Metabolismo de colesterol.

Sntesis de colesterol
1. Fuente de C: acetil-CoA
2. Poder reductor: NADPH
3. Energa: ATP
2-metil-1,3-butadieno
Derivado del Isopreno
Todos los tejidos
Localizacin: Citosol y Reticulo Endoplsmico
Colesterol
Ester de colesterol
Acil graso-CoA
Formacin de steres de colesterol
Acil-CoA-colesterol
acil transferasa
(ACAT)
Destinos del colesterol
1-Forma parte de las
membranas celulares
2-Almacenamiento en
la clula en forma de
steres de colesterol
3-el colesterol es precursor de los cidos biliares (hgado)
4-Las hormonas esteroideas derivan del colesterol
Pregnenolona: intermediario en la ruta de
sntesis de hormonas esteroideas
4-Las hormonas esteroideas derivan del colesterol
Colesterol
Progesterona
Estradiol
Corticosterona
(mineralocorticoide)
Testosterona
Cortisol
(glucocorticoide)
Aldosterona
(mineralocorticoide)
Regula la
reabsorcin de Na
+
,
Cl
-
, HCO
3
-
en el
rin.
Afecta el metabolismo de
carbohidratos y protenas;
suprime la respuesta inmune,
inflamacin y repuestas
alrgicas.
Pregnenolona
Hormonas sexuales. Influye en las
caractersticas sexuales secundarias;
regula el ciclo reproductor de las
hembras.
Conceptos Importantes
Procedencia: Dieta (aunque el colesterol plasmtico vara
poco con el colesterol de la dieta)
Sntesis Endgena
Todas las clulas sintetizan colesterol
Degradacin: En los mamferos, no existe maquinaria
de degradacin
Eliminacin: En forma de Sales Biliares o Colesterol libre
Eliminado de forma fecal
Sntesis de colesterol
1. Conversin de fragmentos C2 (Acetil-CoA) en un precursor isoprenoide C6
(Mevalonato)
2. Conversin de mevalonato en unidades de isoprenos activados (5C)
3. Sntesis de escualeno (30C) Condensacin de 6 isopreno activo
4. Ciclacin del escualeno y modificaciones posteriores a colesterol (27C)
Mevalonato
Acetato
Escualeno
Escualeno
Colesterol
Isopreno activado
Acetil-CoA
-hidroxi--metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
Mevalonato
HMG-CoA reductasa
HMG-CoA
sintasa
Tiolasa
Acetoacetil-CoA
Citosol: sntesis de colesterol.
Isoenzimas
Mitocondrias: sntesis cuerpos cetnicos.
Intrnseca de membrana de ret endoplsmico.
Es el paso limitante de la ruta.
Al fosforilarse disminuye la actividad.
El aumento de la [colesterol] aumenta la
fosforilacin
Sntesis de colesterol 1. Sntesis de mevalonato (6C)
Sntesis de colesterol 1. Sntesis de mevalonato (6C)
HMG-CoA
sintasa
Citoslica
Sntesis de colesterol 1. Sntesis de mevalonato (6C)
Isoenzimas:
-Citoslica- Sntesis Colesterol
-Mitocondrial- Cuerpos Cetnicos
HMG-CoA
Reductasa
HMG-CoA reductasa
1. Protena integral de la membrana ER
2. Cataliza una reaccin irreversible
3. Principal punto de regulacin de la sntesis: Control Alostrico; Fosforilacin;
Transcripcional y Vlocidad de Degradacin
4. Diana Estatinas
Sntesis de colesterol 1. Sntesis de mevalonato (6C)
Sntesis de colesterol. 2. Conversin de mevalonato en unidades de
isoprenos activados (5C)
2-metil-1,3-butadieno
Sntesis de colesterol. 3. Sntesis de escualeno (30C).

3
-isopentil pirofosfato dimetilalil pirofosfato
Geranil pirofosfato (10C)
Prenil transferasa
Prenil transferasa

3
-isopentil pirofosfato
Farnesil pirofosfato (15C)
Farnesil pirofosfato
Escualeno sintasa
Escualeno (30C)
Condensacin
Cabeza-cola
Condensacin
Cabeza-cabeza
Escualeno
Escualeno 2,3-epxido
Ergosterol
Lanosterol
Estigmasterol
Muchas
reacciones
Muchas
reacciones
(hongos)
Muchas
reacciones
(plantas)
ciclasa
(animales)
ciclasa
Escualeno
monooxigenasa
Sntesis de colesterol. 4. Ciclacin del escualeno
Colesterol
Resumen del metabolismo del colesterol
Regulacin de la HMG-CoA reductasa
Regulacin del Metabolismo
del Colesterol
Colesterol: Inhibin alostrica
Control Sntesis
(tambin LDL-R)
Regulacin de la trascripcin:
Una familia de factores trascripcionales, llamados SREBP
(Sterol Regulatory Element Binding Proteins) regulan la
sntesis de colesterol.
SREBP-2 principalmente regula la sintesis de colesterol.
(SREBP-1c mainly regulates fatty acid synthesis)
SREBP-2 responde a los niveles celulares de esteroles.
SREBP-2 activa la trascripcin de los genes de la HMG-CoA
Reductasa y del Receptor de LDL.
El dominio N-terminal SREBP, citoslico, constituye
un factor trascripcional .
El dominio C-terminal, tambin citosolico, interacciona
con el dominio citosolico de otra protena de membrana
del ER, SCAP (SREBP Cleavage-Activating Protein).
SCAP 8 dominios transmembranales
SREBP esta embebida en
la membrana del retculo
endoplasmico (ER) via dos
-hlices.

N
C
membrane
cytosol
ER lumen
SREBP
domain
SCAP
binding
domain
-Concentraciones altas de esteroles, el Dominio Sensible
a Esteroles permanece en el ER (unido a otra protena
residente del ER, Insig).
-Niveles bajos de esteroles, SCAP e Insig no
interaccionan.
-SCAP-SREBP se transloca desde el ER al Golgi .
SCAP posee un dominio
transmembrana sensible a
los esteroles.

PreSREBP-SCAP/sterol-Insig
sterol
PreSREBP-SCAP-Insig
Insig
PreSREBP-SCAP
(translocates to golgi)
(in ER)
Sterol Regulatory Element Binding Protein
SREBP Cleavage-Activating Protein
Sterol sensor
Colesterol
Alto----ER
Colesterol bajo
Golgi
En Golgi.
1-Proteasa S1P (site one protease), protena integral
de la membrana, corta SREBP en el dominio lumenal.

N
C
membrane
cytosol
golgi
lumen
S2P cleavage
releasing
SREBP
SCAP-activated
S1P cleavage
Slo el producto del corte de S1P es sustrato para S2P.
La liberacin del N-terminal de SREBP entra en el
ncleo, actuando de factor trascripcional.
2- S2P cataliza el corte
en el primer segmento
transmembrana.
Liberando al N-terminal
de SREBP al citosol.

N
C
membrane
cytosol
golgi
lumen
S2P cleavage
releasing
SREBP
SCAP-activated
S1P cleavage
Sterol Regulatory Element Binding Protein
SREBP Cleavage-Activating Protein
Sterol sensor
Colesterol
Alto----ER
Colesterol bajo
Golgi
LA regulacin de la Sntesis de Colesterol afecta a otros procesos