Ttulo: Aberraciones cromosmicas

Forma de Organizacin de la docencia: Conferencia. Objetivo metodolgico: Motivar al anlisis sobre el origen y la expresin fenotpica de grandes defectos, balanceados y no balanceados, de los cromosomas humanos.

Objetivos de la conferencia
Identificar, a partir de su clasificacin y tipos de defectos, los fenmenos que dan origen a las aberraciones cromosmicas. Diferenciar de acuerdo con las alteraciones del cariotipo, entre aberracin cromosmica balanceada y no balanceada. Mencionar las alteraciones fenotpicas que caracterizan la expresin de las aberraciones cromosmicas.

MALFORMACIONES CONGENITAS: Antes de comenzar, vamos a definir algunos conceptos bsicos como: Malformacin: Es un defecto estructural primario de un organo o parte de el, que resulta de una anormalidad inherente en el desarrollo, o sea, su presencia implica que el desarrollo de un tejido en particular se ha interrumpido en su fase inicial o que ha tenido un desarrollo errneo. Se conoce como malformacin primaria o intrnseca. Disrupcin: Es la estructura anormal de un organo o tejido como resultado de la accion de factores externos que alteran el proceso normal de desarrollo. Se conocen como secundarias o extrnsecas.

La evolucion de un nio con una enfermedad genetica depende de la naturaleza del defecto de nacimiento y de las posibilidades de que pueda ser tratado satisfactoriamente, por lo que resulta de mucho valor establecer el diagnostico temprano y clasificar la enfermedad genetica.

ENFERMEDAD GENETICA : ( Se debe al efecto de los genes)

Monogenica ( Resultan del efecto de 1 solo gen ).

Por aberraciones Cromosomicas ( cromosomopatias )

Poligenica Resulta de la accion de multiples genes, +

ENFERMEDAD MONOGENICA: Autosomica Dominante Sindrome de Waldenburg. Sindrome de Franceschetti. Sindrome de Treacher Collins. Autosomica Recesiva Por alteraciones funcionales Enzimaticas. ( Errores innatos del metabolismo) - Fenilcetonuria. - Galactosemia. Recesiva Ligada al cromosoma X. Existe un gen mutante anormal en el cromosoma X. - Hemofilias. - Displasia ectodrmica. Dominante Ligada al X.

Muy rara.

TI POS DE ABERRACI ONES CROMOSMI CAS

NUMRI CAS ESTRUCTURALES

ABERRACIONES CROMOSOMICAS: ( Cambios de numero o estructura de los cromosomas). Numricas Determinan una alteracin del complemento cromosomico normal. Se originan por exceso o por defecto del numero normal de cromosomas. Estructurales Son cambios de la estructura normal de los cromosomas; son heredables siempre que ocurran en los cromosomas de las celulas germinales.

ABERRACI ONES CROMOSMI CAS DE NMERO

POLI PLOI D AS ANEUPLOI D AS

ABERRACIONES CROMOSOMICAS NUMRICAS:

Complemento Cromosomico afectado en su totalidad.

Complemento Cromosomico afectado parcialmente.

Poliploidias: Presentan un mltiplo Aneuploidias: Presentan - exacto del numero haploide superior un complemento - a 2n. No se ven en humanos, solo productos cromosomico distinto abortados. Incluye los terminos: triploide y tetraploide ( 3n y 4n respectivamente). del numero diploide de cromosomas; puede ser:

su mecanismo de produccin se invocan: - Una falla en la maduracion del ovulo o el sperma= no ocurre la reduccin cromosomica individuo triploide (3n), al ser fecundado por n ovulo o espermatozoide con el complemento cromosomico haploide.

2n-1, 2n+1, o sea un mltiplo no exacto del del numero haploide. Se producen por:

 Por que ocurren la mayor parte de las aberraciones cromosomicas numricas? . I - TRISOMIAS :
La causa principal de casi todas las trisomas , y muy particularmente de la trisoma 21es el fracaso en la separacin de uno de los cromosomas homlogos durante la anafase de la Meiosis I materna. Este fracaso en la separacin de los bivalentes se denomina : no disyuncin . Con menos frecuencia , la trisoma puede estar causada por la no-disyuncin durante la meiosis II de las cromtidas hermanas . En cualquier caso se originan gametos que reciben dos cromosomas ( disomia) , y este gameto es fecundado se originara una trisoma .

Origen de la no disyuncin:

Las consecuencias de la no disyuncin en la meiosis I y en la meiosis II se presentan de diferente forma en los cromosomas encontrados en los gametos . Un error durante la meiosis I conducir a que el gameto contenga ambos cromosomas homlogos de un par cromosmico . Por el contrario , la no disyuncin en la meiosis II originara un gameto con dos copias de uno de los cromosomas homlogos . Estudios realizados con marcadores centromericos han demostrado que la mayor parte de los nios con trisomas autosmicas han heredado su cromosoma adicional como resultado de una no disyuncin durante las divisiones meioticas maternas .

Los marcadores centromericos se deben utilizar para este tipo de estudios , ya que , debido a la recombinacin , el uso de marcadores de brazos cromosmicos puede falsear los resultados. La no disyuncin puede ocurrir durante los primeros estadios del desarrollo del cigoto , como consecuencia , se podra originar la presencia de dos o mas lneas celulares con diferente numero de cromosomas. Este fenmeno es conocido como mosaicismo.

Causa de la no disyuncion : La causa de la no disyuncin no se conoce bien. La explicacin mas favorable es el efecto del envejecimiento del ovocito primario , pudiendo permanecer mas de 50 aos . Es posible documentar la estrecha asociacin que existe entre la edad materna y la incidencia del Sndrome de Down. La edad materna tambin influye en las trisomas 13 y 18. Aun no se conoce como o por que el incremento de la edad materna predispone a la no disyuncin . Sucesivas investigaciones han demostrado que la ausencia de recombinacin durante la profase de la meiosis I predispone a la subsiguiente no disyuncin. Esto no resulta sorprendente si tenemos en cuenta que los quiasmas se forman despus de la recombinacin y son los responsables de mantener juntos los pares homlogos hasta la posterior separacin durante la diacinesis. Sin embargo , en la hembra la recombinacin ocurre antes del nacimiento , y los acontecimientos de no disyuncin entre los 15 y 50 aos mas tarde.

Esto sugiere que ,al menos , dos factores pueden estar relacionados con la no disyuncin ; el primero es la ausencia de recombinacin entre cromosomas homlogos en el ovario fetal, y el segundo , las anomalas en la formacin del huso muchos aos despus. Una explicacin alternativa para asociar la edad materna con un incremento en el riesgo de trisomas autosmicas es que la supervivencia de los embriones trisomicos puede ser el resultado de una reduccin de la competencia inmunolgica debida a la edad materna . La evidencia de esta teora aun se encuentra limitada . Otros factores implicados como causas de la no disyuncin incluyen la radiacin y el retraso en la fecundacin despus de la ovulacin .

Se ha demostrado en animales un aumento en la incidencia de embriones aneuploides como consecuencia de un aumento en el intervalo entre la ovulacin y la fecundacin . Se ha sugerido que esto podra acontecer en la relacin entre la edad materna y el sndrome de Down , ya que con el incremento de la edad , las relaciones sexuales son menos frecuentes , siendo por consiguiente , mas probable el retraso en la fecundacin . La historia todava puede ser mas complicada por el hecho de que en algunas especies , tales como la drosophila , la no disyuncin esta sometida a control gentico . Esto podra ocurrir en algunas familias que parecen mas propensas a la no disyuncin recurrente.

II - MONOSOMIA :
Se denomina monosomia a la ausencia de un cromosoma . Puede originarse tambin por la no disyuncin meiotica . Si uno de los gametos recibe dos copias de uno de los pares de cromosomas homlogos ( disomia), el otro gameto correspondiente no llevara copia de ese cromosoma ( nulisomia). La monosomia tambin puede causarse por la perdida de un cromosoma durante la ascensin polar en la anafase , fenmeno conocido como retraso anafasico .

III POLIPLOIDIA :
Las clulas poliploides pueden contener mltiples copias de la dotacin haploide . En la especie humana la triploidia es relativamente frecuente en las muestras estudiadas de abortos espontneos . Continuar hasta la mitad del embarazo es raro . Solo han sido descritos unos cuantos triploides nacidos vivos , aunque no sobrevivieron . La causa de la triploidia puede ser el fracaso en la maduracin de la divisin meiotica en el vulo o espermatozoide , provocando , por ejemplo, la retencin del corpsculo polar o la formacin de un espermatozoide diploide . Alternativamente , la causa puede ser la fecundacin de un vulo por dos espermatozoides , lo que se conoce como dispermia.

Cuando la triploidia resulta por la presencia de un juego o dotacin cromosomica adicional de origen paterno , la placenta se desarrolla excesivamente , conocindose estos acontecimientos como cambios hidatiformes o mola hidatdica . Por el contrario ,cuando la triploidia resulta por un juego adicional de cromosomas de origen materno , la placenta no se desarrolla , siendo esta muy pequea . La triploidia generalmente induce el aborto espontneo temprano.

POLI PLOI D AS
El nmero de cromosomas difiere de

lo normal (2n = 46) y es un mltiplo exacto de n (set haploide), superior a 2n.

ANEUPLOI D AS

El nmero de cromosomas difiere de lo

normal (2n = 46) y es un mltiplo no exacto de n (set haploide).

ANEUPLOIDIAS:

No disyuncin: ************ Falla en la segregacin de cromosomas homologos, ocurre tanto en la primera como en la segunda divisin meiotica, o en ambas a la vez= cuando ocurre la fecundacin, con un gameto normal, aparecen en el cigoto mas de 2 cromosomas de un par en cuestion. Si son 3 se llama: trisomia. Si son 4: tetrasomia (2n+2), Si son 5: pentasomia ( 2n+3).

Anafase retardada *************** Consiste en que uno de los cromosomas, durante la anafase, se retrasa en ir hacia uno de los polos celulares, al terminarse la telofase se pierde.

NO DI SYUNCI ON EN MEI OSI S I

ocurren tanto en gametos femeninos como masculinos, e involucran tanto a cromosomas autosomicos como a cromosomas sexuales. Entre las aneuploidias mas frecuentes de cromosomas autosomicos tenemos: Trisomia 21 o Sndrome de Down: Tiene 3 elementos en el par 21.

Las aneuploidias

Trisomia 18 o Sndrome de Edwards: Presenta 3 cromosomas del grupo E en el par 18. Su formula cromosomica puede ser: 47,XX + 18, o puede ser 47, XY + 18. Trisomia 13 o Sndrome de Patau: Tiene 3 representantes del par 13.

Entre las aneuploidias que involucran a cromosomas sexuales tenemos: Sndrome de Turner: Es la unica monosomia viable resultante de la ecundacin de un gameto carente de cromosoma sexual, por un ameto normal portador de un cromosoma X . Su formula cromosomica es: 45 X. Sndrome de Klinefelter: Un gameto con dos representantes del romosoma X, es fecundado por un gameto masculino normal, su ormula cromosomica es 47 XXY. Trisomia XXY: Denominada tambin: superhembra. Tetrasomia del cromosoma X: Cariotipo con 48 cromosomas, por xistir 4 representantes del X. Pentasomia del X: Muy poco frecuente, el estudio cromosomico

ABERRACIONES ESTRUCTURALES: ambios de la estructura normal de los cromosomas; son heredables siempre y cuando ocurran en los cromosomas de las celulas germinales. Pueden ser balanceadas o desbalanceadas en dependencia de que se conserve o no todo el material gentico. Las desbalanceadas son: Deleciones (Sndrome de Cri du chat) Duplicaciones (generalmente menos daina que la delecin) Cromosomas en anillo Isocromosomas (Sndrome de Turner por isocrom. Xq ). as balanceadas son: Translocaciones: recprocas, no recprocas y robertsonianas Inversiones: Pericntricas y paracntricas.

DELECI ON I NTERSTI CI AL

Entre los ejemplos mas conocidos de deleciones tenemos: la delecion de los brazos cortos del cromosoma numero 5 que da lugar al Sndrome de Cri du Chat o Sndrome de Maullido de Gato. Su formula cromosomica es: ( 46,XX 5p- ) o ( 46, XY 5p- ). Duplicaciones: Se caracteriza porque ocurre la duplicacin de un segmento del cromosoma, se puede extender a la duplicacin de uno o varios genes , pero mas frecuentes la de un solo gen. Se producen por un entrecruzamiento desigual, que tiene lugar cuando dos cromosomas homologos se aparean desplazados, dando lugar, al ocurrir la recombinacion, a cromosomas con genes duplicados y a cromosomas con genes total o parcialmente delecionados. Mediante este tipo de aberracin estructural se producen nuevos genes; los cuales evolutivamente dan lugar a otros con funciones diferentes. Ejemplo: El gen 2 de la haptoglobina ( Hp): proteina del suero codificada por 2alelos: Hp1 y Hp2. El gen Hp2 se origino por duplicacin del Hp1. Inversiones: Se caracteriza por sufrir una o dos rupturas de los cromosomas con la subsecuente reconstruccin invertida del fragmento que se rompe.

INVERSIONES:

Paracentricas

Pericentricas

El fragmento invertido no incluye al centromero

El fragmento invertido incluye al centromero.

as inversiones no son causa de malformaciones en el individuo que los porta , ya que es la misma dotacin genetica; pero si son causa de cigotos no viables en los descendientes de estas personas. Esto se debe a que en la meiosis el cromosoma invertido, al aparearse con su homologo normal y producirse entrecruzamiento, puede dar lugar, como consecuencia de la recombinacion, a cromosomas acentricos y dicentricos, en el caso de las inversiones paracentricas y a cromosomas con genes duplicados y delecionados en el caso de las pericentricas. Los descendientes de individuos portadores de inversiones pueden ser: Nios normales. Portadores de la inversin. Muertos al nacer. Nacidos con multiples malformaciones.

I NVERSI N PERI CNTRI CA

Translocaciones: Consiste en la transferencia de fragmentos de un cromosoma a otro no homologo. TRANSLOCACIONES: Reciprocas No reciprocas Fusion centromerica o robertsonianas.

Ruptura en 2 cromosomas no homologos y los fragmentos de estos se insertan intercambiados.

Ruptura de un cromosoma no homologo, es decir sin intercambio.

La ruptura suele ocurrir a nivel del centromero o cercano a el y se Intercambian brazos completos.

Da lugar a un fenotipo normal, pero puede originar gametos que al ser fecundados daran origen a cigotos: normales portadores de translocacion reciprocas y cigotos con monosomias y trisomias parciales.

El fenotipo del individuo portador es normal, pero puede dar origen a cigotos con alteraciones similares a las descritas en las translocaciones reciprocas.

Ocurre en cromosomas acrocentricos. El individuo presenta fenotipo normal y en su cariotipo se cuentan 45 cromosomas, pues aparentemente se pierde uno y aparece uno nuevo submetacentrico, formado por los brazos largos de estos, translocados.

TRANSLOCACI ON REC PROCA

TRANSLOCACI ON I NSERCI ONAL

TRANSLOCACI N POR FUSI N CENTROMRI CA ROBERTSONI ANA

Isocromosomas: Tiene lugar en el curso de la anafase de la mitosis, o de la segunda divisin meiotica o ecuacional, ya que es el resultado de una divisin anormal del centromero, la cual se produce en sentido perpendicular al eje longitudinal del cromosoma y no paralelo a este; como debia ser: esto da lugar a dos cromosomas que tienen la misma informacin genetica ( iso= igual) en ambos brazos.

Si esta aberracin tiene lugar, en el curso de la anafase de la segunda divisin meiotica, los isocromosomas formados pasan a los gametos y se producen , al ser fecundados por un gameto normal, cigotos con trisomias de brazos cortos o de brazos largos del cromosoma que presente esta alteracion.

I SOCROMOSOMA DE BRAZO LARGO

i(q)

ENFERMEDADES GENETICAS POLIGENICAS: Resultante de la accion de multiples genes, que sumado a la accion de factores ambientales, da lugar a enfermedades que se transmiten por la llamada: Herencia Multifactorial.

ANOMALIAS CONGENITAS Son defectos del desarrollo, presentes al nacer, pero que no presentan modificaciones groseras de la estructura. - Ejemplo: Errores innatos del metabolismo.

MALFORMACIONES CONGENITAS Defectos estructurales, presentes al nacer, debidos a un trastorno del desarrollo prenatal, en epocas tempranas de la morfognesis.

CLASIFICACION ETIOLGICA DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS:

CAUSAS GENETICAS

CAUSAS AMBIENTALES

CAUSAS DESCONOCIDAS

Herencia Monogenica. Herencia Multifactorial. * Sin Umbral * Con Umbral ( Labio Leporino con o sin fisura palatina y

Factores Teratogenos Medicamentos (talidomida, antiepilpticos, esteroides, tabletas anticonceptivas, etc) - Radiaciones. - Anoxia Prenatal.

El 40 % de las malformaciones son de causa desconocida.

CUANDO SOSPECHAR DE UNA ENFERMEDAD DE ETI OLOG A CROMOSMI CA?

RESUMEN:

MANI FESTACI ONES CLI NI CAS DE LAS ENFERMEDADES CROMOSMI CAS

ABERRACI ONES CROMOSMI CAS AUTOSMI CAS

Antecedentes personales y/ o
familiares

Crecimiento y desarrollo Patrones signos dismrficos Malformaciones congnitas

MANI FESTACI ONES CLI NI CAS DE LAS ENFERMEDADES CROMOSMI CAS

ABERRACI ONES CROMOSMI CAS AUTOSMI CAS
Antecedentes personales y/ o familiares: Prdidas de embarazos y/ o malf. congnitas Fertilidad diminuda (especialmente en hombres portadores) Prematuridad y/ o bajo peso al nacer Hipotona muscular en RN

 ABERRACI ONES CROMOSMI CAS

AUTOSMI CAS Crecimiento y desarrollo: Retraso en el desarrollo pre y postnatal Retraso mental

ABERRACI ONES CROMOSMI CAS AUTOSMI CAS Patrones signos dismrficos (frecuentes en cara, genitales y extremidades)

LOS RASGOS DI SMRFI COS NO DEBEN CONSI DERARSE AI SLADAMENTE SINO MS BI EN EN CONEXI N LOS UNOS CON LOS OTROS

ABERRACI ONES CROMOSMI CAS AUTOSMI CAS

Malformaciones congnitas frecuentemente

asociadas a las AC autonmicas: Labio leporino / paladar hendido Atresia esofgica, duodenal, fstula TE, atresia anal Onfalocele Malformaciones cardiovasculares Malformaciones renales Malformaciones del SNC (holoprosencefalia y agenesia del cuerpo calloso) Ausencia / hipoplasia del radio Microftalma, coloboma ocular

MANI FESTACI ONES CLI NI CAS DE LAS ENFERMEDADES CROMOSMI CAS

ABERRACI ONES CROMOSMI CAS
SEXUALES

I nfertilidad (casi constante) Alteraciones en los caracteres sexuales secundarios EL RM Y LOS PATRONES DI SMORFI COS NO SON CARACTER STI COS

El diagnostico preciso de un Sndrome determinado, entre el 0.7% de los lactantes, que nacen con malformaciones multiples, es un prerrequisito necesario para proporcionar un pronostico y elaborar un plan de tratamiento para la criatura afectada, as como para dar asesoramiento genetico a los padres. A continuacin , a modo de resumen , ofrecemos algunas ilustraciones de interes, relacionadas con los conocimientos impartidos.

Sin embargo, no todos los defectos congnitos tienen estas etiologas genticas Ejemplos de malformacin, displasia, disrupcin y deformacin.

MALFORMACION

DEFORMIDAD

DISRUPCION

TIPOS DE DEFECTOS CONGNITOS, ATENDIENDO A SU SEVERIDAD PROPORCIONES

Defecto congnito mayor

Defecto congnito menor

Signos dismrficos

Las malformaciones son defectos congnios cuyo factor causal es una mutacin gentica que involucra a genes comprometidos en el desarrollo. En ocasiones estos defectos se deben a funcionamiento anormal de clulas especficas por anormalidades de las estructuras internas de stas y que entonces se producen defectos congnitos a los que se les denomina displasia

CONCLUSIONES:
Los defectos congnitos no siempre son debidos a defectos genticos, el proceso de desarrollo embriofetal es tan delicado que cualquier teratgeno puede alterar este orden produciendo anormalides del desarrollo.