ESTRUCTURAS SUPRAMOLECULARES

La bioqumica en su esfuerzo por conocer estructuras de la materia viva, comenz con el estudio de pequeas molculas, mas adelante los mtodos fsicos-qumicos permitieron averiguar como estas pequeas molculas se condensaron, dando lugar a los biopolmeros. A su vez, estos biopolmeros se presentaban a menudo asociados entre si, originando estructuras que, por su complejidad y tamao resultaban susceptibles a observacin microscpica. Por el momento, no se conoce con detalle la totalidad de las fuerzas que relacionan un conjunto de macromolculas, para dar origen a una estructura celular. Sin embargo el mtodo bioqumico, permite dar razn de las uniones entre biopolmeros que se integran para formar orgnulos subcelulares relativamente sencillos. COMPLEJOS SUPRAMOLECULARES Los complejos supramoleculares son macromolculas con interacciones unidos mediante enlaces inicos, dipolares, de van der Waals o puente de hidrgeno. Un montaje supramolecular puede estar compuesto simplemente por dos molculas (ejemplo: El ADN de doble hlice o complejo de inclusin). El nombre supramolecular hace evidente que sus componentes son ms complejos que los del nivel macromolecular (supra = ms all de). De hecho su tamao es de unas tres a diez veces mayor que el de las macromolculas. Algunos ejemplos de estos complejos son los ribosomas, las membranas biolgicas, el nuclolo y los cromosomas.

COMPLEJOS SUPRAMOLECULARES

Ensamblajes supramoleculares Estructuras supramoleculares con uniones covalentes. Estos predominan en ensamblajes proteicos o mixtos, de carcter extracelular, que permiten al organismo soportar tensiones que serian capaces de desintegrar asociaciones no covalentes. Ejemplo: elastina, colgeno, fibrina (estructura de los cogulos sanguneos) o la malla bidimensional de las paredes celulares. Asociaciones Supramoleculares En muchos casos, las protenas se agrupan bien entre s, o bien con otros grupos de biomolculas para formar estructuras de orden superior y que tienen un carcter permanente. Este nivel de asociacin recibe el nombre de estructura quinaria.

Asociaciones Entre Protenas Las protenas y -tubulina (en color azul y verde en la figura inferior) forman unos dmeros que se ensamblan formando filamentos huecos enormemente largos llamados microtbulos, cuya funcin es fundamentalmente estructural, ya que forman parte del citoesqueleto de las clulas (que contribuyen a dar forma a las clulas), del centriolo (que participa en la mitosis), y de los cilios y flagelos (que participan en la motilidad celular).

La fibrina es otra protena que forma una asociacin supramolecular. Los monmeros de fibrina se unen mediante enlaces covalentes para formar la malla tridimensional caracterstica del trombo o cogulo sanguneo.

Asociaciones Entre Protenas Y Azucares Cuando las protenas se asocian con azcares pueden originar asociaciones supramoleculares como los Proteoglucanos: Son molculas que tienen carbohidratos en mayor cantidad y en menor proporcin, protenas Peptidoglucanos: Constituyendo la estructura bsica de la pared celular de las bacterias

Asociaciones Entre Protenas Y Lpidos Cuando las protenas se asocian con lpidos pueden originar asociaciones supramoleculares como las lipoprotenas del plasma sanguneo y las membranas biolgicas.

Asociaciones Entre Protenas Y cidos Nucleicos Cuando las protenas se asocian con cidos nucleicos pueden originar asociaciones supramoleculares como los ribosomas, nucleosomas o virus. Cuando se esta dando la replicacin del ADN en la clula, el ARNmensajero viaja fuera del ncleo y lleva la informacin gentica hacia los ribosomas para la traduccin. Cuando un ARNm sale del ncleo listo para traducirse 2 complejos de ribosomas que estn separados se unen formando el complejo supramolecular y acoplan el ARNm para empezar la lectura y sntesis de las protenas.

ALTERACIONES EN LA FORMACION DE ORGANELOS Alteraciones Bioqumicas en Ribosomas: El ribosoma es la fbrica celular que descodifica la informacin almacenada en los genes y fabrica las protenas que son responsables de los procesos que determinan las caractersticas y la viabilidad de la clula. Se han podido identificar a nivel atmico los componentes que participan en las distintas funciones ribosmicas, como son la formacin de los enlaces que forman las protenas o los que estn directamente implicados en controlar la exactitud con la que la informacin gentica es descodificada para evitar errores que den lugar a protenas defectuosas que pueden causar alteraciones celulares graves.

Las alteraciones en los ribosomas pueden ser por: 1) Factores farmacolgicos: La fbrica celular descodifica la informacin que tienen los genes. La existencia de enfermedades debidas a alteraciones ribosmicas realza la importancia biomdica, aunque el impacto ms importante en este campo radica en que el ribosoma es la diana de un nmero importante de antibiticos que se unen especficamente a su estructura y bloquean su funcin, paralizando de esta forma la produccin de protenas y con ella las funciones celulares. Entre ellos se encuentran algunos antibiticos muy relevantes como la estreptomicina, la eritromicina o el cloranfenicol. 2) Mutaciones: Mutaciones puntuales en genes codificantes de ARNt Mutaciones puntuales en genes de ARNr. Entre las enfermedades provocadas estn: Encefalomiopata con acidosis lctica y episodios ictus-like (MELAS) y la Epilepsia Mioclnica con fibras rojo rotas (MERFF).

Alteracin en la Membrana Biolgica: Las membranas biolgicas estn compuestas de lpidos, protenas y carbohidratos que existen en un estado lquido. Las membranas biolgicas son las estructuras que definen y controlan la composicin del espacio que delimitan.

El factor ms importante que altera las Membranas Biolgicas es el Etanol (alcohol) El etanol al igual que otros alcoholes puede actuar en las Membranas biolgicas fundamentalmente de tres formas: Alterando la fluidez de las membranas: 1. Todos los efectos del etanol y otros alcoholes en la membrana son debidos a una interaccin inespecfica del alcohol con la membrana, que se traduce como un aumento en la fluidez. Lo que indirectamente afectara el funcionamiento de las protenas como enzimas y canales. 2. Produciendo una deshidratacin a nivel de las membranas: El etanol acta con el agua desplazndola y rompiendo los puentes de hidrgeno ya que las molculas de agua estn en constante movimiento y esto facilita su ruptura. 3. Interaccionando directamente con las protenas de las membranas: Existe una perturbacin estructural de las membranas causada por los anestsicos (alcohol), lo que afecta la interaccin qumica especifica entre un sitio receptor a una protena.

Alteraciones en el Nucleolo: El Nuclolo es posiblemente el mejor modelo celular de un proceso de expresin gnica en eucariotas y sus alteraciones resultan un excelente indicador de cambios funcionales en la clula, especialmente los ligados a proliferacin celular y al ciclo de divisin celular.

Su alteracin puede atribuirse a mitosis sin separacin del citoplasma a fusin de clulas entre s. Se consideran alteraciones: Clulas de cuerpo extrao, de Langhans, de Touton en acumulaciones de lpidos, clulas gigantes en neoplasias benignas y malignas, clulas de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin, hepatitis congnita con clulas gigantes. Alteraciones Cromosmicas Las aberraciones cromosmicas suelen clasificarse como errores ESTRUCTURALES O NUMRICOS. Los cambios en el nmero de cromosomas representan : Aneuploidia y Poliploida. Tipos de anomalas estructurales: Deleccin: En gentica, es un tipo especial de anomala estructural cromosmica que consiste en la prdida de un fragmento de ADN de un cromosoma. El portador de una delecin es monosmico respecto a la informacin gnica del segmento correspondiente del homlogo normal. Ej. Sndrome de Prader-Willi, Sndrome de Angelman, Sndrome de Maullido de gato. Inversin: Se origina cuando el segmento de un cromosoma cambia de orientacin. Tienen un impacto mnimo sobre los individuos portadores ya que no comportan prdida ni ganancia de ADN. Aunque dependiendo del tipo de regin cromosmica y de su tamao s pueden tener efectos negativos sobre los gametos Translocacin: Es el desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el genoma Las consecuencias genticas de las translocaciones reciprocas son similares a las de las inversiones. No hay perdida o ganancia de informacin gentica; solo hay una reordenacin del material gentico.

VIRUS

Los virus son organismos minsculos que pueden llevar a leves a graves enfermedades en los seres humanos, animales y plantas. Esto puede incluir la gripe o un resfriado a algo ms potencialmente mortales como el VIH/SIDA.

Estructura de un virus

Un visin (partcula de virus) partes principales: cido nucleico este es el ncleo del virus con el ADN o ARN (cido desoxirribonucleico y cido ribonucleico respectivamente). El ADN o ARN contiene toda la informacin del virus y que lo hace nico y lo ayuda a multiplicar. Capa de protena (cpside) esto es cubierta sobre el cido nucleico que lo protege. Membrana lipdica (envolvente) se trata de la cpside. Muchos virus no tienen este sobre y se denominan virus desnudos.

Ciclo de vida de un virus bsico Hay unos pasos bsicos que siguen todos los virus infeccioso y se denominan el ciclo ltico. Estos incluyen: 1. Una partcula de virus se atribuye a una clula husped. Esto se llama el proceso de adsorcin. 2. La partcula inyecta su ADN o ARN en la clula husped llamada entrada. 3. El ADN o ARN invasor se apodera de la celda y recluta a enzimas del husped. 4. Las enzimas celulares empieza a producir nuevos virus partculas llamadas replicacin. 5. Las partculas del virus creado por la clula se unen para formar nuevos virus. Esto se denomina Asamblea. 6. Los virus recin formados mata a la clula para que puedan liberarse y buscar una nueva clula husped. Esto se llama liberacin. Ejemplos de Virus Virus del Papiloma El papiloma virus es responsable del 70 por ciento de los tumores de matriz uterina y del cncer genital femenino, entre otras . Son ms de 30 virus del papiloma humano los que pueden pasarse de una persona a otra por contacto sexual.

VIH (SIDA) Es el agente infeccioso determinante del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y existen dos subtipos: tipo 1 (VIH-1) y tipo 2 (VIH-2). Se pueden detectar anticuerpos mediante la prueba Elisa.

Hepatitis Destruyen la fbrica qumica del organismo. Los ms importantes son el A, B y C. Gripe Porcina El virus es del tipo H1N1 y procede del cerdo, pero se trata de un virus nuevo que incluye tambin fragmentos genticos de virus de la gripe aviar y humana.

PLEGAMIENTO DE PROTEINAS Es el proceso por el cual una protena alcanza su estructura tridimensional, la funcin biolgica de una protena depende de su correcto plegamiento este proceso comienza durante la traduccin. La estructura tridimensional de las protenas esta implcita en su estructura primaria, esto queda demostrado por la gran cantidad de protenas que pueden desnaturalizarse y renaturalizarse sin presencia de ningn cofactor o coayudante. La mayora de las modificaciones y el plegamiento de las protenas suelen tener lugar en ER y en la mitocondria. Plegamiento de protenas: Generalidades
Proceso por el cual una protena alcanza su estructura tridimensional.

La funcin biolgica de una protena depende de su correcto plegamiento. Si una protena no se pliega correctamente no ser funcional. El proceso inverso es conocido como desnaturalizacin. La falla en el plegado puede dar origen a una gran variedad de condiciones patolgicas. Una de las caractersticas que definen a un sistema vivo es la habilidad de ensamblar con una gran precisin todos y cada uno de sus componentes moleculares, en nuestro caso hablamos del plegamiento de protenas hasta que llegan a su conformacin en tercera dimensin este es un ejemplo fundamental y universal del auto ensamblaje biolgico.

Como se pliegan las protenas? Se cree que le plegamiento de una protenas sucede en un proceso de etapas mltiples: 1. El plegamiento de un polipptido arrollado al azar comienza con la formacin al azar de segmentos cortos de estructura secundaria, tal como las hlice alfa y laminas beta, que pueden actuar como plataformas o ncleos para la estabilizacin de regiones ordenadas adicionales de la protena. Estos ncleos son, probablemente, lo bastante pequeos para fluctuar en su formacin destruccin en un milisegundo. 2. Ncleos con estructura apropiada, semejante a la nativa, crecen probablemente por la difusin, colisin al azar y adhesin de dos o mas de tales ncleos. Las estabilidades de estas regiones ordenadas aumentan con el tamao, de modo que alcanzan al azar un cierto tamao mnimo: crecen espontneamente de modo cooperativo, hasta que forman un dominio parecido al nativo. La existencia de un proceso de plegamiento jerrquico en el que las unidades de plegamiento se condesan para formar unidades de plegamiento mayores, etc., se confirma por la observacin de que los dominios estn constituidos por subdominios, etc. Quiz el limite superior habitual de aproximadamente 200 restos en un dominio refleja la necesidad especial de que debe plegarse con rapidez a su conformacin nativa en una secuencia ordenada. 3. En las protenas con mltiples dominios, estos se juntan y forman un glbulo fundido (poco organizado pero anlogo a una subunidad nativa) cuyas cadenas laterales hidrofbica permanecen expuestas al disolvente. 4. A travs de una serie de ajustes de conformacin, relativamente pequeos, la cadena polipeptdica alcanza una estructura terciaria mas compacta, que es la conformacin nativa de una subunidad aislada de la protena. 5. En una protena con mltiples subunidades del numero que se requiere de estas entidades se asocia, rindiendo una estructura cuaternaria semejante a la nativa. 6. Finalmente, una serie adicional de ajustes de conformacin conduce a la estructura de la protena nativa.

Plegamiento de protenas

La variedad de estructuras altamente especificas que resultan del plegamiento de las protenas y sus grupos funcionales son clave para la vida. Una falla en los polipptidos para adoptar su estructura propia es la mayor amenaza para las funciones celulares y su viabilidad, para ellos existen dos lineas de defensa: 1. La primera lnea de defensa contra el plegado incorrecto son las chaperonas moleculares, las cuales se unen a los polipptidos, ya que ellas emergen de los ribosomas, promueven el plegado correcto y previenen las interacciones perjudiciales. Las chaperonas catalizan, hacen ms rpido y eficiente el plegamiento, llevan hacia su final de manera ms eficiente, mejoran la cintica de la ruta productiva del plegamiento y evitar la formacin de estructuras no nativas. El tiempo de plegamiento de una protena oscila entre el microsegundo al minuto. 2. Cuando se genera una larga cadena de protenas pero con polipptidos defectuosos debido al mal plegamiento; estas protenas son degradadas primariamente por la ubiquitina proteasoma (UPS) un sistema que identifica y degrada protenas no deseadas. (el descubrimiento de este sistema gano el premio Nobel en qumica 2004).

Fuerzas que estabilizan la conformacin proteica Puentes de hidrgeno: son muy direccionales y su existencia es clave en todos los fenmenos de reconocimiento molecular.

Interacciones no especificas: conjunto de interacciones de van der Waals e interacciones electrostticas dbiles que modulan la interaccin entre tomos no ligados por enlaces; ambas fuerzas por si solas contribuyen poco a la estabilidad de la protena pero en conjunto son muy importantes ya que son abundantes.

Interacciones Inicas: puentes salinos se forman entre cadenas laterales de residuos cargados tienen mucha importancia en el reconocimiento molecular a largas distancias.

Durante muchos aos se pens que como en otros sistemas qumicos los trminos de enlace eran los que determinaban la estructura tridimensional de las protenas. Esto fue refutado por Alfinsen a principios de los sesentas cuando se realizo un experimento clave que demostr que son la interacciones no enlazantes las que guan el plegamiento.

 Tambin se crea que eran los puentes salinos los responsables del plegamiento hiptesis actualmente descartada dado que no todas las protenas tienen puentes salinos. Los puentes de hidrgeno tampoco son los determinantes del plegamiento a pesar de su importancia debido a que son de corto alcance para organizar el plegamiento global de la protena.

No existe una fuerza nica responsable del plegamiento ya que dicho proceso depende de un conjunto de interacciones. Prediccin De Las Estructuras De La Protenas Como la estructura primaria especifica su estructura tridimensional, debera ser posible, al menos en un principio, el predecir la estructura nativa de una protena conociendo solamente su secuencia de amino cidos. Esto podra conseguirse empleando: Mtodos tericos, basados en los principios fsico-qumicos y que habitualmente son muy sofisticados matemticamente y precisan de clculos extensos por computador. Mtodos empricos que son , habitualmente, mas fciles de aplicar que los mtodos tericos. Esta claro que ciertas secuencias de amino cidos limitan las conformaciones disponibles que resultan asequibles a una cadena polipeptdica, de una manera fcilmente comprensible; por ejemplo, un resto de Pro no puede intervenir en una conformacin con hlice o contribuir al enlace de hidrgeno del esqueleto. Cuando las protenas defectuosas o mal plegadas se acumulan en cantidades suficientes, se tiende a formas inclusiones, las cuales pueden ser visibles microscpicamente y se liberan en el transporte retrogrado de los microtbulos neuronales. A estos cuerpos de inclusin se les denomina amiloides. Algunas de los desordenes neurodegenerativos caracterizados por la agregacin y depsito de protenas estn reunidas bajo el nombre de amiloidosis las cuales son: la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades prinicas como encefalopata espongiforme bovina o comnmente conocida como enfermedad de las vacas locas entre otras.

DESNATURALIZACION DE PROTEINAS

La estructura tridimensional de una protena en condiciones fisiolgicas se conoce como estructura nativa considerada la ms estable y la funcionalmente activa. Si se cambian las condiciones ambientales la estructura nativa se pierde y se produce una desnaturalizacin. Proceso por el cual se altera la conformacin compacta y la actividad de la protena quedando solo su estructura lineal, esto se da por factores como el calor, los extremos de pH y ciertos agentes qumicos. Generalmente las protenas se desnaturalizan con calor, un incremento moderado de la temperatura conduce a la perdida de la estructura secundaria y terciaria de la protena. El plegamiento y la desnaturalizacin son procesos cooperativos. La desnaturalizacin no es un proceso irreversible si no que generalmente es posible renaturalizar la protena mediante la eliminacin de los elementos desnaturalizantes. Para este propsito se realiza la dilisis en donde vuelven a formarse todos los enlaces di sulfricos, puentes de hidrgeno y todos aquellos enlaces no polares que estabilizan la conformacin nativa, esta restauracin no requiere de cofactores. Una protena mal plegada o desnaturalizada: Deja de ser funcional. Tiende a agregarse con otras cadenas polipeptdicas. Suele ser degradada. Consume recursos celulares.

Desorganizacin de la arquitectura: Desnaturalizacin Caractersticas: La desnaturalizacin puede definirse como transformacin de las propiedades qumicas fsicas y biolgicas de una protena, caracterizada por desplegamiento de la molcula a partir de su configuracin especifica previa.

Agentes desnaturalizantes: Hay muchos agentes que causan desnaturalizacin entre los fsicos se encuentran; calor, rayos ultra violetas y presin elevada; los qumicos incluyen; disolventes orgnicos, cidos, alcalinos, urea y guanidina y detergentes. La desnaturalizacin producida por los disolventes orgnicos y los detergentes provoca trastornos de los enlaces hidrfobos entre las cadenas laterales no polares en la protena. Es probable que la urea y la guanidina trastornen las uniones hidrgeno entre los enlaces peptdicos, los cidos y las bases atacan directamente las uniones hidrgeno en la estructura secundaria y terciaria de las protenas; sin embargo se ha propuesto que cuando la protena se halla en un pH que dista mucho del punto isoelctrico, es lgico que ocurra repulsin electrosttica intensa que baste para desorganizar las estructuras secundarias y terciarias. Modificaciones qumicas Entre las propiedades qumicas modificadas de la protena desnaturalizada se cuenta la gran desnaturalizacin de la solubilidad en el punto isoelctrico. Muchas protenas son bastante solubles en toda la gama de pH sin embargo se tornan muy insolubles en el mismo pH al ser desnaturalizadas. Modificaciones fsicas Otra consecuencia de las protenas desnaturalizadas consiste en un aumento de la viscosidad de la solucin y simultneamente disminuye la velocidad de difusin de las molculas protenicas. Modificaciones biolgicas Algunas protenas desnaturalizadas experimentan mas fcilmente digestin por enzimas proteolticas. Sin embargo las modificaciones mas notables de las propiedades biolgicas las sufren las protenas que en su estado original posean funcin biolgica especifica. Por ejemplo: la desnaturalizacin suele anular la actividad enzimtica u hormonal. De manera anloga con frecuencia se modifican las funciones antignicas o de anticuerpos de las protenas.

Desnaturalizacin, floculacin y coagulacin Al desnaturalizar por calor una protena en pH y en ausencia casi completa de sales, la solucin puede no experimentar modificacin muy patente aunque las pruebas qumicas o fsicas revelaran que hay protena desnaturalizada. Al ajustar el pH de la solucin y alcanzar el punto isoelctrico de la protena este se precipita, fenmeno llamado; floculacin. La floculacin de la protena desnaturalizada es reversible, por cuanto, al ajustarse el pH a un valor superior o inferior al punto isoelctrico de la protena, el precipitado se disuelve. Al calentar una protena desnaturalizada y floculada, las cadenas conglomeradas se unen en una masa de carcter insoluble, no solo en el pI ( pH isoelctrico), sino en toda la gama de pH esto se conoce como coagulacin. Ejemplos de protenas desnaturalizadas: La albmina de la clara de huevo, que es transparente y semilquida, se convierte por calentamiento en una masa blanca y slida. La casena de la leche, que es soluble, origina por acidificacin un precipitado gelatinoso ( yogur ).

PRIONES Se es bien familiar con el termino de enfermedades que afectan al plegamiento de protenas y de ah surgen diversos tipos de enfermedades, pero lo que no se est muy familiar es con un trmino de una protena infecciosa. Esto se refiere a que protena plegada en una conformacin alterada capaz de ejercer coercin sobre las protenas normales para que stas adopten una conformacin maligna. Un prion es una protena codificada por el cromosoma que presenta una conformacin alterada. Los priones han perdido su funcin original, pero han adquirido la habilidad de convertir a las molculas de protena normales en priones.

Priones, Pueden ser Adquiridas-infecciosas y hereditarias Las enfermedades prinicas pueden ser adquiridas-infecciosas o hereditarias. Pueden ser de ambos tipos. En humanos se conocen varios tipos de raras enfermedades prinicas hereditarias, como son el Sndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) que produce entre la 4-5 dcada de la vida ataxia y otros problemas motores, siendo menos frecuente la demencia y el insomnio familiar fatal (IFF) que suele producir lesiones talmicas asociando insomnio y demencia progresiva. En estas enfermedades hay mutaciones de la protena prinica que se transmiten genticamente, que la hacen susceptible de cambiar su conformacin. Tambin pueden aparecer mutaciones espordicas no hereditarias como ocurre en la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (CJ), en la que aparece demencia progresiva con mioclonas en pacientes de unos 60 aos de edad, cuya incidencia es de 1 enfermo por milln de habitantes y ao. Sin embargo, por otra parte, tambin se ha demostrado a nivel experimental que estas enfermedades pueden ser transmisibles de unos individuos a otros, produciendo el cambio conformacional de las hlices alfa a hlices beta al entrar en contacto la protena prinica del individuo sano con la protena prinica patgena, y tras la muerte de la clula enferma se diseminan los priones patgenos que contienen sus lisosomas, propagando la enfermedad.

Enfermedades Esta molcula mal ensamblada se distingue de diferentes formas dependiendo el organismo en el cual se quiera identificar por ejemplo en las ovejas se conoce como scrapie en ovejas o la encefalopata espongiforme bovina, o bien popularmente conocida como la enfermedad de las vacas locas. En el humano se sabe que estas protenas infecciosas causan la enfermedad de Creutzfeld-Jakob. Sndrome de Alpers La enfermedad de Alpers es una enfermedad neurolgica y progresiva que se manifiesta generalmente en la primera infancia y excepcionalmente en la adolescencia. En 2004 se descubrieron que las mutaciones de la replicasa del DNA mitocondrial (mtDNA), polimerasa gamma-1 (POLG) eran las responsables del sndrome de Alpers. Esto se encuentra en el cromosoma 15. Se manifiesta por microcefalia, atrofia cerebral, hipotona progresiva con espasticidad, mioclonas, ataxia, trastornos de la visin, retraso del desarrollo, demencia y crisis convulsivas refractarias al tratamiento que llevan a un estatus epilptico. Los pacientes no suelen sobrevivir a la infancia. Creutzfeld-Jacob La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es un tipo de encefalopata espongiforme que aparece de forma espontnea o por herencia gentica y su incidencia se sita en un caso por cada milln de habitantes La encefalopata espongiforme aparece cuando la estructura normal de esta protena prin se altera. La protena prin alterada (PrPsc) acta sobre las protenas prin normales (PrP) y consigue que stas cambien tambin su estructura. Poco a poco, aparecen malformaciones en las clulas del cerebro (neuronas). El prin alterado provoca "agujeros" en las neuronas. Visto al microscopio, el tejido cerebral adquiere la apariencia de una esponja. Y esta es la caracterstica que da nombre a las encefalopatas espongiformes. Los primeros sntomas son depresin, delirios y alucinaciones. Luego viene ataxia (rigidez de los miembros y prdida del control de movimientos). La enfermedad degenera en demencia y las vctimas suelen fallecer un ao despus. No tiene cura.

Sndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker El sndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker es una muy rara y generalmente familiar, enfermedad neurodegenerativa fatal que afecta a pacientes de 20 a 60 aos de edad. Un cambio en el codn 102 de Prolina a Leucina en el cromosoma 20, se ha encontrado en el gen de la protena prinica (PRNP). Manifiesta por ataxia, problemas motores concomitantes y daos en el cerebelo. No tiene cura. Sindrome de Kuru El trmino Kuru significa en lengua aborigen temblor, con fiebre y fro. Fue inicialmente descrita en la tribu Papa de Nueva Guinea y apareca despus de la ingestin de tejidos cerebrales de personas fallecidas con la finalidad de adquirir su sabidura. Predomina en nios y mujeres adultas. La enfermedad se desarrolla lentamente, y el perodo de incubacin puede prolongarse hasta 30 aos. Progresa usualmente hasta la muerte en aproximadamente 1 ao. Los pacientes muertos de kuru no presentaban ninguno de los sntomas que normalmente acompaan a las infecciones del sistema nervioso central, como fiebre, inflamacin enceflica y cambios en la composicin del lquido cefalorraqudeo. *No tiene cura. Diferencias entre fenotipos originados por priones de los originados por cidos nucleidos Se han propuesto tres criterios genticos para diferenciar entre los fenotipos originados por priones de aquellos debidos a cidos nucleicos (20): 1) Curacin reversible. El evento inicial que da lugar al prion es un cambio conformacional, este evento es probabilstico. La presencia de priones (fenotipo) puede curarse al crecer a las clulas en 1-5 mM de cloruro de guanidinio (GdnHCl), este compuesto es utilizado rutinariamente como desnaturalizante de protenas. La enfermedad reaparece en estas cepas (sin la introduccin de DNA) con la misma frecuencia que la encontrada en las cepas silvestres (10-6). La curacin es reversible ya que la generacin de los priones es probabilstica. 2) La sobreproduccin de la protena normal aumenta la frecuencia de aparicin de los priones. Ya que la formacin inicial de los priones es un cambio espontneo en la protena, se espera que al sobreproducirla, el aumento en la poblacin aumente la probabilidad de aparicin del fenmeno. La sobreproduccin de Ure2p aumenta de 20 a 200 veces la frecuencia de generacin de [URE3] de novo. 3) La relacin entre el fenotipo prinico y mutaciones en el gen que codifica para la protena. Ya que el fenotipo prinico se propaga gracias a la presencia de la protena (normal o mutada), aquellas mutaciones que prevengan su sntesis, tambin prevendrn la propagacin del prion. Esto es, el gen cromosomal es necesario para la propagacin de este elemento gentico no mendeliano (20).

HEMOGLOBINOPATIAS MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA Desempean funciones esenciales en la adquisicin y utilizacin del oxgeno: Las mioglobina es la protena de almacenamiento de oxgeno, mientras que la hemoglobina se utiliza para el transporte de oxgeno y eliminacin de dixido de carbono de los tejidos. La mioglobina y la hemoglobina estn formadas sobre un motivo estructural comn: En la mioglobina, una sola cadena polipeptdica se pliega sobre un grupo protsico, el hemo. La hemoglobina es una protena tetramrica, constituida por cuatro cadenas polipeptdicas, cada una de las cuales se parece mucho a la mioglobina.

HEMO El hemo esta formado por un complejo de protoporfirina IX con el Fe (II). Este grupo prosttico esta unido de forma no covalente en una hendidura hidrfoba en la molcula de la mioglobina o hemoglobina. El oxgeno se une al hemo. El hierro ferroso normalmente tiene una coordinacin con seis grupos de ligandos, uno de los cuales esta ocupado por una molcula de agua (desoximioglobina) o una molcula de oxgeno (Oximioglobina). Normalmente, una molcula de oxigeno con un contacto tan estrecho con un ion ferroso lo oxidara al estado frrico. El grupo hemo en entorno hidrfobo evita que el hierro se oxide. Si el hierro se llegara a oxidar se formara una metamioglobina o metahemoglobina.

EVOLUCION DE LA HEMOGLOBINA Y MIOGLOBINA DURANTE LAS ETAPAS DE LA VIDA Las cadenas y son las presentes en los adultos, porque en la fase inicial del embrin, los genes de la hemoglobina que se expresan son los correspondientes a las cadenas embrionarias (zeta) y (epsiln). A medida que se desarrolla el feto, estas cadenas son reemplazadas por cadenas y (gamma). Finalmente, aproximadamente al nacer, las cadenas son sustituidas por cadenas . Estos tipos de cadenas de hemoglobina que se dan durante el desarrollo presentan ligeras diferencias y cada una de ellas esta codificada por un gen distinto en el genoma humano. VARIANTES DE LA HEMOGLOBINA En la actualidad se han identificado varios centenares de hemoglobinas mutantes en la poblacin humana. Cada una de estas formas mutantes existe tan solo en una pequea fraccin de la poblacin humana global; la mayor parte son, hasta donde sabemos, inocuas, y a menudo se denominan mutaciones neutras. Recordemos que: Todas las clulas humanas, a excepcin de las clulas germinales, son diploides, en consecuencia, contienen dos copias de cada gen. Consideremos un gen como el de la hemoglobina del adulto, que puede existir en dos formas: el tipo normal y el tipo mutante *. Una persona puede tener tres combinaciones posibles de estos genes en sus cromosomas apareados: + = Homocigtico en el tipo normal. + * = Heterocigtico * + * = Homocigtico en el tipo variante.

EFECTOS PATOLOGICOS DE LAS HEMOGLOBINAS VARIANTES Del elevado numero de mutaciones de la hemoglobina, una parte significativa tiene efectos nocivos. Estas mutaciones nocivas se agrupan alrededor de los bolsillos del hemo y en la proximidad de la regin de contacto . Las personas que portan estas mutaciones presentan dificultades para el transporte de O 2 suficiente en los tejidos. Drepanositosis: Es consecuencia de la tendencia de la hemoglobina mutante, en su estado desoxigenado, para agregarse en estructuras largas como bastones. Las clulas alargadas tienden a obstruir los capilares, causando una inflamacin y un dolor considerable. Mas grave es el hecho de que las clulas drepanocticas son frgiles. Su ruptura produce una anemia que hace que la victima del trastorno sea vulnerable a las infecciones y enfermedades.

Es frecuente que las personas homocigticas para la mutacin drepanoctica no sobrevivan hasta la edad adulta, y quienes llegan a esta edad presentan un grave debilitamiento. Las personas heterocigticas, que pueden producir aun una cierta cantidad de hemoglobina normal, presentan generalmente trastornos tan solo en condiciones de privacin grave de oxgeno. En esta enfermedad el residuo glutmico, que normalmente se encuentra en la posicin 6 de las cadenas beta, esta reemplazado por una valina. Esta valina hidrfoba puede ajustarse en un bolsillo de la esquina EF de una cadena beta de otra molcula de hemoglobina, y con ello, las molculas de hemoglobina adyacentes pueden acoplarse unas a otras formando una fibra helicoidal alargada en forma de bastn. Esta alteracin solo se produce en la forma desoxihemoglobina y no en la forma oxigenada debido a que el reordenamiento de las subunidades hace inaccesible el bolsillo EF a la Val 6.

Talasemias

Existen otros defectos genticos que afectan a la hemoglobina, en los que una o varias de las cadenas simplemente no se produce o se produce una cantidad insuficiente. El trastorno patolgico que aparece entonces se denomina talasemia. La talasemia puede originarse de varias formas: 1. Uno o varios de los genes que codifican las cadenas de la hemoglobina pueden haberse perdido. 2. Pueden estar presentes todos los genes, pero uno o varios de ellos pueden haber sufrido una mutacin sin sentido que de lugar a una cadena acortada o a una mutacin de desplazamiento de marco que produzca una cadena no funcional. 3. Pueden estar presentes todos los genes, pero haberse producido una mutacin fuera de las regiones codificantes, que de lugar a un bloqueo de la transcripcin o a un procesamiento inadecuado del pre-mRNA, de tal manera que no se produzca la protena o que esta no sea funcional. En el caso 1 o 2, el gen produce una protena que no es funcional. En el caso 3, puede producirse una transcripcin y traduccin limitada de la secuencia polipeptdica correcta. El genoma humano contiene varios genes de globina, que corresponden a las cadenas proteicas utilizadas en distintas fases del desarrollo, y ello hace que existan muchas variedades de talasemia.

 Talasemia Si se ha perdido o no puede expresarse el gen de la globina, se produce un trastorno muy grave en las personas homocigticas para este defecto. Estas personas no pueden elaborar las cadenas y deben utilizar una produccin continuada de las cadenas fetales para formar una hemoglobina funcional 22. Estas personas pueden producir cadenas hasta una fase avanzada de la infancia, pero generalmente fallecen antes de alcanzar la madurez. El estado heterocigtico, en el que continua funcionando aun un gen , es mucho menos grave. Tambin existen talasemias mas leves (denominadas *) en las que la transcripcin o el procesamiento de los genes se inhibe parcialmente, de forma que esta limitada la produccin de globina aunque no enteramente bloqueada.

Sndromes clnicos de -talasemia Histricamente, la -talasemia se dividi en tres sndromes clnicos: -talasemia menor (hetrocigota), que es una anemia hemoltica leve, microcitica e hipocromica. -talasemia mayor (homocigotas), que es una anemia grave que depende de las transfusiones, y -talasemia intermedia, con sntomas de gravedad intermedia entre los otros dos. En poca reciente se describi un cuarto sndrome llamado el portador silencioso. Debido a que solo hay 2 loci para el gen beta estos sndromes no puede explicarse por el nmero de genes, sino por la interaccin de la mutacin especfica que afecta de forma variable la expresin del gen de beta-globina. Una buena parte de las mutaciones hace que el gen beta no se exprese en absoluto, en tanto que otras causan una disminucin variable de la produccin de cadenas beta. La magnitud de la produccin por los diferentes genes tambin varia, va del 10 al 50% de la sntesis normal de la cadena beta. Los genes que producen ms del 50% se asociaron con el estado del portador silencioso de -talasemia.

Estado de portador silencioso de -talasemia Los portadores silenciosos presentan diferentes mutaciones heterogneas beta, que producen solo una pequea disminucin de la produccin de la cadena beta, que tiene como resultado una proporcin de cadenas alfa/cadenas beta casi normal y ninguna anomala hematolgica.

El estado de portador silencioso se reconoci por medio de un estudio de familias en la que los nios afectados tenan un sndrome de -talasemia, ms grave que uno de los padres con el rasgo de -talasemia tpico. Estos tiene individuos tiene niveles normales de HbA y pueden tener una microcitosis muy leve. Se describieron varios pacientes homocigotos para el gen de portador silencioso de la talasemia. Estos pacientes tienen una anemia microcitica hipocromica moderada, con un nivel de hemoglobina en el rango 6-7 g/dL. Los valores de HbF oscilan de 10 al 15% y el nivel de HbA esta elevado hasta los valores habituales para los individuos en el rasgo de talasemia. Talasemia Las talasemias que afectan a la cadena presentan una situacin mas complicada. Hay dos copias del gen una junto a otra en el cromosoma humano. Sus cadenas 1 y 2 difieren tan solo en un aminocido, y una cadena puede sustituir a la otra en el tetrmero de hemoglobina ensamblado. Una persona puede tener 4,3,2,1 o 0 copias de un gen . Solo si tres o mas genes no son funcionales se observan efectos graves.

Las personas con un solo gen son anmicas, debido a que su produccin total de hemoglobina es baja. La baja concentracin de hemoglobina se compensa, en parte, por la formacin de tetrmeros de hemoglobina 4 y tetrmeros 4. Estos tetrmeros pueden unir y transportar oxigeno, pero no presentan la transicin aldostrica, ni muestran efecto Bohr. Ello hace que la descarga de oxgeno a los tejidos sea poco eficaz. Hemos centrado nuestro anlisis sobre la mutacin proteica de la hemoglobina, pero debe tenerse en cuenta que estos mismos principios son aplicables a todas las dems protenas. Sndromes clnicos de la -talasemia Hay cuatro sndromes clnicos de -talasemia, en funcin del nmero de genes y del apareamiento cis o trans, y de la cantidad de cadenas alfa producidas. Los cuatro sndromes son el portador silencioso, el rasgo de -talasemia (-tal menor), la enfermedad por HbH y la -talasemia homocigota (hidropesa fetal). Portador silencioso La delecion de un gen de alfa-globina, que deja tres genes de alfa-globina funcionales produce el sndrome del portador silencioso. La relacin de cadenas alfa/ cadenas beta es casi normal y no se observan anomalas hematolgicas. Al nacer la Hb de Bart esta en el orden del 1 al 2%. No hay manera confiable de establecer diagnostico en los portadores silenciosos por parmetros hematolgicos. Cuando sea necesario para el asesoramiento gentico, pueden realizarse estudios genticos. Las personas que la padecen no presentan sntomas pero pueden transmitir la anomala gentica a sus hijos. Rasgo de -talasemia El rasgo de la -talasemia puede ser causada por la forma homocigota (-/-) o la forma heterocigota (- -/ ). Este sndrome muestra una anemia leve con eritrocitos con microcitosis e hipocroma marcadas. Al nacer la Hb de Bart esta en el rango de 2 al 10%. Por lo general no hay HbH () alguna en adulto. Diferencia entre hemoglobinopatas y talasemia En principio cualquier alteracin de la hemoglobina podra decirse que es una hemoglobinopata, lo que ocurre es que se prefiere este trmino para designar a aquellas situaciones en las que la alteracin de la hemoglobina est producida por un simple cambio en un aminocido de la cadena de la globina (por lo tanto es un cambio cualitativo) mientras que el termino talasemia se refiere a las situaciones en las que hay defecto total o parcial en la sntesis de una de las cadenas de la globina (tratndose por lo tanto de una alteracin cuantitativa) y se nombra segn el tipo de cadena donde este el defecto ( por ejemplo, si est en una ser una alfa talasemia, etc.)