Sntesis Orgnica

Tema 1.- El mtodo de la desconexin. Concepto de anlisis retrosinttico. Sintn y equivalente sinttico. Desconexiones de un grupo C-X. Sntesis de steres y amidas. Sntesis de teres y compuestos relacionados. El mtodo de la desconexin. Concepto de anlisis retrosinttico. El problema de la sntesis qumica de molculas orgnicas se resuelve mediante el denominado anlisis retrosinttico. Esta metodologa permite la propuesta de rutas sintticas para una molcula objetivo mediante la desconexin de enlaces. La molcula objetivo se desconecta a molculas ms simples, que a su vez se desconectan a otras molculas y as sucesivamente hasta llegar a compuestos comerciales o fcilmente accesibles. Sintn y equivalente sinttico Cada etapa de desconexin se basa en una reaccin formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos denominados sintones. Por ejemplo, el cloruro de t-butilo desconectar en el enlace C-Cl para generar un sintn catinico (el t-butilo) y un sintn aninico (el ion cloruro).

qumica y fragmentos se puede carbocatin

Desconexin del cloruro de t-butilo Cl sintn catinico

Cl sintn aninico

En la desconexin del cloruro de t-butilo surgen dos sintones que tienen existencia real. El carbocatin t-butilo es una especie que se puede generar a partir de diversas fuentes, aunque su tiempo de vida media sea pequeo. El in cloruro es el componente aninico de las sales denominadas cloruros o el anin que se forma cuando se disuelve en agua el cloruro de hidrgeno (HCl). La etapa contraria a la desconexin es la propia reaccin. Una vez desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los correspondientes equivalentes sintticos, es decir los reactivos que harn el papel de los sintones en la reaccin. El carbocatin t-butilo es un sintn que tiene una existencia real pero no se encuentran fcilmente accesibles sales que contengan este catin porque es muy inestable. Todo lo contrario ocurre con el sintn cloruro. Su gran estabilidad hace que existan un gran nmero de sales que lo contienen. El reactivo para el sintn cloruro puede ser el HCl que liberar en disolucin acuosa Cl-, o NaCl que se disolver para dar iones Na + y Cl-. El reactivo para el carbocatin t-butilo no es tan evidente y depender de la reaccin que se elija para la obtencin del cloruro de t-butilo.

Tema 1

Por ejemplo, basndonos en la desconexin propuesta anteriormente se podra proponer una sntesis del cloruro de t-butilo mediante la reaccin de tipo SN1 entre el t-butanol y el HCl. OH + HCl Cl + H 2O

En estas condiciones el HCl protona al alcohol, que pierde H2O formando el carbocatin t-butilo. A continuacin, El in cloruro ataca al carbocatin dando lugar al cloruro de t-butilo.

Mecanismo de la reaccin 1. Protonacin del alcohol OH + HCl rpida H O H 2. Prdida de agua y formacin del carbocatin terciario H lenta O O + H H H 3. Ataque nucleoflico del in cloruro al carbocatin rpida + Cl Cl + Cl

La sntesis del cloruro de t-butilo se habra podido efectuar tambin empleando como material de partida 2-metilpropeno: Sntesis alternativa del cloruro de t-butilo

+ HCl

Cl

En este caso, la reaccin que permite la obtencin del cloruro de t-butilo es una adicin electroflica al doble enlace. El reactivo que genera el carbocatin t-butilo es el 2-metilpropeno. La fuente del in cloruro es HCl, la misma que en la sntesis del cloruro de t-butilo a partir de t-butanol.

Sntesis Orgnica

Mecanismo de la reaccin 1. Formacin del carbocatin por protonacin del doble enlace lenta + HCl H + Cl

2. Ataque nucleoflico del in cloruro al carbocatin H + rpida H Cl

t-butilo

Cl

Por tanto, un compuesto de estructura tan simple como el cloruro de tbutilo se puede obtener mediante dos sntesis diferentes, tanto por lo que hace al sustrato carbonado (t-butanol o 2-metilpropeno) como al tipo de mecanismo que interviene en el proceso (S N1 o adicin electroflica a doble enlace). La molcula objetivo, por ejemplo el cloruro de t-butilo, marca los reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participar en el proceso de sntesis. La sntesis del cloruro de t-butilo a partir del t-butanol es un proceso de sustitucin formal de OH por Cl. En la primera sntesis propuesta el cloruro de t-butilo se obtiene mediante un proceso de tipo SN1. Se habra podido obtener el cloruro de t-butilo mediante un proceso de tipo SN2?. Para que cualquier tipo de sustitucin nucleoflica funcione, ya sea mediante un mecanismo SN1 o mediante un mecanismo SN2, el sustrato debe contener un buen grupo saliente. En medio cido el t-butanol se protona y el grupo OH, mal grupo saliente por que se debera eliminar como OH- que es una base fuerte, se transforma en un buen grupo saliente H O. Si se desea efectuar una reaccin SN2 sobre un alcohol 2 hay que activarlo previamente hacia el proceso de sustitucin, bien mediante protonacin o bien mediante esterificacin con cloruro de p-toluensulfonilo (cloruro de tosilo) o cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo). A continuacin, se indican las reacciones de conversin de alcoholes en los correspondientes tosilatos y mesilatos:

Tema 1

(piridina) O R OH + Cl S O cloruro de tosilo CH3 N O R O S O tosilato del alcohol CH3 + N Cl H cloruro de piridinio

(piridina) O R OH + Cl S CH3 O cloruro de mesilo N O R O S CH3 O mesilato del alcohol + N H cloruro de piridinio Cl

Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a efectuar la reaccin de sustitucin SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo se puede desplazar fcilmente en forma de anin tosilato o anin mesilato. Estos aniones son muy poco bsicos y por tanto excelentes grupos salientes.
O Nuc R O S O CH3 SN2 Nuc R + O O S O anin tosilato (buen grupo saliente) O Nuc R O S CH3 O O Nuc R + O S CH3 O anin mesilato (buen grupo saliente) CH3

SN2

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su tamao. El cloruro de tosilo es mucho ms voluminoso que el cloruro de mesilo y por tanto no es adecuado para la esterificacin de hidroxilos estricamente impedidos. Por ello, si se decidiese la activacin del grupo hidroxilo del tbutanol hacia el proceso de sustitucin SN2 habra que proceder a su mesilacin. Admitiendo que la reaccin de mesilacin del t-butanol funcionase el siguiente paso en la obtencin del cloruro de t-butilo, mediante una reaccin SN2, sera la reaccin con el nuclefilo, por ejemplo con cloruro introducido como NaCl. La reaccin se podra efectuar en dimetilformamida (DMF) que es un disolvente polar aprtico, ideal para llevar a cabo reacciones SN2 que

Sntesis Orgnica

empleen sales como fuente de la especie nucleoflica. Sin embargo, la reaccin est condenada al fracaso porque los procesos SN2 no tienen lugar sobre sustratos terciarios.

Hipottico esquema de sntesis del cloruro de t-butilo mediante un proceso SN2 1. Formacin del mesilato

OH

MsCl

OMs

N H

Cl

2. La reaccin S N2 no funciona sobre un sustrato terciario ! DMF OMs + NaCl Cl + NaOMs

Con este ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto que siendo importante el proceso de desconexin, no lo es menos el proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sinttica.

Tema 1

Desconexiones de un grupo C-X. Sntesis de steres y amidas La desconexin de un ster o una amida se efecta en el enlace entre el grupo carbonilo y el heterotomo.

Desconexiones de steres y amidas O R OR ster R catin acilo O OR

O R NR2 R

O NR2

amida

catin acilo

Como consecuencia de la desconexin surge un sintn catinico, denominado catin acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sinttico es el correspondiente cloruro de cido o anhdrido de cido.

sintn O R R

equivalente sinttico O Cl R O O O R

cloruro de cido

anhidrido

De hecho, si se emplean los cloruros de cido o los anhidridos en los procesos de esterificacin o amidacin, no hace falta emplear como equivalentes sintticos de los sintones aninicos los propios aniones que surgen de la desconexin. En estos casos los equivalentes sintticos son el alcohol o la amina correspondiente

Sntesis Orgnica

sintn OR NR2

equivalente sinttico ROH (alcohol) R2NH (amina)

Por ejemplo, para el ster que se indica a continuacin, el p-nitrobenzoato de etilo, la retrosntesis sera:
Retrosntesis del p-nitrobenzoato de etilo O OCH2CH3 O2N O2N O OCH2CH3

La retrosntesis conduce a dos sintones para los que hay que buscar los correspondientes equivalentes sintticos: para el sintn catinico el equivalente sinttico podra ser el cloruro del cido p-nitrobenzoico y para el sintn aninico el equivalente sinttico puede ser el propio etanol. La sntesis se efectuara mediante reaccin entre el cloruro del cido pnitrobenzoico y el etanol. Este tipo de esterificaciones se efectan en presencia de una cantidad estequiomtrica de piridina para neutralizar el HCl que se genera en el proceso. Sntesis
O Cl + O 2N CH3CH2OH O2N N O OCH2CH3 + N H Cl

El mecanismo de la esterificacin con cloruros de cido y alcoholes en presencia de piridina se inicia con el ataque nucleoflico del alcohol al cloruro de cido. Esta primera reaccin forma un intermedio que expulsa al in cloruro dando lugar al ster protonado, que reacciona con el anin cloruro para dar lugar al ster neutro y a HCl. La piridina presente en el medio de reaccin es una base relativamente fuerte y va reaccionando con el HCl (cido fuerte) a medida que ste se va formando. Esta reaccin cido-base forma cloruro de

Tema 1

piridinio y como el proceso es irreversible decanta todos los equilibrios anteriores hacia los productos finales.

Mecanismo de la reaccin de esterificacin 1. Ataque nucleoflico del etanol al grupo carbonilo del cloruro de cido O Cl O2N O OCH2CH3 H O2N OCH2CH3 Cl H

2. Expulsin del in cloruro y formacin del ster protonado O O O2N OCH2CH3 Cl H O2N OCH2CH3 H +

Cl

3. Reaccin cido-base O OCH2CH3 H + O2N O OCH2CH3 Cl O2N + H Cl

4. Reaccin cido-base irreversible entre el HCl y la piridina

+ N piridina (base fuerte)

H Cl N H cloruro de piridinio

Cl

cloruro de hidrgeno (cido fuerte)

anin cloruro

Los cloruros de cido se obtienen mediante la reaccin de los cidos carboxlicos con cloruro de tionilo (SOCl2). A continuacin se da el mecanismo de formacin de los cloruros de cido.

Sntesis Orgnica

Mecanismo de formacin de cloruros de cido con SOCl2

O C R O H

O Cl S Cl O R C O H

O S Cl R Cl Cl O S + O H Cl

O C O H

O S Cl

clorosulfito de acilo protonado

O R Cl C O H

O S Cl R

O C Cl cloruro de cido

HCl + O S O

Sntesis de teres y compuestos relacionados La desconexin de los teres se efecta en alguno de los dos enlaces CO: Desconexin de un ter R O ter Como resultado de la desconexin surge un sintn aninico, el anin alcxido y un sintn catinico, un carbocatin. El equivalente sinttico del anin alcxido es el propio anin, que se genera por reaccin del alcohol con una base adecuada. El equivalente sinttico del carbocatin es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo). sintn RO R R R O R

equivalente sinttico ROH (alcohol) , base RX (X=OTs, OMs, Cl, Br, I)

Por ejemplo para el ter que se indica a continuacin, el butil propil ter, la retrosntesis sera:

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Retrosntesis del butil propil ter O butil propil ter O

La sntesis se efectuara a partir del alcohol n-butlico, mediante ionizacin al in n-butxido, seguida de reaccin con el tosilato (o mesilato) de propilo o con un haluro de propilo. El mecanismo de la reaccin de formacin del ter tendra lugar bajo un proceso SN2. La ionizacin de los alcoholes en las reacciones de eterificacin se lleva a cabo, usualmente, con NaH (hidruro sdico). Con esta base se genera hidrgeno y por tanto la reaccin de ionizacin es irreversible de manera que el alcohol, con un equivalente de NaH, se convierte completamente en su base conjugada, el in alcxido. Despus de la generacin del alcxido se aade el reactivo electroflico para que tenga lugar la reaccin S N2: Sntesis del butil propil ter:
1 etapa: ionizacin del alcohol OH n-butanol + NaH THF O Na

+ H2

n-butxido sdico

2 etapa: reaccin S N2 O Na Br bromuro de propilo O butil propil ter + NaBr

La retrosntesis del butil propil ter tambin se puede efectuar desconectando el otro enlace C-O. Esta va de desconexin conduce al anin n-propxido y el catin n-butilo. Retrosntesis alternativa del butil propil ter O O

La sntesis del butil propil ter basada en la desconexin anterior sera la siguiente:

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1 etapa: ionizacin del alcohol THF OH + NaH n-propanol O Na + H2

2 etapa: reaccin S N 2 O Na Br bromuro de butilo O butil propil ter + NaBr

La desconexin alternativa de los enlaces C-O en un ter no siempre es adecuada. Por ejemplo, supongamos la sntesis del metil fenil ter. Las dos desconexiones alternativas de cada uno de los enlaces C-O se indican a continuacin: Retrosntesis del fenil metil ter: desconexin 1 O CH3 O CH3

fenil metil ter

ion fenxido

desconexin 2 O CH3

OCH3 ion metxido

fenil metil ter

Sntesis del fenil metil ter basada en la desconexin 1: La sntesis segn la desconexin 1 no ofrece ninguna dificultad. Se efectuara mediante ionizacin del fenol, seguida de reaccin SN2 del in fenxido sobre un equivalente sinttico del catin metilo, por ejemplo el yoduro de metilo (CH3I). Como los fenoles son mucho ms cidos que los alcoholes se pueden ionizar de manera cuantitativa con bases ms dbiles que el NaH, como el KOH:

Tema 1

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1 etapa: ionizacin del fenol OH + KOH fenol 2 etapa: reaccin S N2 O K + H3C I O CH3 fenxido de potasio MeOH O K + H 2O

+ KI

yoduro de metilo

fenil metil ter

Sntesis del fenil metil ter basada en la desconexin 2 La desconexin 2 no es una desconexin adecuada porque la sntesis basada en esta desconexin no funciona. El problema de la desconexin 2 es el sintn catinico para el que no se encuentra un equivalente sinttico adecuado. Se podra pensar en un haluro de fenilo, por ejemplo el bromuro de fenilo, como equivalente sinttico para el sintn catinico de la desconexin 2. Sin embargo la reaccin SN2 entre el anin metxido y el bromuro de fenilo no tiene lugar porque el grupo saliente est enlazado a un carbono con hibridacin sp2 y las reacciones S N2 slo funcionan sobre carbonos con hibridacin sp3. 1 etapa: ionizacin del metanol THF CH3 OH metanol + NaH CH3 O Na + H2

2 etapa: la reaccin S N2 entre el metxido y el bromuro de fenilo no funciona Br CH3 O Na + no hay reaccin

En algunos compuestos aromticos se pueden efectuar reacciones de sustitucin nucleoflica si el anillo aromtico contiene grupos fuertemente electrn-atrayentes situados en posiciones orto o para con respecto al grupo saliente. Por ejemplo, el 2,4-dinitrobromobenceno puede reaccionar con metxido sdico para dar lugar al correspondiente aril metil ter.

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Ejemplo de reaccin de sustitucin nucleoflica en un anillo aromtico NO2 Br CH3 O Na + NO2 2,4-dinitrobromobenceno SNuAr CH3 O + NaBr NO2 NO2

En este caso la sustitucin del bromuro por el metxido no tiene lugar segn el mecanismo SN2 sino a travs de un mecanismo de sustitucin nucleoflica aromtica (S NuAr). Este mecanismo consta de dos etapas. La primera es una etapa lenta, en la que el nuclefilo, en este caso el in metxido, ataca al carbono que soporta el grupo saliente. A diferencia de lo que ocurre en una reaccin SN2, en una SNuAr no se produce la expulsin concomitante del grupo saliente con el ataque del nuclefilo. El ataque del nuclefilo destruye, momentneamente, la aromaticidad del anillo colocando una carga negativa que puede estabilizarse por deslocalizacin electrnica. Los grupos nitro, fuertemente electrn-atrayentes situados en posiciones orto y para, ayudan a la deslocalizacin de la carga negativa y contribuyen a la estabilizacin del intermedio de la reaccin. En la segunda etapa del proceso se expulsa el in bromuro y se recupera la aromaticidad del anillo. Mecanismo de la reaccin de Sustitucin Nuclefilica Aromtica
1. Ataque nucleoflico del metxido al anillo aromtico CH 3O Br NO2 lenta NO2 NO2 NO2 O N O CH3O Br CH3O O Br O N O etc CH3O Br NO2

O N

2. Expulsin de bromuro y recuperacin de la aromaticidad CH3O Br NO2 rpida OCH3 NO2 + NO2 Br

NO2

En ausencia de los grupos nitro (caso del bromuro de fenilo) la carga negativa que se genera en el ataque del in metxido no puede estabilizarse adecuadamente y la reaccin no funciona.