UNIVERSIDAD NORBERT WIENER

ESCUELA ACADÉMICA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

INFORME DE BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR

Actividad 10: “ANOMALÍAS GENÉTICAS DE LAS PROTEÍNAS

ESTRUCTURALES”

INTEGRANTES:
 Moya Salazar, María Jesús Soledad
 Chambi Chambi, Denys Ruth
 Rojas Gente, Ariana

CICLO: I

SECCIÓN: MD1N5

DOCENTE: ALVAREZ ESCOBEDO AMILU MARTHA

FECHA DE ENTREGA DEL INFORME: 05/06/2022

 PERÚ - 2022
ACTIVIDAD N° 10
ANÁLISIS DE LECTURA
“ANOMALÍAS GENÉTICAS DE LAS PROTEÍNAS ESTRUCTURALES”
I. Realizar un resumen de no más de 10 páginas relacionadas con la lectura en mención.

Introducción

Las enzimas cuyas alteraciones genéticas determinan los errores congénitos, numerosas
proteínas que tienen como función estructural, como colágeno, pueden ser afectadas por
mutaciones de sus genes codificantes.

Las mutaciones son casi siempre recesivas, ya que una cantidad menor de enzimas
codificadas por alelo normal.

Proteínas estructurales pueden codificarse en varios tipos:

a) Proteínas estructurales intracelulares.

b) Proteínas estructurales básicas

c) Proteínas estructurales básicas de receptores y canales de membrana.

d) Proteínas estructurales transportadoras.

Filamentos intermedios y sus proteínas normales:

Son constituyentes esenciales y permanentes de la célula, los filamentos intermedios son

sumamente variables de un tipo celular que no lo muestran.

los componentes de los filamentos intermedios, en especial las queratinas dan lugares a varios
tipos de patología conocidas y su conocimientos aceleradamente en los últimos años.

Organización de las queratinas:

En los filamentos intermedios predominan las queratinas por su número, pero prácticamente
todas tienen la misma organización.
las 70 proteínas conocidas como filamentos intermedios tienen una organización similar, con
dominio helicoidal central y constante, formando 4 segmentos (1A, 1B, 2A y 2B-5) y sus
separadores no helicoidal (E1, V1 Y HI), variable y un dominio de cola (V2, E2, H2).

dada la existencia de un total de 54 queratinas entre ambos tipos, la cantidad de

heterodímeros de queratina es muy grande. Esta gran variabilidad de los filamentos de
queratina permite que las células epiteliales tendrán queratina más específicas situadas en
diferentes alturas presentan diferente composición de una de cada tipo I y II, para formar un
filamento.

Las queratinas se ordenan inicialmente con números arábigos en orden inicialmente en orden
decreciente de su peso molecular. En la epidermis general hay una distribución específica de
queratinas, los queratinocitos intermedios poseen otras y la capa córnea otras diferentes. en la
actualidad y como resultado del completamiento de la secuenciación del genoma humano.

Función normal de las queratinas:

La variedad de filamentos otorga amplia versatilidad para servir a funciones diferentes en

epitelios distintos y allí mismo.

Las queratinas tienen como función contribuir a la estabilidad mecánica de las células y del
epitelio epidérmico en su conjunto.

Se aplica a todos los tipos de filamentos intermedios; por otra parte, en la epidermis, las
diferentes capas se especializan en funciones distintas. La capa basal posee células de dos
tipos: las células troncales, caracterizadas por expresar altos niveles de integrinas de la
familia beta, capaces de regenerar todo el epitelio, y queratinocitos de ampliación que están
comprometidos para diferenciarse.

Esta propiedad, junto a la agrupación de los genes de queratinas en solamente dos

agrupaciones, uno de 27 genes de queratinas de tipo 2 en el cromosoma 17, y otra de 26
genes de queratinas de tipo 11, en el cromosoma 12, ha llevado a estudiar la evolución
biológica de estos genes.

A partir de ellos podría haber habido duplicaciones genéticas, que de alguna manera no bien
comprendido, fueron simultáneamente para cada queratina de cada una de las dos
agrupaciones, las cuales fueron creciendo de esa manera.
Mutaciones De los genes de queratinas. Epidermólisis ampollar simple

Hay dos agrupaciones o familias génicas de queratinas: la familia I contiene genes de las
queratinas de tipo I y se encuentra localizada en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.2);7
familia (II) contiene genes de queratina de tipo 11 y está localizada en el brazo largo del
cromosoma 12 (12q13). Mutaciones asociadas con otras enfermedades de la piel. Las cuatro
enfermedades principales asociadas con las mutaciones de queratina son autosómicas
dominantes, y esto se explica porque es suficiente que haya un 2% de proteína mutante para
producir el colapso de la estructura de los filamentos intermedios. “Esto sugiere que tales
regiones son esenciales para la manutención del dominio central en la forma helicoidal
normal y que, a su vez, son esenciales para la función mecánica de los filamentos de
queratina. La dermatosis da lugar a las ampollas localizadas en la capa basal o en la capa
media; la epidermólisis ampollar es una de las dermatosis qué no dependen de mutaciones de
queratina.

Anomalías genéticas del colágeno y de otras proteínas estructurales extracelulares

En forma similar a lo que ocurre con las queratinas, los colágenos constituyen una familia de
proteínas que presenta una gran variedad de monómeros constituyentes y de formas de
ensambla miento supramolecular de dichos constituyentes. Esta característica permite a los
colágenos presentar una exquisita flexibilidad para constituir muy diversas matrices
extracelulares en distintos tejidos y dentro del mismo tejido, en diversas regiones del
organismo. 11 hay 42 diferentes tipos de cadenas alfa, a cada 4_11a de las cuales corresponde
un gen, pero además hay alrededor de otras 20 proteínas que contienen dominios semejantes
a los de los colágenos. Sin embargo, los colágenos que tienen relevancia en Medicina son los
primeros once tipos. Los colágenos están compuestos por tres cadenas polipeptídicas que
pueden ser idénticas o diferentes; cada cadena diferente se designa por un número arábigo y
como las cadenas o: son distintas en cada tipo de colágeno, la nomenclatura para cada cadena
incluye, además de su número arábigo, el número romano de su tipo de colágeno; así, para el
colágeno I, el más general del tejido conectivo, las cadenas son: al y a2. Los colágenos se
clasifican en fibrilares y no fibrilares y un colágeno fibrilar, pero de fibrilla no escalonada, el
VI. La fibrilla típica tiene la periodicidad característica de 67 nm, y la longitud de la molécula
formada por las tres cadenas, el tropocolágeno, es 4,4 veces D. Esta fibrilla elemental de
colágeno, tan regular, es el producto de la constitución de la triple hélice muy regular de las
tres cadenas e, y esta triple hélice, a su vez, es el resultado de la secuencia muy regular de
aminoácidos, en unidades repetidas de a tres, todas comenzando por glicina y siguiendo con
dos aminoácidos prefijados.

Genes de colágeno y sus proteínas

Los genes COL están dispersos por muchas regiones del genoma humano, sin formar un
cúmulo definido; sin embargo, poseen una organización con muchas similaridades, que son
constantes en los exones correspondientes al dominio helicoidal central, donde éstos son
siempre pequeños, de un múltiplo de 9 pb, que puede ser: 54 pb, 45, 99, 108 y 162 pb." Estos
exones codifican respectivamente 6 unidades, 5, 11, 12 y 18 unidades. Lo más llamativo es
que todos los exones centrales comienzan exactamente por el codón de glicina y terminan por
el del aminoácido "Y".

Mutaciones de los genes COL: El "suicidio proteínico"

Más de 1.100 mutaciones se han encontrado solamente para los primeros cinco tipos de
colágenos humanos. 11 estas mutaciones están asociadas con el grupo de enfermedades
denominado «osteogénesis imperfecta» y, adicionalmente, con el síndrome de Ehler-Danlos,
condrodisplasias, el síndrome de Alport, epidermólisis ampollar distrófica y el síndrome de
Knobloch. En efecto, se ha evidenciado en animales transgénicos, que sólo expresan un 10%
del colágeno mutante además del normal, que ese porcentaje menor de colágeno anormal
interfiere con la producción de fibrillas normales. Las mutaciones que afectan la codificación
de glicinas en el dominio central y, en especial, hacia el propéptido-C, demoran el
ensamblamiento de cadenas a, lo cual lleva a que se exageren las modificaciones
postraduccionales y, a su vez, todo el trímero se vuelve más susceptible a la degradación
enzimática. Este fenómeno se ha denominado el «suicidio proteínico. Además, Cuando el
colágeno es segregado fuera de la célula, la presencia de colágeno muta e interfiere con la
fibrilogénesis normal y hace que los colágenos queden expuestos a las enzimas proteolíticas
extracelulares. Las mutaciones que afectan glicinas cercanas al propéptido-N determinan
variedades menos severas de osteogénesis imperfecta y permiten medir el grado de alteración
del trímero por el incremento de la desnaturalización térmica de la molécula.

Osteogénesis imperfecta (OI)

La osteogénesis imperfecta es una enfermedad que se manifiesta como defectos del tejido
conectivo, generando problemas óseos, unas de sus causas principales son las mutaciones que
afectan el colágeno de tipo I.
Cuenta con aproximadamente 10 variantes de esta enfermedad, variantes originadas en
mutaciones de proteínas asociadas y la de mayor importancia corresponde a mutaciones de
los dos genes del colágeno de tipo l.

Clasificación:

La osteogénesis 1 o tipo 1: Fracturas múltiples mínimas, esclerótica azulada o grisácea,

audición disminuida por esclerosis de los huesecillos del oído medio, dientes traslúcidos o
amarrillos pardusco y frágiles.

La osteogénesis 2 o tipo 2: Fragilidad ósea extrema, mortalidad perinatal y fetal, fracturas

intrauterinas.

La osteogénesis 3 o tipo 3: Heterogénea y grave

Los cuadros clínicos varían de acuerdo de la ubicación y calidad de las mutaciones; cuando
afectan al propéptido-C son letales y las que afecten la codificación al propéptido-N son
leves.

Mutaciones del gen de la fibrilina y síndrome de Marfan

El síndrome de Marfan se caracteriza por presentar tallas elevadas, aracnodactilia,

cifoescoliosis, hipotonía muscular, subluxación del cristalino y afecciones cardiovasculares.
Su causa es la alteración de la proteína fibrilina, componente principal de las microfibrillas,
conforman las fibras elásticas junto con la elastina, o se presentan aisladamente como
microfibrillas en el ligamento suspensor del cristalino en el ojo.

El gen principal de la fibrilina se encuentra en el cromosoma 15, es patrón de herencia

dominante, lo cual nuevamente sugiere que la proteína mutante obstaculiza la función de la
proteína normal denominada dominancia negativa.

Mutaciones de receptores de membrana: Receptor de lipoproteínas de baja densidad R-

LBD

Los receptores de la membrana citoplasmática son proteínas grandes y complejas que son
responsables de varias funciones. Dado que estas proteínas atraviesan la bicapa lipídica de la
membrana citoplasmática, deben poseer uno o varios dominios "transmembranosos" de
carácter intensamente hidrofóbico, que contactan con los lípidos de la membrana.
Los receptores de LBD son transportadoras de colesterol, se encuentra en vesículas con
cubierta y de catrina en la superficie celular; este receptor se une a las LBD e inicia la
endocitosis con colesterol llevadas, a los lisosomas, el colesterol es separado de la proteína y
los receptores reciclados y devueltos a la superficie celular.

Gen del receptor LBD

El gen del receptor LBD está localizado en el cromosoma 19, tiene 45 kb y contiene 18
exones.

La Proteína precursora tiene 860 aminoácidos, los primeros 21 de un péptido; el receptor

propiamente dicho tiene 839 aa, pero su peso molecular aumenta por el agregado de
hidratos de carbono durante su paso por el aparato de Golgi.

Sus dominios son:

El 1° dominio: Sitio de unión del receptor con el componente proteínico de la LBD.

El 2° dominio: Formado por 400 aa y relacionado con el precursor del FCE,

El 3° dominio: Secuencia de 48 aa, se producen las uniones con carbohidratos durante su

paso por el complejo de Golgi, es codificado por el exón 15.

Mutaciones del gen del R·LBD

Las mutaciones y deleciones conocidas del gen R-LBD permiten relacionar sus efectos junto
a la posición en que se da la mutación.

Mutación y deleción de los primeros seis exones: Determina si una proteína no es funcional,
ya sea porque la unión al ligando es defectuosa o también porque no puede sufrir alguna
modificación postraduccional normal la proteína.

Mutación en los dos últimos exones: Impide la asociación específica del receptor a las fositas
con cubierta, por lo que en consecuencia se ve afectada la endocitosis normal.

Asimismo en estos mecanismos mencionados se llega a la hipercolesterolemia familiar.

Hipercolesterolemia familiar (déficit del receptor de LBD = LDL)

Esta enfermedad se presenta en su forma heterocigótica y homocigótica, en donde en ambos

casos se hereda con carácter dominante. En su forma heterocigótica su incidencia se presenta
de 1 en 500 nacimientos, la posibilidad de infartos cardiacos se lleva a una anticipación de 25
años y el nivel plasmático de colesterol oscila entre 300 y 570 mg/100 mL. Mientras que en
su forma homocigótica, su incidencia se da de 1:100 000, en la segunda década de la vida se
producen infartos y el nivel plasmático de colesterol oscila de 600 a 1.200 mg/100 mL. Para
el diagnóstico de la enfermedad es importante tener en cuenta la presencia de xantomas,
puesto que son tumoraciones que están causadas por la acumulación del colesterol, asimismo
estas se pueden localizar sobre el tendón de Aquiles y los tendones extensores de las manos,
en los codos y las tuberosidades tibiales. La progresión de la enfermedad se da cuando hay
producción de placas ateromatosas en las arterias, lo que genera producción de isquemia
miocárdica. Las placas ateromatosas se deben a la captación de lipoproteínas por parte de las
células reticuloendoteliales. Por el contrario las células fibroblásticas a causa de la
disminución o carencia del receptor normal de LBD no son capaces de captar y endocitar las
LBD.

Proteínas transportadoras: Las hemoglobina

Las hemoglobinas (Hb) están compuestas por proteínas trimétricos, de igual forma por cuatro
cadenas polipeptídicas: dos cadenas alfa y dos cadenas beta, con la finalidad de transportar
oxígeno, por consiguiente las cadenas proteínicas son las globinas. En el que cuando existe
un cambio estructural y hereditario por surge una enfermedad, como el caso de la
hemoglobina S, el cual interviene la anemia falciforme.

La hemoglobina completa (tetramérica) posee cuatro globinas, los cuales son parecidas entre
sí, sin embargo no son idénticas, como ejemplo la globina alfa que tiene 141 aa y la globina
beta 146 aa, además las propiedades de la Hb se basan en la interacción de las cuatro
globinas, en el caso de separarse en dos dímeros o cuatro monómeros, se pierde el oxígeno y
otras propiedades funcionales.

La hemoglobina presenta cuatro niveles de estructura: la estructura primaria, en el cual se da

la secuencia de aa en cada cadena de globina, la estructura secundaria, se encarga de la
sucesión de segmentos enrollados y no enrollados, la estructura terciaria presenta la forma
espacial en el cual se pliegan los sectores enrollados y lineales, asimismo en este nivel se
puede ubicar las mutaciones. Por último la estructura cuaternaria es el resultado de las cuatro
globulinas que conforman la hemoglobina completa, por otro lado la nomenclatura basada en
los segmentos helicoidales permite facilitar la ubicación de la anormalidad en una de las
cadenas.
La hemoglobina del adulto es HbA. Las hemoglobinas humanas normales son seis. En el
primer trimestre del embarazo en el saco vitelino existen las hemoglobinas embrionarias, los
cuales son tres y sus cadenas se encuentran en el adulto. A partir del tercer mes del embarazo
se genera un cambio en las hemoglobinas, además ocurre un segundo cambio del Hb en el
periodo postnatal hasta alrededor del primer año en el lactante, de esta forma adquiere la
hemoglobina adulta el 98% de la hemoglobina total, por otra parte, el control regulatorio de
las Hb se da a nivel de las transcripciones de los genes en las cadenas.

Familias génicas de las globinas. Familia génica α

Las familias génicas α se localiza en la región terminal del brazo corto del cromosoma 16,
asimismo contiene tres genes funcionales que son: α1, α2 y ζ, los cuales se presentan en
diferentes etapas del desarrollo. Es así como en el inicio de la hemopoyesis embrionaria se
presenta el gen ζ, para después en el tercer mes disminuir, por consiguiente los α se
mantendrán activos desde esa etapa en adelante. Por otra parte hay otros tres seudogenes que
son psiα1., psiα2, y psiζ, junto a un gen 9 que es poco conocida.

Familia génica de las β globinas:

Se extiende por más de 50 kb y contiene cinco genes y dos pseudogenes. El orden es

constante por ende funcional (por el control de cambios durante el desarrollo por la alteración
artificial). El gen épsilon (ε), primero en el sentido 5' y se activa inicialmente en el embrión
temprano. Los genes gamma en la codificación del aminoácido 136 y se activan
intensamente en la segunda mitad del embarazo (Hb fetal). El Gen β (pequeña escala el gen
δ) y están activos durante la vida adulta. Son pequeños (también lo son los de la familia α),
con una extensión de aproximadamente 1,6 kb.

La estructura es simple: tres exones, separados por dos intrones, y una secuencia anterior y
posterior no traducidas. La región promotora, se extiende un centenar de bases del lado 5', la
región de la SANT y la SPNT y los bordes de los intrones (transcribe el ARN).

Regulación génica en la familia β globinas:

La distancia física entre la RCL y cada gen de globina es importante para la regulación; si se
invierte de modo artificial el orden de los genes gamma y beta, beta se expresa precozmente,
mientras el gen gamma queda reprimido de manera temprana.
La expresión sucesiva de los genes épsilon, gamas,δ, y β depende de una región situada
"arriba", este segmento se denomina región controladora de locus (RCL), si está ausente, los
genes individuales de globinas están inactivos o se expresan muy poco, se compone por
cuatro segmentos (hipersensibles a la acción de DNasa l), cada uno activa la expresión de un
gen próximo, contiene secuencias definidas asociadas a las proteínas nucleares, para que se
una de manera específica a factores de transcripción que interactúan entre sí, dentro del
complejo de transcripción (grupo de "intensificadores" y "silenciadores").

La RCL se encuentra en una parte del ADN que hace un lazo sobre sí mismo y acerca esta
región a los genes de globinas, para permitir la interacción entre la RCL y los promotores
próximos de cada gen de globina de la familia.

Hemoglobina de la anemia falciforme: primera enfermedad molecular

La anemia falciforme es una enfermedad es una anemia hemolítica crónica hereditaria

(síntomas de dolor, ictericia, fiebre, etc.). En el examen sanguíneo, se observan eritrocitos
deformados, alargados, con forma de hoz, y la movilidad electroforética anormal para la
hemoglobina. La enfermedad afecta a la hemoglobina S. En las homocigotas es grave y
sintomática (patrón de herencia recesivo); en los heterocigotas, en condiciones ambientales
normales, generalmente asintomática, en algunos casos sufren "crisis" con síntomas como de
la homocigota, pero pasajeros; además hay heterocigotas con la mutación para Hb S u otra
(compuestas), con síntomas variables.

La patogenia radica en la presencia de la hemoglobina S anormal, con agregados moleculares

en forma de largas columnas dentro del eritrocito, frente a una baja tensión de oxígeno. Los
eritrocitos se deforman a causa de los agregados moleculares de Hb S; estos eritrocitos
alargados producen un aumento de la viscosidad de la sangre, con disminución de la
velocidad de circulación en los capilares; luego ocurre la oclusión de vasos sanguíneos con el
consiguiente infarto en diversos órganos. Es una mutación puntual (β 6 A 3 Glu-> Val) en el
primer exón de la globina β, consistente en la transversión de una base (timina) por otra
(adenina), que cambia la codificación del sexto aminoácido de la globina β, el ácido
glutámico original reemplazado por el aminoácido neutro valina, esto hace que predominen
las uniones hidrófobas entre moléculas de hemoglobina y se formen largas columnas de Hb
S. Las crisis sintomáticas en los heterocigotas, y los síntomas agudos en los homocigotas, se
relacionan con circunstancias ambientales de la producción de agregados de Hb S y aparecen
los eritrocitos falciformes (con obstrucciones vasculares). Suele ser por una menor tensión de
oxígeno o por la administración de agentes reductores. El "rasgo de células falciformes" es
asintomático, con características de anemia grave del homocigota. El fenotipo es el resultado
de la interacción del ambiente y el genotipo.

Persistencia de la hemoglobina fetal:

En este caso, la hemoglobina fetal (Hb F) no es reemplazada por la hemoglobina A adulta y,

frecuentemente, tampoco se produce la hemoglobina menor, A2. Esto implica que no se
transcriban los genes de las cadenas beta y alfa. Las causas de esta anomalía son múltiples y
se agrupan en dos clases.

Talasemias:

La talasemia es una hemoglobinopatía que se considera uno de los trastornos hereditarios más
frecuentes de la producción de hemoglobina. La molécula de hemoglobina normal del adulto
(Hb A) consiste en 2 pares de cadenas denominadas alfa y beta. La sangre normal de los
adultos también contiene ≤ 2,5% de Hb A2 (compuesta por cadenas alfa y delta) y
hemoglobina F (hemoglobina fetal) < 2%, que tiene cadenas gamma en lugar de cadenas beta.
La talasemia es el resultado de una síntesis de hemoglobina desequilibrada causada por una
producción disminuida de al menos una cadena de polipéptidos de globina (beta, alfa,
gamma, delta).

La alfa-talasemia se debe a la menor producción de cadenas polipeptídicas alfa como

resultado de la deleción de uno o más genes alfa. Las personas normalmente tienen cuatro
genes alfa (dos en cada uno de un par de cromosomas) porque el gen alfa está duplicado.

La beta-talasemia resulta de una producción disminuida de cadenas de polipéptido beta

debido a mutaciones o deleciones en el gen de la beta globina, lo que conduce a una
producción de hemoglobina A alterada. Las mutaciones o deleciones pueden resultar en
pérdida parcial (alelo beta +) o pérdida completa (alelo beta 0) de la función de la globina
beta. Hay dos genes beta de la globina y los pacientes pueden tener mutaciones
heterocigóticas, homocigóticas o heterocigóticas compuestas. Además, los pacientes pueden
ser heterocigotos u homocigotos para anomalías en 2 genes de globina diferentes (p. ej., beta
y delta).

II. Responder a la pregunta respecto al tema:

¿Qué relación tiene las anomalías genéticas de las proteínas estructurales con el buen
funcionamiento celular y la aparición de enfermedades?

Las anomalías de proteínas estructurales pueden clasificarse en varios tipos: a)

de proteínas estructurales intracelulares, como las constituyentes de los filamentos
intermedio ejemplo la queratina, cuyas mutaciones dan origen a enfermedades ( una de
ellas es la epidermólisis ampollar); b) de proteínas extracelulares, como el colágeno,
cuyas mutaciones dan enfermedades como la osteogénesis imperfecta; c) proteínas
estructurales formadoras de receptores y canales de membrana, cuyas mutaciones
determinan enfermedades como la fibrosis quística y la hipercolesterolemia familiar; d) de
proteínas estructurales transportadoras, como la apoceruloplasnina, cuyas mutaciones
dan lugar a la enfermedad de Wilson y, sobre todo, las hemoglobinas, cuyas mutaciones
provocan varios tipos de anemias, entre las cuales se hallan las talasemias.