENERACIÓN
Estas cefalosporinas poseen indudables ventajas
sobre las anteriormente señaladas, aunque en su estructu-
R. ZAMORA MARÍN et al.
ra bioquímica se diferencian poco pues poseen el mismo
núcleo cefalosporánico que las de primera y segunda
generación. Es un error pensar que por ser de genera-
ciones más recientes son mejores que las anteriores;
más bien consideramos que cada una de ellas se en-
cuentran recomendadas en una línea específica de ac-
ción, ya que por sólo citar un ejemplo, la cefazolina pro-
bablemente constituya un medicamento de elección en
pacientes ancianos, que no poseen gran daño renal, pero
que tienen una sepsis respiratoria injertada en un pul-
món ya dañado con una insuficiencia respiratoria cróni-
ca de tipo mixta.
Sin embargo, aun cuando lo mencionado es cierto,
no cabe duda señalar que las cefalosporinas de esta lla-
mada tercera generación constituyen una verdadera re-
volución dentro del arsenal terapéutico de estos últimos
años, sus propiedades farmacocinéticas y su espectro
antimicrobiano así lo confirman, su vida media prolon-
gada de hasta 36 h con concentraciones óptimas en san-
gre, la posibilidad de administración por vía parenteral
(EV o IM), así como su amplio poder bactericida (más
activo frente a cocos grampositivos, mayor acción fren-
te a bacterias gramnegativas y acción contra gérmenes
anaerobios) son características que ofrecen al médico
una nueva alternativa terapéutica.26-30
Es importante destacar la capacidad de difusión de
estas drogas, tanto en tejidos blandos como óseos,
interactuando además, a nivel de la barrera
hematoencefálica en caso de sepsis de sistema nervio-
so central.27,31
A continuación se mencionan sus propiedades más
significativas:
1. Son muy activas y útiles en lass infecciones no-
socomiales, sobre todo contra los gérmenes del tipo
de la Klebsiella pneumoniae.
2. Se utilizan ampliamente en los posoperatorios, fun-
damentalmente en los pacientes complicados con
peritonitis (con reintervenciones programadas o ab-
domen abierto).
3. Se utiliza con frecuencia y aún con buenos resulta-
dos en la cirugía cardiovascular.
4. Es de amplia utilización en inflamaciones pélvicas o
en pacientes ginecoobstétricas con dramas
intraabdominales.
5. Es un medicamento de elección en las infestaciones
nosocomiales que ocurren por la vía de la
cateterización venocentral.
6. Se puede utilizar con muy buenos resultados en las
septicemias.
CEFALOSPORINAS
7. Se utiliza sola pero se puede asociar con otros
antibióticos, sobre todo a los aminoglucósidos.
CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN
MÁS UTILIZADAS
CEFTRIAXONA
Probablemente a estas alturas valga la pena pre-
guntarse )Qué es un antibiótico ideal? Podríamos res-
pondernos que es aquél que tiene una buena difusión
hacia diversos órganos y tejidos y que incluye su difu-
sión a la barrera hematoencefálica, aquél cuya utiliza-
ción sea parenteral y que se pueda utilizar tanto por la
vía endovenosa como continuar posteriormente con la
intramuscular y tal vez, por último, que además de un
amplio espectro antibacteriano no encuentre mucha re-
sistencia y pueda ser utilizado incluso como profilaxis
perioperatoria con una vida media prolongada. Se anali-
za que la ceftriaxona actualmente constituye el antibió-
tico que reúne todos los requisitos que hemos mencio-
nado, pero además, su nefrotoxicidad es mínima y se
puede asociar con otros antibióticos incluyendo
aminoglucósidos.8,34
Indicación
Bacteriemias graves, septicemia, infecciones respi-
ratorias, urinarias, ginecológicas, óseas, intraabdominales
y del sistema nervioso central.
Organismos sensibles
Streptococos, Stafilococos, E. Coli, Klebsiella,
Haemophilus influenzae, Proteus y enterobacterias
y algunas cepas de Pseudomona.
Citamos las características que hacen que el
ceftriaxone se considere de gran utilidad:
1. Fácil administración.
2. Alto poder bactericida.
3. Vida media prolongada.
4. Resistencia elevada a las betalactamasas.
5. Amplio espectro.
6. Útil en profilaxis.
7. Mínimos efectos colaterales.
CEFTIAZIDIMA
Considerada por algunos como antibiótico estraté-
gico, pues es de los que se protegen del uso indiscrimi-
45
nado en el medio hospitalario. Se usa de forma controla-
da y se recomienda cuando se han transitado otros pa-
sos en la política de antibiótico, y no se ha obtenido una
respuesta adecuada.
Organismos sensibles
Streptococos, Stafilococos, E. Coli, Klebsiella,
Haemophilus influenzae, Proteus y enterobacterias
(especialmente Pseudomona sp) y Bacteroides.
CEFOTAXIME
Infecciones de vías respiratorias, urinarias, del SNC
ginecológicas y en las septicemias.
Posología
De 1 a 2 g. cada 4 u 8 h. Se utiliza adecuadamente
en las profilaxis perioperatoria.
Organismos sensibles
Streptococos, Stafilococos, E. Coli, Klebsiella,
Haemophilus influenzae y Pseudomona
CEFTIZOXIMA
Indicaciones
Bacteriemias, septicemias, meningitis, infecciones
respiratorias, ginecológicas, intraabdominales, óseas y
articulares.
Posología
1 a 4 g cada 8 a 12 horas
Organismos sensibles
Streptococos, Stafilococos, E. Coli, Klebsiella,
Haemophilus influenzae y Proteus enterobacterias.
A continuación relacionamos otras cefalosporinas
de tercera generación de utilización no tan frecuente:
Cefixima
Proxetil cepodoxima
Ceftibuten
Cefprozil
46
CEFALOSPORINAS DE CUARTA
GENERACIÓN
En los últimos años ha surgido una cuarta genera-
ción de cefalosporinas que aportan las siguientes venta-
jas terapéuticas:
1. Grupo betalactámico mucho más estable.
2. Mayor resistencia a betalactamasas.
3. Mayor penetración celular.
4. Más activa contra gérmenes anaerobios.
5. Mayor acción antipseudomona.
6. Penetra más del 90 % en tejidos no especializados y
en tejidos especializados entre el 30 y el 90 %.
Las más utilizadas en el mercado son
1. Cefadizima.
2. Cefpiroma.
3. Cefepime.
4. Cefquinona.
De ellas el cefepime es el que ha gozado de mayor
aceptación y utilidad en el tratamiento de sepsis
polimicrobianas, donde se incluyen naturalmente gérme-
nes anaeróbicos.32-37
Algunas de estas cefalosporinas de cuarta genera-
ción han sido combinadas con inhibidores de
betalactamasas como el tazobactán, lo que se traduce
en una mayor estabilidad frente a los gérmenes capaces
de producir estas enzimas y ampliar su cobertura
antimicrobiana contra grampositivos, gramnegativos,
también enterobacterias y anaerobios. Estos compues-
tos son: cefpiroma + tazobactam y cefquinona + tazo-
bactam.
Para finalizar una última consideración. No siempre
lo último es lo mejor, deseamos expresar con esta frase
que el médico novel tiene con demasiada frecuencia la
tentación de utilizar lo último de la farmacopea, o bien lo
más novedoso publicado en la actualidad científica
más sofisticada,. Esto realmente es un error. Volva-
mos a la vieja política de la antibioticoterapia y ten-
gamos presente que siempre es preciso una utilización
racional y paulatina de los antibióticos para que no se
cree una resistencia intrahospitalaria difícil de franquear.
El mejor antibiótico no es el más novedoso, sino el que
más se ajuste a las expectativas y necesidades de un
determinado paciente, en un momento de su evolu-
ción. Las cefalosporinas no están exentas de esta regla
de oro.
R. ZAMORA MARÍN et al.
SUMMARY
We made an up-to-date review of betalactamics as well as an specification
of its pharmacological properties, and antimicrobial activity spectrum
by generations. Special reference to compounds more representatives
of the third, and fourth generations, as well as to new combinations
with betalactamases inhibitors extending likelihoods of theses
antibacterial agents.
Subject headings: CEPHALOSPORINS; CEFUROXIME; CEF-
TRIAXONE; CEFTAZIDIME; CEFTIZOXIME.
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Recibido: 18 de septiembre de 1997. Aprobado: 11 de noviembre de
1997. Dr. René Zamora Marín. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos
Ameijeiras”. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González,
municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
48
Aminoglucósidos
Dra. EVA BARRANCO HERNÁNDEZ1
RESUMEN
Se observa que a pesar de sus efectos tóxicos indeseables, los aminoglucósidos continúan mostrando su utilidad en la práctica clínica, dada
su rápida acción dosisdependiente. Su terapia combinada es de gran utilidad en pacientes neutropénicos y de alto riesgo, por trasmitir una
importante actividad bactericida, sinergismo, así como reducción de su resistencia. Su administración en dosis simple avalada por su
prolongado efecto posantibiótico, ha resultado de gran impacto, con reducción de dosis de costo y facilita mejor bienestar al paciente, sin
pérdida de su efectividad.
Descriptores DeCS: AMINOGLUCOSIDOS.
INTRODUCCIÓN
Los aminoglucósidos (AG), conocidos hace más de
medio siglo, continúan siendo drogas de elección en in-
fecciones de bacilos aerobios gramnegativos y endocar-
ditis bacteriana.
Fueron dados a conocer en clínica desde 1944, con
la introducción del uso de la estreptomicina.1 En la actua-
lidad, el desarrollo farmacológico ha ampliado notable-
mente la variada disponibilidad de esta familia de anti-
microbianos y ofrece alternativas importantes de su uso.1,2
A pesar de sus indeseables efectos tóxicos sobre
oído y riñón, su exitoso y continuo uso se atribuye a fac-
tores tales como: rápido efecto bactericida dosisdepen-
diente, sinergismo con los betalactámicos, baja resisten-
cia y bajo costo.1-3 Hay varios tipos de aminoglucósidos,
ellos son:
Por fermentación: estreptomicina, kanamicina, neomicina,
gentamicina y tobramicina.
Semisintéticos: amikacina, dibekacina, netilmicina,
sisomicina y isepamina.
ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCIÓN
Su acción bacteriana principal está dirigida sobre
gérmenes gramnegativos con muy poca acción sobre
anaerobios y limitada sobre los grampositivos.
Constituyen moléculas hidrofílicas formadas por
2 o más azúcares, unidos a un núcleo hexosa, que suele
1
Especialista de II Grado en Nefrología.
ACTA MEDICA 1998;8(1):48-53
estar en posición central, mediante enlaces gluco-
sídicos.
A través de la difusión, atraviesan la membrana
externa bacteriana y alcanzan el espacio periplasmático.
Posteriormente y a través de un mecanismo activo
oxigenodependiente, penetran la membrana interna
citoplasmática y provocan en ésta, alteraciones de su
funcionalismo, se unen finalmente a polisomas e inhiben
la síntesis bacteriana.
Su sitio intracelular de acción es la subunidad
ribosómica 30s, que provoca error de lectura del RNA-
mensajero con producción de una proteína anómala, la
cual unido a las alternativas funcionales de la membra-
na, (induce fuga de sodio, potasio y otros componentes
esenciales) producen la muerte bacteriana.1,2
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN
Y EXCRECIÓN
Por su condición de cationes altamente polares, los
AG se consideran antibióticos sin absorción digestiva.
Sólo la neomicina se comercializa en comprimidos ora-
les, pero cerca del 97 % de la dosis administrada escapa
y se elimina sin modificaciones por las heces.1
Se absorben rápidamente por vía parenteral, y al-
canzan concentraciones plasmáticas máximas entre 30
y 90 minutos por vía intramuscular (IM) y 30 minutos
por vía endovenosa (EV).
Su distribución en secreciones y tejidos es baja, po-
seen una despreciable unión a la proteína (0 - 10 %) y
AMINOGLUCÓSIDOS
su volumen de distribución (VD) aparente, es de aproxi-
madamente el 25 % del peso corporal magro. Sus con-
centraciones mayores se alcanzan en corteza renal
endolinfa y perilinfa del oído interno.
Las concentraciones obtenidas en el líquido
cefalorraquídeo son menores del 10 % del nivel plas-
mático y a pesar de que en estados inflamatorios de
cavidades peritoneal y pericárdica aumentan su pene-
tración, no se consideran tratamiento de elección en la
meningitis a gramnegativo, ya que sólo se logran niveles
inferiores al 20 %.
La filtración glomerular (FG) constituye su vía de
excreción, con una vida media que oscila entre 2 a 3 ho-
ras en sujetos con función renal normal y llegan a valo-
res superiores de 20 a 40 veces de lo normal en indivi-
duos anéfricos.1-5
RESISTENCIA BACTERIANA
A pesar de que su nivel de resistencia es bajo (< 10 %),
existen gérmenes patógenos capaces de resistir a su
actividad antimicrobiana.
Su resistencia natural por falla de penetración de la
membrana citoplasmática, se le atribuye fundamental-
mente a los anaerobios, los cuales carecen del transpor-
te de oxígeno requerido para esta etapa. 1,3,5
Estudios de mecanismos moleculares han observa-
do resistencia ribosomal por mutación cromosómica
(resistencia adquirida) en gérmenes tales como la
Neisseria, Enterococos, Pseudomona aeruginosa,
etc. 5,6
Con mayor importancia en la práctica clínica se pre-
senta la resistencia adquirida extracromosómica provo-
cada por enzimas bacterianas capaces de fosforilar,
adenilar o acetilar grupos hidróxilos o aminos específi-
cos. Esta resistencia es mediada por plásmidos y facto-
res de transferencia de resistencia, los cuales codifican
un gran número de enzimas. Los Enterococos y Es-
tafilococos meticillín resistentes son ejemplos clásicos
de esta resistencia. 2,6-8
A pesar de la gran utilidad lograda con la asociación
de betalactámicos contra esta acción de resistencia,
actualmente comienzan a observarse cepas de ente-
rococos capaces de adquirir plásmidos con codificación
para betalactamasas.1,4
EFECTOS SECUNDARIOS
La unión de los AG a los fosfolípidos de membrana
con las consecuentes modificaciones críticas de las pro-
49
piedades de ésta (fusión y/o agregación liposomal), cons-
tituye el paso esencial en la nefrotoxicidad de esta fami-
lia de policationes orgánicos.9,10
OTOTOXICIDAD
Aunque ha habido un gran avance en los estudios
moleculares, farmacológicos y farmacocinéticos, un nú-
mero importante de casos con pérdida de la audición se
reportan cada año.
Los efectos ototóxicos de los AG se observan con
una frecuencia del 25 % aproximadamente y su acción
tóxica se observa fundamentalmente en tratamientos
prolongados, ya que su vida media es 5 veces mayor en
los líquidos óticos que en el plasma.11,12
La acción ototóxica ocurre tanto sobre las células
vestibulares como cocleares, en ambas, la suspensión
temprana del fármaco puede permitir la recuperación
antes del daño irreversible de las células vellosas.
Aunque todos los AG son capaces de provocar es-
tas alteraciones, existe una toxicidad preferencial: la
vestibular es más vista durante el uso de estreptomicina
y gentamicina; la kanamicina, amikacina y neomicina
afectan principalmente la función auditiva, la tobramicina,
ambas.1,2
Su mecanismo fisiopatogénico aun no ha quedado
totalmente dilucidado. Estudios genéticos en humanos
han demostrado que la hipersensibilidad a los AG es
conferida por variaciones genéticas mitocondriales.11,12
Otros autores, en investigaciones en animales, han de-
mostrado la participación de los niveles hísticos de
glutation en la toxicidad de la gentamicina, al alertar su
uso en pacientes críticos.13
NEFROTOXICIDAD
Desde 1983 se demostró que la toxicidad renal era
el resultado de su cúmulo y retención en las células del
túbulo proximal renal.1,2
Entre el 8 y el 25 % de los casos presentan, durante
su uso, deterioro leve de la función renal, casi siempre
reversible, y existen factores de riesgo que condicionan
el desarrollo de ésta: dosis inadecuada, tratamiento pro-
longado, depleción de sodio, depleción de volumen, uso
de furosemida, etc.2
El mecanismo fundamental de nefrotoxicidad de los
AG está relacionado con su concentración en el túbulo
proximal y su capacidad de interactuar y disrumpir en el
metabolismo de los fosfolípidos aniónicos, que provocan
cambios en las propiedades de la membrana, condicio-
50 EVA BARRANCO HERNÁNDEZ et al.

nada por el alto potencial que poseen para inhibir la ac-
tividad de la fosfolipasa mitocondrial. El ácido
poliaspártico, un péptido polianiónico, protege contra esta
toxicidad, al formar complejos con los AG e inhibir su
interacción sobre los elementos intracelulares.3,14,15
Otro estudios in vitro han demostrado que la gen-
tamicina induce disminución del FG por contracción de
las células mesangiales, modulado por la síntesis y libe-
ración del óxido nítrico.16 La actividad urinaria de enzimas
tubulares se considera un parámetro de utilidad para
determinar la dimensión de este efecto tóxico.17
OTROS EFECTOS INDESEABLES
Parálisis neuromuscular. Todos los AG son capaces
de provocarla, ya que parte del mecanismo de acción de
estos fármacos a nivel de la unión neuromuscular, es
calciodependiente, e inhiben la liberación de la
acetilcolina. Por ello, deben ser utilizados con precau-
ción en el botulismo, miastenia gravis, etc., y durante la
administración de anestesia u otros agentes bloqueantes
musculares.1,18
Su potencial alergénico es pobre, por lo que la ana-
filaxia y erupciones son manifestaciones inusuales.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS
Por su casi nula absorción digestiva, limitada a la
neomicina, la administración parenteral constituye la vía
de elección de los AG.
Durante años, los AG han sido administrados en dosis
fraccionadas con monitoreo sérico. Sin embargo, en la
actualidad, cada día se reportan resultados beneficiosos
durante el uso de dosis simple: reducción de la dosis,
monitoreo y costos; menos incidencia de efectos tóxi-
cos e igual efectividad que con dosis tradicional.15,19,22
Todo ello se justifica, ya que a pesar de que la vida
media de los AG es de 2 a 3 horas, su cinética bacteriana
dosisdependiente y su prolongado efecto posantibiótico
(PAE) contra gérmenes gramnegativos y positivos,5,23,24
garantizan picos séricos máximos con menor toxicidad,
que reducen igualmente el potencial adaptativo de resis-
tencia posexposición al fármaco, por menos tiempo de
contacto entre el germen y la droga.25,26
La utilidad de la dosis única ha sido igualmente de-
mostrada en pacientes neutropénicos febriles,16,27 a pe-
sar de que los niveles de tolerancia de estos casos se
encuentran netamente disminuidos (cuadro 1).
CUADRO 1. Aminoglucósidos. Dosis
Dosis Habitual
Inicial Mantenimiento Dosis
Simple
Amikacina 10 mg/kg 7,5 mg c/12 h 15 mg/kg/día
Gentamicina 2 mg/kg 1,7 mg c/8h 5 mg/kg/día
Tobramicina 2 mg/kg 1,7 mg c/8h 5 mg/kg/día
Netilmicina 2,2 mg/kg 2 mg c/8h 6,5 mg/kg/día
En la actualidad, se dispone de variados medios re-
lativamente simples para modificar favorablemente el
efecto antibiótico o tolerancia antinfecciosa.28,29
Las medidas para mejorar la tolerancia y disminuir
la toxicidad de los aminoglucósidos son:
- Aporte sódico
- Inhibidores cálcicos
- Uso de los AG en la insuficiencia renal
- Dactomicina
- Acido-Pol- 1-L-Aspártico
USO DE LOS AG EN LA INSUFICIENCIA
RENAL
Dada las condiciones fisiopatológicas que acompa-
ñan a las enfermedades renales y que alteran la far-
macocinética normal de los medicamentos, la frecuen-
cia de toxicidad en la insuficiencia renal es de 3 a 4 ve-
ces mayor que en pacientes con función renal normal.
El estrecho margen que poseen estos fármacos en-
tre su efecto tóxico y terapéutico, impone el imprescin-
dible ajuste de sus dosis, pues su incumplimiento consti-
tuye el error fundamentalmente cometido durante su uso.
La fórmula de Cockcroft y Goult constituye una
ayuda importante de fácil aplicación en la práctica clíni-
ca.
(140-edad en años) (Peso seco en Kg)
Aclaramiento de
creatinina 72 x creatinina sérica en mg/dL
(en mujeres multiplicar resultados por 0,85)
Conocido el FG, el ajuste de la dosis puede obtenerse
en tablas realizadas al respecto (cuadro 2) o en su de-
fecto ser calculada directamente. Para ello se hace ne-
cesario conocer la fracción del medicamento eliminada
por vía renal (Fr) y el factor de corrección (Fc). Anexo.
En el caso de los AG en que prácticamente son
elimininados en su totalidad por riñón, en adultos medios
se puede considerar como normal un FG de 100 mL/min
y una Fr igual a 1, por lo que basta dividir la dosis diaria
AMINOGLUCÓSIDOS 51

CUADRO 2. Dosis simple ajustada a la insuficiencia renal por Fg OTROS USOS

Dosis C/24 horas (mg/kg)
> 80 60-80 60-40 40-30 EMBARAZO

Amikacina 15 12 7,5 4
Kanamicina 15 12 7,5 4 Se sugiere ser usados con precaución por el riesgo
Estreptom 15 12 7,5 4 de ototoxicidad fetal y toxicidad otorrenal en la madre.
Gentamicina 5 4 3,5 2,5
Tobramicina 5 4 3,5 2,5 Su uso es permitido en la lactancia.1-5
Cirrosis hepática e hiperbilirrubinemia
Dosis C/48 horas La incidencia de nefrotoxicidad de los AG es más
30 - 20 20 - 10 < 10
alta en cirróticos que en la población en general, por lo
Amikacina 7,5 4 3 que se recomienda evitar su uso.36-37
Kanamicina 7,5 4 3
Estreptom 7,5 4 3
Igualmente se reconoce que la colestasis extrahe-
Gentamicina 4 3 2 pática con altos niveles de bilirrubina constituye un fac-
Tobramicina 4 3 2 tor predisponente a la nefrotoxicidad de los AG.37

que le corresponde en circunstancias normales al pa- GERIATRÍA

ciente en cuestión, por el resultado de dividir 100 entre
el ClCr del paciente.
Si se desea la dosis de mantenimiento, se divide la
dosis por la Fc. Si se desea alargar el intervalo entre las
dosis se multiplica el intervalo habitual por el Fc. En ge-
neral, se utiliza una dosis inicial de ataque completa (do-
sis de ataque).
El aclaramiento por técnicas de diálisis depende de
las características del fármaco (unión a la proteína, peso
molecular, hidrosolubilidad, etc.); de la membrana (su-
perficie, porosidad, etc.) y del propio paciente (Vd, con-
centración de proteínas plasmáticas y otros).30
En las técnicas continuas (hemofiltración arterio-
venosa continua, hemodiálisis continua, etc.) fundamen-
talmente utilizadas en pacientes críticos, se debe y pue-
den estimar las pérdidas del fármaco y reponerlas..31,32
En los sujetos de edad, existe una alta incidencia de
drogas que inducen daño renal agudo o empeoramiento
de nefropatía crónica existente.
Dos razones farmacocinéticas justifican el cuidado-
so ajuste de la dosis; disminución del estado funcional
renal y disminución del Vd. Además, la coexistencia de
enfermedad vascular degenerativa o falla cardíaca, au-
menta sustancialmente el riesgo de toxicidad renal.5,38,39
Es por ello que la función renal se subestima si con-
sideramos la medición de creatinina plasmática, es ne-
cesario el ajuste de dosis con la aplicación de la fórmula
del aclaramiento teórico ya descrito.
OBESIDAD

Por ejemplo, en la HAVC- la pérdida del fármaco

depende de su grado de unión a la proteína y de su co-
eficiente de cribado (Cc). La cantidad que se pierde se
calcula al obtener su concentración libre en plasma por
el Cc y por el volumen de ultrafiltrado.
En el caso de diálisis peritoneal, donde la eficacia
del uso de los AG está bien sustentada, al tratarse de un
método a través de una membrana biológica, cuya su-
perficie y permeabilidad es variable y sobre la cual in-
fluye la enfermedad de base negativamente (diabetes
mellitus, senilidad, enfermedades vasculares sistémicas,
y otras), la evaluación debe individualizarse. 33,34
Otro método en el cual se ha comprobado la remo-
ción de los AG, lo constituye la plasmaféresis por lo que
dosis suplementarias deben ser evaluadas por las con-
centraciones séricas remanentes tras su aplicación35
(cuadro 2).
Se puede disminuir la dosis dado su bajoVd. 5
CONCLUSIONES
A pesar de sus efectos tóxicos indeseables, los
aminoglucósidos continuan mostrando su utilidad en la
práctica clínica, dada su rápida acción dosisdependiente.
Su terapia combinada es de gran utilidad en pacientes
neutropénicos y de alto riesgo, por transmitir una impor-
tante actividad bactericida, sinergismo, así como reduc-
ción de su resistencia. Su administración en dosis simple
avalada por su prolongado efecto posantibiótico, ha re-
sultado de gran impacto, con reducción de dosis, costo y
facilitando mejor bienestar al paciente sin pérdida de su
efectividad.
52
ANEXO
Definiciones y fórmulas:
VD: Volumen de distribución
espacio virtual en que está diluido un fármaco (1 /kg)
Cc: Coeficiente de cribado
concentración del fármaco en el ultrafiltrado dividido por la con-
centración del suero (0-1). Depende de las propiedades de la mem-
brana.
Fr: fracción renal
Fracción de la dosis de un medicamento eliminada por el riñón (0-1)
Fc: factor de corrección
1 17. Kocao S, Berkan T. Study on the role of urine gamma glutamyl
Fr x (Cl Cr enfermo B 1) x 1
Cl Cr normal
Cl: Aclaramiento
Volumen de líquido orgánico que se depura del fármaco por unidad
de tiempo (mL/mto)
SUMMARY
Aminoglycosides have, as a whole, a great usefulness in clinical practice,
in spite of its non desirable toxic effects, because of dose-dependent
action. Combined therapy is very useful in neuropenic patients and
those in high risk, by transmission of a significant bacterial activity,
synergism, and decrease of its resistance. Single dose, supported by a
long term posantibiotic effect, had a marked impact, a dicrease of dose,
costs, and a best welfare to patient, without loss of its effectiveness.
Subject headings: AMINOGLYCOSIDES.
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Dra. Eva Barranco Hernández. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos
Ameijeiras”. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González,
municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
54 ACTA MEDICA 1998;8(1):54-7

Glicopéptidos

Dr. JOSÉ GUNDIÁN GONZÁLEZ-PIÑERA,1Dr. JESÚS BARRETO PENIÉ,2 Dr. MIGUEL ÁNGEL RODRÍGUEZ,3
Dr.ANDRÉS MACHADO REYES,4 Dr. EMILIO MORA1 y Dr. MANUEL LESCAY1

RESUMEN

Con el descubrimiento de la vancomicina y con ella el surgimiento de la familia de los glicopéptidos se aumentó la eficacia en el tratamiento
contra los gérmenes grampositivos, específicamente los stafilococos meticillino-resistentes. Fueron incrementándose a esta familia nuevos
compuestos que redujeron las dosis y efectos colaterales, así como aumentaron la eficacia. La tendencia al alza de la sepsis por grampositivos,
algunos de ellos con gran resistencia antimicrobiana, hacen a los glicopéptidos drogas decisivas para enfrentar estas situaciones.

Descriptores DeCS: ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS; VANCOMICINA/uso terapéutico; VANCOMICINA/farmacocinética.

INTRODUCCIÓN

Este grupo comprende antibióticos de estructura FARMACOCINECIA

química compleja, de naturaleza glucídica asociada a Se absorbe muy poco después de la administración
ácidos animados.1 oral, grandes cantidades se excretan por las heces. La
administración parenteral, alcanza niveles excelentes, una
PRINCIPALES COMPUESTOS sola dosis de 500 mg en adultos produce concentracio-
nes plasmáticas de 6 a 10 mg/100 mL al cabo de 1 ó 2
Contamos fundamentalmente con 2 antibióticos: la horas. La vida media en la circulación es de 1 a 6 horas.
vancomicina y la teicoplanina. Cerca de 10 g de la droga se liga a la proteína del plas-
ma. Más de 90 g de la dosis inyectada se excreta por el
riñón; en presencia de insuficiencia renal se acumula en
VANCOMICINA la sangre en altas concentraciones. No son removidas
del plasma por hemodiálisis. Difunden muy bien a distin-
ORIGEN tos líquidos corporales; pleural, peritoneal, riñones, y a
las meninges inflamadas, alcanzan altas concentracio-
La vancomicina es un antibiótico producido por nes en el líquido cefalorraquídeo.
Streptomices orientalis, un actinomiceto aislado de
muestras de suelo obtenidos en Indonesia y la India.
ESPECTRO DE ACTIVIDAD

MECANISMO DE ACCIÓN La vancomicina, surgió en 1956 para el tratamiento

Estas drogas son bactericidas, inhiben la síntesis de
la pared celular.2,3 La vancomicina afecta la membrana
citoplasmática de los protoplasmas en reposo y en proli-
feración y altera la permeabilidad de la membrana; pue-
de inhibir selectivamente la síntesis de RNA.
de la sepsis causada por Estafilococo, pero al disponer
de antibióticos menos tóxicos, su uso fue relegado a un
segundo plano. Modernamente, a finales de la última
década, y relacionado con una escalada in crescendo
de la infección causada por estafilococos meticilino-
rresistente,4 se hace necesaria su utilización.

1
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista.
2
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Nutrición.
3
Especialista de I Grado en Microbiología. Máster en Infectología yEnfermedades Tropicales. Médico Intensivista.
4
Especialista de I Grado en Medicina Interna.
GLICOPÉPTIDOS
SENSIBILIDAD
Muchas cepas de Estreptococo, que incluyen el gru-
po D, Actinomices, Clostridium, Corynebacterium
diphteriae, Neisseria gonorrhoeae, Neumococo,
Difteroides y cepas CDC-JK, etc. Los bacilos
gramnegativos, micobacterias, los hongos, y las espe-
cies de bacteroides no son susceptibles. 5
MICROORGANISMOS SENSIBLES
A LA VANCOMICINA
Son ellos: Estreptococo pyogenes, Estreptococo
pneumoniae, Estreptococos anaerobios, Estrep-
tococos viridans, Estreptococos bovis, Estreptococos
faecalis, Especies de Clostridium, Bacillus antrancis,
Actinomyces, Corynebacterium diphteriae y Neisseria
gonorrhoeae.
USO CLÍNICO
La vancomicina se utiliza fundamentalmente en el
tratamiento de sepsis graves por gérmenes aerobios
grampositivos. 5 Es el medicamento de elección en las
infecciones causadas por las cepas de estafilococo
meticilinorresistente. En las infecciones graves, ocasio-
nadas por este germen, se recomienda utilizarla en
sinergismo con los aminoglucósidos (gentamicina,
amikacina) o con la rifampicina.3,5
Uso en las infecciones del tracto respiratorio infe-
rior. La neumonía producida por Estafilococos aureus
representa el 10 % de todas las neumonías adquiridas
en la comunidad, a menudo después de epidemias de
influenza; y es causa en ocasiones de neumonías
nosocomiales. El tratamiento con vancomicina, resulta
eficaz, tanto en aquellos pacientes alérgicos a la penici-
lina, como en aquellos casos de cepas meticilino-
rresistente. 6
Uso en infecciones oculares. Se ha demostrado bue-
na penetrabilidad en el tejido ocular inflamado, en pa-
cientes con sepsis oftálmica grave, producida por bac-
terias susceptibles; 7 y se ha utilizado localmente en al-
gunos casos. Ejemplo: endoftalmitis traumática,
Estafilococos aureus y epidermidis, son microor-
ganismos que causan con gran frecuencia conjuntivitis,
o blefaro-conjuntivitis, la vancomicina demuestra su efi-
cacia en este grupo de sepsis.7,8
Uso en infecciones del sistema nervioso central. La
vancomicina penetra y alcanza concentraciones adecua-
55
das en las meninges inflamadas. Es el fármaco de elec-
ción en las sepsis del sistema nervioso central produci-
das por Estafilococo coagulasa - negativo. Este ger-
men, infecta con cierta frecuencia las derivaciones
ventrículo-peritoneales.9 Su uso profiláctico al realizar
esta maniobra quirúrgica brinda protección a esta po-
blación de pacientes. En algunos sujetos con reservorios
de omaya infectados, además de la extracción del mis-
mo, el uso intratecal de vancomicina puede ser benefi-
cioso.10
Uso en pacientes con endocarditis infecciosa. La
primera indicación es en la endocarditis causada por
Estafilococo aureus y epidermidis, ambos gérmenes
infectan a los adictos a drogas y pacientes operados con
prótesis valvulares. El sinergismo con rifampicina o
aminoglucósidos es muy conveniente en esta infección
tan grave.11,12 En raros casos de endocarditis, produci-
da por, Stomatococcus muciloginosus, ha sido terapia
operativa.13 Es de valiosa ayuda su contribución en las
endocarditis producidas por Enterococos y Strep-
tococos bovis, asociado a los aminoglucósidos.14 Un
ajuste adecuado de la dosis, de acuerdo con el aclara-
miento de creatinina es siempre necesario.
Uso en infecciones en pacientes neutropénicos. En
los pacientes neutropénicos, distintos esquemas de tra-
tamiento utilizan una penicilina antipseudomona junto con
un aminoglucósido, o el uso de ceftazidima por 48 horas;
y si la fiebre persiste es criterio unánime añadir van-
comicina para lograr el control de la sepsis. En enfer-
mos sometidos a transplantes de médula ósea, así como
en aquellos tratamientos con quimioterapia, el uso de
vancomicina y una quinolona oral (pefloxacín, nor-
foxacín) ha sido fructífero como profiláctico de sepsis
grave.7
Uso en la colitis pseudomembranosa. La enterocolitis
pseudomembranosa producida por Clostridium difficile,
es un cuadro grave que se observa en pacientes que
han recibido tratamiento.6 Se caracteriza por diarreas
acuosas, distensión abdominal, shock. En la colonoscopia
se observa una mucosa del colon friable donde puede
detectarse el agente causal en las heces.2 La vanco-
micina oral es el tratamiento indicado8 y debe hacerse a
inicios del cuadro clínico.
La administración parenteral no tiene efecto en esta
enfermedad. Se han descrito pacientes en tratamiento
parenteral con vancomicina que han desarrollado la en-
fermedad.8 Recientes estudios han demostrado que la
dosis de 125 mg cada 6 horas en estos pacientes, es tan
eficaz como el dar 500 mg cada 8 horas.7,8
Uso de infecciones intraperitoneales. Los pacien-
tes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria pueden
56
presentar infección peritoneal secundaria, muchas de-
bido a Estafilococo meticilinorresistente, y la vancomicina
ha demostrado su utilidad en el tratamiento de éstos.6
En ocasiones es necesario quitar el catéter junto con
otras medidas. Recientemente se ha descrito un caso
de peritonitis en un enfermo con régimen de diálisis
ambulatoria, la cual fue causada por Corynebacterium
equi y se trató exitosamente con vancomicina, sin ne-
cesidad de retirar el catéter.7
En la peritonitis por gérmenes sensibles, puede utili-
zarse este antibiótico intraperitoneal.6 También ha de-
mostrado utilidad, en diversos grupos de infecciones
sépticas, como las osteoarticulares y aquéllas de piel y
tejidos blandos.8
EFECTOS ADVERSOS
El efecto adverso más frecuente de la vancomicina
es la flebitis, lo cual hace casi obligatorio, el uso de este
antibiótico en infusión.1 La insuficiencia renal, desenca-
denada por su uso, fue en verdad considerable en el
pasado; sin embargo, se cree que esta complicación ha
disminuido algo, y en términos generales su efecto so-
bre el riñón es menos deletéreo, relacionado con una
mayor purificación de los preparados actuales. Se han
descrito aislados casos de pacientes que han desarro-
llado nefritis intersticial granulomatosa (comprobado por
biopsia renal), después del uso de la vancomicina.1,4
Puede provocar una reacción de hipersensibilidad,
conocida, como “síndrome del hombre rojo”, se cree
relacionada con una liberación de histamina provocada
por la droga en algunos individuos.3 Aunque al disminuir
la dosis y la velocidad de la infusión, puede aliviar los
síntomas en algunas personas; en ocasiones esta reac-
ción requiere la suspensión de la droga. El uso de
antihistamínicos, y el administrar la droga en forma pro-
gresiva en unos 7 días aliviarían los síntomas. Puede
producir disminución de la audición, movimiento de
transaminasas del suero y cierta hepatotoxicidad.
Se han observado dolores musculares y parálisis,
relacionados con la infusión,3 conocida como “síndrome
de dolor y espasmo”, son generalizadas, pero es más
frecuente en los músculos del tórax. La hipotensión
arterial sistólica en infusiones muy rápidas, es otro de
sus efectos desagradables.15
Entre los efectos adversos de la vancomicina, po-
demos relacionar: flebitis, daño renal, daño auditivo, sín-
drome del “hombre rojo”, síndrome de dolor y espasmo,
hipotensión arterial, facilidad de infección nosocomial por
Candida y hepatotoxicidad.
JOSÉ GUNDIÁN et al.
DOSIS Y MODO DE PREPARACIÓN
Debe usarse alrededor de 15 mg x Kg/día, no so-
brepasar de 2 g en 24 horas, puede administrarse a in-
tervalos de 6, 8 ó 12 horas. Se recomienda su adminis-
tración en infusión, de 150 a 200 cc de dextrosa al 5 %
o solución salina. El tiempo de la infusión debe ser en 35
a 40 minutos.15
TEICOPLANINA
Es un antibiótico glicopéptido producido por Acti-
noplanesteicomicéticos, posee 5 principales componen-
tes, denominados TA21 hasta TA25, los cuales difieren
de la estructura de sus cadenas ácidas laterales, que es
lineal en TA21 y TA23 y ramificada en los otros compo-
nentes.16,9 Difiere de la vancomicina, en sus propieda-
des farmacocinéticas. La teicoplanina se caracteriza por
una concentración alta y prolongada en el suero, como
resultado de una vida media muy larga, que puede ser
explicada por una mayor unión a las proteínas del suero
y resorción tubular renal. La eliminación es por vía re-
nal, aunque del 15 al 20 % se elimina por un mecanismo
no renal.16
Brinda gran ayuda en el tratamiento de sepsis por
gérmenes grampositivos, aerobios y algunos anaerobios
grampositivos17 (Estafilococo meticilino sensible y re-
sistente, Estreptococos, etc.). La teicoplanina fue 4
veces más activa que la vancomicina contra Esta-
filococos meticilino resistentes,16 y fue de 2 a 8 veces
más activa que la vancomicina contra el Estreptococo
y Enterococo. Tiene muy buen sinergismo con la
rifampicina.18
Dada su vida media tan prolongada, puede ser utili-
zada una vez al día,16 darse cada 12 horas por 48 horas
al inico del tratamiento, y después cada 24 horas.17 Po-
demos administrarla con seguridad, en toda una gama
variada de infecciones graves; septicemias, infecciones
de la piel y tejidos blandos, endocarditis, sepsis asocia-
das a cateterismos venosos y otras.
La incidencia de efectos opuestos, es menor que la
acarreada por el uso de la vancomicina, menos ne-
frotóxica y ototóxica,16 pero sí provoca algunos efectos
locales y reacciones de hipersensibilidad. Quizás signifi-
que la alternativa feliz a la vancomicina en el futuro, con
menos efectos opuestos y mayor efectividad.
Recientemente se ha descrito y comienza a notarse
en diversos hospitales de Europa y Norteamérica, resis-
tencia de los estafilococos a la teicoplanina.17 Es de to-
dos conocidos los peligros desencadenados por la re-
GLICOPÉPTIDOS
sistencia de este germen a la vancomicina. Si un micro-
organismo tan activo como Estafilococos aureus se hace
resistente a la vancomicina, los científicos no saben qué
podría ocurrir.18 Hasta el momento no se ha descrito
resistencia de enterococos a la teicoplanina.19
Las infecciones en los pacientes inmunocompro-
metidos, originados por Lactobacillus spp, Leuconoster
spp y Pseudomonas ss, constituyen verdaderos retos a
la antibioticoterapia por la alta resistencia de estos gér-
menes a los glicopéptidos, 20 y a antimicrobianos en ge-
neral. Existe necesidad de desarrollar nuevos gli-
copéptidos. En estos momentos se ha obtenido un
glicopéptido derivado de cepas de Actinoplaines spp:
ramieplanina, capaz de inhibir cultivos de cocos gram-
positivos resistentes a vancomicina.21 Nuevos estudios
avalados por un empleo parenteral de la droga serán
necesarios.
No podemos teorizar, sin enfatizar la utilidad de los
glicopéptidos en la sepsis causada por el Estreptococo
pneumoniae, resistente a la penicilina, germen que está
causando graves problemas a escala mundial. 22 Muchos
de estos gérmenes resistentes a la penicilina, suelen serlo
también a otros betalactámicos, y es el glicopéptido de
ayuda decisiva en estas situaciones. 23 La teicoplanina
ha demostrado ser más efectiva que la vancomicina en
estos pacientes.
En los finales de este siglo, el mundo enfrenta una
escalada ascendente de sepsis por gérmenes aerobios
grampositivos, esperamos que los glicopéptidos ayuden
en este combate desigual.
SUMMARY
With discovery of Vancomicin and appearing of glycopeptides family,
there was an increase in treatment effectiveness against gram-positive
germs, mainly meticillin-resistant staphylococci.This family grew with
addition of new compounds. Dose, and side effects were reduce and
there was an increase in effectiveness level. Due to trend to rise sepsis
by gram-positive, some of them with significant antimicrobial resistance,
glycopeptides are decisive drugs to cope with these situations.
Subject headings: GLYCOPEPTIDES ANTIBIOTICS;VANCOMYCIN/
therapeutic use; VANCOMYCIN/pharmacocinetics.
57
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streptococcus pneumoniae. Eur J Clin Microbiol InfectDis
1994;13:116-124.
Recibido: 10 de noviembre de 1997. Aprobado: 5 deenero de 1998.
Dr. José Gundián González- -Piñera. Hospital Clinicoquirúrgico "Her-
manos Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués
González, municipio Centro Habana,Ciudad de La Habana, Cuba.
58 ACTA MEDICA 1998;8(1):58-65

Quinolonas y terapia antimicrobiana

Dra. LILIAM CORDIÉS JACKSON,1 Dr. LOONEY ANDRÉS MACHADO REYES2 Y Dra. MARÍA LILIAM HAMILTON
CORDIÉS3

RESUMEN

Se revisan las características químicas y el mecanismo de acción de las quinolonas y se hace hincapié en las fluoroquinolonas. Se comentan
los aspectos más importantes en relación con su actividad in vitro, así como sus características farmacológicas más importantes. Se señalan
las indicaciones más frecuentes y se especifican en algunos casos las dosis y las vías de administración. Se reseñan los efectos adversos más
comunes y se hace una breve revisión de algunas de las nuevas quinolonas en fase de experimentación.

Descriptores DeCS: QUINOLONAS/farmacocinética; QUINOLONAS/ efectos adversos; QUINOLONAS/ uso terapéutico; RESISTEN-
CIA MICROBIANA A LAS DROGAS/ fisiología.

INTRODUCCIÓN especies grampositivas, como los estafilococos y un

La quimioterapia antimicrobiana comenzó en los
años treinta con las sulfonamidas, durante las 5 décadas
siguientes se han producido grandes cambios, tanto en
los tipos de infecciones observadas como en la suscep-
tibilidad y resistencia de los gérmenes, lo que ha produ-
cido una incesante búsqueda de alternativas terapéuti-
cas cada vez más efectivas. Sin duda alguna, la tera-
péutica antimirobiana se ha visto fortalecida con la apa-
rición de las quinolonas, las cuales añaden a su baja toxi-
cidad, un amplio espectro de actividad.1,2 El primero de
estos compuestos fue el ácido nalidíxico que es una 1,8
naftaridina, aislada en 1962 por Leshea y colabora-
dores. 3
Descubierto al azar, en plena síntesis de cloroquina,
el ácido nalidíxico desplegó actividad en contra de algu-
nos aerobios gramnegativos, por lo que comenzó a utili-
zarse en el tratamiento de infecciones urinarias.3,4 El
descubrimiento de que los cambios en la estructura quí-
mica de este grupo de compuestos, modificaba de ma-
nera importante su actividad antimicrobiana, permitió
sintetizar otros compuestos de esta familia hasta llegar
a las nuevas quinolonas; estos nuevos agentes contie-
nen un átomo de flúor que les confiere actividad contra
anillo puperacínico que amplía su espectro de actividad
contra especies gramnegativas aerobias y Pseudomona
aeruginosa.1,5,6
En el presente artículo se comentan las característi-
cas más importantes de las quinolonas y se hace énfasis
en su mecanismo de acción, su espectro clínico y sus
efectos adversos.
CLASIFICACIÓN
Se reconocen en el momento actual 2 grandes gru-
pos de quinolonas: las 4 quinolonas y las 6 fluo-
roquinolonas6 (cuadro 1 y fig.).
Entre las 4 quinolonas se encuentran el ácido
nalidíxico y otras con características similares a éste:
ácido oxonílico, ácido pipemídico, ácido piromídico,
cinoxacín y acroxacín. Las 6 fluoroquinolonas son com-
puestos derivados del ácido nalidíxico que diferen de éste
por la presencia de un átomo de flúor en el anillo 6 de la
molécula, lo cual transforma las propiedades de estos
compuestos, amplía su espectro bacteriano y limita los
efectos adversos.6,7 Entre las 6 fluoroquinolonas se dis-
tinguen 3 grupos:

1
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesora Auxiliar.
2
Especialista de I Grado en Medicina Interna.
3
Especialista de I Grado en Neurofisiología.
QUINOLONAS Y TERAPIA ANTIMICROBIANA 59

Primer grupo: son compuestos monofluonerados CUADRO 1. Clasificación de las quinolonas

cuyo prototipo es la flumequine con un espectro más 1 - 4 Quinolonas
limitado.6 Ác nalidíxico
Segundo grupo: también conocido como 6 fluo- Ác oxonílico
Ác pipemídico
ropiperacínico, porque se le añade a su molécula un ani- Cinoxacín
llo piperacínico, con lo cual su espectro de actividad es Acrosoxacín
2 - Fluoroquinolonas
más amplio, puede utilizarse contra especies gramne- 1er. grupo
gativas aerobias y Pseudomona aeruginosa. Pertene- Flumequine
cen a este grupo el norfloxacín, ciprofloxacín, el enoxacín, 2do. grupo
Norfloxacín
ofloxacín y hemefloxacín, entre otros.6,8,9 Ciprofloxacín
Tercer grupo: está constituido por compuestos pre- Enoxacín
fluorinados con lo que se garantiza una excelente pene- Ofloxacín
Lomefloxacín
tración hística, de éstos el más extensamente estudiado 3er. grupo
es el floroxacín, comercializado en 1993 con una larga Floroxacín
vida media que permite la administración de una dosis
única diaria.9,10
de discusión.1,6,11!15 De modo general se acepta que
la acción bactericida de las quinolonas puede lograrse
por:
MECANISMO DE ACCIÓN
a) Penetración del compuesto en el citoplasma celular.
El mecanismo o los mecanismos mediante los cua- b) Inhibición de la girasa del DNA bacteriano.
les las quinolonas ejercen su acción, son aún motivo c) Inhibición en la síntesis de replicación del DNA.

O O
F 5
COOH COOH
4
6 3

1 2
HC N N HN N 7 N
8
3 1

4
CH2 3 CH 2 3

Nalidixic Ac id
No r floxac in
O O O
F COOH F COOH F COOH

HN N N HC 3
N N N HN N N

Cip ro flo xacin Ofloxac in Eno xac in

O O

F COOH F COOH

HC3
N N N HC
3
N N N

C H
2 3
CH 2

Pefloxa cin CH 2

F
Fleroxacin

Fig. Estructura química del ácido nalidíxico y las quinolonas.

60
d) Inducción de una reacción de alarma y efectos deleté-
reos sobre la estructura celular y bioquímica de la
bacteria.
El primer requisito para que un antibiótico pueda ejer-
cer su acción bactericida, es la penetración de éste en el
citoplasma bacteriano, bien sea por difusión pasiva o
transporte activo.15
Las bacterias siempre confrontan un gran problema
topológico por contener un cromosoma que se compone
de un DNA de doble filamento de 1 300 Fm de longitud
(la bacteria promedio sólo mide 2 Fm de longitud). Estos
filamentos se enrollan formando Agiros o dominios@
(fig.). Cada uno de estos dominios está ligado a un cen-
tro de DNA y el tamaño de cada uno se ve reducido por
estar amarrado fuertemente desde el comienzo del
supergiro que se produce en contra de la dirección nor-
mal del estado helicoidal del DNA.11
La girasa del DNA es una fosfoisomerasa II con
cuatro subunidades.8 Las quinolonas se ligan espe-
cíficamente a las subunidades A de la girasa y excep-
cionalmente a la B y cuando esto ocurre quendan sin
sellar 2 roturas en el DNA. Es conocido que cuando el
DNA contiene interrupciones, éstas pueden actuar como
señales conductoras del proceso de exonucleosis.11,14
Una vez que las quinolonas se fijan a la girasa, pueden
ampliarse las mencionadas roturas que se convierten en
brechas permanentes de doble filamento, se produce de
esta manera, una inhibición en la síntesis de replicación
del DNA bacteriano.15
Una característica particular de las 4 quinolonas es
producir en la bacteria la llamada reacción de alarma
(SOS Response); la cual consiste en la inducción de una
síntesis no replicante de DNA e inhibición de la división
celular sobre toda la filamentación; una vez producida
esta reacción, lo que decide la recuperación o la des-
trucción de la célula es la concentración y el tiempo de
exposición del DNA al agente tóxico; se ha comproba-
do que todas las 4 quinolonas pueden desencadenar esta
reacción seguida de muerte celular y por ende, una efec-
tiva acción bactericida.6,7,15,16
RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS
Poco después de que se comenzara a usar el ácido
nalidíxico en los comienzos de la década del 60, apare-
ció rápidamente la resistencia de las bacterias a éste y
se demostró que el mecanismo de tal resistencia era la
alteración a nivel de la girasa del DNA (A ó B).8,17
L. CORDIÉS JACKSON et al.
Otro mecanismo de resistencia reconocido a las
quinolonas, pero también a los betalactámicos, tetra-
ciclinas y cloranfenicol, es la disminución de la permeabi-
lidad de la membrana celular por reducción en las porinas
de dicha membrana, lo que trae por consecuencia una
baja penetración intracelular del antibiótico y un aumen-
to de la concentración mínima inhibitoria (CMI).18-20
En rarísimas ocasiones las 4-quinolonas se ven afec-
tadas por una resistencia mediada por plásmidos.7,19
En términos generales, es muy rara la resistencia
monofásica a la ciprofloxacina, enoxacina, norfloxacina
y ofloxacina y aparece en 109 - 1010 bacterias.19
La alteración de la girasa del DNA hace que au-
menten las concentraciones inhibitorias mínimas de bac-
terias, pero tales incrementos por lo común llegan a ni-
veles de 1 Fg/mL, nivel que puede obtenerse en la san-
gre con ciprofloxacina y ofloxacina, y es mucho menor
que las concentraciones de todos los nuevos agentes en
orina.7 En el laboratorio es posible producir bacterias
altamente resistentes por subcultivos seriados de ellas
en presencia de concentraciones crecientes de cualquie-
ra de las fluoroquinolonas.7,19 En la clínica, las cepas
resistentes se han observado en varios tipos de sepsis,
sobre todo del tracto respiratorio.20,21 El cuadro 2 agru-
pa las bacterias que con mayor frecuencia han desarro-
llado resistencia.
CUADRO 2. Resistencias a las quinolonas: bacterias frecuentes
MÁS FRECUENTES
Pseudomonas aeruginosa
Stafilococo aureus (meticillín-resistente)
Stafilococo epidermidis
OTROS
Escherichia coli
Klebsiella pneumoneae (mutltirresistente)
Neisseria gonorrheae
Helicobacter pilori
Campilobacter jejuni
Corinebacterium jeikeium
Serratia marcescens
Enterobacter cloacae
Micobacterium tuberculosis
Brucella melitensis.
ACTIVIDAD IN VITRO
El espectro de la actividad in vitro de las quinolonas
ha evolucionado considerablemente desde la aparición
del primer miembro de dicho grupo, el ácido nalidíxico,
que posee una gama esencialmente limitada de activi-
dad contra algunas especies gramnegativas.1,7,8 En ge-
neral, las quinolonas son muy eficaces in vitro contra
QUINOLONAS Y TERAPIA ANTIMICROBIANA
muchas enterobacterias y bacilos gramnegativos, tales
como Neisseria gonorrheae, meningitidis y Mora-
xella,22 también son activas contra la Pseudomona
aeruginosa, si bien pueden ser menos activas contra
otras especies de Pseudomonas.7,8
Se ha demostrado que algunos de estos compuestos
(norfloxacín, enoxacín) son muy activos contra el
Staphylococcus aureus y otras cepas de Staphylo-
coccus, también en algunas especies de Streptococcus
y Enterococus.8 Barry y col,23 demostraron que la
levofloxacina es 2 veces más activa que la ofloxacina
contra algunas cepas de Streptococcus pneumoniae,
otras de Staphylococcus aureus meticillín resistente,
cepas de N. Gonorrhoeae penicillum resistente y al-
gunas variedades de H. influenzae.
Algunas fluoroquinolonas (ciprofloxacina, ofloxa-
cina) son muy activas in vitro contra distintos tipos de
mycobacterias (tuberculosis, avium complex,
fontuitum leprae); también frente a patógenos del tracto
gastrointestinal, incluyendo la E. coli, algunas especies
de Salmonellas y Shigellas, la Yersinia enterocolítica
y el Campylobacter jejuni.8
Ciprofloxacina, ofloxacina, temafloxacina y otras 6
fluoroquinolonas son activas contra la Clamidia
tracomatis y algunas especies de Legionellas, el nivel
de susceptibilidad de la Legionella pneumophilia a las
quinolonas es elevado, por ejemplo la CMI de
ciprofloxacina puede ser en estos casos hasta de 0,01
mg/L en medio líquido y hasta 0,4 mg en el sólido. Entre
los gérmenes anaerobios, los miembros del grupo
Bacteroides fragilis, son los más resistentes a la ma-
yoría de las quinolonas.
FARMACOLOGÍA
Las quinolonas fluorinadas se absorben rápidamen-
te por vía oral. Las concentraciones séricas más altas,
aparecen entre 1 ó 2 horas cuando el fármaco se ingiere
en ayunas, o 2 horas después de un alimento; 8 absorben
por igual el fármaco los sujetos normales, los individuos
en estado crítico y los ancianos, pero puede haber retra-
so en la concentración máxima en los ancianos y en los
pacientes con gran deterioro de la función renal. 8,24 La
vida media de eliminación terminal en suero, varía para
los diferentes preparados entre 3 horas para la norflo-
xacina, 4 horas para la ciprofloxacina y hasta 6 horas
para la pefloxacina.6,9,22
Casi todas las quinolonas se distribuyen ampliamen-
te en tejidos y líquidos corporales, así como dentro de
las células. Son capaces de lograr concentraciones
61
intracelulares muy altas: la ciprofloxacina alcanza de 4
a 7 veces más dentro de los neutrófilos humanos que en
los niveles extracelulares, mientras que en el caso de la
norfloxacina los niveles en los leucocitos polimor-
fonucleares se duplican. En vísceras como pulmón, hí-
gado, corazón y próstata las concentraciones del fárma-
co exceden la de CIM; también en hueso, saliva,
mucosas nasales y epitelio bronquial, sus CIM son ele-
vadas, de ahí su eficacia en las sepsis a este nivel.24
Casi todas las fluorquinolonas se excretan por el ri-
ñón, básicamente por secreción tubular; algunas como
la pefloxacina se elimina por el hígado y la ciprofloxacina,
que se encuentra disponible en preparados, tanto para
uso oral como parenteral, puede además eliminarse por
vía transintestinal.25
La presencia de otras drogas puede alterar el perfil
sérico de las quinolonas, tal es el caso de los antiácidos
como el hidróxido de aluminio, que reduce la absorción,
tanto de la ciprofloxacina como de la ofloxacina. La
metoclopramida eleva precozmente los niveles máximos
séricos de la ciprofloxacina; los bloqueadores H2 indu-
cen cambios similares observados con la ingestión de
alimentos y la teofilina y la enoxacina inhiben mutua-
mente su eliminación metabólica si se administran a la
par.24
INDICACIONES
Se reconoce que desde el punto de vista clínico, el
gran valor que encierran estos antibióticos es su amplio
espectro bactericida, una buena absorción en el tracto
gastrointestinal, una distribución hística excelente y una
baja incidencia en reacciones adversas, su uso se reco-
mienda en:
INFECCIONES URINARIAS
Las nuevas quinolonas son excelentes para el trata-
miento de las infecciones urinarias, porque inhiben gér-
menes como las Enterobacterias y la P. aureginosa,
así como otros microorganismos resistentes a los
betalactámicos, aminoglucósidos y trimetropín, además,
la droga aún con la función renal comprometida alcanza
niveles óptimos por prolongados períodos, lo cual dismi-
nuye el riesgo de resistencia espontánea.6,7,22 El trata-
miento de la cistitis aguda con dosis única de cipro-
floxacín, oflaxacín o fleroxacín, es capaz de erradicar la
bacteriuria en el 86 al 93 % de los pacientes.
En la sepsis urinaria complicada, las infecciones
nosocomiales de vías urinarias y las pielonefritis, tam-
62
bién se recomiendan con buenos resultados, sin embar-
go, no es aconsejable utilizarlas como terapia crónica en
sujetos con litiasis o como profilaxis en las uropatías
obstructivas, porque en estas situaciones surge rápida-
mente resistencia.
La ciprofloxacina a razón de 100 mg diario, la
ofloxacina a dosis de 300 a 600 mg por día, se reco-
miendan para el tratamiento de las prostatitis agudas,
que generalmente son producidas por E. coli. En el caso
de las prostatitis crónicas, las recaídas se producen por
reinfección de Pseudomonas aeruginosa o Entero-
cocos, por tanto hay mayores posibilidades de fracaso
terapéutico.
ENFERMEDADES DE TRASMISIÓN SEXUAL
Aunque la mayoría de las enfemedades de trasmi-
sión sexual que son causadas por bacterias, pueden ser
tratadas hoy día con efectividad, las quinolonas resultan
de gran utilidad contra la gonorrea, porque la prevalen-
cia de cepas resistentes de Neisseria gonorrhoeae se
ha incrementado como resultado de cepas productoras
de penicilinasa, cepas con resistencia mediada
cromosómicamente a las penicilinasas o las tetra-
ciclinasas, o cepas con resistencia mediada por plásmido
a las tetraciclinas.26
La ciprofloxacina y la fleroxacina administradas por
vía oral son altamente efectivas como monoterapia en
la gonorrea.26 La infección causada por la Haemophilus
ducreyi (conocida también como chancroide) se con-
sideraba refractaria al tratamiento, dado que requiere
una terapia prolongada.7 Las nuevas quinolonas y la
ciprofloxacina en particular, son muy efectivas para com-
batir el chancroide, pues producen mejoría clínica sin
falla alguna.7,8
Para las infecciones por Chlamydia trachomatis
ninguna de las quinolonas actuales son eficaces.8 Con
ciprofloxacina se obtienen menores tasas de curación
de la uretritis por Chlamydia, que las obtenidas con
doxiciclina. Con ofloxacina y norfloxacina tampoco se
ha logrado una buena respuesta.
INFECCIONES RESPIRATORIAS
Cada día es más generalizado el uso de quinolonas
en las infecciones del tracto respiratorio, tanto el supe-
rior como el inferior, porque estos agentes llegan a al-
canzar concentraciones excelentes en el tejido bronquial
y el esputo, además de poseer buena actividad in vitro
contra la mayoría de los patógenos respiratorios.25 Casi
L. CORDIÉS JACKSON et al.
todas las quinolonas (ciprofloxacín, ofloxacín, perfloxacín,
fleroxacín, etc.) tienen actividad contra los bacilos
gramnegativos productores de neumonías y bronconeu-
monías; entre los más sensibles se encuentran: el H.
influenzae, Moxarella catarralis, algunas especies de
Legionella, Klebsiella, Enterobacter, E. coli y S.
aureus.27
En las infecciones del tracto respiratorio superior
(otitis, sinusitis) las quinolonas no constituyen fármacos
de primera línea y como tratamientos inicial son más
apropiados los betalactámicos y los macrólidos; sin em-
bargo, estos agentes y en particular la ciprofloxacina,
pueden ser muy valiosos para el tratamiento de la otitis
maligna externa del diabético, producida por Pseu-
domona aeruginosa, se utiliza en combinación con la
rifampicina o algunas penicilinas antipseudomonas.8,28
En las infecciones de las vías respiratorias inferio-
res (bronquitis purulentas, exacerbaciones agudas de las
bronquitis crónicas y neumonías, las quinolonas son al-
ternativas para utilizar con otros agentes. La
ciprofloxacina comparada con el ceftriaxone en el tra-
tamiento de pacientes hospitalizados con neumonías ad-
quiridas en la comunidad, demostró ser eficaz en la erra-
dicación del Streptococcus pneumoniae en el 91 % de
los pacientes.29 Otras quinolonas (enoxacina, ofloxacina
y fleroxacina) han arrojado también resultados alenta-
dores.
Las nuevas quinolonas, en particular las de uso pa-
renteral, pueden ser de gran valor en el tratamiento con-
tra la neumonía adquirida en el hospital, dado que en
este tipo de neumonía, las bacterias aeróbicas gramne-
gativas (Pseudomona, Klebsiella, Enterobacter y
Serratia), casi siempre están presentes. El amplio
sinergismo de estos agentes facilita en estos casos su
uso como terapia complementaria con otros antibióticos
(cefalosporinas, aminoglucósidos, betalactámicos, etc.).29
El tratamiento de fibrosis quísticas con quinolonas
debe limitarse a la ciprofloxacina en los mayores de
14 años; la dosis recomendada es de 750 mg 2 veces al
día durante un tiempo no mayor de 2 semanas, porque
de lo contrario se facilita el desarrollo de resistencia en
algunas bacterias.6,8,25
INFECCIONES GASTROINTESTINALES
El antimicrobiano ideal para combatir las infeccio-
nes entéricas bacterianas debe poseer las siguientes
cualidades:
1. Desplegar una buena actividad contra todos los
patógenos bacterianos.
QUINOLONAS Y TERAPIA ANTIMICROBIANA
2. Baja frecuencia de resistencia entre estos patógenos.
3. Presentar un potencial reducido al desarrollo de re-
sistencia mediada para plásmidos.
4. Alcanzar altos niveles de la droga en el intestino tras
la administración por vía oral.
5. No modificar la microflora intestinal.
Las fluoroquinolonas poseen muchas de estas pro-
piedades, pues se absorben bien tras una administración
por vía oral, producen altas concentraciones intra-
luminales en el tejido, los macrófagos y el intestino, pero
además tienen grandes volúmenes de distribución con
vidas medias de larga duración. Están indicados en las
fiebres entéricas: tifoidea y paratifoidea, la shigellosis, la
diarrea enterotoxigénica causada por E. coli, el cólera,
la diarrea del viajero y la colitis asociada a los antibióticos
por Clostridium difficile, así como el Campylobacter
pylori y la Yersinia enterocolítica.27,30
La norfloxacina, la ciprofloxacina y la ofloxacina se
recomiendan en la diarrea por Shigella, por E. coli
toxigena y por Salmonella. 8 La norfloxacina y la
ciprofloxacina pueden eliminar el estado portador cróni-
co de la Salmonella. En estos casos se recomienda la
dosis de 400 mg 2 veces al día, aun en presencia de
colecistitis, durante 28 días, mientras que la dosis de
ciprofloxacina en estos casos es de 750 mg 2 veces al
día, también durante 28 días. 6,8,9
INFECCIONES DE PIEL Y PARTES BLANDAS
Si bien es cierto que los antimicrobianos de primera
línea para las infecciones cutáneas por Estafilococos y
algunas cepas de Estreptococos, siguen siendo los
betalactámicos, las fluoroquinolonas constituyen una al-
ternativa terapéutica. La ciprofloxacina en dosis de 750
mg 2 veces al día se recomienda en infecciones mixtas:
úlceras de decúbito, abscesos subcutáneos por
gramnegativos aerobios. Así también, aunque la con-
centración inhibitoria mínima de Estafilococos y
Pseudomonas aeruginosa aumenta en ocasiones du-
rante la terapia, este factor no ha sido asociado con falla
clínica.7,20
OSTEOMIELITIS
El tratamiento de pacientes con osteomielitis, en
especial producida por bacilos aeróbicos gramnegativos,
es difícil, independientemente de que la infección haya
sido asociada con un dispositivo protésico o si ésta sim-
plemente envuelve hueso nativo. 30 En muchas ocasio-
63
nes no se puede anticipar con exactitud cuál es el agen-
te causal, es decir si es un grampositivo o gramnegativo,
y si es aerobio o anaerobio; no se debe olvidar que no
son todos los antibióticos los que penetran en el hueso y
que estos pacientes son tributarios de una terapia
antimicrobiana prolongada, lo cual favorece el desarro-
llo de resistencia.30
Se ha demostrado que la ciprofloxacina y la
ofloxacina alcanzan concentraciones terapéuticas en el
hueso después de su administración por vía oral.15,31 Estas
quinolonas, además, son útiles en las infecciones de la
esternotomía por S. epidermidis y S. aureus resisten-
tes a la meticilina.8 La pefloxacina, en monoterapia o en
combinación con otros antibióticos, también se ha utili-
zado en individuos con osteomielitis crónica con buenos
resultados.30
OTRAS INDICACIONES DE LAS QUINOLONAS
Se ha estudiado la prevención de infecciones con
ciprofloxacina y norfloxacina administradas por vía oral
como agentes profilácticos en pacientes granulo-
pénicos.9,31 Se ha recomendado en pacientes neutro-
pénicos con eventos febriles iniciar tratamientos con
ciprofloxacina endovenosa en combinación con amino-
glucósidos o betalactámicos.7
Las nuevas quinolonas no se han recomendado en
el esquema de la terapia empírica en las meningitis; su
valor potencial puede residir en su actividad contra ba-
cilos aerobios gramnegativos que son resistentes a otros
antibióticos, por lo que en estos casos su uso debe re-
servarse para las meningitis por organismos aeróbicos
multirresistentes gramnegativos.31 Particularmente la
ciprofloxacina y la ofloxacina, han demostrado ser efi-
caces en el tratamiento de pacientes infectados por
microbacterias tuberculosis, M. avium complex, M.
leprae y M. fortuitum.31,32
La ciprofloxacina en dosis de 750 mg a 1 000 mg y
la ofloxacina a razón de 800 mg por día en combinación
con otras drogas tuberculostáticas, ha demostrado efec-
tividad en portadores de M. tuberculosis que han he-
cho resistencia o intolerancia al tratamiento convencio-
nal, así como también en las infecciones por M. avium
complex en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia
adquirida.32
El uso profiláctico de las quinolonas se recomienda
en sujetos neutropénicos que reciben quimioterapia o
después del de S. aureus resistente a la meticilina, en
sujetos hospitalizados y trasplante de médula ósea, tam-
bién para eliminar el estado de portador en vías nasales
del personal del nosocomio.30
64
EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES
En general las quinolonas son bien toleradas, las
náuseas, la diarrea, los vómitos, la dispepsia y otros sín-
tomas similares son los efectos secundarios que se re-
portan más frecuentemente; la colitis pseudomem-
branosa ha sido observada en muy raras ocasiones.6 La
neurotoxicidad se refleja por mareos, cefalea, inquietud,
depresión, insomnio y somnolencia, excepcionalmente
pueden presentarse reacciones psicóticas, alucinaciones
y convulsiones de tipo gram mal.
Normalmente estas reacciones comienzan después
de pocos días de iniciado el tratamiento y desaparecen
al suspender el medicamento.6,30,31 Los pacientes de
edad avanzada y aquéllos con daño del sistema nervioso
central (Ej. epilepsia) son susceptibles a estas compli-
caciones, por lo que se recomienda administrar el fár-
maco bajo estrecha vigilancia y no usar dosis extrema-
damente altas.30
Las reacciones de hipersensibilidad incluyen erite-
ma, prurito, urticaria y son bastante infrecuentes.6 Aun-
que la toxicidad renal no es un hallazgo frecuente se ha
informado la cristaluria de individuos que recibieron do-
sis altas (1 600 mg) de norfloxacina.9 Con todos estos
compuestos se han señalado reacciones de fotosensi-
bilidad cutánea, que son raras con la norfloxacina y la
ciprofloxacina.9,31
La artropatía en las especies animales juveniles, es
una forma de toxicidad que se ha observado en todas
las quinolonas.6 Esto ha acondicionado que se contra-
indiquen en niños y adolescentes, así como en el emba-
razo y la lactancia.6-8
En algunos animales la pefloxacina indujo disminu-
ción del proceso de espermatogénesis con o sin atrofia
testicular.6 Algunas quinolonas producen cataratas en
animales después de su empleo durante largos períodos,
como ocurre con otros agentes, ocasionalmente pueden
producir elevaciones del nivel de transaminasas y
neutropenia, anormalidades que ceden cuando se inte-
rrumpe el medicamento.8
Entre las interacciones farmacológicas más impor-
tantes de las quinolonas están la interferencia en la ab-
sorción cuando los fármacos se ingieren junto con
antiácidos a base de magnesio o aluminio, y la elevación
de los niveles séricos de teofilina y cafeína cuando se
administra ciprofloxacina.31
NUEVAS QUINOLONAS
El aumento en la incidencia de cepas de Staphy-
lococcus aureus resistente incluso a meticilina y fluoro-
L. CORDIÉS JACKSON et al.
quinolonas, de Enterococcus faecalis intrahospitalario
resistente y de cepas de Streptococcus pneumoniae
extranbosocomial resistente a la penicilina, constituye
un serio problema terapéutico que obliga a la búsqueda
de antibióticos más eficaces: SYN987, SYN1193 y
SYN1253, pudieran ser algunas de estas alternativas.
Estos compuestos son nuevas quinolonas fluorinadas con
un núcleo de Triazolyl-pyrrolidimyl a mitad del carbono
7. 33
Estudios experimentales in vitro han demostrado
que la SYN987 es de 4 a 8 veces más activa que el
sprafloxacín y 16 veces más activa que la ciprofloxacina,
la ofloxacina y la pefloxacina contra cepas de
Estafilococos ciprofloxacín sensible.34 A su vez la
SYN1193 y la SYN1253 fueron de 8 a 16 veces más
activas que el sprafloxacín y 32 veces más activa que
ciprofloxacina, la ofloxacina y la pefloxacina contra es-
tas cepas.34,35
La actividad de la SYN 987 frente a cepas de E.
faecalis fue 8 a 32 veces superior que la ciprofloxacina,
la ofloxacina y la pefloxacina.35 Aunque se necesitan
más investigaciones en este sentido, estos datos sugie-
ren que estos productos representan una esperanza en
el futuro de la quimioterapia microbiana.
SUMMARY
Authors made a review of chemical features and action mechanism of
quinolones, and specially of fluorquinolones. More significant features
related to its in vitro activity, and more important pharmacologic
characteristic are addressed. More frequent indications are showed, and
in some cases, dose and administration route, are indicated. Commonest
side effects are summarized, and a brief review of some of new quinolones
in experimental phase, es performed.
Subject headings: QUINOLONES/pharmacocinetics; QUINOLONES/
side effects; QUINOLONES/therapeutic use; MICROBIAN
RESISTANCE TO DRUGS/physiology.
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Anaheim C. A Washington. D.C: American Society for Microbiology,
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Recibido: 23 de octubre de 1997. Aprobado: 2 de diciembre de 1997.
Dra. Lilliam Cordiés Jackson. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos
Ameijeiras”. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González,
municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
66 ACTA MEDICA 1998;8(1):66-70

Carbapenémicos y monobactámicos
Dr. EDMUNDO RIVERO ARIAS,1 Dra. MARÍA LUISA HERRERA TORRES,2 Dra. HILEV LARRONDO MUGUERCIA,3
Dr. DAVID LOZANO VALDÉS3 Y Dr. DAVID LEÓN PÉREZ3

RESUMEN

Se hace una revisión y actualización de los antibióticos del grupo de los carbapenémicos y monobactámicos, se hace énfasis en algunos
aspectos como espectro antibacteriano, utilidad clínica, estructura química y otros. Se señalan las diferencias entre los diversos fármacos que
conforman estos grupos.

Descriptores DeCS: CARBAPENEMOS; MONOBACTAMOS; IMIPENEM/uso terapéutico; INFECCIONES URINARIAS/quimiotera-

pia; NEUTROPENIA/quimioterapia; INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO/quimioterapia; AZTREONAM/uso terapéutico;
INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL/quimioterapia.

INTRODUCCIÓN nocidos y probados de ellos son la tienamicina, el

Más de 50 años transcurrieron desde que fuera des-
cubierto el primero de los ß-lactámicos, la penicilina, hasta
la aparición, en la década del 80, de novedosos
antimicrobianos, los monobactámicos y los
carbapenémicos, en un intento de la humanidad por
ampliar el espectro y la eficacia de los antibacterianos
hasta entonces conocidos y motivada también por la
aparición de cepas multirresistentes.
Los carbapenémicos más conocidos son el imipenem
y el meropenem, aunque actualmente se encuentran en
fase experimental algunos derivados de este grupo, los
más sobresalientes son el panipenem y el biapenem.
Dentro de los monobatámicos, el más utilizado es el
aztreonam, aunque existen otros como el tigemonam y
el caromonam, que comienzan ya a ser introducidos en
el mercado por su actividad esencialmente contra gér-
menes gramnegativos.1
CARBAPENÉMICOS
Más de 40 miembros de este grupo han sido aisla-
dos recientemente producto de la fermentación de va-
rias cepas de Streptomicetos, sin embargo, los más co-
imipenem y el meropenem, todos potentes inhibidores
de las betalactamasas. La primera es muy inestable des-
de el punto de vista clínico, lo que hace limitado su uso,
el imipenem y el meropenem son mucho más estables,
pero el imipenem es degradado por la dehidropeptidasa
del riñón, por lo que debe ser unido al compuesto
cilastatina un inhibidor de esta enzima para aumentar su
vida media.
IMIPENEM
El N-Formimidoiltienamicina es un carbapenémico
derivado del Streptomices cattleyar con un rango am-
plísimo de actividad antimicrobiana, es resistente a las
betalactamasas de los gramnegativos y grampositivos,
en particular aquéllas mediadas por plásmidos.1
La concentración sérica pico es de 21-58 Fg/mL, la
vida media de eliminación sérica es de una hora y el
20 % de la droga se une a las proteínas del plasma. Se
excreta por los riñones del 70-80 %, aunque no se ob-
servan concentraciones urinarias elevadas, ya que
la droga se hidroliza en el túbulo proximal por la
enzima dehidropeptidasa y produce metabolitos
nefrotóxicos.1-3

1
Especialista de I Grado en Neurología. Médico Intensivista. UCIMP.
2
Especialista de I Grado en Cardiología. Médico Intensivista. UCIMP.
3
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista. UCIMP.
CARBAPENÉMICOS Y MONOBACTÁMICOS
MEROPENEM
Es un novedoso y potente antibiótico de amplio es-
pectro, cuya eficacia ha sido probada en varios estu-
dios, es tolerado muy bien por el niño y el adulto, incluso
en altas dosis, con muy pocos efectos secundarios como
náuseas y vómitos; la administración endovenosa de
hasta 6 g diarios se utiliza en los casos de meningitis en
el adulto.
El meropenem es estable ante la dehidropeptidasa
renal humana y a diferencia del imipenem no necesita la
administración conjunta de un inhibidor de esta enzima
como la cilastatina, además, tiene una rápida acción
bactericida de amplio espectro que cubre a grampositi-
vos, gramnegativos, aerobios y anaerobios, gérmenes
resistentes a la tercera generación de cefalosporinas y
se utiliza por vía endovenosa e intra-muscular con bue-
nos resultados. 1,4,5
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
B. melitensis, L.monocytogenes, L. pneumophila,
N. asteroides, Yersinia, M. fortuitum, Fusobacterias,
Veillonella, Peptococcus, Peptoestreptococcus,
Clostridium excepto C. Perfringens, Klebsiella spp,
E. coli, B. fragilis, S. epidermidis y contra todas las
Pseudomonas excepto la maltophila y cepacia.4,5
ORGANISMOS RESISTENTES AL IMIPENEM
A pesar de ser un potente antimicrobiano que cu-
bre bacterias grampositivas, gramnegativas y gérmenes
anaerobios, existen gérmenes resistentes a su uso, entre
ellos: S. faecium, P. maltophila, Staphylococcus y
Pneumococcus penicilinorresistente y C. difficile.5
CARBAPENÉMICOS EN LA SEPSIS
INTRAABDOMINAL
Los carbapenémicos como el meropenem y el
imipenem han sido utilizados como monoterapia en la
sepsis intraabdominal con muy buenos resultados, y exis-
ten estudios que los colocan al mismo nivel que la com-
binación de cefotaxime y metronidazol y la clindamicina
con tobramicina.6-10
CARBAPENÉMICOS EN LA SEPSIS DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
Los carbapenémicos son altamente efectivos in vitro
contra los microorganismos patógenos causantes de
67
meningitis. Ambos, el imipenem y el meropenem pene-
tran el líquido cefalorraquídeo (LCR) con las meninges
inflamadas. Se sugiere limitar el uso del imipenem en el
tratamiento de la meningitis por la alta frecuencia de
convulsiones (superior al 33 %), incluso en pacientes sin
antecedentes, sin embargo cada día son más los autores
que lo recomiendan, sobre todo en la meningitis por
Pneumococo, una vez que falle el tratamiento con
cefalosporinas de tercera generación. El meropenem en
particular es similar a la cefotaxima en la terapéutica de
estas afecciones, no causa convulsiones y es efectivo
en la meningitis por P. aeruginosa multirresistentes.11-13
CARBAPENÉMICOS EN LA SEPSIS URINARIA
El meropenem y el imipenen han sido utilizados en
el tratamiento de la sepsis urinaria complicada con muy
buenos resultados, sus dosis respectivas son de 500 mg
/8h y 50 mg/6h EV.10,12,14,15
CARBAPENÉMICOS EN EL PACIENTE
NEUTROPÉNICO
El uso del imipenem y el meropenem en el paciente
inmunocomprometido ha sido avalado por varios auto-
res, y ha sido comparado su empleo con la combinación
de ceftazidima y amikacina, con iguales resultados que
esta asociación y con menos complicaciones rena-
les. 5,10,12,16
CARBAPENÉMICOS EN LA SEPSIS GINECOLÓGICA
Los carbapenémicos, especialmente el meropenem,
por su amplia cobertura contra grampositivos,
gramnegativos y anaerobios son medicamentos de elec-
ción en las sepsis obstétricas y ginecológicas complica-
das; en estudios comparativos se ha demostrado la su-
perioridad de la monoterapia carbapenémica sobre com-
binaciones de cefalosporinas y aminoglucósidos.7,10,12
CARBAPENÉMICOS EN LA SEPSIS RESPIRATORIA
Los carbapenémicos se han recomendado en el tra-
tamiento de la sepsis respiratoria, incluso en aquella con-
comitante con una enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), por su efecto bactericida frente a H.
influenzae, S. pneumoniae, S. aureus, P. aeruginosa,
M. catarrhalis, Klebsiella, Proteus, Enterobacter spp
y otras bacterias grampositivas; especialmente el
68
meropenem tiene una eficacia clínica similar a la
ceftazidima y a la amikacina y tiene la ventaja de provo-
car menos efectos colaterales que el imipenem.10,17,18
CARBAPENÉMICOS EN OTRAS SEPSIS GRAVES
Los carbapenémicos han sido usados también con
magníficos resultados en las infecciones de la piel;2,12,18
el meropenem penetra en el tejido de las válvulas car-
díacas, y es por lo tanto útil en la endocarditis infecciosa
(EI).19 En estudios experimentales se ha demostrado su
eficacia también en la endoftalmitis staphylocócica en
el conejo,20 se obtienen iguales resultados que con
quinolonas y vancomicina.
COMPLICACIONES Y EFECTOS INDESEABLES
El imipenem ha sido señalado por la alta incidencia
de convulsiones asociadas a su uso (más del 33 %) aun
en pacientes sin antecedentes comiciales, esto ha sido
más frecuente en pacientes con VIH positivo. Otras
complicaciones de su uso son la insuficiencia renal leve
y elevación de las enzimas hepáticas.2,3,5,21,22
MONOBACTÁMICOS
Derivado del Chromobacterium violaceum es el
aztreonam, un betalactámico monocíclico incluido en el
arsenal terapéutico en la década del 80, su actividad se
asemeja a la de los aminoglucósidos y es muy activo
frente al Gonococo y el H. influenzae. Es un fármaco
bien tolerado, no existe reacción cruzada en sujetos
alérgicos a las penicilinas y cefalosporinas. La mayorpía
de los gérmenes grampositivos y anaerobios son resis-
tentes al aztreonam.22
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Especialmente activo contra el Gonococo y el H. in-
fluenzae, Entorobacter y Pseudomonas.22-23 Su es-
pectro de acción alcanza también a Salmonella,
Shigella, Proteus, Meningococo, Hafnia alvei,
Serratia, E. coli, Providencia, Citrobacter freundii,
E. cloacae, Klebsiella y Morganella.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los monobactámicos interfieren en la síntesis de la
pared bacteriana, tanto de gramnegativos como de
grampositivos, aunque con menos efectos en estos últi-
mos, son bactericidas.23
E. RIVERO ARIAS et al.
FARMACOCINÉTICA
La biodisponibilidad por vía oral de aztreonam es
menor del 1 %, es utilizado como preparado para uso
intravenoso o intramuscular y alcanza altas concentra-
ciones plasmáticas en 30 minutos. Su vida media es 1,3
a 2 horas; en la ancianidad es de 2,7 horas aproximada-
mente, así como en enfermedades hepáticas; penetra
bien en todos los tejidos incluso en las meninges, aún en
ausencia de inflamación; también en tejido sinovial, hue-
so, próstata y en tracto respiratorio. Se excreta por el
riñón.
CARUMONAM
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
P. aeruginosa, Acinetobacter, Aeromonas, B.
catharralis, P. cepacia y Yersinia.
Tiene poco efecto frente a los grampositivos. Su vida
media es de 1,4-2,3 h se elimina por el riñón en el 96 %
y el resto por las heces fecales; en la insuficiencia renal
su vida media se prolonga hasta 11 h.24,25
TIGEMONAM
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Neisseria, B. catharralis, H. influenzae, Pseudo-
monas, Acinetobacter, S. pyogenes, S. pneumoniae,
Citrobacter y Enterobacter. La actividad contra gér-
menes grampositivos es pobre.26
La dosis habitual, así como los efectos colaterales y
tóxicos en estos nuevos monobactámicos es objeto de
estudio en nuestros días, se conoce de ellos, sobre todo
la actividad in vitro, y en animales. 25-27
AZTREONAM
AZTREONAM EN LAS INFECCIONES DEL TRACTO
RESPIRATORIO
Muestra utilidad en su empleo en las infecciones del
tracto respiratorio debidas a gérmenes gramnegativos.
Esto lo hace especialmente útil en la neumonía noso-
comial producida habitualmente por este tipo de gérme-
nes, se prefiere su empleo al de los aminoglucósidos de
menor difusión en el tejido pulmonar y más tóxicos.27,28
AZTREONAM EN LA SEPSIS URINARIA
Ha demostrado ser un antimicrobiano eficaz en la
sepsis urinaria del paciente hospitalizado, ya que estas
CARBAPENÉMICOS Y MONOBACTÁMICOS
infecciones son a gérmenes gramnegaticos como E.
Coli, K. Pneumoniae, P. aeruginosa, C. aerógenes y
otros, que son causa de morbilidad y mortalidad signifi-
cativa en estos casos. Algunos trabajos lo señalan supe-
rior a las cefalosporinas y a los aminoglucósidos usados
para este fin. 22,29
AZTREONAM EN LAS SEPSIS ORTOPÉDICAS
Por su capacidad de penetrar al hueso y a las arti-
culaciones es el aztreonam una feliz elección para tratar
las infecciones que ocurren en estos niveles; hay que
tener en cuenta la frecuencia de la flora gramnegativa
que invade el hueso en la sepsis posprótesis y en las
fracturas de origen traumático, así como en la artritis
piógena.30
AZTREONAM EN LAS SEPSIS DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
La facilidad para atravesar la barrera hemato-
encefálica lo hace un medicamento a tener en cuenta
en las sepsis del sistema nervioso central a gérmenes
gramnegativos solo o combinado con otros antibac-
terianos.
AZTREONAM EN EL TRATAMIENTO
DE OTRAS INFECCIONES
Es útil en el tratamiento de las úlceras de decúbito u
otras infecciones a gérmenes gramnegativos que infec-
tan la piel, aunque debe asociarse a otros antimicrobianos
cuando se sospecha la presencia de grampositivos y
anaerobios.
EFECTOS COLATERALES E INDESEABLES
Rash cutáneo, vómitos, diarreas. Debe ser utilizado
con precaución en la insuficiencia renal, aun cuando no
es primariamente nefrotóxico. Puede provocar enteroco-
litis pseudomembranosa.31
DOSIS
En las infecciones graves puede administrarse de
1,5 a 2 g. Cada 8 h. por vía intravenosa. En las sepsis
urinarias se pueden emplear 0,5 g. Cada 12 h.
SUMMARY
A review and up-to-dating about antibiotics from group of carbapenemics
and monobactanamics were performed. Authors emphazise on some
69
aspects, including antebacterial spectrum, clinical usefulness, chemical
structure, and others. Differences between many drugs of this group, are
signaled.
Subject headings: CARBAPENEMICS; MONOBACTAMICS; IMIPE-
NEM/therapeutics use; URINARY INFECTIONS/drug therapy;
NEUTROPENIA/drug therapy; RESPIRATORY TRACT INFEC-
TIONS; AZTREONAM/therapeutic use; CENTRAL NERVOUS
SYSTEM INFECTIONS/drug therapy.
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Recibido: 14 de octubre de 1997. Aprobado: 25 de noviembre de 1997.
Dr. Edmundo Rivero Arias. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos
Ameijeiras”. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González,
municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
 71
ACTA MEDICA 1998;8(1):71-4

Macrólidos
Dr. JOSÉ GUNDIÁN GONZÁLEZ-PIÑERA,1 Dr. JESÚS BARRETO PENIÉ,2 Dr. MIGUEL ANGEL RODRÍGUEZ
RODRÍGUEZ,3 Dr. PEDRO PABLO PINO ALFONSO4 Y Dra. NORA LIM ALONSO1

RESUMEN

Se hace una revisión de este grupo de antimicrobianos, sus indicaciones actuales y espectro de actividad. Se particulariza en los nuevos
macrólidos y azálides, fundamentalmente azitromicina, claritromicina y roxitromicina, sus propiedades farmacológicas, y mayor amplitud
del espectro antibacteriano de estos novedosos compuestos.

Descriptores DeCS: ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS; AZITROMICINA/uso terapéutico, CLARITROMICINA/uso terapéutico;

ROXITROMICINA/uso terapéutico.

INTRODUCCIÓN constituida por 14 átomos, sin embargo la azitromicina

Con el descubrimiento en el año 1952 de la eritro-
micina se incorpora al arsenal de los antimicrobianos
una nueva familia: la de los macrólidos. Este compuesto
fue aislado por Mc Guire y colaboradores en los pro-
ductos metabólicos de una cepa de Streptomyces
eruthraeus obtenida en una muestra de suelo recogida
en el archipiélago filipino.11 Más de 3 décadas después,
y a pesar de no tener un efecto tan amplio como los
betalactámicos, las quinolonas o los aminoglucósidos, la
incorporación de nuevos compuestos a la familia, hace
que se consideren de elección contra 9 microorganismos
y como primera opción frente a otros 14.1
ESTRUCTURA QUÍMICA
Su denominación como macrólidos proviene de su
estructura, ya que se encuentran constituidos por un anillo
de lactosa macrocíclico formado por muchos miembros,
al que se van a unir uno o más desoxiazúcares. La dife-
rencia entre los compuestos de esta familia precisamente
va a estar dada por la cantidad de átomos que compo-
nen la molécula. Por ejemplo, la de eritromicina está
tiene 15 y ubicados en otras posiciones, además de que
es un compuesto semisintético.2 Entre otras propieda-
des químicas presentan: poca solubilidad en agua, tienen
aspecto cristalino blanco, son bases débiles que se
inactivan en medio ácido, de ahí que se presenten en
forma de sales o ésteres que son más resistentes a los
ácidos, así como que en sus presentaciones orales ten-
gan una cubierta entérica para protegerlos de la acción
de los ácidos a nivel del estómago.2
MECANISMO DE ACCIÓN
Ejercen su actividad antimicrobiana al obstaculizar
la síntesis de proteínas en la bacteria a nivel ribosómico,
se fijan a la unidad 50 S del mismo, e impiden la reac-
ción de translocación en la cual la cadena de péptido en
crecimiento se desplaza del sitio aceptor al donador, por
esta particularidad se proscribe su combinación con
otras drogas que compiten con un sitio similar de fija-
ción en el ribosoma como serían la clindamicina y el
cloranfenicol.
Su efecto bactericida o bacteriostático depende de
su concentración, del microorganismo, del inóculo, su

1
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista.
2
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Nutrición.
3
Especialista de I Grado en Microbiología. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Médico Intensivista.
4
Especialista de II Grado en Medicina Interna y Pneumotisiología.
72
sensibilidad, y de la fase de proliferación en que se en-
cuentren.2,3
FARMACOCINÉTICA
De forma general nos referiremos a las caracterís-
ticas de la eritromicina como compuesto típico del grupo
y al referirnos a los nuevos macrólidos particularizare-
mos en cada uno de ellos. La eritromicina se absorbe en
la parte superior del intestino delgado, penetra y dinfunde
en casi todos los tejidos, excepto en encéfalo y líquido
cefalorraquídeo. Penetra el líquido prostático, atraviesa
la barrera placentaria, sin embargo, no es teratógena y
alcanza, además, bajas concentraciones urinarias.3
Se concentra fundamentalmente en el hígado y se
excreta por la bilis; está en relación proporcional el au-
mento de las concentraciones con las dosis administra-
das. Por este motivo en las hepatopatías o enfermeda-
des que cursen con ictericia obstructiva no deben ser
utilizadas a dosis más bajas que las usuales.4
La vida media plasmática es de una y media horas,
pero las concentraciones hísticas permanecen por un
tiempo mayor.4 La mayor parte de la droga es inactivada
por desmetilación hepática; no es eliminada por diálisis
peritoneal ni por hemodiálisis. Por todas las característi-
cas anteriores no constituyen medicamentos de elec-
ción en las infecciones del sistema nervioso central, la
sepsis urinaria, la endocarditis infecciosa y las infeccio-
nes estafiloscócicas graves.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Señalaremos la actividad de los macrólidos frente a
cada tipo de microorganismos, se hace referencia en el
caso que constituyan la droga de elección.
Frente a cocos grampositivos aerobios: tienen una
buena actividad contra Streptococos del grupo A, B y
C, neumoniae y viridans. El 50 % de los estreptococos
del grupo (enterococos) son resistentes. Su actividad
para estafilococos es variable.4
Cocos grampositivos anaerobios: cepas de peptoco-
cos y peptoestreptococos son sensibles a macrólidos.
Son poco útiles contra cocos gramnegativos anaerobios
y los aerobios gramnegativos. No se utilizan frente a
Neisseria meningitidis, pues penetran poco el sistema
nervioso central. Su efectividad es variable ante cepas
de Neisseria gonorrhoeae y sí son efectivas contra
Bramhanella catharralis.
Constituyen la droga de elección en las sepsis por:
Bordetella pertusis, Legionella, Haemophylus du-
JOSÉ GUNDIÁN et al.
creyi, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma neumo-
niae y Ureaplasma urealyticum. Son muy efectivos
contra Campylobacter fetus y yeyuni.5
Haemophylus influenzae, ricketsias y Mycobac-
terium sp, tienen una resistencia variable.
Por último, constituyen una alternativa en el trata-
miento contra Treponema pallidum y se han utilizado
con buena efectividad frente a Bacillum antracis,
Corinebacterium difteriae, Actinomices israeli y Clos-
tridium tetani.
NUEVOS MACRÓLIDOS
Desde el surgimiento de la familia de los macrólidos
con el descubrimiento de la eritromicina, se han venido
sumando a este grupo nuevos compuestos, hasta contar
en la actualidad con más de 10 productos en el merca-
do. No obstante, los más representativos por su efecti-
vidad, costos y dosis lo constituyen la claritromicina, la
azitromicina y la roxitromicina. Ellos difieren entre sí por
la cantidad de átomos y su sustitución en el anillo de
lactona patrón.6 La claritromicina y la axitromicina son
semisintéticos.
Son macrólidos: eritromicina, oleandomicina, espi-
ro-micina, josamicina, diritromicina, fluritromicina,
claritromicina y azitromicina.
CARACTERÍSTICAS DE LOS NUEVOS MACRÓLIDOS
Tienen como ventajas: cuentan con un espectro más
amplio, mejoran los parámetros farmacocinéticos, y ade-
más, son menos frecuentes los efectos adversos y la
interacción con otras drogas. Son más estables frente a
la acción de los ácidos, tienen mayor vida media
plasmática y alcanzan mayores concentraciones
intracelulares.7 Como otros macrólidos, se metabolizan
en el hígado y se excretan por la bilis, su absorción
intestinal se reduce en el 50 % cuando se administran
con alimentos.
La vida media en el suero es muy superior en esta
nueva generación, lo que permite su administración en
dosis única o con intervalos de 12 horas (cuadro 1).
CUADRO 1. Vida media plasmática
Medicamento Horas
Eritromicina 1,5
Claritromicina > 8,5
Azitromicina > 40
La azitromicina tiene, además, una alta penetración
en los tejidos, y una vida media hística de 2-4 días.8
MACRÓLIDOS
Los nuevos macrólidos constituyen las drogas de
elección en el tratamiento de las neumonías extrahos-
pitalarias por las características anteriores, además, su
magnífica penetración al tejido y secreciones pulmonares,
y la sensibilidad de los gérmenes que con mayor fre-
cuencia originan estos procesos.9
AZITROMICINA
Aprobada por la Food Drugs Alimentation (FDA)
en noviembre de 1990. Tiene 15 átomos en su estructu-
ra y se clasifica como un azalides. Alcanza la mayor
concentración intracelular de todos los macrólidos.10 Es
más activa contra el H. influenzae, M. catharralis y
Mycoplasma hominis. Muy eficaz en las enfermeda-
des de trasmisión sexual provocada por N. gonorrhoeae,
H. ducrey, Chlamydia trachomatis y Ureaplasma
urealyticum. 11 Tiene buena actividad contra
Bacteroides spp. y anaerobios grampositivos spp., las
mycobacterias atípicas son muy sensibles, no así
Mycobacterium tuberculosis. Es utilizada en la pre-
vención de la criptosporidiasis del inmunodeprimido.
CLARITROMICINA
Aprobado por la FDA en octubre de 1990. Es la
más activa contra Chlamydia pneumoniae y Legio-
nella, así como el Campylobacter spp. y Helycobacter
pylori. 12 Al igual que la azitromicina, es muy efectiva
en las enfermedades de trasmisión sexual y contra
micobacterias atípicas. Tiene actividad contra Mycobac-
terium leprae, la cual aumenta al asociarse con rifam-
picina, y frente a Mycobacterium avium, por lo que se
utiliza en la sepsis por este germen en pacientes con
SIDA.13 Asociada con la pirimetamina tiene magníficos
resultados en la toxoplasmosis del sistema nervioso cen-
tral y si se combina con ampicillín es muy útil en el
tratamiento de nocardia.
ROXITROMICINA
Es uno de los primeros nuevos macrólidos sintéti-
cos. Ha sido utilizado sobre todo en Europa desde hace
varios años. 14
Tiene un espectro muy similar al de la eritromicina,
pero con una actividad mucho mayor contra esos gér-
menes. Tiene menor efecto deletéreo sobre la flora in-
testinal, su vida media alcanza hasta las 13 horas, y lo-
gra niveles elevados en los líquidos intersticiales e
intracelulares. 15
73
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas se resumen en el cuadro 2.
Debemos señalar que las reacciones más temidas son
las de hepatotoxicidad, pero en realidad son poco fre-
cuentes, aparecen después de 10 a 20 días de trata-
miento, comienzan con náuseas, vómitos y dolores ab-
dominales y posteriormente ictericia con alteración de
las pruebas que exploran la función hepática. Se produ-
ce una hepatitis colestática caracterizada histológica-
mente por estasis biliar, infiltración periportal y necrosis
hepática. De forma general todas las manifestaciones
desaparecen después de suprimir el fármaco.1,2 Las re-
acciones ototóxicas están en relación con el uso
endovenoso, las dosis elevadas o con el uso de macrólidos
en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Las interacciones medicamentosas se producen fun-
damentalmente con los siguientes fármacos:
- Warfarina: aumenta su efecto anticoagulante por
mecanismo desconocido.
- Carbamazepina, metilprednisolona y
ciclosporina: inhiben el metabolismo hepático de los
macrólidos, por lo que deben disminuirse las dosis cuan-
do se combine su uso con estos medicamentos.
- Digoxina: mejora la absorción al inhibir las bacte-
rias que la descomponen.
- Teofilina: disminuye la depuración, por lo que de-
ben utilizarse dosis inferiores.
CUADRO 2. Reacciones adversas de los macrólidos
Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarreas, molestias epigástricas,
colitis membranosa
Hepatotoxicidad
Ototoxicidad
Interacciones medicamentosas
Flebitis
Superinfección
Alergias: fiebre, exantema, eosinofilia, dolor articular
RESISTENCIA MICROBIANA
La resistencia de los gérmenes frente a los macró-
lidos se produce por diferentes mecanismos. Algunos
bacilos gramnegativos son resistentes por incapacidad
del medicamento para penetrar en los sitios receptores.16
En otras oportunidades, en gérmenes sensibles como
algunos grampositivos, la resistencia se produce por
mutación o determinantes cromosómicos y otras veces
es mediada por plásmidos por vía de desmetilación de
adenina en los ribosomas 23 RNA de los microorga-
74
nismos (presencia de rRNA METILASA). Pueden gene-
rarse también enzimas que inactivan a los macrólidos
(esterasas, fosfotransferasas).17
SUMMARY
We made a review ot this group of antimicrobials, their present
indications, and activity spectrum. We give details about new macrolides
and azalides, mainly azithromicin, clarithromycin, and roxithromycin,
their pharmacological properties, and greatest antibacterial spectrum
of these novel compunds.
Subject headings: MACROLIDES ANTIBIOTICS; AZITHROMI-
CIN/therapeutic use; CLARITHROMYCIN/therapeutic use; ROXI-
THROMYCIN/therapeutic use.
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Recibido: 26 de noviembre de 1997. Aprobado: 7 de enero de 1998. Dr.
José Gundián González-Piñera. Hospital Clinicoquirúrgico “Herma-
nos Ameijeiras”. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués
González, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
 75
ACTA MEDICA 1998;8(1):75-9

TETRACICLINAS
Dr. MIGUEL ÁNGEL RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ,1 Dr. JOSÉ GUNDIÁN GONZÁLEZ-PIÑERA,2 Dr. JESÚS BARRETO
PENIÉ,3 Dra. NORA LIM ALONSO,2 Dr. ALEJANDRO AREU2 y Dr. ARMANDO PARDO NÚÑEZ4

RESUMEN

Se hace una revisión actualizada acerca del tema de las tetraciclinas. Éstos han sido antibióticos ampliamente utilizados desde el comienzo
de la era de la antibioticoterapia y mucho se pudiera escribir a propósito del uso, desuso y abuso de que han sido objeto los mismos. Se hace
énfasis en el espectro antimicrobiano, algunos aspectos farmacológicos y usos clínicos; se hace un pequeño aparte para la doxiciclina.

Descriptores DeCs: TETRACICLINAS;DOXICICLINA/uso terapéutico; INFECCIONES POR CHLAMYDIA/quimioterapia.

HISTORIA Medicamento Origen

Tetraciclina Semisintético a partir de
A finales de la década de los años cuarenta, y como clortetraciclina
resultado de la necesidad de nuevos y potentes antibió- Democlociclina Mutación de una cepa de S.
ticos, se desarrollaron las primeras tetraciclinas obteni- aureofaciens
das a partir de microorganismos (Streptomyces) pre- Metaciclina Derivados semisintéticos
sentes en muestras de suelos recogidos en diferentes Doxiciclina
Minociclina
partes del mundo. 1
Limeciclina
En el año 1948 es donde aparece el primero de es-
tos compuestos, la clortetraciclina, y se da a conocer 2 Las tetraciclinas son un gran grupo de fármacos con
años más tarde la oxitetraciclina. A partir de este mo- estructura química básica, actividad antimicrobiana y pro-
mento, e ininterrumpidamente, se logra como consecuen- piedades farmacológicas comunes. Los microorganis-
cia de los avances en el terreno de la bioquímica, la sín- mos resistentes a este grupo muestran resistencia cru-
tesis de nuevas tetraciclinas, en el orden siguiente: zada amplia a todas las tetraciclinas.
tetraciclina, 1952; democlociclina, 1957; metaciclina, A pesar de que pueden establecerse diferencias
1961; doxiciclina, 1966; minociclina, 1972 y limeciclina, específicas (origen, estructura química) sus caracterís-
1976. ticas generales, como mecanismo de acción, espectro, y
otras, permite describirlas como un solo grupo.

ORIGEN
ESTRUCTURA QUÍMICA
Medicamento Origen
Clortetraciclina A partir del Streptomyces La nomenclatura genérica de estos compuestos se
aureofaciens. deriva de las sustituciones de 4 anillos en el núcleo hidro-
Oxitetraciclina A partir del Streptomyces naftaceno (son derivados análogos de la naftaceno-
rimosus. carboxaneda policíclica) (fig.).

1
Especialista de I Grado en Microbiología. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Médico Intensivista.
2
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista.
3
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Nutrición.
4
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Asistente.
76
OH CH 3
N( CH )3
OH O OH O tra algunas cepas de Stafilococos que son resistentes a
FIG. Fórmula estructural de las tetraciclinas.
Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y
son bacteriostáticas para muchas bacterias grampositivas
y gramnegativas.2 Actúan a nivel del ribosoma bac-
teriano, pero para que las mismas tengan acceso a éste
es necesario su difusión pasiva por la membrana celular
exterior a través de los poros hidrófilos, en el caso de la
doxiciclina y la minociclina, que son más lipofílicas, pa-
san directamente por la doble capa de lípidos, pero en
todos los casos se requiere de un segundo proceso de-
pendiente de energía que transporta activamente todas
las tetraciclinas a través de la membrana citoplasmática
interna. Una vez en el interior de la célula bacteriana
inhiben la síntesis de proteínas y se ligan a la subunidad
30S de los ribosomas, impiden el acceso del aminoacil
RNAt al sitio aceptor del complejo RNAm-ribosoma, y
esto tiene como consecuencia la no adición de ami-
noácidos a la cadena peptídica en crecimiento.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
En las dosis habituales las tetraciclinas producen in
vitro un efecto bacteriostático. Sin embargo, en altas
concentraciones el efecto bactericida es francamente
logrado. En general se observa bastante similitud in
vitro que in vivo.
En la farmacopea moderna las tetraciclinas son con-
sideradas drogas principales en presencia de Ricketsias,
Micoplasmas y Chlamydia spp. Así también pueden
ser usadas preferencialmente con algunos bacilos gram-
negativos como Brucella, Haemophilus ducrey y la
Pseudomona pseudomallei, Vibriones y en afeccio-
nes producidas por Borrelia, también pueden ser útiles
ante algunos parásitos como son amebas y Enterobius
vermicularis. Como alternativa caben en el embate a
ciertas Micobacterias atípicas y Actinomices.
Es ciertamente evidente la pérdida de susceptibili-
dad a las tetraciclinas por su uso indiscriminado. Por la
M.A. RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ et al.
2
aparición de cepas resistentes, las tetraciclinas han per-
dido parte de su utilidad inicial. Proteus spp. y Pseu-
OH domonas spp. con frecuencia son resistentes: entre las
bacterias coliformes, Bacteroides, Pneumococos, Stafi-
lococos, Streptococos Shigella spp. y Vibriones, cada
CONH 2
vez son más comunes las cepas resistentes a las
tetraciclinas. En el caso de la minociclina es activa con-
otras tetraciclinas.
Debemos tener en cuenta que con la incompleta
absorción del fármaco por el tubo intestinal, se alcanzan
grandes concentraciones locales, lo que lleva a
disbacteriosis por el desquilibrio entre la disminución de
las sensibles y rápido aumento de las resistentes,
Pseudomonas spp., Proteus spp., Enterococos, leva-
duras y principalmente Staphilococcus aureus pueden
ocasionar trastornos diarreicos.
Entre todas, la doxiciclina en dosis de hasta 100 mg
diarios ocasionaría menores trastornos intestinales.
La asociación con otros antibióticos no es feliz, hay
verdaderos antagonismos con las penicilinas. En situa-
ciones específicas como las brucelosis graves se usan
simultáneamente con la estreptomicina y se logra buen
resultado.3,4
RESISTENCIA
La resistencia a la tetraciclina es mediada por
plásmidos y es un rasgo inducible y transferible, o lo que
es lo mismo, las bacterias se hacen resistentes sólo des-
pués de expuestas a la droga y son capaces de trasmitir
esta resistencia a otras bacterias mediante la transfe-
rencia plasmídica.
Uno de los más grandes problemas asociados con
estos antibióticos ha sido el surgimiento de resistencia
por mutación y selección durante la terapia. Los
neumococos han ido incrementando la resistencia a las
tetraciclinas, aunque ésta está actualmente entre el 5 y
el 10 % y hasta el 20 % de resistencia en los Strepto-
cocos betahemolíticos.3
FARMACOLOGÍA
Generalmente todas las tetraciclinas se absorben en
el tracto gastrointestinal, fundamentalmente a nivel del
estómago e intestino delgado superior, la absorción es
menos completa a nivel del tracto intestinal inferior. La
absorción aumenta en ayunas y se deteriora si se admi-
TETRACICLINAS
nistra con leche u otros productos lácteos, geles de hi-
dróxido del aluminio y magnesio, quelantes con cationes
divalentes de calcio e hierro, preparados de huevos y
bicarbonato de sodio, posiblemente en relación con el
pH gástrico.
La clortetraciclina se absorbe menos (30 %); la ab-
sorción de tetraciclina, oxitetraciclina y democlociclina
es intermedia (60-80 %), y es más elevada la de
doxiciclina y minociclina (95 % o más). Una dosis oral
de 250 mg de clorhidrato de tetraciclina proporciona
valores séricos de 3 mg/mL y sin embargo dosis de 100
mg de doxiciclina alcanzan concentraciones en sangre
de 2 mg/mL.
Se distribuyen ampliamente en los tejidos, se meta-
bolizan en el hígado y se concentran en la bilis. Se
excretan principalmente a través de esta última y por la
orina. Excepto la doxiciclina, todas se acumulan en la
insuficiencia renal y son antianabólicas a dosis altas. La
doxiciclina no requiere ajustarse en la insuficiencia re-
nal; las otras tetraciclinas deben evitarse o administrar-
se a dosis menores. En el líquido cefalorraquídeo (LCR)
sus concentraciones son bajas e inadecuadas por lo que
las hacen inútiles para el tratamiento en general de to-
das las sepsis del sistema nervioso central.
TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS
Debemos señalar que no existe base científica al-
guna que sustente que la administración concomitante
de vitaminas incremente la tolerancia a las tetraciclinas.
Alergia: raramente hay reacciones de hipersensibi-
lidad con fiebres o exantemas.
Gastrointestinales: son frecuentes y pueden estar
dadas por diarreas, náuseas y anorexia. Éstas pueden
disminuir al reducir la dosis, pero en ocasiones es nece-
sario suspender el fármaco. Luego de unos días de
tratamiento oral la flora intestinal se altera con formas
resistentes, esto puede traer aparejado trastornos fun-
cionales, prurito anal e incluso enterocolitis con shock
y muerte.
Toxicidad sobre tejidos calcificados: en niños, hasta
la edad de 8 años se recomienda no usarlas, ya que en
un elevado tanto por ciento se ha observado hipoplasia
del esmalte de los dientes, así como coloración amarillo-
grisácea de los mismos, sobre todo de la dentición no
permanente, estos efectos tienen relación directa con
las dosis del antibiótico empleadas. A nivel óseo, se pro-
duce un trastorno del crecimiento esquelético. No se
recomienda el uso de las tetraciclinas durante el emba-
razo, ya que durante los primeros segundo y tercer tri-
77
mestre es cuando puede ocurrir el mayor daño a dientes
y huesos del feto.
Toxicidad hepática: infiltración lipídica difusa del hí-
gado; es más común en las embarazadas, en presencia
de daño hepático previo, está en relación directa con
dosis mayores de 3 g EV.
Toxicidad renal: casi siempre ocurre en relación con
una disfunción renal previa o con medicamentos pasa-
dos de su fecha de vencimiento. Las más comunes son:
hiperazoemia, acidosis tubular renal, agravamiento de
una insuficiencia renal establecida (disminuye la función
renal, se reduce la excreción de la droga y alcanza nive-
les tóxicos), hiperfosfatemia, etc. Las tetraciclinas pue-
den aumentar el nitrógeno ureico sanguíneo cuando se
administran diuréticos.
OTROS EFECTOS ADVERSOS
La candidiasis vaginal es una complicación común
del tratamiento de las tetraciclinas. Estos antibióticos,
específicamente la democlociclina, pueden causar
fotosensibilización, en especial en personas de tez clara.
La administración endovenosa de estos productos pue-
den originar tromboflebitis y su administración por vía
intramuscular, inflamaciones vestibulares (vértigos,
mareos, náuseas, vómitos). La democlociclina inhibe la
hormona antidiurética.3
INDICACIONES CLÍNICAS
Muy efectivas en enfermedades como la brucelosis,
los varios tipos de tifus, psitacosis, tularemia, uretritis
gonocócica o no, fiebre Q, chancroide, infecciones pro-
ducidas por Chlamydia trachomatis, periodontitis, có-
lera y fiebre maculosa.5
En situaciones dadas, su uso profiláctico ha sido pro-
puesto. El más notorio es el de la enfermedad pulmomar
obstructiva crónica, con varios regímenes terapéuticos
diferentes. También en la cirugía enteral su uso ha sido
probado, aunque con una casuística pobre. La doxiciclina
en dosis única, sola o asociada, brindó una buena res-
puesta.
En las ricketsiosis - los varios tifus, fiebre Q, fiebre
maculosa en dosis de 2 a 4 g diarios, en forma fraccio-
nada, lleva a una pronta mejoría. El tratamiento debe
mantenerse entre 7 y 10 días.
Las clamidiasis son muy agradecidas de la terapéu-
tica con la tetraciclina. Quizás éste sea el grupo de gér-
menes más susceptibles. En el linfogranuloma venéreo
78
el tratamiento debe mantenerse por 3 ó 4 semanas, a
dosis de 2 g diarios, en la psitacosis basta con 2 sema-
nas de tratamiento. En el tracoma, la doxiciclina fue efi-
caz a dosis de 3 a 4 mg/kg diarios durante 4 días. La
conjuntivitis producida por estos gérmenes necesita de
3 semanas de tratamiento tópico. En el caso de
Micoplasma pneumoniae, la dosis que se propone es
de 2 a 3 g diarios durante 7 a 10 días.6-8
Para los bacilos gramnegativos, como la brucelosis,
se recomienda 2 g diarios durante 3 a 6 semanas, aso-
ciada o no a la estreptomicina. En la tularemia, aunque
el tratamiento de elección es la estreptomicina, se pue-
den utilizar las tetraciclinas por 2 a 3 semanas.9
Para el vibrión colérico la tetraciclina fue efectiva
para reducir el volumen fecal, acortar la debacle
hemodinámica y disminuir las necesidades hidroelectro-
líticas.10,11
Es de señalar que es posible el uso de estos
antibióticos en la enfermedad de Whipple en crisis, en
el acné y para la diarrea del viajero.12-14
De manera práctica podemos resumir sus indica-
ciones de la siguiente forma; de elección: tularemia,
brucelosis, cólera, ricketsiosis, actinomicosis, acné, en-
fermedades producidas por Chlamydia spp. y enfer-
medades producidas por Micoplasma spp.
No de elección, pero usualmente efectivas: neumo-
nías por neumococos (cuando hay alergia a las penicili-
nas), enfermedades producidas por estreptococos,
listeriosis, bronquitis crónica y bronquiectasias.
Infectivas: estafolococcias, meningitis, endocardi-
tis, pericarditis, osteomielitis, artritis séptica, tuberculo-
sis, leptospirosis y empiema.
Sepsis por gérmenes gramnegativos distintos a:
Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria
gonorrhoeae, Treponema pallidum, Clostridium
welchii y Shigella spp.
Dado el espacio para este artículo vamos a particu-
larizar en solo una de ellas, la doxiciclina.
DOXICICLINA
Es un derivado semisintético de la tetraciclina aisla-
da en 1966. Se absorbe por vía oral en forma adecuada,
con una vida media de 17 a 20 horas, aunque ésta puede
acortarse a 7 horas aproximadamente en los pacientes
que reciben tratamiento crónico con barbitúricos o
fenitoína.
Este medicamento ha adquirido gran valor en este
último decenio, en relación con la ayuda que presta en el
tratamiento de infecciones oportunistas en pacientes con
M.A. RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ et al.
diferentes formas de inmunodeficiencias. Es de utilidad
en las infecciones producidas por nocardia. Se ha
utilizado en la mellidosis y es un arma potente en las
manos de ginecólocos cuando las prescriben para las
inflamaciones pélvicas sobre todo aquéllas produci-
das por Chlamydia trachomatis y Micoplasma ho-
minis.
En el cólera, está demostrado su uso en dosis única,
así como para brindar profilaxis a sujetos expuestos en
áreas epidémicas a este germen. La diarrea producida
por Isospora belli, en los pacientes con SIDA puede
causarles la muerte, ésta se trata con sulfametoxasol y
trimetropina, sin embargo en pacientes con alergia a las
sulfas, la doxiciclina es una alternativa feliz.
Al igual que sus congéneres, brinda utilidad en el
tratamiento de la brucelosis y la enfermedad de Lyme,
así como en las fiebres causadas por ricketsias. Se ha
recomendado en la prevención de la malaria, en la dia-
rrea del viajero y como alternativa en la enfermedad del
legionario.15-18
PERSPECTIVAS FUTURAS
En estos momentos nuevas glicilciclinas están en
estudio, así como derivados de la minociclina, que tratan
de obviar la resistencia plasmídica, sufrida por las
tetraciclinas. Sin embargo, ninguno de estos compues-
tos logra tener efectividad sobre cepas de Estafilococo
coagulasa negativa o Enterococos.
Las glicilciclinas, CL 333,1002 y CL 333,2998 y N,N-
dimetilglicilamido derivados de minociclina y 6-dimetil-
6-deocitetraciclina, respectivamente, son muy activas
frente a Staphiloccus aureus (meticillino-resistente).
Estas drogas aún requieren de estudios más profundos.
SUMMARY
A update review was made about on tetracyclines. These are antibiotics
very used from beginning of the antibiotic therapy era, and we can say
about use, disuse, and abuse of them. We emphasize on antimicrobial
spectrum, some pharmacological features and clinical uses; as well as a
call aside with doxyxixline.
Subject headings: TETRAXYXLINES; DOXYCICLINE/therapeutical
use; CHLAMYDIA INFECTIONS/drug therapy.
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Recibido: 4 de diciembre de 1997. Aprobado: 16 de enero de 1998.
Dr. Miguel Ángel Rodríguez Rodríguez. Hospital Clinicoquirúrgico
"Hermanos Ameijeiras". San Lázaro No. 70 entre Belascoaín y Mar-
qués González, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
80 ACTA MEDICA 1998;8(1):80-5

Tratamiento de las micosis profundas. Estado actual

Dr. CARLOS ALBERTO MARTÍNEZ FERNÁNDEZ,1 Dr. JOSÉ CARNOT URÍA,2 Dr. RAÚL DE CASTRO ARENAS,2
Dr. JORGE MUÑÍO PERURERA1 y Dr. WILFREDO TORRES IRIBAR3

RESUMEN

Se hace una revisión de los antifúngicos disponibles en el mercado internacional en la actualidad, se profundiza más en el anfotericín B, con
sus virtudes y reacciones adversas, así como de otros antifúngicos, sobre todo los derivados azoles, imidazólicos y los triazoles, como
compuestos con buenos resultados y menos reacciones secundarias, en particular el fluconazol y el itraconazol y sus características.

Descriptores DeCS: MICOSIS/quimioterapia; ANFOTERICINA B/uso terapéutico; ANFOTERICINA B/efectos adversos;

ANFOTERICINA B/administración y dosificación; INTERACCIONES DE DROGAS/inmunología; FLUCITOSINA/uso terapéutico;
FLUCITOSINA/efectos adversos; FLUCITOSINA/administración y dosificación; KETOCONAZOL/uso terapéutico; KETOCONAZOL/
efectos adversos; KETOCONAZOL/administración y dosificación; ITRACONAZOL/uso terapéutico; ITRACONAZOL/efectos adversos;
ITRACONAZOL/administración y dosificación.

INTRODUCCIÓN aparición de nuevos gérmenes como agentes causales

El desarrollo de la medicina en algunos de sus fren-
tes ha provocado un aumento de las micosis profundas
en las últimas décadas. Los avances en el tratamiento
de los pacientes graves por complicaciones clínicas o
quirúrgicas, el uso de antimicrobianos de amplio espec-
tro, de la nutrición parenteral y radioterapia en oncohe-
matología, el desarrollo de la trasplantología en general,
el surgimiento del SIDA y la expansión de la drogadic-
ción y sus consecuencias han aumentado las infeccio-
nes oportunistas por organismos conocidos como el
Aspergillus fumigatus y la Candida albicans. Tam-
bién se ha reportado un grupo de hongos causantes de
infecciones serias y potencialmente letales, en pacien-
tes inmunocomprometidos, como el Trichosporun
beigelli, que antes eran solamente agentes etiológicos
de un cuadro dermatológico ligero, además, especies de
Alternaria, Candida krusei, Candida glabrata y las
mucormicosis que se presentan como gérmenes resis-
tentes a los antimicóticos actuales, sobre todo al anfo-
tericin B (ANB).1,2
Esta situación, dada por el aumento de la población
susceptible de padecer una micosis profunda, unida a la
de cuadros graves, ha estimulado el desarrollo de nue-
vas drogas antifúngicas, pero sin alcanzar todavía los
resultados deseados.3
Antes de 1956 las micosis se trataban en general
con yoduro de potasio oral, hasta que en ese año apare-
ce el ANB parenteral (Fungizona, Squibb), con sus in-
convenientes por su toxicidad, sobre todo renal. Des-
pués de 1964 apareció la 5 flucitosina (5-FC) con un
espectro clínico dirigido contra algunas levaduras. En la
década del 70 aparecieron los derivados azólicos, el
miconazol (Daktarin, Janssen) y el ketoconazol fueron
los primeros en estar disponibles; el fluconazol y el
itraconazol aparecen en la década del 80. Otros antifún-
gicos surgen después como las alilaminas.2,4
Los antimicóticos forman en la actualidad un pe-
queño grupo (anexo 1), los 3 grupos principales son: los
polienos, los azoles y las alilaminas, de los cuales descri-
biremos los más importantes.
ANFOTERICÍN B
Es un antibiótico macrólido polieno derivado del
Streptomyces nodosus, permanece como la droga de

1
Especialista de I Grado en Hematología.
2
Especialista de II Grado en Hematología.
3
Doctor en Ciencias Médicas.
MICOSIS PROFUNDAS. TRATAMIENTO
elección para la mayoría de las micosis profundas. Apa-
rece en su forma parenteral en 1956 y sigue teniendo
como principal inconveniente su toxicidad, sobre todo
renal. Ésta ha tratado de paliarse con el uso de
metilésteres de ANB, pero éstos producen leucoence-
falopatía, con la utilización de perfusión de manitol, con
niveles salinos adecuados y últimamente con el empleo
del ANB liposomal, evidentemente menos tóxico. 2-4
El ANB actúa alterando la permeabilidad de la mem-
brana celular de los hongos sensibles y se une a los
esteroles celulares de la misma, principalmente al
ergosterol. Es una droga fungistática y activa contra
especies de Absidia, Aspergillus, Candidas, Blas-
tomices dermatitidis, especies de Basidiobolus, Cocci-
dioides immitis, Conidiobolus, Criptococcus neofor-
mans, Histoplasma capsulatum, especies Mucor, Para-
coccidioides braziliensi, especies Rhisopus, Rhodo-
torulas y Sporothrix schenkii. Otros organismos sen-
sibles reportados son la Leishmania y la Naegleria
(protozoos). Es inactivo contra bacterias, rickettsias y
virus. 1,4,5-7
EFECTOS ADVERSOS
Durante la infusión de ANB pueden ocurrir cefa-
leas, náuseas, vómitos, fiebre, escalofríos, malestar, do-
lores musculares y articulares, anorexia, diarreas, cóli-
cos, hipertensión arterial, arritmias cardíacas, fibrilación
auricular, paro cardíaco, rash cutáneo, reacciones
anafilácticas, visión borrosa, tinnitus, sordera, vértigo,
alteraciones hepáticas, neuropatía periférica y convul-
siones, han sido reportadas.
La nefrotoxicidad es común con su uso intravenoso,
aumenta la creatinina y los uratos, además produce pér-
didas urinarias de potasio y magnesio. Datos limitados
relacionan la toxicidad renal con la depleción de sodio.
Una anemia normocítica normocrómica se ve por
un efecto supresor del ANB sobre la producción renal
de eritropoyetina. Se han reportado además trombo-
citopenias, leucopenias, agranulocitocis, eosinofilias y
coagulopatías.
Su solución parenteral irrita el endotelio vascular,
produce dolor y tromboflebitis en el sitio de la inyección.
Con su uso intratecal pueden irritarse las meninges.
PRECAUCIONES
Para reducir los efectos anteriormente menciona-
dos se usan antipiréticos como la aspirina, el paracetamol,
ibuprofén y los antihistamínicos como la difenhidramina.
81
Puede usarse la hidrocortizona endovenosa previa o en
infusión.
Debe corregirse la deshidratación y la depleción de
sodio si existe y usarse suplementos de potasio y
magnesio. Hay autores que preconizan el uso del manitol.
La heparina se ha usado para disminuir la tromboflebitis,
sin grandes resultados.
La infusión de ANB debe ser lenta, la mayoría de
los autores recomiendan pasarla en 6 horas.1,4
Debe monitorearse la función renal y hepática, los
niveles electrolíticos (Na, K, Mg) y el estado hema-
tológico.
Existen factores de riesgos que aumentan la
nefrotoxicidad del ANB como son: dosis diarias altas
(media 0,49 mg/kg), el uso de diuréticos, daño renal pre-
vio y el empleo de otros nefrotóxicos.
ADMINISTRACIÓN Y DOSIS
El tratamiento se inicia con una dosis diaria de
0,25 mg/kg de peso a pasar en 6 horas.Las dosis si-
guientes se aumentan paulatinamente hasta lograr un
máximo de 1 mg/kg, aunque en pacientes severamente
enfermos hasta 1,5mg/kg puede necesitarse. Hay auto-
res que pasan a dosis topes de forma rápida.Algunos
centros realizan una prueba de infusión previa con 1 mg/
kg a pasar en 20 minutos,4 horas antes de comenzar el
esquema clásico. Otros autores recomiendan usarlos en
días alternos.El tratamiento puede durar desde semanas
hasta meses en dependencia de la infección.1
El ANB liposomal puede ser usado en infusión, si la
toxicidad del ANB convencional causa problemas. Su
dosis habitual es 1 mg/kg diario inicialmente y se au-
menta gradualmente hasta 3 mg/kg diarios si es necesa-
rio. Esta infusión puede durar entre 30-60 minutos.2,4,8
El ANB convencional puede usarse de forma
intratecal en pacientes con meningitis severa donde su
uso parenteral es inefectivo.
El ANB tiene también presentaciones para uso lo-
cal y oral, además puede usarse en irrigaciones vesicales,
en nebulizaciones para el pulmón, intraocular por inyec-
ción subconjuntival o intravítrea y por inyección
intrarticular. 1,4
INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS
Algunas interacciones son reportadas, pero su sig-
nificado clínico está aún por definir.
- Aciclovir: el ANB potencia su acción antiviral in
vitro.
- 5 Flucitosina: tienen acción sinérgica entre ambas.
82
- Imidasol: sinergismos y antagonismos se reportan.
Teóricamente son incompatibles por su mecanismo
de acción.
- Norfloxacín: aumenta el efecto antifúngico del ANB.
- Rifampicina: aumenta el efecto antifúngico del ANB
contra el Aspergillus.
- Tetraciclinas: La micociclina aumenta la actividad
in vitro del ANB contra el Aspergillus.
USO MÁS FRECUENTE DEL ANB
Es usado en infusión endovenosa para tratamiento
de micosis
profundas severas que incluyen: aspergilosis, blas-
tomicosis, candidiasis, coccidiomicosis, criptococosis,
histoplasmosis, mucormicosis, paracoccidioidomicosis y
esporotrocosis. Se usa para meningoencefalitis prima-
rias por especies de Naegleria. También se usa como
agente de segunda línea en la leishmaniasis mucocutánea
y visceral. Además, está indicado particularmente en la
meningitis por Criptococcos junto a la 5FC.
El ANB se muestra ineficaz en algunas situaciones
como la aspergilosis pulmonar del paciente agranulocítico,
en los abscesos cerebrales, en la candidiasis hepato-
esplénica de los aplásicos y en otros casos de mucor-
micosis, micetomas, coccidioidosis (c.immitis ), cromo-
micosis y basidiobolosis.
No obstante sus inconvenientes el ANB sigue sien-
do, hoy por hoy, el gran caballo de batalla de los
antimicóticos.
5 FLUCITOSINA
Es una pirimidina fluorada sintética que aparece en
1994. Es convertida en 5 Fluoracilo por la enzima citosina
deaminasa, se incorpora al RNA del hongo e interfiere
en la síntesis del DNA fungal. Es escencialmente un
agente antilevadura, activa contra: candidas y sus espe-
cies, Criptococcos neoformans y algunos hongos ne-
gros. Se difunde al líquido cefalorraquídeo y se elimina
en su forma activa por la orina. Se usa en asociación
con el ANB para evitar la resistencia a esta droga.
Su dosis estándar es de 150-200 mg/kg/día en pe-
ríodo de 20 a 40 minutos. Tiene una presentación oral
(tabletas: 500 mg) y otra parenteral al 1% (10 mg = 1 cc).
EFECTOS SECUNDARIOS
Produce naúseas, vomitos y diarreas. Tiene una
hepatotoxidad entre el 5 y el 10 % dosisdependiente,
C.A. MARTÍNEZ FERNÁNDEZ et al.
provoca depresión medular, por lo que no se usa en
transplantes de médula ósea ni en pacientes con SIDA
y criptococosis meníngea por la agranulocitosis que pro-
duce en el 30 % de los pacientes.
DERIVADOS AZÓLICOS
El primer derivado azólico que estuvo disponible en
el mercado fue el micazol, el primero de uso oral y efec-
tivo el ketoconasol seguidos por otros compuestos que
intentan superar a sus predecesores, tanto en su es-
pectro clínico como en su inocuidad. 1,2,4,9-14 Todos tie-
nen un mecanismo de acción común, actúan sobre el
citocromo P-450, enzima mitocondrial fúngica que in-
terviene en la desmetilación del C 14 de los precursores
del Lanosterol, esterol base de la síntesis del ergosterol
de la pared de la membrana celular.
MICONASOL
Es un derivado imidazólico surgido al principio de
los 70, está disponible en forma parenteral y oral, esta
última obviada con el surgimiento del ketoconazol.
ACCIÓN
Es útil contra especies de Aspergillus, Candidas, Cocci-
dioides,immitis, Criptococcos neoformans, Histo-
plasma capsulatum, Paracoccidioides braziliensis y
Pseudallescheria boydi. Muchos autores lo conside-
ran un antifúngico de segunda línea.1 Actualmente no
se recomienda para candidiasis ni criptococosis y es in-
efectivo contra algunos Aspergillus y Mucormicosis, sin
embargo es más activo que el ANB contra Pseuda-
llescheria boydi, ahora Monosporium apiospermun,
así como algunos tipos de coccidioidomicosis.
PRECAUCIÓN
Aumenta los efectos anticoagulantes de la warfarina
y de los hipoglicemiantes orales.
Se usan dosis de 15 mg/kg/día y está disponible en
solución parenteral al 1 % (10 mg = 1 cc ).
KETOCONAZOL
Es otro de los derivados imidazólicos que surge en
la década del 80, tiene un amplio espectro de acción y la
posibilidad de darse per os. Es activo contra Blastomices
dermatitidis, Candidas, Coccidioides immitis, Histo-
MICOSIS PROFUNDAS. TRATAMIENTO
plasma capsulatum y Paracoccidioides braziliensis,
moderadamente efectivo en criptococosis e inefectivo
contra Aspergillus y Mucormicosis.1,4,9
Por su eficacia en estas micosis junto a su fácil ad-
ministración ha sido ampliamente utilizado en los últimos
años con buenos resultados, en ocasiones sustituye a
otros antifúngicos de uso parenteral. Se usa en dosis de
200 a 600 mg diarios (Tab. 200 mg) repartido en 2 to-
mas. La ingestión de alimentos disminuye su absorción
y tiene poca penetración en el SNC (puede lograrse con
dosis altas: 1 200 mg).
Requiere un pH ácido para su absorción, si se com-
bina con antiácidos anticolinérgicos y antagonistas H2,
deben separarse 2 horas de ellos.
El ketoconasol ha sido usado además como profi-
láctico en pacientes inmunocomprometidos. No debe
usarse en infecciones micóticas graves, especialmente
en cuadros meníngeos.1,4
INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS
Rifampicina: reduce su concentración sanguínea.
Ciclosporina: el ketoconazol prolonga la vida media
de ésta y eleva su concentración sanguínea.
Warfarina: aumenta su efecto anticoagulante.
Además, el ketoconazol inhibe la síntesis adrenal y
testicular de esteroides hormonales y se ha empleado
en algunas enfermedades endocrinas y tumores endo-
crinos dependientes como el carcinoma prostático.
FLUCONAZOL
Fue el primer derivado triazólico en aparecer en el
mercado, está disponible en forma oral (Tab.- 50 mg)
y en forma parenteral al 0,9 % (2 mg = 1 cc). Es dife-
rente a los otros azólicos desde el punto de vista
bioquímico y farmacocinético, pues es hidrosoluble y di-
funde a través de las meninges, se elimina por la orina
en su forma activa.
ACCIÓN
En estudios con animales ha mostrado ser activo
contra Aspergillus, Blastomices dermatitidis, Candi-
das, Coccidioides immitis, criptococcos neoformans
e Histoplasma capsulatum, puede usarse en Cripto-
cocosis meníngea. Se usa como profiláctico en pacien-
tes inmunodeprimidos y para tratamiento prolongado en
pacientes con micosis y SIDA, así como en portadores
de leucosis y sometidos a transplante de médula ósea,
83
donde se ha asociado con un aumento de infecciones
por Candida krusei. 1,4
En estudios que comparan el ANB, el 5FC y el
fluconazol, ninguno ha mostrado una superioridad evi-
dente, aunque este último sí ha sido mejor como profi-
láctico, por su amplio espectro de acción, su uso oral y
sus menores reacciones secundarias.1,4,9,10-14 Las dosis
terapéuticas del fluconazol oscilan entre 50 y 400 mg
diarios, las profilácticas son de 50 y 100 mg al día.
PRECAUCIONES
- Aumenta las concentraciones de las sulfonilureas y
fenitoínas.
- Aumenta la concentración de ciclosporina.
- Aumenta el efecto de los anticoagulantes orales.
- Cuando se asocia con rifampicina disminuye su con-
centración sérica.
- Debe ajustarse la dosis ante un daño renal.
El fluconazol no tiene los efectos endocrinos del
ketoconazol.
ITRACONAZOL
Es otro de los nuevos triazoles, se ha usado en mi-
cosis sistémicas contra Aspergillus, Blastomices,
Cromoblastomicosis, Candidas, Coccidioides, Crip-
tococcos, Histoplasmosis, Paracoccidioides y espo-
rotricosis. El itraconazol difunde poco por las meninges,
no obstante se usa como alternativa del ANB y el 5FC
para la Criptococosis meníngea, que son muchos más
tóxicos, además, en recaídas por este mismo cuadro en
pacientes con SIDA se ha usado con éxito. Está dispo-
nible en tabletas de 100 mg y se usa 1 ó 2 veces al día.
Al igual que el fluconazol, el itraconazol se muestra
como un antifúngico más potente que el ketaconazol, se
utiliza per os y es menos tóxico, no obstante, tiene que
soportar todavía la prueba inexorable del tiempo.
PRECAUCIONES
- No debe usarse en gestantes y tener precaución en
las madres que lactan.
- Debe evitarse su uso en pacientes con daño hepáti-
co.
- Al usarse con rifampicina y fenitoínas disminuye su
concentración sérica.
- Aumenta la concentración sérica de ciclosporina.
- Potencializa el efecto anticoagulante de la warfarina.
- Aumenta la concentración sérica de digoxina.
84 C.A. MARTÍNEZ FERNÁNDEZ et al.

ALILAMINAS Alilaminas
- Naftifina
Estos son compuestos recientemente disponibles en - Terbinafina
el mercado. La terbinafina en tableta de 250 mg es usa-
da preferentemente en micosis superficiales. Es efecti- Otros antibióticos
va contra Aspergillus fumigatus y Sporothrix schenkii - Griseofulvín, pecilocín y pirrolnitrín.
(cuadro).
Ácidos grasos
CUADRO. - Ác.caprílico y propiónico y sus sales.
Micosis profunda Antimicótico de elección
Aspergillosis Anfotericín Otros
Blastomicosis Anfotericín - Tolnaftato, Ac. undecenoico y sus sales, flucitosina,
Ketoconazol
Infección por candida:
ciclopirox , olalamina, amolfina.
Esofágica Fluconazol, ketoconazol
Diseminada Anfotericín con o sin
flucitosina ANEXO 2. REACCIONES SECUNDARIAS DE LOS AZOLES
Coccidioidomicosis Anfotericín, ketoconazol
Criptococosis Anfotericín con o sin Miconazol
flusitocina
Fluconazol - GI: náuseas, vómitos y diarreas.
Histoplasmosis Anfotericín, ketoconazol - Piel rash cutáneo, prurito.
Paracoccidioidomicosis Anfotericín, ketoconazol - Sistema cardiocirculatorio: flebitis, taquicardia y
arritmias con la infusión rápida.

CONCLUSIONES
En la actualidad no contamos para la práctica clíni-
ca con el antifúngico ideal, que sea fungicida en vivo,
por lo que existen en la actualidad investigaciones que
tratan de mejorar el arsenal terapéutico contra los hon-
gos. Se propaga el uso del ANB liposomal y existen
derivados azólicos en estudio, dentro de los imidazoles
el ICI-153066 y el vibunazol, mientras tanto usaremos
los disponibles y esperaremos.
ANEXO 1. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIMICÓTICOS
Antibióticos macrólidos polienos
- Anfotericín
- Candicidín
- Hachimicín
- Hamicín
- Natamicín
- Nistatín
- Pentamicín
Derivados azoles
- Imidazoles: bifonazol, butaconazol, clormidazol, clotri-
mazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, isoconazol,
keto-conazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol,
tiocanazol.
- Triazoles: fluconazol, itraconazol, terconazol.
Ketoconazol
- GI: náuseas, vómitos, diarreas, constipación, dolor ab-
dominal. Estas reacciones son dosisdependientes.
- Hepáticas: aumenta las enzimas hepáticas, éste es un
efecto idiosincrático.
- Endocrino: ginecomastia, impotencia y oligospermia.
- Reacción de hipersensibilidad: angioedema, anafilaxia.
- Esteratógeno en ratas, no debe usarse en embara-
zadas.
Fluconazol
- GI:náuseas, vómitos, flatulencia y dolor abdominal.
- Hepáticas: aumenta las enzimas hepáticas e ictericia.
- Piel : rash cutáneo, angioedema, anafilaxia.
- Un caso reportado de síndrome de Steven-Jonhson.
Itraconazol
- GI: dispepsia, dolor abdominal, náuseas, vómitos,
diarreas y constipación.
- Hepáticas: aumenta las enzimas hepáticas.
- Hipocaliemia e hipertrigliceridemia.
SUMMARY
Authors bring up to date a review on antifungicides available in the
international market, to deepen more on Amphotericin B, including
their benefits and abverse reactions, as well as of others antifungicides,
mainly azole derivatives, imidazole, and triazoles,like compunds yielding
MICOSIS PROFUNDAS. TRATAMIENTO
good results, and less secondary reactions, in particular, fluconazole and
itraconazole and their characteristics.
Subject headings: MYCOSIS/drug therapy; ANFOTERICIN B/thera-
peutic use; ANFOTERICIN B/side effects; ANFOTERICIN B/
administration and dosage ; DRUGS INTERACTIONS/IMMUNOLOGY;
FLUCITOSINE/therapeutic use; FLUCYTOSINE/administration and
dosage; KETOCONAZOLE/therapeutic use; KETOCONAZOLE/side
effects; KETOCONAZOLE/administration and dosage; ITRA-
CONAZOL/therapeutic use; ITRACONAZOLE/side effects; ITRACO-
NAZOLE/administration and dosage.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Blackwell Scientific, 1993:
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treatment induced neutropenia. Review article. National Cancer
Institute. 1993;328(18):
13. Cuándo usar fluconazol. Lancet 1994;345:6-7.
Recibido: 12 de noviembre de 1997. Aprobado: 12 de enero de 1998.
Dr. Carlos Alberto Martínez Hernández. Hospital Clinicoquirúrgico
"Hermanos Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Mar-
qués González, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
86 ACTA MEDICA 1998;8(1):86-100

Medicamentos antivirales
Dr. JESÚS BARRETO PENIÉ,1 Dr. JOSÉ GUNDIÁN GONZÁLEZ-PIÑERA,2 Dr. MIGUEL A. RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ,3
Dr. PEDRO P.PINO ALFONSO,4

RESUMEN

Se revisan los mecanismos y sitios de acción de los diferentes agentes y drogas contra los virus más frecuentes que producen enfermedades
de importancia clínica y epidemiológica. El desarrollo de la biología molecular y las tecnologías de avanzada han permitido conocer las
distintas etapas de la multiplicación de los ácidos nucleicos y proteínas de los virus; estos pasos pueden constituir puntos críticos o blancos
donde actúen sustancias químicas de origen natural o diseñadas especialmente mediante técnicas sofisticadas que entorpecen, e incluso
detienen la duplicación viral. El objetivo principal es acercar al médico de asistencia a este tema de poca aplicación práctica en nuestro
entorno clínico. La terapia antiviral ha entrado en una época de progreso que va desde la impotencia terapéutica a la posibilidad actual de
tratar muchas enfermedades virales. No estarán lejos los días en que los médicos necesitarán conocer tanto sobre el tratamiento de las
infecciones virales como sobre sus similares bacterianas.

Descriptores DeCS: AGENTES ANTIVIRALES/farmacocinética.

INTRODUCCIÓN miento efectivo depende de medios diagnósticos rá-

Los avances en la quimioterapia de las enfermeda-
des virales son mucho menores que los alcanzados en el
tratamiento de las infecciones bacterianas. En Estados
Unidos están disponibles sólo unos pocos agentes
antivirales de valor clínico demostrado.Un análisis de
los problemas asociados al desarrollo de estos medica-
mentos muestra que:
- Los virus son parásitos intracelulares obligados que
utilizan muchas vías bioquímicas y metabólicas de las
células hospederas infectadas.
- Ha resultado difícil alcanzar una actividad antiviral
útil sin afectar el metabolismo normal de la célula
infectada, causando también efectos tóxicos en cé-
lulas no infectadas.
- El diagnóstico temprano de la infección viral es crucial
para garantizar una terapia antiviral efectiva, debido
a que una vez que los síntomas aparecen, numerosos
ciclos de multiplicación viral ya han ocurrido y la du-
plicación comienza a disminuir. Por esto, un trata-
pidos, sensibles, específicos y prácticos.
- Como la mayoría de las enfermedades virales son
bastante comunes, relativamente benignas y autoli-
mitadas; el índice terapéutico (relación eficacia/toxi-
cidad) debe ser elevado para que un tratamiento sea
aceptable.
La explosión actual de investigaciones en biología
molecular está ayudando a solucionar algunos de esos
problemas. Ha sido posible identificar enzimas únicas
en la duplicación viral y de esta manera distinguir clara-
mente entre funciones del virus y la célula hospedera.
Acontecimientos únicos en la multiplicación viral consti-
tuyen sitios que sirven como blancos ideales para las
drogas antivirales. Como ejemplos se mencionan la
timidina-quinasa del virus herpes simple y la transcriptasa
reversa del virus de inmunodeficiencia humana (HIV).11
Por otro lado, el desarrollo de métodos diagnósticos sen-
sibles y específicos ha sido posible por la tecnología del
DNA recombinante, el uso de anticuerpos monoclona-
les, técnicas de hibridación de DNA y recientemente el

1
Especialista de I Grado en Medicina Interna.Máster en Nutrición.
2
Especialista de I Grado en Medicina Interna.Médico intensivista.
3
Especialista de I Grado en Microbiología. Máster en Infectología y Enfermedades tropicales.Médico intensivista.
4
Especialista de II Grado en Neumología.
MEDICAMENTOS ANTIVIRALES 87

uso de «la reacción en cadena de la polimerasa» que per- y las proteínas por ellos codificadas han proporcionado
mite la detección de un genoma viral en una muestra de tejido.2 a los científicos un sitio potencial para blanco de las dro-
La quimioterapia antiviral ha experimentado una gas antivirales. Muchas de las proteínas-!diana son com-
revolución en las 2 últimas décadas. Los éxitos en la ponentes no estructurales del virus. Ej. enzimas
búsqueda de una terapia antiviral efectiva y práctica han involucradas en la multiplicación. Para comprender el
tenido su origen en avances de las ciencias químicas, mecanismo de acción de las drogas, es necesario consi-
biología molecular y virología. Han sido descubiertos -o derar el ciclo vital completo de un virus típico, que pue-
creados mediante técnicas ingenieras- compuestos que de ser desglosado en 5 pasos o etapas (fig. 1):
son capaces de distinguir entre las funciones de la célu-
la hospedera, de las funciones virales específicas con 1. Adhesión.
discriminación suficiente para ser efectivas en el trata- 2. Penetración.
miento, pues tienen elevada eficacia antiviral y toxici- Pérdida del revestimiento.
dad mínima para las células infectadas.3 3. Duplicación del genoma viral.
La disponibilidad de una quimioterapia antiviral efec- Duplicación de las proteínas virales.
tiva igualmente se nutre de mejoras en las técnicas de 4. Ensamblaje o armadura.
identificación de los virus. El empleo apropiado de esta 5. Liberación.
terapia también depende en la actualidad de un diagnós-
tico rápido con medición precisa de la carga viral
PASO 1. ADHESIÓN A LA CÉLULA POR INTERACCIÓN
(antígeno o ácido nucleico viral) en el individuo infecta-
CON UN RECEPTOR ESPECÍFICO SITUADO
do para monitorizar la respuesta al tratamiento.
EN LA MEMBRANA CELULAR

MECANISMOS DE ACCIÓN Los polisacáridos sulfatados como el sulfato de

dextrán inhiben el transporte del HIV a su receptor ce-
Los virus pueden ser divididos en 2 grandes grupos lular, la proteína CD4.4,5,6 Otro enfoque estratégico con-
sobre la base de si contienen DNA o RNA en sus áci- siste en saturar esta proteína con CD4 recombinante
dos nucleicos. El análisis de estos ácidos nucleicos virales soluble, quien se une al virus y bloquea la adhesividad

Nú cle o

Par tícu la
viral

Replica ció n
d e DNA o RNA viral

3 Replica ció n
d el gen o m a viral
4 A co p la m iento
1 ataq ue Replica ció n y ens am blaje
A dh esió n d e pro teína s del vir us

2 p en etración
y p érd id a
d e revestim ie nto

FIG. 1 Ciclo vital típico de un virus.

88
del HIV (este efecto sólo ha sido logrado con efectivi-
dad en el laboratorio).7
PASO 2. PENETRACIÓN Y PÉRDIDA
DEL REVESTIMIENTO O ENVOLTURA DEL VIRUS
QUE RESULTA EN LA LIBERACIÓN Y ACTIVACIÓN
DEL GENOMA VIRAL
En general, este proceso no es bien conocido, aun-
que se requiere de funciones celulares. La amantadina
y su derivado rimantadina inhiben al virus de la influenza
A en este paso. Sus efectos antivirales se incrementan
por interacción con la proteína de matriz viral codificada
M2; ésta forma canales iónicos por donde los protones
atraviesan las membranas de vesículas endocíticas
intracelulares.8 La amantadina bloquea esta transferen-
cia de protones mediadas por M2 que inhibe así la pérdi-
da de revestimiento viral. Aunque estos medicamentos
no tienen amplia aceptación para su empleo profiláctico,
ofrecen una buena opción para la vacunación activa en
la epidemia por influenza A.1
Algunos compuestos actúan exclusivamente en la
pérdida del revestimiento, Ej. arildone, que inhibe
selectivamente la multiplicación de algunos enterovirus,
rinovirus y herpesvirus in vitro. Una optimización cui-
dadosa de la estructura/actividad ha llevado a la apari-
ción de derivados más activos y de amplio espectro
(WIN 51711) que inhiben numerosos serotipos de
rinovirus y enterovirus.9 Sin embargo, sus reacciones
adversas son a menudo suficientes para eliminar estas
drogas como terapias potenciales.
PASO 3. DUPLICACIÓN DEL GENOMA VIRAL
Y PRODUCCIÓN DE PROTEÍNAS VIRUS-ESPECÍFICAS
(ESTRUCTURALES Y NO ESTRUCTURALES)
La mayoría de las drogas antivirales efectivas que
actúan en este nivel son análogos de los nucleósidos re-
queridos para la síntesis de nuevos DNA y RNA virales.
La síntesis de ácidos nucleicos virales es guiada por una
enzima codificada por el virus, tanto cuando el ácido
nucleico creciente está siendo extendido por la adición
de nucleótidos, como durante la fosforilación de estos
últimos.10 Ejemplos de enzimas virus-específicos parti-
cipantes en la duplicación del genoma son la timidina-
quinasa del virus herpes simple, la DNA polimerasa
DNA-dependiente del citomegalovirus y herpes simple
y la transcriptasa reversa viral (DNA polimerasas RNA-
J. BARRETO PENIÉ et al.
dependiente) del HIV y el virus de la hepatitis B. La
activación de esos análogos de glucósidos es tanto se-
lectiva (guiadas por el virus), Ej. aciclovir, como no se-
lectiva (guiada por la célula hospedera), Ej. zidovu-
dina.
Aciclovir. El arte y ciencia de la síntesis de análo-
gos de nucleósidos ha florecido durante décadas en la
búsqueda ocasionalmente exitosa de drogas contra el
cáncer. El aciclovir es un análogo de guanosina acíclico
(el componente glucídico ribosa no cierra el anillo y pierde
el sitio 3’hidroxilo, donde la elongación de la cadena de
DNA ocurre normalmente). En su forma trifosfatada,
el medicamento inhibe la DNA polimerasa y la
replicación del DNA viral, y causa una terminación pre-
matura de la cadena de DNA viral.11,12 La fosforilación
y activación de la droga ocurre en 3 etapas (fig. 2). Está
ligada directamente a la presencia de la timidina-quinasa
del virus del herpes simple. Enzimas celulares convier-
ten el monofosfato de aciclovir generado por el virus, en
trifosfato de aciclovir con actividad antiviral. Esta
fosforilación selectiva del aciclovir por la timidina-quinasa
asegura un índice elevado de actividad antiviral y efec-
tos adversos mínimos.13
Zidovudina. Es un análogo nucleósido no selecti-
vo empleado para la infección por HIV. Al igual que el
aciclovir, debe ser fosforilado para su actividad; sin em-
bargo, no involucra enzimas virales, sino sólo de la célu-
la hospedera. El trifosfato de zidovudina inhibe la
transcriptasa reversa del HIV, así como el crecimiento
de la cadena del DNA viral (fig.3). Debido a que la
zidovudina es activada por enzimas de las células hos-
pederas, produce también efectos indeseados en las
células no infectadas, por lo que su empleo se asocia
con efectos adversos incluyendo la anemia.14
Otros análogos de nucleósidos no selectivos son
dideoxicitidina (ddC/zalcitabina), dideoxiinosina (ddI/
didanosina), y ganciclovir. Tanto el ddC como el ddI son
inhibidores potentes de la transcriptasa reversa del HIV
y, en la actualidad, constituyen los agentes antivirales de
segunda línea en el tratamiento de la infección por
HIV.15-17
Ganciclovir. Es un análogo nucleósido acíclico de la
guanosina y es similar en estructura al aciclovir.18 Es
activa contra todos los herpes virus humanos y es una
de las pocas drogas antivirales que tienen actividad in
vivo contra los citomegalovirus.19 También es más tóxi-
ca que el aciclovir y por esta razón es usada
principalmente en el tratamiento de las infecciones se-
MEDICAMENTOS ANTIVIRALES 89

Aciclovir

Timidina-quinasa viral
Monofosfato de aciclovir

Timidina-quinasa celular
Difosfato de aciclovir

Timidina-quinasa celular

Trifosfato de aciclovir

DNA polimerasa viral (herpes simples)

Polimerasa viral inhibida Cadena de DNA viral

Poca toxicidad Cadena de DNA terminada prematuramente

FIG. 2 Metabolismo del aciclovir en células infectadas por virus.

Zid ov udi na

Tim id in a- qu ina s a c el ular

M o nof os fato d e zi do v ud in a

Tim id in a- qu ina s a c el ular

Dif os fa to d e zid o vu d ina

Tim id in a- qu ina s a c el ular

Trif os fa to d e zid ov u d ina

Tran s c rip tas a reve rs a v iral (H IV )

Po lim ena s a c el ular

DN A c elu la r Cad ena d e DN A v iral

DN A p ol im eras a v ira l

To x ic id ad

Po lim eras a v iral in hib ida Cad ena d e DN A term in ada p rem atu ram en te

FIG. 3 Metabolismo de la zidovudina en células infectadas por virus.

90
veras por CMV en pacientes inmunocomprometidos, y
en la infección grave por el virus de la hepatitis B.20
En resumen, los análogos de nucleósidos selectivos
y no selectivos poseen un doble modo de acción:
1. Inhiben la duplicación del DNA viral mediante la ter-
minación prematura de la cadena de DNA en for-
mación.
2. En su forma trifosfatada, compiten con las bases
nucleótidas naturales por las polimerasas virales.
Existen otros sitios en las polimerasas que pueden
ser blancos de las drogas antivirales. Uno de tales re-
giones es el sitio de transporte de pirofosfatos donde
ocurre un intercambio de esta sustancia durante la du-
plicación del DNA. El foscarnet (fosfonoformato) es un
inhibidor potente de este proceso. 21 Aunque la
polimerasa viral es más sensible al foscarnet, la
polimerasa celular también puede afectarse, y ocasio-
nar mayor toxicidad (disfunción renal).19 La droga es
usada en ocasiones para tratar infecciones muy graves
por virus del herpes simple y hepatitis B y D. También
tiene un papel relevante en el tratamiento de las infec-
ciones por virus herpes simple resistentes al aciclovir,
así como infecciones por CMV refractarias a la terapia
con ganciclovir.21
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS VIRALES
La síntesis de proteínas virales ocurre en el cito-
plasma de las células infectadas. Los ribosomas de las
células hospederas son usados para producir proteínas
estructurales (núcleo y cubierta o envoltura), y no es-
tructurales (polimerasas DNA/RNA, timidinaquinasa).
Este paso es el blanco de acción de los interferones.
Los interferones (IFN) son una familia de glucoproteínas
producidas por el huésped, como parte de su defensa
natural contra las infecciones.22 Son citoquinas con pro-
piedades complejas de tipo inmunomoduladores,
antineoplásicas y antivirales. Se clasifican en a, ß ó g
(sus fuentes naturales son los leucocitos, fibroblastos y
linfocitos respectivamente).23 Cada tipo de IFN hoy día
puede obtenerse por la técnica del DNA recombinante.
Ellos inhiben los virus de forma indirecta, primero por
unión a receptores celulares y luego, al inducir la pro-
ducción de enzimas intercelulares. Esto interrumpe la
multiplicación viral por el bloqueo total de la síntesis de
proteínas y el recambio de RNA. Los interferones tam-
bién exhiben funciones inmunorreguladoras, incluyendo
la activación de la inmunidad mediada por células, espe-
cialmente las células asesinas naturales, linfocitos T
citotóxicos y macrófagos.24
J. BARRETO PENIÉ et al.
La ribavirina es un análogo de nucleósido que es-
tructural y funcionalmente se asemeja a la guanosina.
Es activa contra una amplia gama de virus DNA y RNA
in vitro, pero tiene pobre actividad in vivo. Numerosos
mecanismos de acción han sido propuestos; en su for-
ma monofosfatada, la ribavirina es un inhibidor competi-
tivo potente de la enzima dehidrogenasa quien es esen-
cial para la síntesis de trifosfato de guanosina.25 Esta
inhibición resulta en una disminución en los depósitos
celulares de guanidina, necesaria tanto para la multipli-
cación viral como celular. Sin embargo, su mayor efecto
antiviral de significación es la inhibición en la termina-
ción o punto final del RNA mensajero viral y produce
una caída en la producción de proteínas virales.26 Tam-
bién ha sido autorizado su empleo en niños con bronquiolitis
severa debidas al virus sincitial respiratorio.15-27
PASOS 4 Y 5. MONTAJE Y ACOPLAMIENTO
DE LOS COMPONENTES VIRALES DENTRO
DE UN VIRUS DESCENDIENTE Y LIBERACIÓN
DE PARTÍCULAS VIRALES COMPLETAS DENTRO
DEL ENTORNO EXTRACELULAR
Las últimas 2 etapas del ciclo vital de multiplicación
viral son comprendidas de manera incompleta. Los de-
pósitos de los genomas recientemente copiados (RNA
y DNA) interactúan con los depósitos de los elementos
estructurales nucleares de síntesis reciente y producen
nucleocápsides del virus hijo, quien madura después por
germinación, usualmente a través de la membrana celu-
lar obtiene la envoltura viral. Los interferones también
bloquean en este paso la duplicación viral.1,14,24
Las proteasas codificadas virales actualmente re-
presentan un nuevo objetivo de la quimioterapia antiviral,
Ej. la proteasa del HIV, que es reponsable del procesa-
miento de una poliproteína precursora viral dentro de los
componentes estructural y no estructural. Esto permite
un acoplamiento y maduración de viriones infectivos de
HIV. Un número de inhibidores selectivos de la proteasa
del HIV han sido identificados y son evaluados en ensa-
yos clínicos de fase I. La tabla 1 resume las drogas y los
mecanismos del ciclo vital del virus.
QUIMIOTERAPIA COMBINADA
Existen muchos procesos claves en el ciclo vital viral
que son susceptibles para la intervención de las drogas
antivirales. El empleo de combinaciones de esas drogas
al actuar en diferentes pasos del ciclo de multiplicación,
MEDICAMENTOS ANTIVIRALES 91

TABLA 1. Avances en el desarrollo de agentes quimioterapéuticos ac- EMPLEO CLÍNICO

tivos contra los virus

Ciclo vital del virus La utilización de drogas antivirales se está convir-

Pasos o etapas
1. Ataque o adhesión
1. Penetración
Pérdida del revestimiento
2. Duplicación del genoma
viral
Duplicación de proteínas
del virus
4. Ensamblaje y acoplamiento
5. Liberación
Drogas
. Polisacáridos sulfatados (sulfato de
dextrán)
. CD4 recombinante soluble
. Amantadina/rimantadina (solamen
te para virus de influenza A)
. Arildone y WIN 51711 (rinovirus y
enterovirus)
Inhibidor selectivo
. aciclovir (herpes simple y zóster)
Inhibidor no selectivo
. AZT, ddC, ddI (HIV)
. Foscarnet (CMV y hepatitis B y C)
. Ganciclovir (CMV)
. Interferones (hepatitis B, C y D)
. Ribavirina (virus sincitial respirato
rio)
. Interferones (HIV)
. Interferones (HBV)
. Inhibidores de proteasas (HIV)
. Interferones (HIV)
tiendo en algo cotidiano, tanto en el ámbito hospitalario
como en el comunitario, de modo que un número cada
vez mayor de agentes antivirales serán empleados en
los próximos años. La terapia antiviral efectiva es im-
portante especialmente para los enfermos inmunocom-
prometidos, pero el tratamiento de los menos afectados
(infecciones virales comunes adquiridas en la comuni-
dad), es también un objetivo deseable.
El arsenal y dispendio de las drogas antivirales varía
según su uso. Unos pueden ser prescritos por médicos
generales, otros son restringidos a unidades especializa-
das de grandes hospitales, mientras que otros están en
fase de investigaciones y ensayos, por lo que se requie-
re de licencias especiales para su empleo en algunos
países. Nos limitaremos al tratamiento de las infeccio-
nes víricas no retrovirus (HIV), pues éstas siempre se
tratan como tema independiente, dada su complejidad.

pueden resultar en una inhibición sinérgica significativa

del virus con reducción de su toxicidad celular y resis- ACICLOVIR
tencia a las drogas. Combinaciones de análogos de PROPIEDADES
nucleósidos (como aciclovir y zidovudina) o un análogo
de nucleósido con un interferón están resultando alter- Activo in vitro e in vivo contra los tipos 1 y 2 de
nativas muy útiles a la monoterapia. herpes virus, y el virus de la varicela-zóster, su toxicidad
es baja para las células infectadas del hombre y los
mamíferos.
DIRECCIONES FUTURAS

Estos avances pueden traer como resultado una INDICACIONES

mayor aplicación de las drogas existentes, tanto en en-
fermedades diferentes como en estados patológicos, en
la elección de combinaciones sinérgicas más potentes o
en la combinación con drogas que reducen toxicidad.
Un buen ejemplo de esta última posibilidad está en el
uso de varios factores de crecimiento hematológico
(como el GM-CSF o G-CSF) para disminuir la toxicidad
en la médula ósea de análogos de nucleósidos como el
ganciclovir.5
La próxima década será testigo del dramático pro-
greso en el desarrollo de las drogas antivirales. El adve-
nimiento de nuevas técnicas de modelado matemático,
la cristalografía por Rx y la imagen por resonancia mag-
nética jugarán papeles significativos en la creación de
nuevos agentes antivirales. El diseño de drogas median-
te técnicas computadorizadas aún esta en sus albores y
drogas no antivirales han sido obtenidas de nuevo me-
diante esta técnica. No obstante, se avanza rápidamen-
te y existen promesas para la identificación selectiva y
eficiente de nuevas drogas.
- Herpes virus genital (infección primaria): el tratamien-
to oral es suficiente en la mayoría, aunque la forma
parenteral puede usarse en infecciones graves o com-
plicadas.
- Herpes virus genital recurrente: definido por más de
6 ataques por año; puede ser suprimido por aciclovir
en tratamiento prolongado. La droga no es efectiva
para tratar recurrencias individuales.
- Herpes virus oro-labial: debe ser reservado para pa-
cientes inmunocomprometidos o individuos inmuno-
competentes con infecciones primarias graves.
- Encefalitis por herpes virus: es el tratamiento de elec-
ción debido a la considerable reducción de la
morbilidad y la mortalidad de esta enfermedad.
- Herpes zóster: es efectivo en el tratamiento de esta
entidad en pacientes inmunocompetentes.
- Otros usos: Profilaxis en pacientes con trasplante de
médula ósea con anticuerpos positivos para herpes
virus en el período inmediato; también puede reducir
92
la intensidad de la enfermedad por citomegalovirus
en trasplantados (receptores de órganos sólidos).
Infecciones por virus de varicela-zóster. Las indi-
caciones están cambiando, debido a las diferentes opi-
niones entre los expertos.27,28
- Herpes zóster (zona). En el paciente inmunodeprimido
debe ser tratado para evitar su diseminación.
- Herpes zóster oftálmico debido al riesgo de compli-
caciones intraoculares.
- Los ancianos tienen episodios más graves y el em-
pleo temprano de aciclovir (dentro de las 72 horas de
su aparición), acelera la resolución del rash y reduce
el dolor agudo. Su uso fuera de este contexto resulta
inefectivo.
Varicela. Estudios recientes han demostrado que el
tratamiento precoz (dentro de las 24 horas del comienzo
del rash) puede acortar la duración de la enfermedad
en niños, adolescentes y adultos.29,30 El desarrollo de
resistencia por el uso amplio del medicamento es una
discusión teórica, no obstante, no se recomienda su
uso en niños con varicelas, pero sí en adultos donde la
enfermedad es más grave con complicaciones fre-
cuentes.
POSOLOGÍA
Adultos con función renal normal
Infecciones por herpes virus simple tipo I: un
comprimido (200 mg) 5 veces al día, cada 4 horas omi-
tiendo la dosis nocturna durante 5 días. En pacientes
inmunodeprimidos 400 mg 5 veces al día.
Para la supresión de las recurrencias en pacien-
tes inmunocompetentes: 200 mg 4 veces al día cada 6
horas o 400 mg cada 12 horas. Interrumpir el tratamien-
to cada 6-12 meses para observar evolución.
Profilaxis en pacientes inmunocomprometidos:
200 mg 4 veces al día. En pacientes con depresión
inmunológica grave la dosis se puede duplicar.
Infecciones por herpes zóster. En general requie-
ren de dosis mayores que en el herpes virus: 800 mg 5
veces al día es suficiente para la mayoría de las infec-
ciones en huéspedes inmunocomprometidos incluyendo
la fase oftálmica. La vía EV se calcula a 10 mg/kg 3
veces al día para inmunodeprimidos.
El tratamiento oral es adecuado para pacientes con
zonas y bajo riesgo de diseminación, así como en aqué-
llos con HIV o que reciben dosis bajas de esteroides.
J. BARRETO PENIÉ et al.
Otro esquema
800 mg cada 12 horas en pacientes con filtrado
glomerular menor de 10 mL/min y 800 mg cada 6 u 8
horas en pacientes con filtrado mayor de 10-25 mL/min.
En los ancianos se recomienda un aporte líquido
adecuado mientras se encuentren en tratamiento.
Niños
Los mayores de 2 años emplearán las dosis de los
adultos.
Los menores de 2 años emplearán la mitad de la
dosis de los adultos.
El aciclovir parenteral se debe administrar por vía
EV exclusiva. Se emplea para las infecciones por her-
pes virus en pacientes inmunodeprimidos. La dosis es
de 5 mg/kg en infusión en 1 hora, que se repite cada 8
horas hasta una dosis total de 15 mg/kg/día durante 7
días. Con este esquema se ha obtenido una mejora de
las lesiones clínicas en las primeras 48 horas, y una
remisión total en 7 días. Para las formas disemina-
das o encefalitis se duplicará esta dosis en el tiempo
(14 días).
En Cuba se ha utilizado el aciclovir en el trata-
miento de la encefalitis herpética con esquemas
de 10 mg/kg/día durante 7 días con buenos resultados.31
Las lesiones mucocutáneas en pacientes inmuno-
comprometidos se tratan a 250 mg/m2 de superficie
corporal EV en infusión (1 hora) cada 8 horas duran-
te 7 días.
ACICLOVIR TÓPICO
Infecciones oculares. Indicado en pacientes con
conjuntivitis y/o queratitis por herpes simple. En pa-
cientes con varicela-zóster oftálmico tratados con
aciclovir sistémico, el nivel de la droga en lágrimas es
probablemente suficiente para tratar cualquier queratitis
o conjuntivitis asociada. No obstante, la forma tópica
(ungüento oftálmico) también se recomienda.
La crema se aplica localmente en las lesiones cutá-
neo-mucosas 5 veces al día. Si no mejora, continuar 5
días más. No aplicar en los ojos.
CONTRAINDICACIONES
- Pacientes con hipersensibilidad conocida al aciclovir.
- Embarazo.
- Lactancia.
MEDICAMENTOS ANTIVIRALES
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La administración simultánea con provenecid au-
menta la vida media del aciclovir. Los medicamentos
que alteran la función renal podrían modificar la
farmacocinética del aciclovir.
EFECTOS SECUNDARIOS
- Pueden aparecer náuseas y cefalea con dosis orales
elevadas (800 mg 4-5 veces/día). La vía EV puede
causar deterioro de la función renal, debido a su pre-
cipitación en los túbulos renales en pacientes con en-
fermedad renal preexistente, especialmente en el
anciano.
- Son raros los efectos adversos neurológicos (vérti-
gos, confusión, letargo, delirio), y ocurre por lo gene-
ral cuando las dosis EV no se reducen en pacientes
con daño renal.
- Los fabricantes no recomiendan su empleo durante
el embarazo, aunque no existen evidencias de daño
fetal en la descendencia de un número significativo
de mujeres a quienes se les administró aciclovir du-
rante el embarazo.
- Pueden elevarse las cifras de bilirrubina, enzimas
hepáticas, azoados plasmáticos. Su administración EV
puede producir flebitis en el sitio de inyección.
PRESENTACIÓN
Comprimidos de 400 mg
Comprimidos de 800 mg
Suspensión de 400 mg en 5 mL
Frascos de 100 mL
Frascos de 200 mL
Bulbos de 500 mg
Crema oftálmica al 5 %
GANCICLOVIR
INDICACIONES
- Infecciones por citomegalovirus (CMV) que pongan
en peligro la vida o afecten gravemente la visión de
pacientes inmunodeficientes (SIDA, trasplante de ór-
ganos, quimioterapia anticancerosa.
- Las infecciones antes mencionadas incluyen: retinitis,
colitis, esofagitis, gastroenteritis y neumonías.
- En los pacientes con trasplantes de médula ósea se
emplea habitualmente en combinación con gamma-
globulina CMV específica.
93
- No se ha comprobado la eficacia y seguridad del
medicamento en el tratamiento de infecciones de
menor gravedad.
- Preventivo en pacientes receptores de órganos con
riesgo elevado de desarrollar la infección.
- No está indicado en las infecciones congénitas o
neonatales por CMV, ni en sujetos inmuno-compe-
tentes.
- Tiene un rol potencial en otras infecciones graves
por CMV como la mononucleosis en adultos
inmunocomprometidos.
POSOLOGÍA
Tratamiento inicial
5 mg/kg EV en infusión en una hora cada 12 horas
(10 mg/kg/día) durante 2 ó 3 semanas.
Tratamiento de mantenimiento
El 50 por ciento de los pacientes tratados pueden
hacer una recaída en cuanto el medicamento es suspen-
dido.32 Se emplea entonces a 6 mg/kg/día durante 5 días
a la semana; o 5 mg/kg/día los 7 días de la semana si no
se ha restaurado la función inmune.
Tratamiento precoz-preventivo
Dosis de carga: 5 mg/kg cada 12 horas 1 ó 2 sema-
nas.
Dosis de mantenimiento: 6 mg/kg/día 5 días a la se-
mana; 5 mg/kg/día diariamente.
A los pacientes en régimen dialítico se recomienda
1,25 mg/kg/día justo después de la sesión.
El tratamiento con ganciclovir debe ser supervisado
por una unidad especializada y con experiencia en su
empleo.
CONTRAINDICACIONES
- Embarazo.
- Lactancia.
- Hipersensibilidad al fármaco o al aciclovir.
EFECTOS SECUNDARIOS
Durante los ensayos clínicos, el tratamiento con
ganciclovir se interrumpió en el 32 por ciento de los pa-
cientes debido a la aparición de efectos indeseables.33
Las manifestaciones más frecuentes fueron: neutropenia
94
(38 %), trombocitopenia (19 %), anemia, fiebre, rash
cutáneo (2 %). Otros efectos menos frecuentes:
- Generales: escalofríos, edemas, malestar.
- Cardiovasculares: arritmias, hipertensión, hipotensión.
- Sistema nervioso: sueños delirantes, ataxia, confu-
sión, mareos, parestesias, nerviosismo, temblores.
- Digestivos: náuseas, vómitos, anorexia, diarreas, có-
licos.
- Respiratorios: disnea.
- Renales: hematuria, aumento de azoados.
- Locales: flebitis, inflamación.
- Laboratorio: alteraciones en la función hepática, dis-
minución de la glucemia.
- Es potencialmente teratogénico y carcinogénico.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.
- Su administración junto a la zidovudina puede produ-
cir neutropenia.
- Tiene efectos tóxicos aditivos con: dapsona, penta-
midina, fluorcitocina, vincristina, trimetoprín, sulfa-
midas.
- Su administración junto a imipenem-cilastatina pue-
de desencadenar convulsiones generalizadas.
EMPLEO EN GRUPOS DE RIESGO
Embarazadas. Aunque no existen datos obtenidos
en humanos, los estudios en modelos animales recomien-
dan no administrar en este grupo de pacientes debido a
que existe un riesgo elevado de embriotoxicidad y
fetotoxicidad.33
Lactancia. Se desconoce si la droga se excreta con
la leche materna; no obstante, por motivos de seguridad,
no se debe administrar a la madre que lacta. También
por este motivo, la misma se restaurará 72 horas des-
pués de la última dosis de ganciclovir.
Niños. La experiencia clínica en niños menores de
12 años es limitada, por lo tanto, se deberán extremar
las precauciones en casos pediátricos ante la posibilidad
de aparición de un efecto carcinógeno o alteraciones
del aparato reproductor a largo plazo.
En todos los casos se debe realizar un análisis ex-
haustivo y considerar en primer término, la relación ries-
gos/beneficios.
PRESENTACIÓN
Ampolleta de 500 mg de ganciclovir como principio
activo.
Cápsula de 250 mg.
J. BARRETO PENIÉ et al.
FOSCARNET
Es un agente antivírico dotado de un amplio espec-
tro de actividad, de modo que inhibe a todos los virus
humanos conocidos del grupo de herpes: virus del her-
pes simple tipos 1 y 2, virus 6 del herpes humano, virus
varicela-zóster, virus de Ebstein-Barr y citomegalovirus.
INDICACIONES
- Infecciones por citomegalovirus. Es tan efectivo como
el ganciclovir para el tratamiento de la retinitis por
CMV en enfermos de SIDA. Se reserva para pa-
cientes con intolerancia a esta última droga. No se
ha demostrado la eficacia y la seguridad del foscarnet
en el tratamiento de otras infecciones por cito-
megalovirus (neumonitis, gastroenteritis), ni en las
formas congénitas o neonatales del CMV en pacien-
tes inmunocompetentes.
- Infecciones por herpes virus y varicela-zóster. En-
fermos inmunodeprimidos, especialmente con SIDA
o tratamiento supresivo con aciclovir por tiempo pro-
longado, pueden desarrollar infecciones por herpes
virus resistentes al aciclovir. El foscarnet sería una
opción efectiva para estos casos, aunque puede de-
sarrollarse también resistencia con el tiempo. Asi-
mismo ha sido empleado con éxito en infecciones por
el virus varicela-zóster rebeldes al aciclovir.34,35
POSOLOGÍA
Adultos
Tratamiento de inducción: en el paciente con fun-
ción renal normal, se puede administrar en forma de
infusiones intermitentes cada 8 horas a la dosis de 60
mg/kg (tabla 2). La dosis de foscarnet debe ajustarse
constantemente a la función renal (aclaramiento de
creatinina). La duración de cada infusión no debe ser
inferior a una hora.
Tratamiento de mantenimiento: una infusión única
diaria de 2 horas de duración los 7 días de la semana en
una dosis comprendida entre 90-120 mg/kg si la función
renal es normal (tabla 2).
Niños
El foscarnet se acumula en huesos y cartílagos. Los
datos en animales señalan que el acúmulo es mayor en
animales jóvenes. Dado que la seguridad del foscarnet
MEDICAMENTOS ANTIVIRALES 95

en niños no ha sido investigada, ni su efecto sobre el
desarrollo del esqueleto, solo debe administrarse en esta
población cuando el beneficio potencial supere los posi-
bles riesgos.
Debe de administrarse únicamente por vía EV.
Vena periférica: una solución de la droga en una
concentración de 24 mg/mL, deberá de diluirse en dex-
trosa al 5 % o solución salina fisiológica al 0,9 % en una
concentración de 12 mg/mL.
Vena central: la solución de 24 mg/mL puede admi-
nistrarse sin dilución.
La toxicidad se reduce con la hidratación adecua-
da; por ello, se recomienda añadir 0,5-1,0 litro de solu-
ción salina al 0,9 % a cada infusión intermitente.
Duración del tratamiento: inducción del tratamiento
2 a 3 semanas. El seguimiento dependerá de la respues-
ta clínica.
Al igual que el ganciclovir, debe restringirse el uso
del foscarnet a unidades especializadas con experiencia
en su empleo.
- No se recomienda su empleo en pacientes con régi-
men de hemodiálisis.
EFECTOS SECUNDARIOS
- Afectación de la función renal: aumento de azoados,
disminución del filtrado glomerular, insuficiencia re-
nal aguda, acidosis metabólica.
- Trastornos electrolíticos: hipocalcemia, hipomag-
nesemia, hipocaliemia, hipofosfatemia, formación de
quelatos con iones metálicos (Ca, Mg, Fe, Zn).
- Sistema nervioso central: ansiedad, nerviosismo, re-
acción agresiva, psicosis, convulsiones.
- Cardiovasculares: hipertensión, hipotensión, alteracio-
nes del ECG.
- Otros: fiebre, astenia, fatiga, náuseas, vómitos, dia-
rreas, dispepsia, edemas en miembros inferiores,
leucopenia, hemoglobina baja, plaquetopenia, hemo-
rragia, úlceras genitales, función hepática anormal.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

TABLA 2. Dosis de foscarnet

- Es incompatible con la dextrosa al 30 %, anfotericín
B, aciclovir sódico, ganciclovir, cotrimoxazol,
Tratamiento de inducción vancomicina y soluciones que contengan calcio.
- Puede producir un efecto tóxico aditivo con otros
Aclaramiento Infusión intermitente
de creatinina Dosis: mg/kg
fármacos potencialmente nefrotóxicos (anfotericín B,
Mg/kg/min Cada 8 horas durante 1 hora pentamidina, aminoglicósidos).
> 1,6 60
1,6 - 1,4 55 PRESENTACIÓN
1,4 - 1,2 49
1,2 - 1,0 42
1,0 - 0,8 35 Frasco de 250 mL; 1 mL = 24 mg (80 Fmol) = 6 g
0,8 - 0,6 28 de foscarnet trisódico hexahidrato.
0,6 - 0,4 21
< 0,4 Tratamiento no recomendado

Tratamiento de mantenimiento IODOXURIDINA

> 1,4 90 -120 Nucleósido tópico; fue uno de los primeros agentes
1,4 - 1,0 78 - 104
1,2 - 1,0 75 - 100
antivirales conocidos.36 A pesar de su uso amplio, brin-
1,0 - 0,8 71 - 94 da un beneficio pequeño a pacientes con infecciones
0,8 - 0,6 63 - 84 por herpes virus orolabial o genital. Su lugar en las
0,6 - 0,4 57 - 76 queratoconjuntivitis herpética ha sido suplantado hoy por
< 0,4 Tratamiento no recomendado el aciclovir tópico. Se emplea en ungüento oftálmico al
0,5 % 5 veces al día.

CONTRAINDICACIONES AMANTADINA/RIMANTADINA

- No administrar en enfermos tratados con pentami- AMANTADINA

dina.
INDICACIONES
- Hipersensibilidad al foscarnet.
- No se recomienda su empleo en embarazadas o ma- Tiene actividad solamente contra el virus de la in-
dres que lacten. fluenza A. Acorta la duración de la fiebre y los síntomas
96
respiratorios en pacientes con influenza A si ésta es
administrada dentro de las primeras 48 horas del co-
mienzo de la enfermedad.37 También puede ser usada
profilácticamente en grupos de riesgo que no han sido
vacunados o en contactos no vacunados durante brotes
epidémicos en hospitales y otras instituciones.38
POSOLOGÍA
Profilaxis de la influenza A
Adultos y niños de 9 a 14 años: 100 mg cada 12
horas durante 10 días.
Niños de 1 a 9 años: 4,4 - 8,8 mg/kg/día dividido en
2 ó 3 subdosis (máximo de 150 mg al día).
EFECTOS SECUNDARIOS
En general se considera poco tóxica
- Trastornos neurológicos como ansiedad, insomnio,
confusión e incluso alucinaciones, principalmente en
ancianos.
- Deben evitarse actividades que requieran de la aten-
ción del individuo.
- La amantadina se acumula en el organismo en pa-
cientes con insuficiencia renal.
- Otras: náuseas, vómitos, hipotensión ortostática,
leucopenia (neutropenia), insuficiencia cardíaca.
RIMANTADINA
Es un análogo estructural de la amantadina, con el
mismo espectro de actividad e indicaciones clínicas. Es
empleada en los países que integraron la antigua Unión
Soviética. Se plantea que es más efectiva que la aman-
tadina contra los virus tipo A de la influenza a iguales
concentraciones. Ésta se absorbe más lentamente, por
lo que alcanza niveles plasmáticos más bajos y esto ex-
plica la presencia de menos manifestaciones de toxici-
dad.39 La eficacia de la rimantadina contra los virus de
la influenza A ha sido informada por estudios en la dé-
cada de los años 80 por Dolin y Quarles . Se presenta
en tabletas de 50 mg.
VIDARABINA
Ha sido reconocida históricamente como la primera
droga autorizada a ser usada por vía sistémica en el tra-
J. BARRETO PENIÉ et al.
tamiento de las infecciones virales. Se pensó en su efi-
cacia para un grupo de infecciones por herpes virus,
incluyendo la encefalitis por HV, la infección neonatal y
el herpes zóster en huéspedes inmunodeprimidos. En la
práctica clínica actual la vidarabina ha sido desplazada
ampliamente por el aciclovir y sus derivados.
INDICACIONES
- Actividad contra el virus herpes simple.
- Actividad contra otros virus DNA particularmente
varicela-zóster y citomegalovirus.
POSOLOGÍA
Herpes neonatal: 30 mg/kg/día EV en infusión con-
tinua en 12 horas durante 10 días.
Queratitis por herpes virus: ungüento oftálmico 5
veces al día.
Herpes zóster diseminado en pacientes inmunocom-
prometidos: 10 mg/kg/día EV en infusión continua en 12
horas durante 5 a 7 días.
RIBAVIRINA
Este análogo de nucleósido tiene actividad in vitro
contra un número determinado de virus RNA que inclu-
yen el virus sincitial respiratorio, virus de la influenza A,
parainfluenza, parotiditis, sarampión, el herpes simple y
virus exóticos como el de la fiebre Lassa.40 El fármaco
administrado en aerosol presenta absorción sistémica.
INDICACIONES
- Infecciones graves del tracto respiratorio inferior por
el virus sincitial respiratorio en pacientes de alto ries-
go (niños y lactantes con enfermedad pulmonar cró-
nica o con cardiopatías congénitas o en prematuros).
El tratamiento es efectivo cuando se inicia en los 3
primeros días. No se recomienda el uso de la ribavirina
en aerosol si no se ha identificado el agente causal.
- Infecciones por influenza y parainfluenza en niños y
adultos, aunque su papel exacto en el tratamiento de
estas enfermedades espera el resultado de estudios
futuros.
- La ribavirina tiene un efecto beneficioso en los nive-
les de aminotransferasas séricas y en los hallazgos
histológicos hepáticos en pacientes con hepatitis cró-
MEDICAMENTOS ANTIVIRALES
nica por virus C, pero estos cambios no se acompa-
ñan de mejora en los marcadores de RNA viral; por
tanto, su empleo como droga única por períodos pro-
longados (12 meses), no tienen valor en el tratamien-
to de la hepatitis C.41
- Ha sido aprobada para el tratamiento de la hepatitis
crónica por virus C en adultos combinados con el
interferón.
POSOLOGÍA
- Se administra exclusivamente en forma de aerosol
con una concentración final de 20 mg/mL, previa di-
lución con agua estéril.
- El tratamiento se realiza durante 12 a 18 horas al día
con un mínimo de 3 días y un máximo de 7 en depen-
dencia de la respuesta clínica.
CONTRAINDICACIONES
- No usarse en niños que requieran ventilación mecá-
nica asistida por la posible precipitación del fármaco
en los tubos y válvulas del respirador.
- Las mujeres embarazadas o que puedan estarlo, y el
personal de salud deben adoptar precauciones es-
peciales para disminuir la exposición a este medica-
mento por su posible mutagenicidad y teratoge-
nicidad.
EFECTOS SECUNDARIOS
- Respiratorios: neumonía bacteriana, pneumotórax,
apnea.
- Cardiovasculares: paro cardíaco, hipotensión, intoxi-
cación por digital.
- Hematológicas: la ribavirina se acumula en los
hematíes y puede producir una anemia hemolítica re-
versible con la retirada del medicamento.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
A la solución final de ribavirina no se le debe agre-
gar ningún otro aditivo (broncodilatadores, esteroides,
antimicrobianos, mucolíticos).
PRESENTACIÓN
Viale de 100 mL: ribavirina 6 g
97
INTERFERONES
Son una familia de sustancias naturales con efectos
biológicos amplios. El interferón alfa (IFN-a) tiene la
mayor actividad antiviral.42 Ha sido estudiado principal-
mente como el tratamiento de las infecciones crónicas
por los virus de la hepatitis B y C, aunque puede ser
usado también para tratar infecciones debidas a otros
virus, tales como rinovirus, papilomavirus y retrovirus.
INDICACIONES
- Hepatitis B. En más del 40 por ciento de los pacien-
tes seleccionados con hepatitis crónica por virus B,
el tratamiento con IFN-a puede conducir a la des-
aparición de la circulación del DNA de la hepatitis
(HBV), la DNA polimerasa y el antígeno e (Hbe),
con mejoría de las pruebas bioquímicas de función
hepática y el patrón hístico de la glándula. Los que
responden, por lo general se convierten en HbsAg
negativos en controles seriados.43-45 Algunos facto-
res como un anticuerpo HIV negativo, niveles séricos
bajos de DNA-HBV, niveles elevados de
aminotransferasas y la inflamación activa en la biop-
sia hepática, son predictores de una respuesta favo-
rable al interferón.
- Hepatitis C. Adultos con hepatitis crónica C con
anticuerpos anti-VHC y elevación de la ALAT en
suero sin insuficiencia hepática. El 50 por ciento de
los enfermos responden al IFN-a con normalización
de las enzimas hepáticas y mejoría morfológica en
las muestras biópsicas. Sin embargo, la mitad aproxi-
madamente de estos pacientes sufrirán recaídas una
vez interrumpido el tratamiento con el interferón-a.
No se han identificado factores de riesgo que au-
menten la probabilidad de una respuesta favorable.
- Papilomatosis laringo-traqueal. Es una enfermedad
frecuente en niños y adultos jóvenes en quienes
papilomas escamosos recurren implacablemente en
la luz de la laringe y tráquea.
- Condiloma acuminado.
POSOLOGÍA
Hepatitis crónica activa por virus B
No existe una pauta terapéutica óptima. Normal-
mente se usan 2,5 a 5 millones de UI/m2 de SC subcu-
tánea, 3 veces por semana (aunque algunas veces pue-
98
de ser diaria) durante 6 a 12 meses. Si al cabo de 1 ó 2
meses de tratamiento no han disminuido los marcadores
de multiplicación viral o el Hbe, entonces puede aumen-
tarse la dosis escalonadamente. Si después de 4 meses
de tratamiento no se observa mejoría, considerar sus-
pensión del mismo.
Una fase del tratamiento para la hepatitis B con IFN-
a incluye su combinación con otros agentes. La
vidarabina y su derivado monofosfatado, así como tam-
bién el aciclovir han sido empleados con éxitos de valor
clínico relativo.46
También se ha sugerido que un ciclo corto de admi-
nistración de corticosteroides previo al tratamiento con
IFN-a (prednisone priming), produce un rebote inmu-
nológico a partir de la retirada súbita de la prednisona.47,48
Niños con hepatitis crónica B han recibido hasta 10
millones de UI/m2 sin efectos secundarios importantes.
Sin embargo, no se ha demostrado la eficacia del trata-
miento.34
Hepatitis crónica por virus C
La hepatitis por virus C es un problema de salud
común en la población adulta. Está indicado en pacien-
tes con anticuerpos anti-!VHC, que presenten eleva-
ción de ALAT sin descompensación de la función hepá-
tica. No hay evidencia fehaciente de beneficio a largo
plazo, tanto en términos clínicos como histopatológicos.49
Dosis inicial: 6 a 9 millones de UI subcutáneas o IM
3 veces por semana durante 3 meses como tratamiento
de inducción.
Dosis de mantenimiento: Los pacientes que norma-
licen ALAT continuarán con 3 millones de UI 3 veces
por semana 3 meses más, aunque el lapso puede exten-
derse hasta 11 a 12 meses.50 Los pacientes con ALAT
elevadas deben suspender el tratamiento.
La mayoría de los pacientes que recidivan tras reci-
bir un tratamiento adecuado, lo hacen en los 4 primeros
meses después de suspender el tratamiento.
Condiloma acuminado
Inyección intralesional (en la base de la verruga) de
1 millón de UI de IFN-a recombinante 3 veces por se-
mana durante 3 semanas produce una respuesta acep-
table.51
Papilomatosis del tracto respiratorio
El tratamiento estándar consiste en una escisión
cuidadosa microendoscópica, con un láser de dióxido de
J. BARRETO PENIÉ et al.
carbono. En los últimos tiempos se ha informado del efec-
to benéfico del IFN como coadyuvante del tratamiento
quirúrgico.52,53
CONTRAINDICACIONES
- Hipersensibilidad conocida al interferón o a cualquier
componente.
- Cardiopatía grave o historia de enfermedad cardíaca.
- Insuficiencia renal, insuficiencia hepática, o disfunción
mieloide grave.
- Hepatitis crónica con enfermedad hepática avanza-
da o cirrosis hepática.
- Hepatitis crónica en pacientes que recibían o han sido
tratados con inmunosupresores (excepto los casos
con tratamientos breves con esteroides).
EFECTOS SECUNDARIOS
- Síntomas generales: síntomas tipo influenza(fiebre, es-
calofríos, mialgias, artralgias, diaforesis).
- Síntomas digestivos: anorexia, náuseas, disgeusia,
diarreas, flatulencia.
- Alteraciones de la función hepática: aumento de las
transaminansas, bilirrubina, deshidrogenasa láctica.
- Raramente disfunción o insuficiencia hepática tras
su administración.
- Piel y mucosas: exantemas, exacerbacción de un her-
pes labial, sequedad de la piel.Puede exacerbar o
desencadenar una psoriasis.
- Síntomas renales: nefritis intersticial (muy rara).
- En transplantados renales o de médula ósea su ac-
ción inmunoestimulantes puede reducir la eficacia de
la inmunosupresión terapéutica (ciclosporina).
- Síntomas hematológicos: granulocitopenia, plaque-
topenia, anemia.
- Síntomas neuropsiquiátricos: vértigos, visión borrosa,
somnolencia, impotencia transitoria, retinopatía
isquémica, neuropatía.
- Puede afectar los reflejos y dificultar la ejecución de
ciertos trabajos como la conducción de vehículos y
manejo de maquinarias o equipos.
- En ocasiones se ha observado comportamiento sui-
cida en pacientes tratados con interferón 2-a
PRESENTACIÓN
Bulbos de 3; 4,5; 9 o 18 millones de UI de interferón
2-a recombinante liofilizado, 9 mg de cloruro de sodio y
5 mg de seroalbúmina humana.
MEDICAMENTOS ANTIVIRALES
RESISTENCIA VIRAL A LAS DROGAS
Los mecanismos de acción de las drogas antivirales
y de la resistencia a las mismas se conocen como ele-
mentos importantes, debido particularmente a que son
conocidas las estructuras cristalográficas a los rayos X
para numerosas proteínas diana virales. Esta resisten-
cia habitualmente incluyen sustituciones aminoacídicas
en las proteínas diana que evitan su unión a la droga o
previene a una enzima de aceptar el medicamento como
un substrato. Esta información permite al médico prác-
tico un uso más efectivo de los agentes antivirales dis-
ponibles y estimula el desarrollo de nuevas drogas.54
DESARROLLO DE NUEVOS
MEDICAMENTOS DE ACCIÓN ANTIVIRAL
Los avances en la virología continúan la identifica-
ción y definición en un nivel molecular de aquellos sitios
de la multiplicación viral que pueden ser vulnerables al
ataque sin daño para la célula hospedera. La caracteri-
zación completa de la DNA polimerasa viral, necesaria
para la duplicación del virus, pero no utilizadas por la
célula hospedera, es el objeto mayor de investigaciones
en la actualidad. De esta manera, numerosos agentes
terapéuticos -mucho de ellos análogos de nucleósidos!
son evaluados sistemáticamente, con el fin de identifi-
car medicamentos de acción antiviral más efectivos y
menos tóxicos. Mencionaremos algunos de los más pro-
metedores: el famciclovir, valaciclovir y pensiclovir.55
FAMCICLOVIR
Es la forma absorbible por vía oral del agente
antiherpes virus penciclovir. Tiene una actividad potente
y selectiva contra los herpes virus. Estudios clínicos han
demostrado que la droga es bien tolerada por numero-
sos individuos a escala mundial.56,57
VALACICLOVIR
Se trata de un 1-valil éster del aciclovir; después de
su adiministración oral es convertido rápida y extensa-
mente en aciclovir a través de un metabolismo de pri-
mer paso. 58
En el caso de la infección por el virus de la hepatitis
B no existe hasta el momento un tratamiento efectivo y
seguro, y las investigaciones clínicas sobre agentes
99
antivirales prometedores como los análogos de nu-
cleósidos se encuentran limitadas por los efectos tóxi-
cos debidos a su distribución corporal específica.
Se dirigió el estudio hacia la posibilidad de emplear
transportadores activos de drogas antivirales hacia las
células del parénquima hepático, el sitio principal de
multiplicación del VHB. Los quilomicrones, quienes
transportaron los líquidos a través de receptores especí-
ficos de apoliproteína E, pudieran servir como estos
transportadores medicamentosos. Sin embargo, los de
origen natural dificultan su aplicación como drogas trans-
portadoras famacéuticas, por esto, la incorporación del
análogo de nucleósido iododeoxiuridina dentro de
quilomicrones recombinantes, ofrece esperanza de una
actividad altamente selectiva hacia las células del
parénquima hepático, y representa un avance concep-
tual en el desarrollo de un tratamiento efectivo y seguro
para la hepatitis B.39
SUMMARY
We analyse mechanisms and sites of action of different agents and drugs
against those more frequent producing significant clinical and
epidemiological diseases. Development of molecular biology and
advanced technologies, allow knowledge of distinct stages of nucleic
acids multiplications and viral proteins; these steps may be critical
points or targets, where chemical substances of natural origin may act,
or specially created by means of improved techniques obstructing or
even arrest viral replication. Main goal of this paper is to familiarize
physicians with this topic of little practical application in our clinical
setting. Antiviral therapy has arrived to an era of progress that goes
from therapeutical inability to present possibility to treat many viral
diseases. In a non distant future, physicians must know about treatment
of viral infections as well as the bacterial ones.
Subject headings: ANTIVIRAL AGENTS/pharmacocinetics.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Recibido: 11 de noviembre de 1997. Aprobado: 8 de diciembre de 1997.
Lic. Jesús Barreto Penié. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos
Ameijeiras." San Lazaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González,
municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

Combinaciones de antimicrobianos
Dra. LILIAM CORDIÉS JACKSON1 y Dr. LOONEY MACHADO REYES2
RESUMEN
Se comentan los principios teóricos que justifican la terapéutica antimicrobiana combinada. Se señalan los gérmenes y tipos de sepsis donde
se debe utilizar con más frecuencia el tratamiento combinado. Se mencionan las combinaciones que más comunmente se utilizan en la
práctica diaria y se destacan las complicaciones y contraindicaciones de este tipo de tratamiento, también se insiste en que el mismo debe
siempre estar respaldado por un adecuado juicio clínico.
Descriptores DeCS: ANTIBIÓTICOS COMBINADOS/ uso terapéutico.
INTRODUCCIÓN
El uso de agentes antimicrobianos en combinación
constituye en la actualidad un proceder de uso común.
La aparición de nuevos antibióticos, conjuntamente con
las especificidades del huésped y la resistencia que de-
sarrollan los gérmenes, han obligado a modificar la es-
trategia a seguir en el tratamiento de las enfermedades
infecciosas.
Las bases racionales para la combinación de
antibióticos se establecieron a partir de los estudios ini-
ciales de Jawelz, 1 sin embargo, parece que la terapéu-
tica de combinación se está empleando con mayor fre-
cuencia de lo que se justifica y es importante reconocer
que este proceder puede aumentar en grado significati-
vo la incidencia de efectos adversos, incrementar el cos-
to del tratamiento y, en ocasiones, disminuir la eficacia
clínica por obstaculizar la actividad de un fármaco con
la presencia de un segundo. 2
Nos proponemos en este artículo, comentar aspec-
tos de interés en el uso combinado de antimicrobianos.
PRINCIPIOS TEÓRICOS
EN LA TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA
COMBINADA
El tratamiento con varios antimicrobianos simul-
táneamente es, en ocasiones, necesario por varias
razones que pueden clasificarse en 5 grupos:
1
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar.
2
Especialista de I Grado en Medicina Interna.
101
ACTA MEDICA 1998;8(1):101-4
1. Garantizar cobertura de amplio espectro en simula-
ciones clínicas donde se desconoce el agente causal.
2. Tratamiento de las infecciones polimicrobianas.
3. Prevención de la resistencia antimicrobiana.
4. Tratar de reducir la toxicidad de determinado fár-
maco.
5. Obtener sinergismo antibacteriano.
Cuando el objetivo que se persigue es proporcionar
una cobertura de amplio espectro y se conoce el agente
causal, es necesario además de la experiencia clínica,
conocer la ecología microbiana, el espectro de activi-
dad de los diferentes antimicrobianos que pueden usar-
se, el mecanismo de acción, efectos tóxicos y costos. 3-6
Una situación muy comín en la cual suele emplearse
terapéutica antimicrobiana combinada de forma em-
piríca es en el tratamiento del anciano con neumonía
extrahospitalaria; en estos casos algunos autores 7,8 han
recomendado el uso de penicilina cristalina en combi-
nación con quinolonas (ofloxacín, fleroxacín ), se señala
con esta combinación una recuperación precoz en el
85 % de los casos.
En pacientes hospitalizados con cateterización
venosa profunda y sonda vesical, la presencia de fiebre,
escalofríos e hipotensión arterial se debe sospechar la
presencia de una sepsis urinaria o relacionada con la
cateterización, los microorganismos más comunes que
pueden ocasionarlas son los estafilococos y otros
grampositivos, así como algunos gramnegativos po-
tencialmente resistentes. 4 En estas situaciones se
102
han obtenido buenos resultados al combinar oxacilina o
vancomicina con un aminoglucósido, fosfomicín, algu-
nos monobactámicos y el augmentín.9-11
La terapéutica antimicrobiana combinada también
se ha utilizado para aplicaciones locales en orificios na-
turales con la finalidad de hacer profilaxis de sepsis gra-
ves,12-14 así en la prevención de la traqueobronquitis y la
neumonía nosocomial en pacientes críticos sometidos a
ventilación mecánica, se recomienda aplicar en la
orofaringe cremas no absorbibles a base de tobramicina,
anfotericín B y polimixina E,12 otras experiencias reco-
miendan preparados que combinen polimixín B,
vancomicina y neomicina.13
Una de las indicaciones más divulgadas de las com-
binaciones de antibióticos es para el tratamiento de in-
fecciones en las cuales se conoce o se sospecha la pre-
sencia de múltiples microorganismos.4,15 Por regla ge-
neral, las sepsis polimicrobianas comienzan por tejidos
contiguos a las mucosas y generalmente incluyen en ellas
gérmenes aerobios y anaerobios y se reconocen ade-
más, factores predisponentes del huésped tales como :
edades límites, neutropenia severa, alcoholismo , diabe-
tes mellitus y neoplasias. 2,5,16-18 .
Entre las infecciones que comúnmente se citan como
polimicrobianas se encuentran las sepsis de cabeza y
cuello a punto de partida de focos odontógenos, las neu-
monías aspirativas y los abscesos (pulmonares,
encefálicos, retroabdominales). En estos casos el poli-
morfismo de la flora bacteriana presente no puede ser
cubierta por un solo antibiótico; así por el empleo en el
caso de los abscesos encefálicos; con frecuencia sur-
gen a partir de la flora bucal normal, y a menudo influ-
yen especies de bacteroides y otros anaerobios, así
como estreptococos aerobios y microaerófilos.4,16
En forma similar, los abscesos intraabdominales
involucran gérmenes de la flora intestinal, como esta-
filococos, bacilos aerobios gramnegativos y anaerobios,16
por lo que en estos casos se recomienda asociar un
antibiótico eficaz contra la mayor parte de los estrep-
tococos y los anaerobios, como es la clindamicina, con
otro capaz de cubrir a los bacilos gramnegativos, como
sería un aminoglucósido.4-8
Otras combinaciones que se recomiendan en el
tratamiento de sepsis intraabdominales , sobre todo
ginecológicas, son : penicilinas de amplio espectro, me-
tronidazol y aminoglucósidos, así como quinolonas y metro-
nidazol. También se recomienda en estos casos coom-
binar cefalosporinas (de 3er y 4to grupo) con doxi-
ciclina.19-24
Cuando el objetivo que se persigue con la terapéuti-
ca es la prevención de la resistencia antimicrobiana está
L. CORDIÉS JACKSON et al.
indicado el uso simultáneo de antibióticos;4,5 esto se uti-
liza en infecciones crónicas como la tuberculosis, don-
de la combinación de isoniacida y rifampicina pueden
prevenir o retrasar la aparición de subpoplaciones
resistentes del micobacterium tuberculoso.3,25
Este proceder se recomienda también en algunas
sepsis agudas a Pseudomona aeruginosa, porque se
ha demostrado la capacidad de ésta para desarrollar
resistencia a varios antibióticos betalactámicos durante
el tratamiento con monoterapia, por lo que se recomien-
da asociar un aminoglucósido o una cefalosporina de
3ra generación a las penicilinas antipseudomonas.26,27
Una justificación más para combinar antimicrobianos
es cuando se necesita reducir al mínimo la toxicidad
de un determinado fármaco, como sucede en ocasiones
con el uso de los aminoglucósidos.25,27 Se ha comproba-
do que la dosis y el tiempo de administración son los 2
elementos más importantes a tener en cuenta en la toxi-
cidad que producen, por lo que dosis muy elevadas,
facilitan el acúmulo de la droga en la corteza renal, por
lo tanto, el tratamiento prolongado aumenta significa-
tivamente el riesgo de nefrotoxicidad.28 Las combina-
ciones de sulfonamidas triples y de anfotericina B con
5-flurocitocina 2,29 constituyen también ejemplos elocuen-
tes de combinaciones de tratamiento que conducen a
una disminución de la toxicidad relacionada con la dosis.
En el caso de las sulfonamidas se ha comprobado
que al combinar dosis más bajas de 3 sulfonamidas
diferentes puede lograrse el mismo efecto antibacteriano
que con dosis completa de una sulfonamida sola y se
evita además, la cristaluria que constituye una compli-
cación de la terapéutica de estas sustancias a dosis
alta. La combinación de una dosis baja (0,3mg/kg) de
anfotericín B con 5-flurocitocina en pacientes con
meningitis por Criptococos demostró ser más efectiva
que la monoterapia con una dosis alta de anfotericín B.29
El uso de una combinación de antimicrobianos, con
el objetivo de lograr un sinergismo terapéutico, constitu-
ye una de las bases racionales para el uso de la terapéu-
tica de combinación. Sinergismo bacteriano es el tér-
mino utilizado para describir el fenómeno, según el cual,
el efecto terapéutico logrado con la combinación de
antimicrobianos sea mayor que el obtenido con cada uno
de los medicamentos utilizados individualmente. 3-5
Cuando se combinan antimicrobianos, el sinergismo
puede lograrse por varios mecanismos:
a) Por bloqueo de una vía metabólica microbiana por 2
o más fármacos; tal es el caso de la combinación
trimetroprín-sulfametoxazol.1 El mecanismo exacto
mediante el cual hay sinergismo con esta combina-
COMBINACIONES DE ANTIMICROBIANOS
ción no ha sido establecido totalmente, pero casi to-
dos los datos orientan a la inhibición secuencial de
una vía de ácido fólico, probablemente cíclica, pro-
ceso esencial para la síntesis de DNA: el trimetroprín
inhibe la reductasa del dehidrofolato, y el
sulfametoxazol, como todas las sulfonamidas, com-
pite con el ácido paraminobenzoico y previene la
formación de 7-8 dehidropteroato. 4,25 Se ha demos-
trado in vitro que esta combinación inhibe bacilos
gramnegativos como salmonela, shigela, klebsiela
y algunas cepas de pneumocystis carinni.
b) Por incremento de la captación de un fármaco a tra-
vés de la pared celular se aaumenta así el efecto
bactericida global; algunos inhibidores de la síntesis
de la pared celular (pe-nicilinas, cefalosporinas )
pueden aumentar la penetración de los
aminoglucósidos y de esta manera producen
sinergismo. 22
c) Cuando a través de un segundo agente puede pre-
venirse la inactivación de un antimicrobiano por las
enzimas bacterianas, también puede lograrse un efec-
to sinérgico; tal es el caso del ácido clavulánico y el
sulbactam capaces de inhibir la producción de
betalactamasas.26 Estos compuestos, si bien poseen
poca actividad antimicrobiana intrínseca, son poten-
tes inhibidores de una gama amplia de betalactamasas,
principalmente aquéllas mediadas por plásmides.25,26
El ácido clavulánico y el sulbactam han demostrado,
in vitro, su capacidad para producir sinergia cuando
se combinan con penicilina, ampicillina, amoxicilina,
ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina y otros
betalactámicos.26
La administración de combinaciones de anti-
microbianos exige una adecuada evaluación clínica, por-
que si bien esta terapéutica ofrece las ventajas ya
mencionadas, tiene también riesgos que deben tenerse
en cuenta, como por ejemplo, que al combinarse varios
antimicrobianos, una droga no disminuya o anule la ac-
ción de otra; este fenómeno se conoce como antagonis-
mo, que puede producirse cuando se utiliza un bactericida
activo de la pared celular con un bacteriostático (peni-
cilina y tetraciclina). 16
El aumento de la colonización con microorganismos
resistentes y la superinfección con gérmenes oportu-
nistas, sobre todo hongos, es otra de las desventajas de
uso simultáneo de varios antimicrobianos.1,24,25,27 La
combinación de antimicrobianos elimina la flora protec-
tora normal de la bucofaringe y el intestino, por lo que se
produce una superinfección que puede resultar más
103
grave y difícil de tratar que la infección contra la cual
se impuso el tratamiento.16,24
En ocasiones, al combinar varios antimicrobianos
para buscar un mejor espectro de acción, puede desa-
rrollarse una gran toxicidad, tal como sucede cuando
se combina la vancomicina con los aminoglucósidos.30,31
Se ha demostrado que esta combinación es altamente
nefrotóxica, sobre todo en individuos neutropénicos y
con peritonitis,31 por lo que se sugiere realizar una vigi-
lancia estricta del funcionamiento renal y de las concen-
traciones séricas de ambos medicamentos cuando se
asocian en un esquema terapéutico.
En algunas series 32,34 se ha informado que la coles-
tasis intrahepática se puede presentar como complica-
ción de la combinación amoxicillín! ácido clavulánico.
La potencial hepatotoxicidad de esta combinación pa-
rece estar dada por el ácido clavulánico.32
En dependencia de los fármacos que se utilicen, la
terapéutica de combinación, a menudo es más costosa
que la monoterapia.6 Estos esquemas terapéuticos se
indican en pacientes hospitalizados, con sepsis graves,
que requieren de otras medidas terapéuticas encamina-
das a preservar la vida, lo cual encarece aún más el
tratamiento, por tanto, estamos obligados a una selec-
ción rigurosa sobre la base de un adecuado juicio
clínico.
SUMMARY
Therotical principles, justifying combined antimicrobial therapeutics
are discussed. Germs, and types of sepsis, where combined treatment
must be more frequently used, are pointed out. Combinations
commonest, applied in daily practice are underlined, as well as
complications and contraindications of this treatment. Authors
emphasize that application of this therapy, should be supported by a
clinical judgement.
Subject headings: COMBINED ANTIBIOTICS/therapeutics use.
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Recibido: 26 de noviembre de 1997. Aprobado: 23 de enero de 1998.
Dra. Lilliam Cordiés Jackson. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos
Ameijeiras". San Lazaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González,
municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba

Antibioticoterapia profiláctica perioperatoria
Dr. IVÁN STRACHAN KERANKOVA1
RESUMEN
Se realiza una división del uso de los antimicrobianos en la profilaxis de las infecciones quirúrgicas. Se exponen las indicaciones y principios
para su uso, así como los criterios de selección y evaluación. Por último se realiza una propuesta de los antimicrobianos a emplear de
acuerdo con el tipo de cirugía.
Descriptores DeCS: PROFILAXIS ANTIBIÓTICA/métodos /ATENCIÓN PERIOPERATORIA/métodos.
DEFINICIÓN
La antibioticoterapia profiláctica perioperatoria es
aquélla que se utiliza de manera preventiva alrededor
de la intervención quirúrgica y se extiende en general
desde 1 hora antes de la operación hasta las primeras
24 horas del posoperatorio.
Esta profilaxis se emplea para prevenir la infección
cuando por un procedimiento quirúrgico se pueda cau-
sar contaminación bacteriana de los tejidos que en con-
diciones normales se encuentran libres de gérmenes.
El objetivo que se pretende alcanzar es impedir que
la flora endógena provoque infección en la zona opera-
da y también prevenir la multiplicación de los
microorganismos exógenos que tienen acceso al área
quirúrgica.
En 1961, Burke1 demostró lo oportuno de la admi-
nistración de antibióticos para reducir las infecciones
de las heridas quirúrgicas en animales, hecho que fue
confirmado en la práctica clínica, y desde entonces la
antibioticoterapia profiláctica perioperatoria ha jugado
un papel creciente en el campo de la cirugía, a tal extre-
mo que se considera que en los últimos 20 años ha sal-
vado más vida que cualquier otro avance en cirugía.
INDICACIONES
No todos los procederes quirúrgicos necesitan de
una profilaxis con antibióticos porque el riesgo de infec-
1
Especialista de I Grado en Cirugía General.
105
ACTA MEDICA 1998;8(1):105-9
ción está íntimamente relacionado al tipo de operación
realizada y éste puede ser muy bajo. Esta profilaxis no
se utiliza de forma sistemática en las operaciones clasi-
ficadas como limpias, porque la incidencia de complica-
ciones infecciosas es menor del 5 % salvo en aquellas
operaciones limpias donde las consecuencias de la in-
fección sean dramáticas o severas (ejemplo: cirugía
cardiovascular y ortopédica). En aquellas intervencio-
nes catalogadas como limpias-contaminadas, las com-
plicaciones infecciosas alcanzan hasta el 10 %, está jus-
tificada la utilización profiláctica de antibiótico23 al igual
que en las operaciones clasificadas como contaminadas
donde las infecciones alcanzan hasta el 20 %.
La clasificación de las intervenciones quirúrgicas se
define de la siguiente manera:
1. Cirugía limpia (riesgo de infección del 1 al 5 % sin
profilaxis)
Se considera cirugía limpia:
- Cuando el tejido a intervenir no está inflamado.
- Cuando no se rompe la asepsia quirúrgica.
- Cuando no hay trauma previo ni operación trau-
matizante.
- Cuando no hay afectación del tracto respiratorio,
digestivo ni genitourinario.
2. Cirugía limpia-contaminada (riesgo de infección del
5 al 15 % sin profilaxis)
Se considera cirugía limpia-contaminada:
- Cuando se entra en una cavidad que contiene mi-
croorganismos pero no hay vertido significativo.
- Intervención muy traúmatica sobre tejidos exen-
tos de microorganismos.
106
- Cuando se afectan los tractos respiratorios, di-
gestivo (salvo intestino grueso) o genitourinario.
3. Cirugía contaminada (riesgo de infección del 15 al
25 % sin profilaxis)
Se considera cirugía contaminada:
- Cuando hay inflamación aguda sin pus.
- Cuando al abrir una víscera se derrama el conte-
nido.
- Heridas accidentales abiertas y recientes ( me-
nos de 4 horas).
- Cirugía colorrectal.
4. Cirugía sucia (riesgo de infección del 40 al 60 % sin
tratamiento empírico antimicrobiano)
Se considera cirugía sucia:
- Cuando hay pus.
- Cuando está perforada una víscera.
- Cuando una herida traumática lleva más de 4 ho-
ras sin tratar.
En estas circunstancias los microorganismos cau-
santes de la infección se encuentran en el campo ope-
ratorio antes de la intervención.
No puede hablarse estrictamente de quimioprofilaxis,
sino de tratamiento empírico durante un cierto período
(5-10 días).
Para que la profilaxis sea adecuada es necesario
conocer que la operación lleva implícito un riesgo im-
portante de infección y la selección del antibiótico debe
estar basada en la posibilidad de encontrar bacterias en
la zona operada, cuyos patrones de sensibilidad sean
conocidos4,5 es decir , la selección debe hacerse acorde
a los conocimientos farmacológicos, microbiológicos,
económicos y la experiencia clínica.6,9
Existen numerosos factores de riesgo para las in-
fecciones quirúrgicas que deben tenerse en cuenta:
FACTORES DE RIESGO
AMBIENTALES
. Humedad y calor.
. Higiene pobre.
. Medio microbiológico intrahospitalario.
ENFERMEDADES PREEXISTENTES
. Diabetes Mellitus.
I. STRACHAN KERANKOVA et al.
. Malnutrición.
. Deficiencia inmunológica.
. Insuficiencia renal.
. Trastornos de la coagulación.
. Deficiencia vitamínica.
TERAPIA PREVIA
. Radioterapia.
. Citostáticos.
. Inmunosupresores.
. Esteroides
CONDICIONES DEL PACIENTE
. Edad avanzada.
. Defensa deteriorada.
TRATAMIENTO INADECUADO
. Mala preparación del colon.
. Técnica quirúrgica deficiente.
. Hemostasia insuficiente.
. Inadecuado uso de la profilaxis con antibióticos.
La administración profiláctica de antibiótico no debe
considerarse un sustituto de la más estricta asepsia y
antisepsia que debe reinar en el quirófano, ni disuadir al
personal de que la controle.
DURACIÓN DE LA ANTIBIOTICOTERAPIA
PROFILÁCTICA.
Un punto crucial y polémico en la profilaxis quirúr-
gica lo constituye el tiempo de la administración del an-
tibiótico. El objetivo es conseguir que los antimicrobianos
alcancen suficiente concentración hística antes de la
posible contaminación, y asegurar niveles adecuados
hasta el final del proceder quirúrgico para prevenir el
subsecuente crecimiento bacteriano. La dosis que es
efectiva para la profilaxis puede diferir de la requerida
para tratar una infección, incluso Benjamín y Polk 10
consideran que concentraciones por debajo de la con-
centración inhibitoria mínima pueden tener un efecto
beneficioso.
Idealmente los antibióticos deben ser usados por el
tiempo más corto que sea posible. La administración de
ANTIBIOTICOTERAPIA PERIOPERATORIA
dosis única reduce el riesgo de desarrollar resistencia
bacteriana, así como los efectos adversos. Se considera
que el momento de administración preoperatoria está en
dependencia de la vía de administración del antibiótico
y de su farmacocinética y se prefiere la vía parenteral
(endovenosa) de 16-60 minutos preoperatoriamente. 11
El período de riesgo (tiempo de mayor vulnerabilidad
para adquirir una infección posoperatoria), que en ge-
neral es de 4 horas, puede variar de acuerdo con el pro-
ceder realizado, así se considera que en operaciones de
vías biliares es de 4 a 6 horas, en operaciones de colon
derecho suele ser de 12 horas y en operaciones de co-
lon izquierdo de 24 horas. Además,este período está
influenciado por los factores de riesgo señalados ante-
riormente. 12!14 Si el período de tiempo es
significativamente mayor de 2 horas, solamente los
antimicrobianos con vida media prolongada son apro-
piados para la profilaxis con dosis única, mientras que
los antimicrobianos con vida media corta requerirían
dosis múltiples. La administración posoperatoria no debe
exceder las 24 horas.
PRINCIPIOS DE LA ANTIBIOTICOTERAPIA
PROFILÁCTICA
Sobre la base de lo expresado anteriormente se han
establecido principios que enumeramos a continuación:15
- Antibiótico efectivo contra la mayoría de los
patógenos probables a encontrar.
- Elegir un antibiótico con baja toxicidad.
- Administrar dosis única endovenosa preope-
ratoriamente (30-60 min).
- Administrar una segunda dosis de antibiótico si el
tiempo quirúrgico es mayor de 4 horas o duplica la
vida media del antibiótico.
- Dar 2 ó 3 dosis posoperatoria. No extender la anti-
bióticoterapia más allá de 24 horas.
- Usar los antibióticos cuando el riesgo de infección
posoperatoria sea alto en términos de frecuencia o
severidad.
CRITERIOS DE SELECCIÓN
Y EVALUACIÓN DE LA PROFILAXIS
Para la elección del antibiótico y evaluación de la
antibioticoterapia profiláctica debemos tener en cuenta
los siguientes parámetros:
- Espectro antimicrobiano.
- Desarrollo de resistencia bacteriana.
107
- Farmacocinética.
- Toxicidad.
- Eficacia clínica.
- Costo.
Debe elegirse un antimicrobiano cuyo espectro
abarque los probables gérmenes a encontrar, que no sea
inductor de resistencia y en este sentido tiene valor las
dosis a emplear, se prefiere aquél cuya vida media sea
larga y con una alta capacidad de penetración hística.
El antibiótico elegido debe tener baja toxicidad, pues no
se concibe que la prevención de una infección implique
un riesgo importante de efectos adversos, igualmente
debe tener eficacia clínica probada y acción bactericida.
De gran importancia es también el costo, siendo menos
oneroso prevenir que tratar una infección, indepen-
dientemente de la implicación ética que tiene esta profi-
laxis, igualmente resulta más económico el empleo de
dosis única que la utilización de dosis múltiple.
Para la antibioticoterapia profiláctica en cirugía se
prefiere la monoterapia, pero desafortunadamente esto
no es posible con todos los antimicrobianos, ni en todas
las situaciones.
La primera cefalosporina conocida como cefa-
losporina C la obtuvo el doctor Giuseppe Brotzer en
1945 de un hongo aislado de aguas de albañal en la cos-
ta de Cerdeña. A partir de estos comienzos las
cefalosporinas han ascendido a una posición de defini-
ción en el mundo de los antimicrobianos. En los últimos
años la modificación de las cadenas laterales fijas al
núcleo de las cefalosporinas ha producido una extraor-
dinaria proliferación de compuestos nuevos que han
asombrado aun a los especialistas en este campo.16 No
cabe duda que esta familia constituye hoy día la pre-
dilecta para la profilaxis quirúrgica.
No queremos finalizar sin antes brindarles una
propuesta de antibioticoterapia profiláctica de acuerdo
con cada cirugía, sobre la base de lo revisado,17-23 pero bajo
ningún concepto esta propuesta debe constituir ni una
norma ni un dogma, pues de nuestra sabiduría en el control
de la antibioticoterapia profiláctica dependerá en gran
medida el fututo de las infecciones quirúrgicas (Cuadro).
DOSIS RECOMENDADA
C. BUCOFARÍNGEA
LIMPIA-CONTAMINADA
- Cefazolina: 1 g EV 30 minutos antes de la interven-
ción o clindamicina 600 mg EV en dosis única.
108 I. STRACHAN KERANKOVA et al.

Cuadro. Antibióticos de uso profiláctico recomendados. CONTAMINADA

TIPO DE CIRUGÍA ANTIBIÓTICO RECOMENDADO

- Cefazolina 1 g EV 30 minutos antes de la interven-
- C. bucofaríngea - Cef. 1ra. gen* o clindamicina ción y cada 8 horas hasta 24 horas.
- C. esofágica - Cef. 1ra. o 2da. gen** + metroni-
dazol
- C. gastroduodenal - Cef. 1ra. o 2da. gen. C. HEPATOBILIOPANCREÁTICA
- C. hepatobiliopancreática - Cef. 1ra. o 2da. gen
- C. colorrectal**** - Cef. 2da. o 3ra. gen*** + metroni-
dazol; cefoxitín o cefotetán (co- LIMPIA-CONTAMINADA Y CONTAMINADA
mo monoterapia)
- C. torácica no cardíaca - Cef. 1ra. gen. - Cefazolina 1 g EV 30 minutos antes de la interven-
- C. cardiovascular y vascular - Cef. 1ra. gen. o vancomicina*****
periférica
ción y cada 8 horas hasta 24 horas.
- C. ortopédica - Cef. 1ra. gen o vancomicina
- Neurocirugía - Cef. 1ra. o 2da. gen. o vancomicina
- C. ginecológica - Cef. 1ra. gen C. COLORRECTAL
- C. urológica - Cef. 1ra. gen. o aminopenicilina o
quinolona
CONTAMINADA
* La cefalosporina de la primera generación preferida para pro-
filaxis es la cefazolina. - Cefuroxima 1,5 g EV + metronidazole 500 mg EV
** La cefalosporina de la segunda generación más usada es la 30 minutos antes de la intervención y cada 8 horas
cefuroxima. Una alternativa puede ser el cefonicid por su
mayor vida media.
hasta 24 horas (dosis posoperatoria de cefuroxima
*** La cefalosporina de la tercera generación de mejores cualida- 750 mg ) o
des para profilaxis por su vida media prolongada es la - Ceftriaxone 2 g EV + metronidazole 500 mg EV
ceftriaxona. 30 minutos antes de la intervención en dosis única.
**** Es también aceptado en esta profilaxis emplear antibio-
ticoterapia oral combinada con la parenteral sin que ello im-
plique mayor eficacia y sí mayores costos y posibilidad de
resistencia. C. TORÁCICA NO CARDÍACA
***** La vancomicina es preferida para tratamiento curativo.
LIMPIA-CONTAMINADA Y CONTAMINADA

CONTAMINADA - Cefazolina 1 g EV 30 minutos antes de la interven-

ción y cada 8 horas hasta 24 horas.
- Cefazolina 1 g EV + clindamicina 600 mg EV 30
minutos antes de la intervención quirúrgica y cada 8 C. CARDIOVASCULAR Y VASCULAR PERIFÉRICA
horas hasta 24 horas posintervención.
LIMPIA CON IMPLANTE, LIMPIA-CONTAMINADA
Y CONTAMINADA
C. ESOFÁGICA
- Cefazolina 1 g EV 30 minutos antes de la interven-
LIMPIA-CONTAMINADA
ción y cada 8 horas hasta 48 horas.
- Cefazolina 1 g EV 30 minutos antes de la interven-
ción (dosis única) C. ORTOPÉDICA

LIMPIA ( CON PRÓTESIS, CIRUGÍA DE COLUMNA,

CONTAMINADA TUMORES ÓSEOS ), LIMPIA CONTAMINADA
Y CONTAMINADA
- Cefazolina 1 g EV + metronidazol 500 mg EV 30 minu-
tos antes de la intervención y cada 8 horas hasta - Cefazolina 1g EV 30 minutos antes de la interven-
24 horas. ción y cada 8 horas hasta 48-72 horas.

C. GASTRODUODENAL NEUROCIRUGÍA

LIMPIA-CONTAMINADA LIMPIA

- Cefazolina 1g EV 30 minutos antes de la interven- - Cefazolina 1 g EV 30 minutos antes de la interven-

ción (dosis única). ción, dosis única (cirugía de columna)o
ANTIBIOTICOTERAPIA PERIOPERATORIA 109

- Cefuroxima 1,5 g EV 30 minutos antes de la inter- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Iván Strachan Kesankova. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos
Subject headings : ANTIBIOTIC PROPHYLAXIS/methods; Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González,
PERIOPERATIVE CARE/methods. municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
110 ACTA MEDICA 1998;8(1):110-7

Tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples drogas.

Dr. PEDRO PABLO PINO ALFONSO,1 Dr. CARLOS GASSIOT NUÑO, 1 Dr. JUAN C. RODRÍGUEZ VÁZQUEZ,2
Dr. ISIDORO PÁEZ PRATS,2 Dr. JESÚS BARRETO PENIÉ2 y Dr. JOSÉ GUNDIÁN GONZÁLEZ-PIÑERA.2

RESUMEN

Se hace una revisión de la situación actual de la tuberculosis a múltiples drogas en el mundo, los mecanismos biológicos que producen la
misma, su epidemiología que pone de manifiesto las grandes diferencias existentes entre las distintas regiones del mundo en cuanto al
número de casos y su atención, así como las bases del tratamiento de tan díficil problema con las llamadas drogas de segunda línea. Se
mencionan algunos nuevos medicamentos que traen ciertas esperanzas en la mejoría del pronóstico de dicha enfermedad.

Descriptores DeCS: TUBERCULOSIS RESISTENTE A MULTIDROGAS/quimioterapia; TUBERCULOSIS RESISTENTE A MULTIDRO-

GAS/epidemiología.

INTRODUCCIÓN Se ha aclarado que inciden también el creciente

La Organización Mundial de la Salud (OMS) plan-
teó a principios de 1995: «si el control de la tuberculosis
(Tb) a todo lo ancho del mundo no mejora, entonces se
esperan en la presente década noventa millones de nue-
vos casos y treinta millones de muertes.»1
Esta aseveración se hizo sobre la base de los actua-
les datos epidemiológicos existentes que ubican a la Tb
como un gigantesco y alarmante problema que enfrenta
el mundo, ubica a esta enfermedad como una de las
infecciones más desvastadoras que afectan al hombre,
a pesar de la existencia de los medicamentos que curan
la misma desde hace muchos años, un tercio de la po-
blación mundial está infectada con el bacilo tuberculoso,
con ocho millones de nuevos casos y tres millones de
decesos cada año, que convierten a la Tb en la mayor
causa de muerte por infección de un patógeno aislado
en el mundo.2
Para explicar tan alarmante situación se habla del
surgimiento de la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) y el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) con más de cinco
millones de personas coinfectadas con Tb y VIH, de los
cuales sólo la mitad están bajo tratamiento; de éstos sólo
un cuarto son tratados éxitosamente.3
deterioro económico mundial y la pérdida de prioridad
de los programas de control, además del surgimiento de
la Tb resistente a múltiples drogas, que a pesar de los
progresos en la terapia la tasa de supervivencia de las
personas enfermas con esta última a los 5 años es del
50 %, similar al que existía antes del advenimiento de
las drogas antituberculosas.
En un editorial de Berkelman y Hughes, comentan
que el comercio internacional y el constante intercam-
bio de personas entre los países han hecho perder el
significado de los términos local y global en el contexto
de las enfermedades infecciosas.4 Esto nos motiva dada
la magnitud, lo candente y polémico de la tuberculosis
resistente a múltiples drogas (TRMD) a nivel mundial, a
hacer algunas reflexiones sobre el control y tratamiento
de la misma, aunque en nuestro país hoy la multi-
rresistencia no es un problema.
MECANISMOS QUE PRODUCEN
RESISTENCIA
El bacilo tuberculoso tiene tasas espontáneas y
predecibles de mutaciones cromosómicas que le confie-
ren resistencia a los agentes antimicrobianos. El surgi-

1
Especialista de II Grado en Neumología.
2
Especialista de I Grado en Medicina Interna.
TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
miento de la resistencia a las drogas se produce debido
a mutaciones al azar preexistentes en las poblaciones
de bacilos, así se puede afirmar que las mismas no son
secundarias a la exposición de los medicamentos. La
posibilidad de mutaciones espontáneas que causen re-
sistencia a 2 drogas antituberculosas como isoniacida y
rifampicina es altamente improbable ya que, por ejem-
plo, este fenómeno se puede producir en 10 8 a 109
replicaciones bacterianas para cada uno de los medica-
mentos, por lo que para los 2 se necesitarían 10 16
replicaciones y aun los pacientes con tuberculosis
cavitaria extensa no albergan un número tan grande de
bacterias.5-7 De lo anteriormente expuesto podemos in-
ferir que la multirresistencia es un problema creado por
el hombre, ya sea el médico o el paciente, y se presenta
en las siguientes circunstancias: insuficiente número de
agentes activos en un tratamiento, monoterapia, inges-
tión errática de las drogas, dosis subóptima, omisión de
uno o más de los agentes prescritos y pobre absorción
de los medicamentos.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS
RESISTENTE A MÚLTIPLES DROGAS
La magnitud global de la resistencia a las drogas
antituberculosas nunca ha sido bien establecida.1 Exis-
ten muchas limitaciones en los países en vías de desa-
rrollo, algunos de los cuales no tienen recursos para rea-
lizar cultivos, y en otros los test de susceptibilidad no se
efectúan, además de que no existe una estandarización
entre los países e incluso entre los laboratorios de un
mismo país, sin embargo, en 1997 se publicó un estudio
de toda la literatura sobre el particular que apareció en
el MEDLINE entre 1985 y 1994 que arrojó los siguien-
tes resultados: La tasa de resistencia primaria a isoniacida
tuvo un rango de 0 a 16,9 % (tasa media de 4,1 %); a
estreptomicina de 0,1 a 23,5 (media 3,5 %); a rifampicina
0-3 % (media 0,2 %) y etambutol 0-4,2 % (media 0,1
%). La tasa de resistencia adquirida a estos agentes fue
mayor que la primaria y se comportó así: isoniacida 4,0-
53,7 % (media 10,6 %); estreptomicina 0-19,4 % (me-
dia 4,9 %); rifampicina 0-14,5 % (media 2,4 %) y
etambutol 0-13,7 % (media 1,8 %). Las mayores tasas
de multirresistencia fueron reportadas en Nepal (48 %),
Guajarat, India (33, 8 %), Nueva York (30,1 %), Bolivia
(15,3 %), y Corea (14,5 %). 8
Este estudio tiene varias limitaciones potenciales, por
lo que los datos deben ser analizados con precaución,
aunque se puede hacer una observación interesante,
111
existe una gran variabilidad en la resistencia a las dro-
gas antituberculosas entre los diferentes países e inclu-
so entre distintas regiones y ciudades de un mismo país.
En los últimos años han sido reportados varios bro-
tes de TRMD en el continente americano. En los Esta-
dos Unidos la mayoría de los mismos ha ocurrido en
pacientes con el VIH y esta coinfección ha producido
una alta mortalidad. En el resto de los países latinoame-
ricanos el papel del VIH es menos significativo con ex-
cepción de Haití. En pacientes seronegativos el curso
de la TRMD es más indolente, por lo que éstos excretan
bacilos por un mayor período e infectan de esta manera
a un número mayor de contactos.9
Se ha sugerido por algunos autores que la TRMD
no tiene el mismo grado de trasmisibilidad que la Tb sus-
ceptible, varios estudios no sostienen esta afirmación,10
por el contrario parece que tienen la misma capacidad
de trasmisión. Un estudio realizado en Brasil apoya lo
anteriormente planteado; se siguieron 218 contactos es-
trechos y saludables de 64 pacientes con TRMD, a los 4
años el 8 % de los mismos desarrolló Tb con los patro-
nes de resitencia similares a los de sus contactos.11
Por último, en nuestro país, en 1995 en el laborato-
rio de referencia nacional se le realizó prueba de sensi-
bilidad a 439 cultivos positivos de Tb, de ellos un total de
33 (7,5 %) tenían resistencia a algunas de las drogas de
primera línea. Sólo 7 pacientes (1,6 %) fueron resisten-
tes a 2 drogas y de éstos sólo 1(0,2) lo fue a isoniacida y
rifampicina, otros 2 casos (0,5) además de estas drogas
eran resistentes a estreptomicina. Como mencionamos
anteriormente, en la actualidad la situación en Cuba en
relación con la multirresistencia se encuentra controlada.
CONCEPTOS Y DEFINICIONES
Tuberculosis resistente a múltiples drogas. Es la tu-
berculosis donde se aislan bacilos resistentes a 2 o más
drogas antituberculosas. Nosotros nos adherimos a los
que consideran la presencia de multirresistencia cuando
ésta es a isoniacida y rifampicina, las 2 principales dro-
gas en el tratamiento de la Tb.
Se considera resistencia primaria cuando el pacien-
te no tiene historia de tratamiento previo anti Tb y resis-
tencia secundaria o adquirida cuando se ha recibido tra-
tamiento por más de 1 mes.12
Siguiendo las orientaciones de la OMS en cuanto al
tratamiento estándar de primera línea de 6 u 8 meses de
la Tb, se logra vencer en la mayoría de los casos el
riesgo de falla del tratamiento, por la existencia de resis-
112
tencia primaria cuando se usa el mismo. En cuanto a la
falla del tratamiento en pacientes con resistencia adqui-
rida se puede evitar con el régimen de retratamiento
estándar, también orientado por la OMS, que es el si-
guiente: isoniacida, rifampicina y etambutol durante los
8 meses de tratamiento más la pirazinamida los prime-
ros 3 meses, además de estreptomicina los 2 primeros
meses. (2SHRZE/1HRZE/5HRE).
El régimen estándar de tratamiento debe ser aplica-
do a los pacientes con falla del tratamiento nacional
estándar, recaída y pacientes que regresan al tratamien-
to después de una interrupción prematura del mismo, si
el tratamiento se hace completo y directamente obser-
vado, la mayoría de los pacientes se curarán.
Los pacientes tratados previamente con 1 o varios
cursos de quimioterapia y en los cuales el esputo per-
manece positivo por directo o cultivo se observan 3
subpoblaciones de bacilos: los que permanecen suscep-
tibles a todas las drogas antituberculosas, los que son
resistentes a isoniacidas, pero siguen susceptibles a
rifampicina y los que son resistentes, al menos, a
isoniacida y rifampicina; la proporción mayor es la del
primer grupo en las regiones o países donde la quimiote-
rapia ha sido aplicada adecuadamente en los últimos
años.13 Por el contrario en los pacientes que tienen falla
después del retratamiento si fue administrado completo
y bajo observación directa, la mayoría excretan bacilos
resistentes(80 %) y hasta el 50 % será multirresistente.14
Debemos sospechar la presencia de TRMD cuan-
do recibimos los informes del laboratorio que indican
resistencia al menos a la isoniacida y rifampicina, aun-
que este resultado debe ser recibido críticamente si es
uno solo y si no se corresponde con el comportamiento
clínico, por lo que se deben indicar 1 ó 2 nuevos estudios
de susceptibilidad, pues el error en los laboratorios tam-
bién puede estar presente. Se debe sospechar también
TRMD cuando el paciente está recibiendo el retra-
tamiento directamente observado y después de 5 meses
continúa excretando bacilos y/o no hay mejoría clínica o
empeora.
Si sospechamos falla lo primero es chequear si el
paciente ha tomado las drogas como se prescribieron,
pues este incumplimiento es la causa más común del
mismo. No debemos cambiar aceleradamente de trata-
miento si encontramos esputos positivos a los 2 ó 3 me-
ses de iniciado el mismo, porque los pacientes con en-
fermedad severa se puede demorar más en negativizar
el esputo, podemos realizar el monitoreo a través de la
disminución de la codificación en el examen directo, la
mejoría radiológica y clínica.
P.P. PINO ALFONSO et al.
Si tenemos disponibles los test de susceptibilidad se
deben realizar en los cultivos positivos a los 4 ó 5 meses
de iniciado el régimen, ya a esta altura el cultivo reviste
gran imporatancia en el diagnóstico de multirresistencia.
Si a los 2 ó 3 meses el cultivo permanece positivo y el
directo se ha negativizado, podemos considerar que es-
tamos en el camino de la completa conversión.Por otro
lado, de 1 a 2 meses después de negativizado el cultivo
se pueden encontrar exámenes directos positivos debi-
do a la presencia de bacilos muertos.
En un esputo que inicialmente se convirtió en nega-
tivo o inclusive la codificación disminuyó y posterior-
mente aumenta o se positiviza, estamos en presencia de
una falla del tratamiento, esto se conoce con el nombre
de aumento y disminución.15,16
En cuanto al deterioro clínico, si no se acompaña de
deterioro bacteriológico y radiológico, puede ser debido
a otras muchas razones, lo mismo con los hallazgos
radiológicos que pueden empeorar por cuadros
sobreañadidos como neumonía, tromboembolismo
pulmonar y cáncer, entre otros.
BASES PARA EL TRATAMIENTO
DE LA TB RESISTENTE A MÚLTIPLES
DROGAS
Existen algunos principios básicos en el tratamiento
de la TRMD que deben ser tenidos en cuenta si se quie-
re tener éxito en tan difícil tarea; en primer lugar el mis-
mo debe ser llevado a cabo en unidades especializadas
que cuenten con un personal de vasta experiencia y
habilidad, estas unidades especiales deben tener el
respaldo de un laboratorio confiable que sea capaz de
realizar los cultivos y los test de sensibilidad, y a su vez,
debe existir otro laboratorio a un nivel superior para che-
quear la calidad del primero.
El tratamiento de la TRMD involucra a las llamadas
drogas de segunda línea o de reserva que son menos
efectivas, producen más reacciones secundarias, por lo
que son menos toleradas y son mucho más caras, por lo
tanto, se infiere que las autoridades sanitarias deben ejer-
cer estricto control sobre las mismas, limitar su uso a las
unidades y personal entrenado, de esta manera se evita-
rá el surgimiento de tuberculosis incurable.
Es de vital importancia la garantía de un adecuado
suministro de las drogas que permita completar los tra-
tamientos una vez que éstos se han iniciado.
La guía fundamental para iniciar un adecuado trata-
miento es el resultado de los test de resistencia a todas
TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
las drogas, incluyendo las llamadas de segunda línea, sin
embargo, en la mayoría de los casos éstos no están dis-
ponibles al momento de decidir el tratamiento que siem-
pre será individualizado, por lo que es crucial obtener
una serie de datos por todas las vías posibles como son:
el paciente, sus familiares, los médicos de asistencia y la
historia clínica previa y así conformar una historia deta-
llada de cada uno de los tratamientos recibidos y la res-
puesta, tanto clínica como bacteriológica, para facilitar
el trabajo se puede crear un esquema que recoja la si-
guiente información:
- Datos generales.
- Fecha de diagnóstico.
- Fecha de comienzo de cada tratamiento.
- Drogas recibidas, dosis, frecuencia y duración de
cada tratamiento.
- Fecha de terminación de cada tratamiento.
- Resultado de los exámenes directos.
- Resultados de los cultivos.
- Resultados de los test de sensibilidad.
- Resultados de los exámenes radiológicos.
- Comportamiento clínico en cada momento.
Existen 2 situaciones específicas a las que el médi-
co se enfrenta a la hora de decidir qué régimen utilizar
ante un paciente con TRMD. La primera es el descono-
cimiento del resultado de los test de susceptibilidad, esto
ocurre incluso en unidades especializadas y en regiones
o países donde el tratamiento de la Tb está organizado y
controlado por programas. Lo usual es que estos resul-
tados demoren al menos 2 meses por lo que se hace
imprescindible comenzar el tratamiento sin los mismos
en la mano.
Los datos recogidos en el esquema anterior nos per-
miten conocer las drogas a las cuales los bacilos del
paciente tienen probabilidad de permanecer sensibles, y
sobre esta base indicar el régimen disponible que pueda
CUADRO 1.
Primera fase
Drogas Duración mínima
Aminoglucósidos:
Kanamicina
Amikacina
Capreomicina 3 meses
Etionamida
Pirazinamida
Ofloxacina
113
ser el más efectivo, dicho paciente debe recibir el trata-
miento bajo supervisión directa, por lo menos hasta que
el esputo se negativice. Se le debe brindar un adecuado
soporte psicológico que le permita sobrellevar los efec-
tos indeseables de las drogas seleccionadas, con el
convencimiento por parte del paciente y el o los tra-
bajadores de salud responsables de su cuidado de que
éstas son la única barrera existente entre la vida y la
muerte.
La primera regla es no utilizar drogas que se hayan
dado previamente, se deben usar al menos 3 ó 4 a las
cuales el bacilo probablemente permanezca sensible. Es
aconsejable utilizar un aminoglucósido inyectable más la
pirazinamida, ya que la resistencia a esta última es im-
probable a pesar de haber sido usada anteriormente,
esta combinación suministra una buena actividad bacte-
ricida.
El tratamiento debe ser siempre diario y directamente
observado. Como se utilizan drogas débiles se debe ex-
tender éste hasta 18 meses después de la conversión
del esputo que debe ocurrir 3 ó 4 meses después del
comienzo. Éste será el momento de supender una o más
de las drogas más débiles y con más reacciones secun-
darias. Se debe realizar un seguimiento bacteriológico
con cultivo y examen directo mensualmente hasta el sexto
mes y después realizarlos cada cuatro meses hasta fi-
nalizar el tratamiento.
Crofton recomienda el siguiente régimen de terce-
ra línea cuando no se conocen los test de susceptibilidad
y existe una evidente TRMD.14 (cuadro 1).
Si se conocen los test de susceptibilidad Crofton
recomienda los siguientes regímenes de tercera línea.
Tomado de Guidelines on the management of drug
resistant tuberculosis. Who/Tb, 1996. (cuadro 2).
Régimen de tercera línea recomendado también por
Crofton para la TRMD tomado de Guidelines on the
Management of drug resistant tuberculosis. WHO/Tb,
1996, adaptado (cuadro 3).
Segunda fase
Drogas Duración mínima
Etionamida
Ofloxacina 18 meses
114 P.P. PINO ALFONSO et al.

CUADRO 2.

Resistencia a: Primera fase Segunda fase

Drogas Duración mínima Drogas Duración mínima
en meses en meses

Isoniacida 1. Rifampicina 2-3 1. Rifampicina 6

(Estreptomicina 2. Aminoglucósido* 2-3 2. Etambutol 6
tiacetazona 3. Pirazinamida 2-3
4. Etambutol 2-3

Isoniacida 1. Rifampicina 3 1. Rifampicina 6

y Etambutol 2. Aminoglucósido* 3 2. Etionamida 6
(estreptomicina) 3. Pirazinamida 3
4. Etionamida** 3

*
Estreptomicina si permenece activa. Si hay resistencia a ésta kanamicina o capreomicina.
**
Si la etionamida no está disponible o es mal tolerada a una dosis de 500 mg/día usar ofloxacina.

CUADRO 3.

Resistencia a: Primera fase Segunda fase

Drogas Duración mínima Drogas Duración mínima
en meses meses

Isoniacida, 1. Aminoglucósido.* 3 1. Etionamida 18

rifampicina 2. Etionamida 3 2. Ofloxacina 18
y estreptomicina 3. Pirazinamida 3 3. Etambutol
4. Ofloxacina ** 3
5. Etambutol 3

Isoniacida y 1. Aminoglucósido 3 1. Etionamida 18

etambutol. Es- 2. Pirazinamida 3 2. Cicloserina 18
treptomicina y 3. Etionamida 3 3. Ofloxacina 18
reifampicina 4. Ofloxacina 3
5. Cicloserina*** 3

Isoniacida, ri- 1. Ofloxacina o ci- Hasta la 1. Etionamida 24

fampicina, pirazi- profloxacina conversión 2. Ofloxacina o
namida, estrepto- 2. Amikacina ciprofloxacina 24
micina 3. PAS 3. Cicloserina 24
4. Cicloserina 24
5. Etionamida

*
Kanamicina, amikacina o capreomicina.
**
La dosis diaria de 800 mg puede ser reducida a 400 mg si no es bien tolerada.
***
Se utiliza PAS si la cicloserina no está disponible o es muy tóxica.

Otras drogas utilizadas por vía oral en pacientes con AMOXICILLÍN-CLAVULÁNICO

TRMD son:
TIACETAZONA
Utilizada fundamentalmente en los países en vías
de desarrollo por su bajo precio, tiene una modesta ac-
ción anti Tb. Y presenta resistencia cruzada con la
etionamida, además de reacciones secundarias severas
como el síndrome de Stevens-Johnson, sobre todo en
pacientes con SIDA.
CLOFAZIMINA
Es una droga utilizada en la lepra con acción anti Tb
in vitro, pero su eficacia clínica no ha sido demostrada.
Existe un reporte de su efectividad en el tratamien-
to de la Tb,18 sin embargo la concentración inhibitoria
mínima es muy alta en relación con la máxima concen-
tración sérica permisible.
RIFABUTÍN
No es útil en la TRMD debido al alto nivel de resis-
tencia cruzada con la rifampicina, experiencia plantea-
da por Iseman.5 Existe otro estudio de su uso sin buenos
resultados en Hong Kong.19
Levafloxacina y esparfloxacina. Estos 2 agentes han
demostrado en estudios con animales tener una mayor
potencia contra el bacilo Tb. Tanto in vivo como in vitro
TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
en comparación con ofloxacina y ciprofloxacina y, por
lo tanto, son una esperanza como drogas de segunda
línea en el tratamiento de la TRMD. Levofloxacina pa-
rece ser la fluoroquinolona de elección para todos los
pacientes que son candidatos a la terapia con quinolonas.
Por otra parte la esparfoxacina tiene de 2 a 8 veces
mayor actividad microbactericida que ofloxacina,
ciprofloxacina y levofloxacina en dosis toleradas, sin
embargo, ésta debe ser usada con gran precaución, pues
tiene una alta incidencia de fotosensibilidad, por lo que
el paciente que la toma no puede recibir la luz solar ni
rayos ultravioletas artificiales mientras dure el tratamien-
to y hasta 5 días después de descontinuado el mismo
(comunicación personal de Paula I. Fujiwara, Direc-
tora del Buró de control de la Tb en Nueva York.
INDICACIÓN DE LA CIRUGÍA EN LA TRMD
Debido al alto porcentaje de fallas de tratamiento,
existen centros donde hoy en día son más agresivos y
usan más frecuentemente la resección quirúrgica como
tratamiento adyuvante en pacientes con enfermedad lo-
calizada y una buena reserva cardiorrespiratoria.20
Para evitar complicaciones en la cirugía de la Tb se
debe operar cuando la población bacilar es muy baja,
está demostrado que el mejor momento es después de 2
meses de tratamiento. Es indispensable seguir con el
mismo régimen utilizado antes de la intervención al me-
nos por 18 meses más.
DROGAS ANTITUBERCULOSAS DE SEGUNDA LÍNEA
De acuerdo con su actividad se pueden dividir en
tres grupos:
Con actividad bactericida: aminoglucósidos, tionami-
das y en condiciones de ph ácido pirazinamida (droga de
primera línea utilizada en la TRMD).
Drogas con actividad bactericida baja: fluoroqui-
nolonas.
Drogas con efecto bacteriostático (cuando se dan en
las dosis usuales al hombre) etambutol, cicloserina y PAS.
AMINOGLUCÓSIDOS.
KANAMICINA Y AMIKACINA.
Son agentes bactericidas tanto in vivo como in vitro
contra la micobacteria tuberculosa. Este efecto se debe
valorar cuando hay resistencia a la estreptomicina. Es
común la resistencia cruzada entre kanamicina y
amikacina.
115
La dosis óptima es de 15 mg/kg de peso, usualmen-
te de 750 mg a 1 g diariamente por 5 días por vía
intramuscular profunda. La duración del tratamiento es
de 3 a 4 meses, si es necesario administrar la droga en
la segunda fase se hará 2 ó 3 veces por semana a la
misma dosis con monitoreo de las reacciones secunda-
rias.
Efectos adversos
Ototoxicidad, sordera o vértigo, nefrotoxicidad re-
versible. Debe ser reducida la dosis en los pacientes
con IRC para evitar la acumulación de la droga. No se
deben utilizar en el embarazo.
CAPREOMICINA
No es realmente un aminoglucósido. Su efecto
bactericida es de valor cuando los bacilos son resisten-
tes a estreptomicina, kanamicina y amikacina, pues no
hay resistencia cruzada entre ellas.
La dosis usual es de 1g diario en una sola dosis sin
excederse de 20 mg/kg/día de 40 a 120 días, después
debe ser reducida a 2 ó 3 veces por semana por el ries-
go aumentado de reacciones secundarias.
Reacciones secundarias
Las mismas que las drogas anteriores, además de
hipokaliemia, hipomagnesemia, raramente reacciones
cutáneas y hepatitis. Se debe administrar intramuscular
profundo para evitar el edema y dolor.
ETIONAMIDA O PROTIONAMIDA
Son agentes bactericidas del grupo de las tionamidas,
su estructura química es parecida a la tiacetazona, por
lo que es frecuente una resistencia parcial cruzada en-
tre ellas.
Su presentación es en tabletas de 125 mg o 250 mg.
La dosis máxima óptima es de 15-20 mg/kg/día o 1 g.
La dosis usual es de 500 mg a 1 g diariamente en depen-
dencia del peso corporal y la tolerancia. Pocas personas
pueden tomar más de 750 mg diarios.
Reacciones secundarias
Molestias epigástricas, anorexia, náuseas, sabor
metálico. Pueden ocurrir vómitos y aumento de la sali-
vación. No son raras las reacciones psicóticas incluyen-
do alucinaciones, también depresión. La hipoglicemia es
116
rara pero peligrosa, no se debe administrar durante el
embarazo.
OFLOXACINA Y CIPROFLOXACINA
Son agentes bactericidas débiles de la familia de las
fluoroquinolonas. Las evidencias sugieren que su efica-
cia es equivalente cuando una de ellas es utilizada sólo
con otras drogas efectivas. No tienen reacción cruzada
con otros agentes antituberculosos, pero sí entre ellas.
Se presentan en forma de tabletas, 200 mg de
ofloxacina y 250 mg de ciprofloxacina. La dosis usada
es de 600-800 mg (3 ó 4 tabletas) de ofloxacina o 1 000-
1 500 mg (4-6 tab) de ciprofloxacina durante la fase
inicial. Si la dosis de 800 mg no es tolerada se puede
reducir a 400 mg de ofloxacina durante la segunda fase.
Reacciones secundarias
Trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas,
vómitos) o síntomas del SNC (mareos, cefalea, cambios
de carácter y raramente convulsiones). No se deben
utilizar en el embarazo y en niños en crecimiento pues
pueden empeorar el mismo por su acción sobre los
cartílagos.
CICLOSERINA O TERIZIDONA
Es bacteriostática en la dosis usual. Terizidona es
una combinación de 2 móleculas de cicloserina. Este
antibiótico no tiene resistencia cruzada con otras dro-
gas.
La dosis es administrada en tabletas de 250 mg de
cicloserina y 300 mg de terizidona. La dosis máxima es
de 15 a 20 mg/kg, la usual es 500 a 750 mg de cicloserina
y 600 mg de terizidona. Pocos pacientes toleran más de
750 mg diarios y en la segunda fase más de 500 mg/día,
se divide en 2 dosis diarias.
Reacciones secundarias
Mareos, convulsiones, cefaleas, temblor, insomnio,
confusión, depresión. El mayor riesgo es el intento suici-
da, se deben monitorear las reacciones del sistema ner-
vioso central. La piridoxina puede disminuir estas mani-
festaciones. Se debe evitar su uso en pacientes con his-
toria de epilepsia, enfermedad mental o alcoholismo, debe
usarse con precaución en pacientes con IRC.
P.P. PINO ALFONSO et al.
ÁCIDO PARAAMINOSALICÍLICO. (PAS)
Es un agente bacteriostático, su principal valor fue
como efectiva compañía de la isoniacida para prevenir
la resistencia a esta última, fue usado mucho hace 30
años, pero raramente hoy. Su presentación puede ser en
tabletas de 0,5 g o granúlos en paquetes de 4g.
La dosis diaria es de 150 mg/kg ó 10 a 12 g diarios
en 2 dosis. Hay evidencias de que 4 g cada 12 horas de
la preparación granular se asocia con un buen nivel en
sangre y buena tolerancia.
Reacciones secundarias
Trastornos gastrointestinales y dermatológicos, dis-
función hepática, hipokaliemia. La administración pro-
longada en grandes dosis puede producir hipotiroidismo
que es reversible al suspender la droga. Debe evitarse
en los pacientes con falla renal.
SUMMARY
We analyse present state of worldwide multidrugs-resistant tuberculosis;
biological mechanism triggering it; epidemiology, revealing significant
differences between diverse regions of the world, concerning number of
cases and its care, as well as bases of treatment to this unpleasant
problem relying mainly in so-called second line drugs. Some of new
drugs giving hope for improvement of prognosis of this disease, are
listed.
Subject headings: MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS/drug
therapy; MULTIDRUG RESISTANT TUBERCULOSIS/epidemiology.
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Recibido: 5 de noviembre de 1997. Aprobado: 13 de enero de 1998. Dr.
Pedro Pablo Pino Alfonso. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos
Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González,
municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.