FARMACOLOGÍA CLASE 1 -preparado farmacéutico con principio activo.
-es un preparado farmacéutico, que puede contener uno
DEFINICIONES GENERALES
 Farmacología: Estudio de los fármacos, a quienes se les
estudia su historia, origen (60% de los Fcos que hoy se
utilizan clínicamente, tuvieron su origen en fuentes
naturales particularmente las fuentes vegetales y hoy en
día todavía utilizamos fuentes vegetales que tienen susts.
con actividad fcalogica), comportamiento del Fco en el
organismo y su destino su absorción, distribución, su
Biotransformacion (transformación de un Fco en una
sust. Química, diferente por intervención de procesos
enzimáticos), y su eliminación, como los producen, las
indicaciones y contraindicaciones, precauciones, vías de
administración, dosis, etc. Que se dan para producir
efectos mediante un mecanismo de acción, con o sin
fines terapéuticos o benéficos. Farmacología: ciencia que
estudia el destino, comportamiento, mecanismos de
acción, efectos y utilidad (resolver de manera benéfica
una condición química) de los Fcos en los seres vivos con
fines de prevención, diagnostico, curativo y
rehabilitación.
-estudia el destino y comportamiento de los Fcos con
fines especiales
-estudia propiedades físicas y químicas del Fco, cuales
son los efectos fisiológicos y bioquímicos, efectos y
mecanismos de acción.
La Farmacología estudia:
-Origen, Estructura química, fuentes de las cuales se
obtiene, el destino y comportamiento, mecanismos de
acción, efectos, utilidad.
-Absorción, distribución, Biotransformacion y excreción,
ADBE o ADME.
 Fármaco:
-El último sitio donde va a actuar el Fco es en la célula,
modificando la función celular, para producir un efecto
farmacológico.
-Sustancia química que se administra con el fin de curar,
rehabilitar, disminuir, para diagnosticar (condición
química de interés de acuerdo a una enf.), prevenir,
aliviar (condición química) síntomas de una enfermedad,
su efecto puede ser benéfico o no deseado.
-Sustancia química de diferente origen: natural, sintético
(se obtiene completamente en el laboratorio),
semisintetico (se adquiere sustancia Química de fuente
natural, se modifica su estructura Y sigue teniendo
efecto), biosintetico (aquel que se obtiene de una fuente
natural, por ej.: una bacteria para que produzca insulina),
que tiene actividad (farmacológica) biológica que
modifica la función celular por interacciones a nivel
molecular, actuando de distintas formas, y se expresa
como efecto farmacológico.
 Medicamento:
-sustancia que se administra con fin benéfico y su efecto
siempre es benéfico, interacción ventajosa.
o más principios activos (fármacos), con sustancias
químicas adicionales, sustancias de preparación o de
formulación, que se denominan, excipientes, (sirven
para darle forma, masa, volumen, consistencia, textura,
color, olor, sabor, y adaptabilidad a la vía por la cual se
administra). Son sustancian químicas sin actividad
biológica o efecto farmacológico. (Vehículos: se usan
para sustancias liquidas o semisólidas) además de esto el
medicamento incluye: rótulos, empaque, etiqueta, ya
que estos permiten su conservación del preparado
farmacéutico por exposición al medio ambiente, trae
información que contribuye al uso o conservación
adecuada del preparado farmacéutico. (Fco: sust.
Químicas contenidas en el preparado que tiene actividad
Biológica).
 Forma farmacéutica: (forma de presentación), estado
físico final, mediante el cual se presenta un medicamento
para su uso clínico, puede ser solido, semisólido, liquido
o gaseoso.
 -preparado farmacéutico: que tiene sust. Principio activo
o Fcos, que puede tener sust. Auxiliares excipientes, y se
presenta bajo una forma farmacéutica. y se utiliza con los
mismos fines.
 Droga: sust. Química de diferente origen, con actividad
biológica, que produce efectos por interacciones a nivel
molecular, también se puede utilizar para aliviar, curar,
para rehabilitar, con la capacidad potencial de producir
dependencia. Además existen sust. Con efecto benéfico
(analgésico), marihuana, morfina, benzodiacepina.
Se debe utilizar y se acepta el término medicamento.
La Forma farmacéutica después de ser tomada, en el
estomago o en el duodeno los líquidos biológicos primero lo
desintegran, luego se disuelve y se absorbe (el principio
activo o Fco), pasa al torrente sanguíneo, tiene que salir del
interior de los vasos sanguíneos Y se pone en contacto con el
liq intersticial, se pone en contacto con la memb. Celular, la
puede atravesar, (también hubo memb. Celular cuando tuvo
que absorber. Y atravesar el vaso sanguíneo y llega a la célula
muchos Fcos se quedan interactuando a nivel de la memb., y
otros ingresan a las célula. El resultado es que el Fco con
actividad Biológica Que tiene la capacidad de modificar la
función celular Por algún mecanismo y produce
fundamentalmente un ----¿?, el Fco se quedara allí? viaja por
la célula esta dentro de los tejidos, tiene que regresar al
liquido intersticial Al torrente sang, de pronto tiene que ir a
algunos tejidos se distribuye, al órgano blanco, de pronto se
tiene que biotransformar.
 Farmacocinética: Absorción, distribución,
Biotransformacion y eliminación. (destino y
comportamiento del Fco en el organismo)
 Farmacodinamia: “como lo hace” Lo que el fármaco le
hace al organismo. mecanismos mediante el cual el Fco
 produce sus efectos determinados, mecanismo de
acción. Efectos bioquímicos y fisiológicos.
 Indicaciones de uso: condiciones clínicas para las cuales
se recomienda la administración de un Fco. Por ej.
alergias, diabetes, dolor, infecciones, hipertensión, etc.
(también existen indicaciones de administración, de
conservación)
 Precauciones de uso: se puede administrar atendiendo
las recomendaciones, condiciones clínicas especiales que
cuando está presente además de la que queremos tratar,
que si no se tienen en cuenta se puede agravar estado
clínico del Pte o causar la muerte del Pte. Es una alerta o
advertencia. Se debe administrar de manera especial.
(edad, embarazo, HTA, falla renal, falla hepática,
lactancia materna). (También de administración (solo por
vía oral), de conservación)
 Contraindicación de uso: condición clínica que cuando
está presente además de la que queremos tratar en la
cual no se puede utilizar el Fco bajo ninguna
circunstancia o razón o se puede agravar el estado clínico
del Pte.
-contraindicación relativa: precaución, no lo vamos a
manejar así.
-contraindicación absoluta: contraindicación/
prohibición.
 Farmacología básica: estudio del origen, estructura,
comportamiento, destino, mecanismo de acción, efectos
producidos en animales de experimentación y modelos
biológicos.
 Farmacología clínica: estudio del comportamiento,
destino, mecanismo de acción, efectos y utilidad en el
Uso en humanos (Uribe: sanos o enfermos. Evaluar
propiedades cinéticas y dinámicas. Posteriormente
usarlos en situaciones clínicas concretas).
 Farmacognosia: Estudia origen, cultivo, distribución,
comercialización y el uso del Fco (Uribe; aspectos
dinámicos y cinéticos de fármacos de origen natural).
 Placebo farmacológico:
- preparado farmacéutico sin principio Activo y sin
actividad biológica.
-efecto placebo: es psicológico, efecto benéfico que
experimentan las personas con una condición Clínica
determinada la persona mejora, enfermedades
Psicopáticas.
 Farmacoterapia:
-uso de tratamiento, terapia= “intervención o Tto con… “.
Condición clínica particular con el uso o Tto con Fco.
-efecto terapéutico: efecto benéfico del tratamiento.
-(Uribe: Prevención, Dx, y tratamiento de una situación
específica.)
 Farmacia o farmacotecnia: Preparación de los
medicamentos. (Uribe: Administración más conveniente
al paciente.)
 Fármaco genética: respuesta diferente de los individuos
a los Fcos, dado por las características Genéticas propias
de cada uno, porque el Fco se comporta de forma
diferente, dado por las características Del individuo.
teniendo efectos deseados o no deseados.
 Toxicología:
-Estudia estrategia Origen, comportamiento de las
sustancias que se consideran toxicas.
-Efectos indeseables de un fármaco.
-cuando sobrepasa la cantidad adecuada (puede ser
cualquiera) produciendo efectos indeseados, ya que el
organismo no lo puede tolerar produciendo efectos
nocivos (altera estructura, Función Y comportamiento
Del organismo), está directamente relacionado con la
dosis.
-toxicología animal.
-toxicología clínica (en humanos).
-toxicología ambiental (afecta medio ambiente).
Intoxicación por sust. Exógenas como insecticidas, etc.
FARMACOCINÉTICA
-estudia comportamiento y destino de los Fcos en el
organismo. Procesos de ADBE.
(Uribe: Intensidad y duración de efectos terapéuticos:
Concentración. Permanencia en sitio de acción. Depende de
la concentración plasmática. Niveles del plasma: Absorción.
Distribución. Biotransformación. Excreción. Procesos
estudiados por la farmacocinética en función de la intensidad
de efectos farmacológicos (terapéuticos o indeseables)
Etapas de un fármaco: Biofarmaceutica: Desintegración del
preparado. Disolución de s. activa en sitio de administración.
Farmacocinética: Absorción del p. activo para distribución
Biotransformación. Eliminación. Farmacodinamia: Interacción
del fármaco con el receptor.)
-Existen diferentes vías de administración para los
medicamentos pero independiente de ellas, sufren absorción
(proceso primero-primario), que consiste en que es capaz de
atravesar membranas biológicas (durante ADBE) para llegar al
torrente sanguíneo y al sitio activo. (Considerar vía y forma
farmacéutica) memb. Celulares componente lipoproteico
predominantemente lipídico (lípidos cadena no polar. Y
también inmersas moléculas proteínas.) Los Fcos para tener
la capacidad de llegar a los distintos compartimentos
corporales deben tener capacidad de atravesar esas memb
celulares. Lo hacen por diferentes mecanismos, las diferentes
vías de Administración, varían por morfología pero en común
tienen memb bilipidica.
TRANSFERENCIA DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS
MEMBRANAS CELULARES
-Proceso sucesivo: penetración de membranas biológicas.
–Las membranas celulares deben ser atravesadas por los
Fcos, para ser capaces de actuar.
Mecanismos de transporte:
Transferencia simple:
 Difusión simple (simple o pasiva)
 Filtración. (glomérulos renales, no por exclusividad.)
Transferencia Especializada
 Mediados por transportadores:
 Difusión facilitada
 Transporte activo.
Por incorporación de membranas
 Pinocitosis (endo y exo)
 Fagocitosis.
FARMACOLOGÍA CLASE 2
FARMACOCINÉTICA
Ayer decíamos que los fármacos eran sustancias químicas que
aspiran a atravesar los compartimentos corporales.
1. Compartimento Intravascular (5%)
2. Líquido intersticial (15%)
3. Compartimento Intracelular (40%)
En estos compartimentos tiene que distribuirse un fármaco
cuando está en él la necesidad de atravesar barreras
biológicas.
DIFUSIÓN SIMPLE: Es el paso de una sustancia a través de una
membrana, en éste caso biológica!!!, desde un sitio de
mayor concentración hasta uno de menor concentración. No
requiere transportadores, no consume energía, no es
selectiva, no es saturable.
LA FILTRACIÓN: Se hace a favor de un gradiente de presión.
Tampoco es selectiva, tampoco es saturable.
DIFUSIÓN FACILITADA: Es saturable (el que es saturable es el
sitio de unión a un, transportador), tiene selectividad
relativa, puede haber competencia por diferentes sustancias
químicas a los diferentes sitios de unión; Va a favor de un
gradiente de concentración.
¡¡ Cuando decimos que es selectivo, estamos hablando de la
preferencia o no que tienen algunas sustancias para unirse!!!
TRANSPORTE ACTIVO: tendremos todos los ingredientes
anteriores, además de una nueva cosa:
Gasto de energía debido a que va en contra de un gradiente,
es como nadar en contra de la corriente y generalmente
encuentra su energía derivada de los sistemas de ATP unidos
a enzimas dependientes de sodio (Na) y Potasio (K).
Los fármacos como sustancias químicas pueden ser
preferentemente solubles en lípidos ó preferentemente
solubles en agua y como toda sustancia química tiene lo que
se denomina un coeficiente de partición grasa – agua y éste
coeficiente es simplemente una fracción que tiene un
numerador y un denominador, y en el numerador va el valor
de la solubilidad del fármaco en lípidos, y en el denominador
el valor de la solubilidad en agua; Algunos libros también le
llaman coeficiente de reparto ó coeficiente de liposolubilidad
(que es lo mismo).
No hay fármacos completamente liposolubles ó
completamente hidrosolubles… hay unos que son
preferentemente liposolubles y otros preferentemente
hidrosolubles.
¿De qué depende la característica de liposolubilidad o de
hidrosolubilidad?
Ésta preferencia se la dan los grupos químicos presentes en la
molécula del fármaco. Entonces dependiendo de qué grupos
estén presentes en su estructura química, estos serán
responsables de darle el balance o la preponderancia entre
liposolubilidad o hidrosolubilidad; y cuando los fármacos son
preferentemente liposolubles, no tienen ningún problema
para pasar al otro lado de la membrana por medio de
DIFUSIÓN PASIVA.
¿Qué pasará entonces con los fármacos que son
preferentemente hidrosolubles, será que no pueden pasar la
membrana del lado externo al lado interno?
También lo pueden hacer, pero con menor velocidad y con
menor cantidad, aprovechando la formación de POROS
ACUOSOS que están conformados por proteínas que no son
permanentes sino transitorias, y pueden semejar a cuando
uno observa la superficie de un rio y se forman remolinos.
Cuando se forma un canal acuoso, inmediatamente el
fármaco se involucra dentro del canal de la proteína y pasa al
interior. Entonces esto es lo que le permite a los fármacos
hidrosolubles pasar con menor dificultad.
Gráfica de Difusión facilitada – Vean ustedes que necesita de
un transportador de naturaleza proteica. Éste transportador
tiene la misión de permitir y facilitar el paso de sustancias
químicas (en éste caso los fármacos), de un lado al otro de la
membrana celular.
El transporte a través de membrana utilizando transportador,
es un mecanismo relativamente selectivo, que es saturable y
que se hace como DIFUSIÓN FACILITADA a favor de un
gradiente de concentración y como transporte activo en
contra de un gradiente de concentración y utilizando energía
suministrada por ATP-asa dependientes de sodio (Na) y
potasio (K) que ayudan a éste proceso.
Los sitios del transportador son finitos, total éste
transportador es saturable y también relativamente selectivo.
Éstos transportadores pueden ser inicialmente para
sustancias no polares, pero también hay sustancias polares
que requieren de un transportador.
¿Y por qué será que las sustancias polares requieren de un
transportador?
1. El tamaño de la molécula
2. Cuando esta sustancia trata de atravesar la
membrana, vamos a tener grupos electrostáticos en
las moléculas de proteína y los grupos polares de los
lípidos que hace que se puedan producir atracciones
y/ó repulsiones de ellas con las sustancias polares,
lo cual van a dificultar el paso de un sitio a otro.
ABSORCIÓN DE LOS FARMACOS
Los fármacos se pueden administrar por diferentes vías y
estas vías tienen diferentes características anatómicas y
fisiológicas.
Uno puede utilizar fármacos para producir efectos sistémicos,
es decir, un efecto de un determinado órgano o sistema, y
debemos administrarlo por una vía que nos permita que el
fármaco tenga acceso primero al torrente sanguíneo para que
de ahí se pueda distribuir a los otros compartimentos.
Pero también podemos utilizar fármacos que no
necesariamente queremos que tengan efectos sistémicos ni
acceso a los diferentes compartimentos, sino que actúe en el
sitio o cerca al sitio de aplicación; entonces estaríamos
hablando de las vías sistémicas y de las vías tópicas o locales.
Nosotros pretendemos utilizar vías sistémicas que garanticen
el acceso del fármaco a los diferentes compartimentos
corporales, lo primero que nos interesa es el que el proceso
de absorción permita que el fármaco llegue al torrente
sanguíneo y de ahí se empiece a distribuir a los diferentes
compartimentos corporales.
Entonces nosotros podemos definir cuando debemos utilizar
las vía con fines sistémico!!!
La ABSORCIÓN es el proceso que permite el paso del
fármaco desde la superficie de administración hasta la
circulación sanguínea.
Si nosotros utilizamos por ejemplo la vía endovenosa,
estamos colocando la totalidad de la dosis en el torrente
sanguíneo, por lo tanto no se evidencia el proceso de
absorción. ¿Cuál otra vía tampoco tendrá proceso de
absorción? La vía Intraarterial.
Su compañero pregunta: ¿Cuándo se administra una forma
farmacéutica por vía sublingual, también hay proceso de
absorción?
Desde luego que lo hay.
VIAS DE ADMINISTRACIÓN:
1. Vía oral
2. Vía endovenosa
3. Vía Intraarterial
4. Vía intramuscular
5. Vía subcutánea
6. Vía respiratoria (Inhalación, nebulización,
vaporización, aspiración).
¿Será que la vía tópica en piel, la podemos utilizar para
producir efectos sistémicos?
Claro que sí, la veremos más adelante con las formas
farmacéuticas denominadas parches, donde los principios
activos se absorben por la piel, legan a circulación sanguínea
y actúan en un sitio distante.
¿Cuál es la diferencia entre Inhalación y aspiración?
INHALACION: Administrando un aerosol, por esto también se
llaman inhaladores, que ustedes de pronto los conocen.
NEBULIZACION: El fármaco viene en solución, se coloca en un
nebulizador a través del cual se le pone por ejemplo SSN y se
le hace pasar una corriente de oxígeno húmedo a través de
una mascarilla y el fármaco entra en forma de Nube.
VAPORIZACION: Consiste en impregnar aire húmedo con
principios activos que respira e ingresa el paciente por medio
de los vaporizadores.
ASPIRACION: A través de las fosas nasales pero el fármaco no
alcanza a llegar a la faringe ni a la nasofaringe, porque la
mucosa nasal es altamente vascularizada, entonces cuando
pasan por ahí las partículas sólidas y entran en contacto
directamente, y el fármaco es suficientemente liposoluble,
se absorbe y obviamente no va a ir más lejos.
Cuando yo utilizo la inhalación, yo aspiro a que el fármaco
llegue a los bronquios y a los alveolos (el caso de los
anestésicos generales).
Cuando utilizo la Nebulización, puede ser que llegue a los
bronquios y a los bronquios terminales.
Cuando utilizamos la vaporización, máximo llegará a laringe,
nasofaringe, tráquea y bronquios principales.
En la aspiración probablemente no pase de las vías
respiratorias superiores.
¡Entonces yo puedo usar las vías respiratorias
particularmente por inhalación para conseguir tanto efectos
locales como efectos sistémicos. Por nebulización no vamos a
conseguir efectos sistémicos, ni por vaporización, pero sí por
aspiración!
La vía oral es la más común, es la más económica, la menos
riesgosa y es la más utilizada.
Tenemos una forma farmacéutica (tableta), llega y pasa por
el esófago, y en primer lugar en la cavidad gástrica empieza a
tener contacto con los líquidos biológicos y allí empieza a
disgregarse en fragmentos más pequeños, a esto le llamamos
Desintegración.
Todas las formas farmacéuticas tienen diferentes
características y ellas tienen tiempos diferentes de
desintegración. Por ejemplo es diferente una tableta de una
grajea o de un granulado.
¡A mayor tiempo de desintegración, la velocidad de
desintegración es menor!
A medida que estos fragmentos se van haciendo más
pequeños, empiezan a permitir la liberación del principio
activo; entonces aquí ya dejó de ser medicamento y cuando
se liberan el o los principios activos empezamos a hablar del
fármaco o principio activo como tal.
Esta desintegración de las formas farmacéuticas solidas se
puede llevar a cabo en la cavidad gástrica o en el duodeno.
En la medida en que se van haciendo más pequeños estos
fragmentos, el principio activo se va liberando y tiene que
empezar a entrar en Disolución con los líquidos biológicos, es
decir, forman una solución, solución en la cual debe estar el
fármaco como requisito indispensable para poder absorberse.
Entonces aquí tenemos que las formas farmacéuticas sólidas
también tienen una tasa de disolución.
¡A mayor tiempo de disolución, la velocidad de disolución es
menor!
La mucosa gástrica es suficientemente gruesa y no está
diseña para tener propiedades absortivas. Sin embargo,
algunos fármacos se absorben en la mucosa gástrica, pero la
mayoría lo hacen en la mucosa intestinal.
Obviamente el paso de la forma farmacéutica o principios
activos va a variar dependiendo del tiempo de vaciamiento
gástrico que se modifica fácilmente, por ejemplo con algunos
alimentos como las grasas y/o frutas…
Cuando ya se libera el principio activo, ya el resto corre por
cuenta de las características que este posea.
Lo que tiene que ver con el tiempo de disolución es el tipo de
forma farmacéutica, el grado de hidratación de los cristales
de la molécula del fármaco, el grado de compactación de la
forma farmacéutica, el tamaño de los cristales de la molécula
del principio activo, el tipo de excipientes que tenga la forma
farmacéutica; esto si tiene que ver con el tiempo de
desintegración y de disolución.
Si nosotros estamos administrando formas farmacéuticas
líquidas, éstas pueden venir en tres formas desde el punto de
vista físico-químico:
1. En forma de solución
2. En forma de suspensión
3. En forma de emulsión
Tanto la solución como la suspensión tienen dos fases, el
soluto y el solvente, La diferencia entre estas dos es que en la
solución el soluto está completamente disuelto en el
solvente, es decir está en solución y a la vista sólo
distinguimos el solvente; en cambio en la suspensión el
soluto está parcialmente solubilizado en el solvente y por eso
es que uno ve partículas del soluto que no están disueltas en
éste preparado.
¡Las formas farmacéuticas liquidas obviamente se absorben
más rápido que las sólidas!!!
¿Entre las dos formas farmacéuticas liquidas, suspensión y
solución, cual se absorbe más rápido?
La solución, porque el soluto ya está disuelto, en cambio
cuando administramos la suspensión, el soluto que no está
parcialmente solubilizado tiene que empezar el proceso de
solubilización antes de poder ser absorbido.
Una emulsión (ej: scout) tiene dos fases: La fase dispersa
(Aceite) y la fase dispersante (Agua).
Cuando tenemos ya las moléculas del principio activo en
contacto con la superficie de absorción, vamos a ver que
estas moléculas tienen que empezar a atravesar barreras
biológicas; La primera barrera biológica de los fármacos que
se administran por vía oral es la mucosa gástrica o la mucosa
intestinal (que tiene una serie de micro- vellosidades que
tienen la función de aumentar el tiempo de contacto de las
sustancias con la vellosidad y hacer el tránsito más lento, es
decir, aumenta la superficie y el tiempo de contacto de las
sustancias con la superficie de la mucosa por lo que terminan
estas sustancias absorbiéndose.
Se podría decir que la mayoría de los fármacos que se
administran por vía oral se absorben por difusión pasiva.
Cuando llega el fármaco al compartimento intersticial, se
pone en contacto con las paredes de los capilares sanguíneos
y posteriormente ingresan a la circulación, a la circulación
gastrointestinal que tiene una vía final común, que es la vena
porta y ella conduce todas las moléculas del principio activo
absorbidas. Entonces aquí el fármaco tiene un PRIMER PASO
por el hígado antes de acceder a la circulación sistémica y
esto tiene una importancia grande que ya la veremos más
adelante.
La totalidad de las moléculas del fármaco que están en
contacto con la superficie de absorción (estomago e
intestino), no se absorben debido a que:
1. La absorción va a depender en todo momento de
que haya un gradiente de concentración, entonces
en algún momento se puede perder el gradiente y
las moléculas empiezan a pasar muy lentamente, así
que muchas pasaran derecho a yeyuno, íleon… sin
absorberse.
 2. Por otro lado pueden haber enzimas propias de la
mucosa intestinal ó enzimas producidas por
bacterias de la flora del intestino que pueden
inactivar a algunos fármacos en alguna proporción,
por ende no toda la dosis que administremos por vía
oral se absorbe.
¡No podemos decir que el 100% de la dosis que se administre
por vía oral, se absorbe!!!!!
Factores que afectan la absorción de un fármaco
DEPENDIENTES DEL FARMACO
Grado de liposolubilidad
Tamaño de la molécula (especialmente para algunas vías, ej
la subcutánea)
Grado de ionización
“Los fármacos por sus características físico-químicas se
comportan como electrolitos débiles, esto quiere decir que
tienden a ionizarse muy poco cuando se encuentran en
solución”
Entonces en los líquidos biológicos los fármacos siempre
tendrán una forma ionizada y una forma no ionizada.
¿De qué depende el grado de ionización de un fármaco en un
líquido biológico?
1. Del pH del líquido en el cual se encuentre
2. Del valor del pK del fármaco (constante) [nos va a
permitir reconocer el fármaco como un acido débil o
una base débil]
Ejemplo:
Fármaco a ---- pK: 4.8 [ácido débil]
Fármaco b ---- pK: 8.3 [base débil]
Definición de pK: Valor de pH al cual el fármaco se encuentra
en su forma disociada y no disociada en iguales proporciones
(50% y 50%)
pH gástrico: entre 2-3
pH intestinal: entre 5-6.5
pH sanguíneo: entre 7.35-7.45
Dependiendo del pH al que se encuentre el fármaco varia sus
proporciones de forma ionizada y no ionizada.
Entre más se acerque el valor del pK al valor del pH aumenta
la forma no ionizada y viceversa.
Las formas ionizadas tienen menor grado de solubilidad, por
tanto las formas no ionizadas pasan con mayor facilidad las
barreras biológicas.
El grado de ionización de un fármaco afecta su difusión a
través de membranas biológicas y no solamente en el proceso
de absorción, sino cuando intente atravesar cualquier
membrana biológica.
Forma farmacéutica
Incluso en cuatro formas farmacéuticas sólidas hay diferentes
características.
DEPENDIENTES DEL SITIO DE ABSORCION
pH del medio
Características de la superficie de absorción
Flujo sanguíneo
¿Qué tipo de epitelio tenemos en las vellosidades
intestinales?
Cilíndrico simple ciliado, fue diseñado para absorber porque
tiene todo lo que uno le puede pedir a una superficie
absortiva, es extensa, y está altamente vascularizada.
¿Será que la mucosa oral está altamente vascularizada o poco
vascularizada?
Tiene un epitelio plano estratificado y está altamente
vascularizada (algo le tenía que favorecer), y aunque no tiene
un epitelio altamente especializado para absorber, su epitelio
si está apto y permite fácilmente que lo atraviesen las
sustancias altamente liposolubles.
(Ejemplo: vía sublingual).
Ellos pasan por la vena submaxilar, van a la yugular interna,
luego a la vena cava interna, luego llega al corazón, donde se
distribuye rápidamente, ósea tiene un acceso rápido a la
circulación sistémica, por eso es que cuando queremos
disminuir el tiempo desde que el fármaco se administra y se
empiece a ver el efecto, y no tenemos la disposición de la vía
subcutánea ni endovenosa ni intramuscular, lo
administramos por la vía sublingual, la vía rápida para
fármacos altamente liposolubles.
BIODISPONIBILIDAD
La biodisponibilidad es la fracción o proporción del fármaco
administrado que después de absorberse está disponible en
el torrente sanguíneo para ir al sitio de acción.
Un fármaco tiene una biodisponibilidad diferente,
dependiendo de por cual vía se administre.
La biodisponibilidad se puede expresar en fracción que es
entre 0-1(ejemplo: 0.80, 0.85), ó en proporción que es desde
0 – 100 (ejemplo: 80%, 85%).
Entonces decimos que un fármaco tiene una
biodisponibilidad del 85% cuando del total de la dosis
administrada, el 85% se absorbió y pasó al torrente
sanguíneo y este es el que está disponible para ir al sitio de
acción. (Seria igual decir 0.85, aunque el término cuantitativo
es el que varía).
La biodisponibilidad de un fármaco puede ser alta mientras su
vida media puede ser baja y viceversa; entonces la
biodisponibilidad no es la que nos determina cada cuanto le
tenemos que dar una nueva dosis.
Resulta que hay unas formas farmacéuticas que debido a sus
características tienen un tiempo de desintegración y de
disolución corto y por ende una velocidad de desintegración y
disolución alta, esas que llaman formas de liberación rápida;
simplemente la disposición del principio activo para
absorberse es rápida porque la forma farmacéutica se
desintegra, se disuelve y se diluye rápidamente.
Pero hay otras formas farmacéuticas que se llaman de
liberación sostenida o de liberación controlada o de liberación
cronometrada, éstas son formas farmacéuticas especiales
que no entregan el principio activo rápidamente sino de
manera progresiva, entonces el principio activo se va
liberando de una manera constante en el tiempo, luego de
esta misma manera (constante) también se va absorbiendo.
Entonces la biodisponibilidad puede ser alta, mediana o baja,
lo importante es que la cantidad del fármaco que se va
desprendiendo de esta forma farmacéutica a través del
tiempo permanece de una forma constante, y de esta
manera si no hay ningún factor que afecte la absorción, en
esta misma proporción se va absorbiendo hasta alcanzar unas
concentraciones sanguíneas que sean más o menos estables y
por eso el fármaco dura con concentraciones en ciertos
niveles estables y permite que el efecto se mantenga más
tiempo y por eso necesitamos administrarlas con menor
frecuencia.
Vamos a ver que el sistema de parches tienen diferentes
dispositivos que permiten la liberación del principio activo,
por lo general cuando se aplican permiten la liberación de
manera gradual, de manera sostenida, es como una
liberación controlada, por eso es que después de colocados
se pueden cambiar cada 12 o 24 horas…, precisamente
porque el dispositivo en el cual viene el principio activo
permite su liberación de una manera controlada a través del
tiempo, quiere decir que el principio activo se libera más o
menos de una manera constante y pasa una cantidad
constante a la sangre a lo largo del tiempo. Las formas
farmacéuticas también hacen que el parche tenga una
adecuada adhesión sobre el sitio de aplicación.
FARMACOLOGÍA CLASE 3
En la última ocasión revisamos las diferencias entre vías de
administración y se pueden comparar anatómica y
fisiológicamente y este es un factor que afecta la absorción,
puede haber un fármaco que solo pueda ser administrado por
una vía o por varias, por ejemplo si hablamos de un
anticoagulante oral como la Warfarina porque hay otros
parenterales.
El Diclofenaco un analgésico antiinflamatorio puede ser
administrado por varias vías diferentes como oral, parenteral
y tópica.
Uno utiliza vías sistémicas o con efecto sistémico cuando
recurre a aquellas que le permiten llegar a la circulación
sanguínea y los diferentes compartimentos, mientras la Vía
tópica o local son aquellas que se utiliza para que los
principios activos tengan efecto en la zona de aplicación o
cerca de esta, pero en algunos casos se pueden absorber y
tener efectos sistémicos primarios o secundarios.
Efecto primario: aquel que de manera primaria quiere causar
en un paciente. Secundarios: los principios actúan en sitios
distintos de donde se realiza el efecto primario y pueden ser
deseables o indeseables.
Vías de administración
Parenterales o no parenterales.
Parenteral significa que vamos a utilizar dispositivos que nos
permiten penetrar tejidos y aplicar el fármaco en un sitio
deseado, el dispositivo más usado es la jeringa y la aguja
hipodérmica. También existen los catéteres y las vías. Las vías
parenterales tienen nombre y tienen apellido, y el apellido
siempre nos indica el sitio que se coloca: intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intradérmica, raquídea (por el
conducto raquídeo) peridural (en las meninges) pero también
tenemos vías parenterales con efectos sistémicos o locales,
algunos casos recurrimos a la vía intradérmica, subcutánea o
intraarticular, si intentamos buscar los mismos efectos por la
vía oral no se puede porque necesitamos efecto más rápido,
evitar efectos sistémicos…
Las vías no parenterales pueden ser las que no utilizan ningún
dispositivo para llegar a los tejidos, oral, sublingual o rectal
(se usa la mayoría de veces para que tenga efecto en el sitio
de acción o aprovechando la capacidad absortiva para que
actúe en otros sitios, sistémica o tópica), la vía respiratoria es
una vía de aplicación local o tópica pero se puede utilizar en
algunos momentos como vía sistémica (puede ser como
inhalación, nebulización inspiración y vaporización) en
algunos países se usa la oxitócina que puede ser una
hormona endógena, pero puede ser sintética y estimula la
contractilidad uterina pero también estimula las células de los
acinos en la glándula mamaria y estimula la eyección láctea,
puede ser administrada por inhalación en spray. No siempre
la vía respiratoria es para conseguir efectos sistémicos, si
tenemos un paciente con un episodio asmático, podríamos
hacerlo por vía oral, sistémico o tópico por inhalación para
producir un efecto local, tendríamos que esperar que la
tableta se desintegre y llegue.
El tiempo de latencia: es el tiempo transcurrido entre el
momento de administración del fármaco y el momento que
empiezan los efectos y esto se observa a través de la mejora
de la capacidad respiratoria; requerimos menores dosis y
evitamos los efectos sistémicos secundarios indeseables,
pueden alcanzar la vía sistémica pero en menor cantidad.
Otras vías tópicas son: vaginal para que tengan efectos
locales o puede ser absorbido y actuar en un sitio distante, la
vía ocular, la vía ótica, hay diferentes vías.
La mucosa oral podemos aplicar tópicamente en la mucosa
oral sin que tengan que absorberse, tienen pocos efectos
sistémicos por sus características de hidro y liposolubilidad,
los que se quedan allí y no alcanzan la circulación sistémica es
porque son hidrosolubles.
La piel tiene un efecto tópico aunque también sistémicos.
Utilizando vías parenterales tenemos efectos sistémicos y
locales.
Biodisponibilidad
Hay un término que se encuentra en diferentes fuentes y es
la biodisponibilidad que se define como fracción o proporción
de fármaco que alcanza la circulación sanguínea después de
ser absorbido y está disponible para ir al sitio de acción.
Porque hablamos de fracción o proporción del fármaco? Hay
dos maneras de escalas numéricas para expresar la
biodisponibilidad, puede ser de 0 a 1 y decimos que tiene 0.8
y sería fracción o podemos decir que es el 80% estamos
hablando de la misma cantidad pero en diferentes escalas.
Fracción del fármaco que después de ser absorbido alcanza la
circulación sanguínea y va al sitio de acción. Si es 75% quiere
decir que el 75% del fármaco después de ser absorbido
alcanza la circulación sistémica y está disponible en el sitio de
acción. Podemos comparar la biodisponibilidad de un mismo
grupo de fármacos por ejemplo los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina, son como 12 pero su diferencia
radica en la biodisponibilidad unos son de 35, 40, 80.
Se compara en situaciones idóneas de prueba:
 En pacientes bajo las mismas condiciones,
 Utilizando la misma forma farmacéutica,
Vía de administración y Concentración del principio activo;
No se puede comparar si tienen diferentes vías como oral e
intramuscular. La misma vía, forma farmacéutica y
concentración.
No siempre el propósito de un fármaco es alcanzar la vía
sistémica, la podemos medir en diferentes compartimentos
que queramos, por ejemplo a nivel raquídeo, nos interesa la
cantidad de fármaco que llega al sistema nervioso central
midiendo la concentración del fármaco en el líquido
cefalorraquídeo.
Aquí dice biodisponibilidad y unas flechitas bidireccionales. La
biodisponibilidad depende de:
 La velocidad de absorción que en pacientes de
prueba en similares condiciones, la misma forma
farmacéutica, otras posibilidades es el grado de
liposolubilidad, grado de ionización
 Cantidad del fármaco absorbido. Hay una velocidad y
una cantidad de absorción que están relacionadas
con factores que dependen del fármaco y del sitio de
absorción.
Veamos cuales son aquellos factores que están afectando la
biodisponibilidad
Hablamos de factores farmacéuticos nos referimos a la forma
farmacéutica que estamos utilizando, así sean sólidas, no es
lo mismo una tableta, cápsula, grajea, granulado…
De los tipos de excipientes que le da la cantidad y la velocidad
con la cual la forma farmacéutica se desintegra y entra en
disolución así como el grado de compactación y la forma
como se libera el principio
Forma de sal, una de las formas principales son formas de
sales de Ester, como propionato
 El grado de compactación
 Tamaño de las partículas
 Forma de cristales y grado de hidratación
 Tiempo y la velocidad de desintegración
 La antigüedad del producto
Por norma todos los medicamentos deben tener en un sitio
visible la fecha de vencimiento o expiración una vez pasada
esta fecha no se debe comercializar por qué no se garantizan
las características físicas o químicas, puede perder estabilidad
y actividad, capacidad de liberación producir efectos
indeseables; por norma no se puede utilizar incluso quince
días antes de que expire la fecha de vencimiento ya que se
están quitando del estante porque no sabemos que venga el
paciente quince días antes y dure tomándoselo más de
quince días. Los recogen para garantizar que no se
comercialice y hay protocolos de desecho de acuerdo a sus
características.
La fecha de vencimiento viene por que se han hecho los
estudios cinéticos y dicen cuando no se puede garantizar la
estabilidad y modifique la función en el organismo
Biodisponibilidad absoluta o relativa
Absoluta: estamos describiendo la biodisponibilidad de
determinado fármaco sin compararlo con ningún otro, por
ejemplo 67%. Cuando aparece la relativa estamos hablando
de que estamos comparando la biodisponibilidad de por lo
menos dos fármacos, podemos decir que es del 76%
comparado con un referente.
Si tengo un fármaco base que tiene cierta biodisponibilidad
comparado con otro hablamos de biodisponibilidad relativa;
absoluta no comparamos.
Además de las características de la forma farmacéutica, del
principio activo y de los que modifican el fármaco también
está la presencia de alimentos o bebidas en el TGI.
Por ejemplo hay personas que consumen habitualmente
bebidas alcalinizantes como sodas o antiácidos lo que nos
varía el pH gástrico e intestinal, lo que modifica a su vez la
velocidad y cantidad de absorción de un fármaco
dependiendo del fármaco.
Por ejemplo un fármaco con pK ácido en un medio
alcalinizado aumenta las formas ionizadas lo que va a afectar
la biodisponibilidad.
No puedo comparar un mismo fármaco en diferentes formas
farmacéuticas.
La presencia de alimentos; que pueden aumentar o disminuir
la absorción
La velocidad de vaciamiento gástrico, por eso las personas
que consumen alcohol piden comida especialmente grasa por
que retrasa el vaciamiento gástrico y disminuye la velocidad
con que el alcohol pasa al contenido intestinal. Se presentan
interacciones con bebidas también. Por que se le dice que lo
tomen con las comidas por dos razones:
1. porque los alimentos tienen variabilidad de
contenido graso y los fármacos liposolubles,
entonces aumenta la biodisponibilidad.
2. puede que no interactúan pero el principio activo
puede producir irritación de la mucosa gástrica.
También por la presencia de otros fármacos, es posible el
paciente esté tomando fármacos que disminuyen la motilidad
intestinal o vaciamiento gástrico
Definición de una interacción farmacológica
La modificación del efecto o de la intensidad del efecto de un
fármaco por la presencia de otro u otros fármacos o la
presencia de bebidas o alimentos o sustancias en el medio
ambiente.
Cuando veamos factores que modifican el efecto
farmacológico del medio ambiente y tenemos contacto con
ellas y entran al organismo; por ejemplo el fumar cigarrillo.
Se presentan interacciones durante la absorción.
DISTRIBUCIÓN DE LOS FÀRMACOS
Definición
Permite el acceso de los fármacos a los diferentes
compartimentos corporales, el primer compartimiento
cuando llega un fármaco después de ser absorbido es el
liquido Intravascular, luego pasa el endotelio y pasa al
intersticial de este sitio entra en contacto con membranas
celulares y puede pasar al espacio intracelular; cuando un
fármaco pasa a la circulación sanguínea se distribuye en el
compartimiento Intravascular para llegar al sitio de acción,
donde queremos que actúe.
Si asumimos que estos son los diferentes compartimentos
corporales. Entonces podemos esperar que:
El fármaco se está absorbiendo y está pasando al torrente
sanguíneo donde puede estar como fármaco libre o unido a
las proteínas plasmáticas, un fármaco tiene la posibilidad de
unirse a las proteínas plasmáticas, unión que es temporal y
reversible; tiene diferente afinidad por unirse a las Prot
plasmáticas que son la albúmina y las alfa globulinas y la
mayoría se unen a la albúmina los de composición hormonal
se unen a las globulinas. Los fármacos se pueden unir: mucho,
medianamente o poquito a las proteínas. El fármaco libre es
el único que puede atravesar membranas biológicas y
atravesar a otros compartimentos:
donde va a actuar, donde se va a biotransformar y el órgano
principal de transformación de los fármacos es el hígado y
tiene que salir, sitios de eliminación, sitios de depósito
transitorio; este depósito es una unión transitoria y reversible
y las estructuras a las que se unen son polisacáridos,
mucopolisacáridos o Prot estructurales que son capaces de
realizar enlaces y se puede ir desligando progresivamente en
los ejidos de reserva y todos tienen que en algún momento
volver a la circulación sanguínea (no todo lo que filtra el
glomérulo se elimina), estas en el que fármaco regresa al
torrente sanguíneo se llama redistribución de un fármaco.
La unión del fármaco a las Prot depende de sus
características.
A medida de que se va distribuyendo va disminuyendo su
concentración en sangre y es cuando se desliga de las Prot y
va volviéndose libre y es cuando se distribuye a los tejidos.
Así mismo el fármaco unido a los tejidos, el fármaco en los
tejidos se desliga y vuelve a las sangre para la fase de
redistribución.
Factores que determinan la distribución de un fármaco
Las características de hidro o liposolubilidad preferentes
La unión a proteínas plasmáticas, estas macromoléculas no
pasan las barreras mayor dificultad para un fármaco unido a
Prot.
Captación tisular del fármaco
pH del medio, el medio es el pH sanguíneo, como este se
mantiene estable en los tejidos así el grado de ionización
depende fundamentalmente del pK de un fármaco. Un Fco
está ionizado dependiendo del PK del Fco, entre más
separado esté el pK de un fármaco de el pH sanguíneo estará
en forma ionizada lo que impedirá la capacidad de atravesar
membranas biológicas y distribuirse
Gasto cardíaco; las personas que tienen alterado el gasto
cardíaco, tendrá alterada la distribución del fármaco por el
volumen sanguíneo.
Flujo sanguíneo regional, algunos que tienen mayor volumen
de sangre por masa como: riñón encéfalo, corazón, hígado y
el pulmón, son los sitios más y los menos son el músculo el
hueso, el cartílago, el tejido adiposo en comparación con los
anteriores, eso no quiere decir que siempre va a ser así
porque el fármaco se distribuyen de una manera proporcional
y uniforme; es decir, diferencial en cantidad que tiene acceso
que se mantienen en el tiempo.
Características que determinan la unión de un fármaco a una
Prot.
Tipo de proteína; por ejemplo la albúmina
capacidad de unión a la Prot; que depende de los sitios
disponibles de unión de las Prot plasmáticas, son sitios finitos
o contados, depende de cuantos sitios tenga disponibles y de
la concentración plasmática de Prot, así depende de la
función hepática, hay que tener cuidado en Ptes que tienen
alteración en la cantidad y calidad de las Prot plasmática, por
ejemplo: no necesariamente falla hepática, pero si alteración
de la función hepática en grado variable, síndrome nefrótico,
no necesariamente falla renal, alteración de la función renal
De la afinidad del fármaco para unirse a la proteína
determinado por los grupos químicos presentes en el fármaco
forman enlaces químicos transitorios con gruidos funcionales
en la superficie de la proteína y permanece unido por
diferente tiempo dependiendo del tipo de enlace químico
que tenga; principalmente cuando disminuye la forma libr3e
del fármaco se desliga para pasar a forma libre y distribuirse
Comportamiento de un fármaco que se una mucho a Prot
plasmáticas
 La biodisponibilidad se refiere al fármaco que llaga a
la sangre entonces no la afecta.
 Llega menos a los sitios de Biotransformación y
eliminación, mayor vida media
 La duración del efecto es mayor porque permanece
más en el organismo (en la sangre); está en
equilibrio con el fármaco libre y el de los tejidos.
 Tiene menor probabilidad de distribuirse en
compartimentos, permanece más en sangre
 La intensidad del efecto es menor, porque hay
menos libre.
 La intensidad del efecto farmacológico es
proporcional a la cantidad del fármaco en el sitio de
acción.
 La cantidad de fármaco libre se relaciona con el
ligado, a medida que pasa de compartimentos el
libre el ligado se desliga
 Menor distribución por qué no accede a
compartimentos
 Menos posibilidad de Biotransformación
 Menor eliminación
 Mayor vida media
 Menor intensidad del efecto
La unión a proteínas es temporal y reversible y acá tenemos
otro caso de interacción farmacológica. Existen fármacos que
tiene algo en común en su estructura química que le
permitiría unirse a los mismos sitios disponibles en las
proteínas. Situaciones: cuando estamos administrando dos
fármacos:
Si estos fármacos se unen a diferentes sitios de unión no pasa
nada
Pero si estos fármacos se unen al mismo sitio de unión:
Hay un fármaco A que se une en Prot plasmáticas en un 80%,
después llega un fármaco B con mayor afinidad y compite por
el sitio; entonces el fármaco A aumenta su forma libre lo que
aumenta el efecto: modificación del efecto o de la intensidad
del efecto por interacción con otros fármacos.
En qué casos debemos tener cuidado: cuando los fármacos se
unen en un 50% o más a las Prot plasmáticas; como la
capacidad de unión y los sitios son limitados se pueden
presentar interacciones farmacológicas que modifica el efecto
o la intensidad por el desplazamiento de la unión.
Comportamiento de un fármaco que se une poco a las Prot
plasmáticas
 Más Fco en forma libre y dependiendo de su lipo o
hidrosolubilidad habrá mayor distribución
 Menor vida media
 Mayor intensidad
 Menor posibilidad de interacciones farmacológicas
 Mayor acceso a la biofase
Los fármacos que se unen a Prot se almacenan menos en
tejidos de reserva
Biofase: sitio físico o biológico más próximo al sitio de acción
de un fármaco, primero accede a la biofase y luego al sitio de
acción.
De que depende de que los Fcos se unan a tejidos de reserva
Lo hacen preferiblemente los fármacos liposolubles
Estos fármaco tienen una vida media o duración
incrementada, la duración del efecto es mayor, esta unión es
temporal y reversible.
Cierre
Acá se representa la administración por vía oral:
Cuando se absorbe por vía oral finalmente llega por la vena
porta al hígado allí
En alguna proporción se biotransforma en una sust sin
actividad farmacológica, así modifica la cantidad del Fco en el
torrente sanguíneo después de será absorbido y modifica la
biodisponibilidad, tras pasar por primera vez por el hígado,
después pasa más; se puede transformar en alta, baja,
mediana o ninguna proporción esto es el efecto del primer
paso proporción del fármaco que se biotransforma en su
primer paso por el hígado después de ser administrado por
vía oral y pasar por el hígado. En su primer paso por el hígado
se transforman en diferentes proporciones. La proporción
que no es biotransformada llega al torrente sanguíneo para
distribuirse. Libre o unido a las Prot. El libre tiene la
posibilidad de ir a: los sitios de Biotransformación, sitios de
eliminación o unirse transitoriamente a los sitios de reserva o
los sitios de acción o puede que algunos tengan excreción por
vía pulmonar. El fármaco tiene que regresar de otros
compartimentos para la fase de redistribución pasará varias
v4eces por el hígado y puede biotransformarse mucho,
poquito o medianamente en sus sucesivos pasos.
Los fármacos que se biotransforman en el hígado pueden
excretarse por la vía biliar y llegan al intestino delgado. La
bilis es otra vía de excreción de los fármacos, llegan a la luz
intestinal, así esta sustancia sin actividad farmacológica,
enzimas de la luz intestinal o de la flora pueden
biotransformar esta sustancia y volver a activarla. Muchos
componentes de la bilis pueden reabsorberse y pasar a la
sangre y luego nuevamente al hígado esto es la circulación
enterohepática. Alguna proporción se reactiva y se reabsorbe
en el intestino, el resto continúa la circulación por la luz
intestinal y es eliminada por las haces.
Esto tiene un interés clínico por que aumentan su tiempo de
permanencia en el organismo, el efecto duración es mayor. Es
particularmente en aquellas afecciones de la vía biliar, por
ejemplo la colecistitis que es la inflamación de la vesícula
biliar con infección sobreagregada, podemos dar
antimicrobianos con circulación enterohepática para que
permanezcan más en la bilis.
El hecho de que un fármaco llegue a la circulación sanguínea
en cierta proporción la biodisponibilidad y la afectará. La vía
de administración para un mismo principio activo afecta la
biodisponibilidad. La vía Intravascular garantiza el 100% de
biodisponibilidad.
FARMACOLOGÍA CLASE 4
Vamos a revisar fundamentalmente algunas cositas de las que
vimos ayer en un par de minutos para volvernos a situar en el
tema.
Nosotros tenemos diferentes vías de administración de los
fármacos y aquí estamos representando dos : aquí vemos
cuando se administran los medicamentos por vía oral, se
absorben a nivel del tracto gastrointestinal principalmente en
el duodeno y la sangre que va de la cámara gástrica y del
intestino, tiene una vía común final q es la vena porta, que va
hacia el hígado, cuando el fármaco va hacia el hígado por
primera vez después de ser absorbido, tiene la posibilidad en
alguna proporción o en ninguna de biotransformarse a una
sustancia sin actividad farmacológica. Esta proporción del
fármaco q se biotransforma a una sustancia sin actividad
farmacológica, es lo q denominamos efecto de primer paso. Y
el efecto de primer paso obviamente va a disminuir la
cantidad de fármaco que va a pasar al torrente sanguíneo y
por lo tanto nos modifica la biodisponibilidad.
Entonces fíjense ustedes que el fármaco acá en el torrente
sanguíneo está en su forma libre o unida a proteínas. Este
fármaco en su forma libre es el q tiene la posibilidad de
atravesar los vasos sanguíneos e ir a otros compartimentos,
como son por ejemplo: los sitios de acción, tejidos de reserva
(de manera transitoria), o de ir a los sitios de eliminación,
bien sea la vía renal o la pulmonar. Hay fármacos que llegan a
la circulación general y se pueden excretar en alguna
proporción por la vía aérea.
Este fármaco q esta en circulación, va a pasar por el hígado
varias veces, para biotransformarse y fíjense ustedes q esta
flechas son en doble sentido, porque el Fco tiene q de alguna
manera regresar de sus sitios de acción, y tejidos de reserva
al torrente sanguíneo, no todo el fármaco que llega por
unidad de tiempo al riñón se elimina, alguna proporción de
ese vuelve nuevamente a la circulación y no todo el q llega al
pulmón se elimina en un solo paso. No todo el q pasa por el
hígado se biotransforma. Sino q tiene q volver a la circulación
y este es el concepto de la redistribución.
Habíamos también hablado de que este efecto de primer
paso puede ser amplio puede ser medio puede ser pequeño o
puede no tener.
También hablamos de la circulación entero-hepática, en este
flujo en doble vía, y los fármacos que se excretan
previamente biotransformados en la vía biliar, llegan al
intestino. El intestino tiene la posibilidad de que por la
enzimas de la luz intestinal propias de la mucosa o por
enzimas producidas por la flora bacteriana normal puedan
nuevamente ser convertidos por reacciones de hidrólisis en
sustancias con actividad farmacológica y son reabsorbidas a
vía biliar. Y de ahí van al hígado, allí puede ser nuevamente
biotranformadas o en alguna proporción ir nuevamente a la
circulación.
Pregunta: cada vez q el Fco pasa por el hígado puede haber
Biotransformación?.. Rta: de las moléculas que no se han
biotransformado. Siempre, si ese es su destino, porque como
lo vamos a ver más adelante, no todo el Fco q yo meto al
organismo se biotransforma al 100% pero si su destino es
biotransformarse, cada vez que el fármaco pasa por el
hígado, una proporción de ese es biotransformado y vamos a
ver q la Biotransformación a nivel hepático va a seguir la
cinética enzimática. Enzima, sustrato, el sustrato es el
fármaco y este es un proceso saturable.
Entonces cada vez q el fármaco pasa por el hígado, se
biotransforma una proporción de él pero no necesariamente
en la misma cantidad; hay
Factores que pueden afectar la distribución de los fármacos:
Cuales consideran ustedes q pueden ser estos factores? que
condiciones físicas podrían afectar?
- Modificación del gasto cardiaco: de acuerdo es
bueno tenerlo en cuenta en pacientes q tengan
afectación del funcionamiento del corazón.
- La presencia de otros fármacos por la posibilidad de
interacciones farmacológicas en su unión con las
proteínas plasmáticas.
- Condiciones clínicas que causan hipoalbuminemia:
Desnutrición, alteración de la función hepática, de la
función renal.
- Grado de ionización del fármaco a pH sanguíneo,
que va a depende directamente del pK si asumimos
q el pH sanguíneo y de tejidos es constante.
Es probable q la obesidad sea un factor que puede modificar
el efecto de los fármacos, pero hasta allá todavía no hemos
llegado, porque estamos hablando hasta ahora de
distribución.
Hipoalbuminemia: q tenemos q hacer en un paciente
desnutrido en comparación con un paciente eutrófico, si este
tiene un 50% más de proteínas plasmáticas, q estrategias
podemos utilizar sabiendo q lo va a necesitar ?... le
aumentamos la dosis ¿… noooo!!! Toca disminuirla porq sino
lo q hacemos es a aumentar el fármaco en su estado libre.
Edad: porque la edad afecta la unión a proteínas? porq altera
el metabolismo de las proteínas. Mayores de 65 años,
ancianos, son los q tienen este problema porque el hígado va
perdiendo su función. Entonces el hígado pesa menos, es
menos irrigado, hay disminución de las reacciones
enzimáticas q biotransforman los fármacos (particularmente
las reacciones de oxidación). También disminuye la cantidad y
calidad de las proteínas, así q no unen bien los fármacos.
Pero también en niños prematuros y con órganos menos
maduros debemos tener más cuidados.
Embarazo: una mujer embarazada tiene las piernas
edematizadas, q se dan porque: aumenta casi q en un 50% el
volumen Intravascular, y en la posición de pie, el liquido se
extravasa y ocurre el edema. El aumento de volumen, no
causa aumento en la síntesis de proteínas, y vemos
hemodilución de proteínas.
Como es q los fármacos tienes la capacidad de atravesar los
vasos sanguíneos y pasar al siguiente espacio q es el liquido
intersticial?
Entonces aquí tenemos un corte de un vaso sanguíneo, el
fármaco está representado por estas esferas de color blanco.
Y nos dice q los fármacos tiene por lo menos 4 mecanismos
que le permiten pasar del interior de los vasos sanguíneos a
los tejidos, llámense, sitios de Biotransformación, sitios de
eliminación, tejidos de reserva, sitios de acción.
En primer lugar, vean ustedes q para la circulación periférica:
las uniones intercelulares no son completamente estrechas,
dejan una luz q es lo q llamamos permeabilidad intercelular
entre uniones maculares, entonces los fármacos aprovechan
estas uniones intercelulares.
Tenemos un segundo mecanismo: hay formación transitoria
de poros en la membrana celular. Llamados poros o
fenestraciones, q no son permanentes, pero se aprovechan
particularmente para el paso de sustancias q no son
suficientemente liposolubles.
Un tercer mecanismo: la Pinocitosis (a través de la
membrana) entonces las membrana del la célula del vaso
sanguíneo se invagina y empieza por un procesos de
endocitosis a involucrar partículas sólidas, una vez la vesícula
se cierra empieza a desplazarse hacia el otro lado de la
membrana y por un proceso de exocitosis vierte el contenido
en el liquido intersticial.
Y el cuarto mecanismo es la difusión pasiva, gracias al
gradiente de concentración y al coeficiente de solubilidad (o
de reparto) es útil para fármacos que son preferentemente
liposolubles.
Igual cuando el fármaco tiene q regresar del tejido al espacio
sanguíneo utiliza mecanismos similares.
Otra cosa distinta ocurre en otras barreras biológicas: porque
las barreras biológicas tienen diferente estructura y función,
por ejemplo la barrera hematoencefálica.
BARRERA HEMATOENCEFALICA:
El paso de fármacos al sistema nerviosos central es
restringido, los vasos q la constituyen tiene características
diferentes a las de los tejidos periféricos. Primero, las uniones
celulares son suficientemente estrechas, no hay formaciones
de poros o fenestraciones y no tenemos mecanismos
especializados como la Pinocitosis. Entonces el fármacos
tiene q atravesar por difusión pasiva. Con características de
liposolubilidad preferente.
Predominara la forma no unida a las proteínas plasmáticas,
desde el punto de vista del grado de ionización quien tendrá
mayor facilidad para pasar? La forma no ionizada. Pero las
forma ionizada y las sustancias polares también pueden pasar
pero con mayor dificultad, ó tendrán que recurrir a un
mecanismo de difusión facilitada o por transporte activo.
El tamaño molecular también es importante, entonces aquí
tenemos unas partículas blancas, del vaso sanguíneo y por
difusión pasiva el fármaco hace contacto con el LCR. Y hace
contacto con las células ependimarias que son las
responsables del producir el líquido cefalorraquídeo y tienen
que atravesar este endotelio y pasar al plexo coroideo y aquí
tenemos el tercer paso, debe atravesarlo para tener contacto
con las neuronas, pero afortunadamente aquí hay uniones
menos estrechas que permiten el ingreso del Fco y su
contacto con los cuerpos neuronales o las sinapsis, que tiene
q hacer el Fco ? emprender en algún momento contra
mecanismos de gradientes, y menos frecuentemente por la
presencia de mecanismos especializados del transporte, el
regreso, el regreso es salir de la neurona , llegar nuevamente
al plexo coroideo, al LCR, y de allí tiene la posibilidad del
volver nuevamente al vaso sanguíneo y volver nuevamente a
la circulación general.
Bueno esto es para q vean q los vasos sanguíneos, están
rodeados por pericitos, y son membranas de naturaleza
lipídica q también tienen q atravesar los fármacos si aspiran a
ingresar al encéfalo.
La difusión pasiva es el mecanismo más común para este
proceso. Para pasar del endotelio capilar al LCR Y llegar al
plexo coroideo.
CARACTERÍSTICAS Q DEBEN TENER LOS FÁRMACOS Q
PRETENDAN INGRESAR AL SISTEMA NERVIOSOS CENTRAL. :
- BAJO PESO MOLECULAR
- Forma no ionizada. (accede más fácilmente)
- Liposolubilidad (accede más fácilmente)
- Gradiente de concentración. ( mas concentrando en
el torrente sanguíneo)
- Afinidad por los sitios de unión de los sistemas de
transporte
- Este en su forma libre.
BARRERA MATERNO-FETOPLACENTARIA:
La sangre va fluyendo desde edades tempranas, desde la
implantación del óvulo y empieza a desarrollarse la placenta
con sus vasos sanguíneos. En este momento empieza la
comunicación madre-feto y lo hacen principalmente por
medio de la circulación sanguínea. Entonces si ustedes
recuerdan q las sustancias q quieran pasar de la madre al feto
dependen del grado de comunicaron, en el caso de los
fármacos deben llegar por la sangre arterial de la madre y
llega a los espacios lacunares donde hay sangre
arteriovenosa, tienen q atravesar esta membrana de las
vellosidades y después acceder a la arteria umbilical para ir al
lado embrionario o fetal dependiendo del estadío de la
gestación. La disposición del Fco por el feto depende
fundamentalmente de la funcionalidad del organismo
materno, el feto no tiene ninguna capacidad de manejar
fármacos; claro q puede acceder al compartimento fetal, pero
los fármacos y muchas otras sustancias regresan a la
circulación venosa de la madre, por medio de las vena
umbilical, esta barrera q tiene diversas estructuras, tiene q
ser difícilmente franqueable por los Fcos q intenten llegar al
feto y es un mecanismo de protección natural. Para evitar q
todas las sustancias pasen, pues podrían producir daños.
QUE CONDICIONES TIENEN LOS FÁRMACOS QUE ASPIREN A
PASAR LA BARRERA HEMATOPLACENTARIA:
- moléculas de pequeño tamaño.
- Concentración alta del Fco en la sangre materna
- Liposolubilidad
- Forma no ionizada
- Peso molecular bajo
- Fco libre
- La placenta tiene capacidad para biotransformar
Fcos y convertirlos en sustancias sin actividad
farmacológica.
También depende de otros factores como: el flujo sanguíneo
placentario (mayor en el segundo trimestre del embarazo)
ojo: las primeras 12 semanas, es la órgano génesis, y los
fármacos q pasen pueden causar defectos. Entones ustedes
habrán oído hablar de alteraciones fetales por el uso de
fármacos.
Ya durante el 2 y 3 trimestre el feto continúa con el
crecimiento de los órganos, y durante el 2do la permeabilidad
selectiva está establecida. Pero a finales de la gestación la
placenta empieza a envejecer y pierde permeabilidad
selectiva.
Vamos a discutir un término que es VOLUMEN DE LA
DISTRIBUCIÓN DE UN FÁRMACO:
Es el volumen de líquido en los compartimentos corporales
donde los fármacos se distribuyen. Es algo virtual, y se
expresa en litros por kilogramos de peso y nos da una idea de
q tanto se distribuye un Fco en el organismo. Entonces habrá
unos fármacos q llegan as lejos q otros, estos ocupan más
volumen.
Un Fco q aspire a tener un gran volumen de distribución: Fco
libre (poco unido a proteínas), poca unión a tejidos de
reserva, que predomine la forma no ionizada, que tenga bajo
peso molecular, alto grado de liposolubilidad.
Los Fcos q tengan bajo volumen de distribución se concentran
en el espacio Intravascular, porque están
predominantemente unidos a proteínas, poco liposoluble, o
predomina la fracción ionizada.
Definiciones:
 Volumen de líquido corporal necesario para
representar todo el fármaco en el organismo.
 Volumen hipotético, imaginario, virtual q
proporciona un concepto del grado en q un fármaco
 se distribuye a otros compartimentos diferentes al
Intravascular.
 Volumen hipotético en q se distribuye el fármaco
después de administrar una dosis.
Factores que modifican el volumen aparente de distribución:
Dependientes del fármaco:
- Grado de ionización
- Grado de solubilidad
- Pk del fármaco
- Concentración del fármaco en la sangre.
- Unión a tejido de reserva (baja) Coeficiente de
separación del tejido graso.
- Tamaño molecular.
Dependientes del individuo
- Grado de hidratación
- Edad (En recién nacido pre término, es de 85%
recién nacido a término 80%) ( la mujer tiene más
tejido adiposo, y el hombre tiene más agua ) (a
medida que envejecemos perdemos agua, además
hay tendencia a disminuir la masa corporal y
aumentar el tejido adiposo.)
- Alteración de la función renal (glomerulonefritis,
síndrome nefrótico). Dependiendo si aumenta o
disminuye la eliminación del agua.
- Alteración del gasto cardiaco.
- Embarazo
- Dieta: vegetarianos tienden a perder líquido, porque
tienen menor concentración de proteínas.
- Quemaduras.
- Falla cardiaca, alteraciones hepáticas y renales.
Debemos examinar primero ante un paciente con
edema.
BIOTRANSFORMACIÓN
La definición más sencilla es:
El fármaco se transforma en otra sustancia por procesos
biológicos.
Empecemos a complementarlo: como que procesos? la
participación de enzimas ( recordemos q las enzimas son
proteínas) las enzimas actúan sobre un sustrato que es este
caso es el fármaco y esto se rige por todos los principios de la
cinética enzimática. Recuerdan los principios de la cinética
enzimática ¿que la velocidad con que la enzima modifica al
sustrato, la saturación , sitios alostéricos, sitios activos, todo
esto ocurre en la interacción, entonces son reacciones de tipo
bioquímico.
Qué finalidad tiene que un Fco modifique su estructura y se
convierta en un compuesto químico diferente? el cambio en
la estructura origina otra sustancia que tiene otras
características fisicoquímicas, entre ellas, aumenta la
hidrosolubilidad, la polaridad. Por ello disminuyen su
capacidad de atravesar membranas biológicas y permanecen
más tiempo en la circulación sanguínea y por ello es más
fácilmente excretable. No solo origina sustancias sin
actividad farmacológica, sino también en sustancias con
actividad diferente.
Entonces en resumen, tenemos un proceso que produce
cambios químicos moleculares, originando sustancias con
diferente actividad (puede ser mayor o menor que la inicial) o
sin actividad farmacológica y además las hace más fácilmente
eliminables.
Cuáles son los sitios de Biotransformación?
- hígado ( es el principal)
- intestino
- pulmón
- riñón
- plasma sanguíneo
- encéfalo
- placenta
- biofase (por ejemplo la sinapsis neuronal)
PROFÁRMACO: Es un preparado farmacéutico que tiene
diferentes sustancias químicas pero ninguna de ellas tiene
actividad biológica.
No tienen ninguna finalidad, tenemos que garantizar que
pasen por el hígado, para que llegue rápidamente, entonces
debe ser administrado por la vía oral.
Después de llegar al hígado adquiere actividad, después se
distribuye y va a los compartimentos corporales, y tiene la
opción de seguirse biotransformando para resultar en
sustancia sin actividad farmacológica, sustancia con actividad,
o sustancias con menor actividad que la que había adquirido.
Desde ahora acordémonos de algo, los fármacos se pueden
biotransformar en una alta proporción, en mediana o en baja,
pero es muy raro el fármaco que entre al organismo y no se
biotransforma. Por ejemplo, un fármaco tuvo
Biotransformación del 80%, quiere decir que del 100% que
paso a la circulación, el 80% se biotransformo y el resto
permanece como fármaco activo y no necesariamente se
tiene que biotransformar para eliminarse, pues la eliminación
será más lenta, peor si se puede.
Tendrá alguna importancia que los fármacos activos se
excreten por la vía urinaria ?Pueden servir como
antibacteriano en las vías urinarias.
Hay algunas sustancias se pueden acumular en pequeñas
cantidades en órganos como el riñón, hígado, principalmente.
Y en la medida que van aumentando las concentraciones en
estos órganos, pueden causar fallas.
Vamos a ver que algunos analgésicos fluorados, y las
partículas con el flúor, no necesariamente toda la molécula,
se acumulan y causan alteración de la función renal.
FARMACOLOGÍA CLASE 5
BIOTRANFORMACION DE LOS FARMACOS
Este esquema representa un macerado de tejido hepático y
un centrifugado en el primer tubo ensayo se reconoce un
sobrenadante y un precipitado, si colocamos este precipitado
en el microscopio veremos hepatocitos sanos pero otros
fraccionados, si volvemos a centrifugar en el segundo tubo
encontraremos un sobrenadante y un precipitado que tendrá
fragmentos de membranas celulares y mitocondrias, en el
tercer centrifugado vamos a observar unas estructuras
semialargadas de origen lipídico llamadas microsomas, estos
microsomas pertenecen al aparato de Golgi, al retículo
endoplasmático liso y rugoso, se encuentran en el núcleo y en
las mitocondrias, vamos a tener que estos microsomas van a
contener una gran cantidad de las enzimas que se encargan
de biotransformar en los diferentes tejidos en este caso el
hígado. Los microsomas están en el retículo endoplasmático
liso si un fármaco está en el torrente sanguíneo hasta donde
tiene que viajar, primero tiene que salir del torrente
sanguíneo pasar al líquido intersticial ponerse en contacto
con el hepatocito y entrar en él y llegar hasta el microsoma.
A nivel microsomas vamos a tener una parte soluble en el
sobrenadante y una insoluble, por eso un determinado
fármaco se puede transformar en la parte soluble o insoluble
microsomal, en la parte soluble también hay enzimas y en
esta porción se transformarán los fármacos preferiblemente
hidrosolubles, mientras en la parte insoluble los fármacos
preferiblemente liposolubles. También escucharán fármacos
que se transformarán en la parte no microsomal y entonces
hay enzimas en otro lugar, por ejemplo en la parte interna de
la membrana celular, en la parte externa de la membrana
nuclear y en las mitocondrias.
La Biotransformacion se realizan mediante reacciones de tipo
bioquímico y se pueden dividir en
Reacciones de fase 1: comprenden procesos de oxidación,
hidrolisis, reducción. Ganan o pierden electrones y
transforma la molécula de fármaco, el resultado es la
creación de una molécula que puede tener o no actividad
farmacológica.
- metabolitos con mayor actividad
- metabolitos con menor actividad
- metabolitos inactivos.
Reacciones de fase 2: ellas son fundamentalmente reacciones
de síntesis y conjugación, la conjugación se hace con
sustancias endógenas en los tejidos donde se biotransforman
los fármacos y se conjugan con Glutatión, acido glucoronico.
El resultado de estas reacciones siempre da sustancias sin
actividad farmacológica, metabolitos inactivos.
Las sustancias originadas de resultados de las
Biotransformacion que no tienen actividad farmacológica son
sustancias más polares e hidrosolubles, que son más fáciles
de eliminar por su menor difusibilidad por que no salen del
lecho sanguíneo.
1. aquí tenemos el pro fármaco que debe pasar por el hígado
para transformarse en sustancias con actividad farmacológica
mediante reacciones de fase 1, la única posibilidad es
convertirse en un metabolito con mayor actividad en la
posteriores pasos por el hígado puede sufrir reacciones de
fase 2 que siempre darán como resultado sustancias sin
actividad farmacéutica.
2. ahora tenemos un principio activo que al pasar por las
reacciones fase 1 se puede convertir en una sustancia con
mayor actividad o menor actividad farmacológica. Eso no
quiere decir que toda sustancia con actividad farmacológica
se tenga que biotransformar para ser eliminada. Y un fármaco
al pasar por primera vez por el hígado puede ser inactivado
por reacciones de fase 2 sin necesidad de pasar por
reacciones de fase 1.
Reacciones de hidrólisis:
- Las enzimas que participan son Esterasas-Amidasas
dependiendo del grupo funcional en el cual
interactúen.
- Se encuentra en el plasma y en la fracción soluble
microsomal.
- Son inespecíficas.
- Y tienen varias isoenzimas, particularmente las
pertenecientes al grupo de las 5-polinesterasas.
Reacciones de reducción:
- Enzimas que actúan son Reductasas.
- Se pueden llevar a cabo en la fracción microsomal y
no microsomal.
- Se lleva en Compuestos aromáticos y nitro o
compuestos azoicos.
Reacciones de oxidación no microsomal:
- Deshidrogenacion
- Desaminacion
- Hidroxilacion
- Halogenacion
Oxidación microsomal: es tal vez la reacción más frecuente y
son
Esas son las llamadas oxidasas de función mixta, que se
encuentran principalmente en hígado y en otros tejidos que
tengan la capacidad de transformar fármacos.
Tienen tres componentes fundamentales, un citocromo, el
citocromo C, una enzima que reduce al citocromo llamada la
reductasa del citocromo C y esto es lo que se denomina el
citocromo P-450 y la fosfatidilcolina.
Por facilidad de nomenclatura se acepta que los fármacos
biotransformados por la familia del citocromo P-450 se
designan con CPY, CPY 145 eso significa enzima perteneciente
a esta familia de oxidasas mixtas.
El citocromo P-450 no es la única familia de oxidasas de
función mixtas, existen otras como la citocromo P-449 o P-
451.
1. en el primer paso el fármaco en su forma reducida se
une al citocromo P-450 en su forma oxidada
2. En el segundo paso es reducir el citocromo C, lo
reduce una reductasa dependiente NADPH con un
cofactor que es la fosfatidilcolina que da
inestabilidad a la reacción y reducen el citocromo C.
3. Una vez el citocromo es reducido ingresa oxigeno
molecular y este origina un compuesto intermedio
relativamente inestable el oxitocromo
4. y a partir de este compuesto se origina los siguientes
compuestos agua, el citocromo C en su forma
oxidada listo para unirse a otro fármaco y la
molécula de fármaco oxidada.
Que reacciones el sistema enzimático P-450
- Hidroxilacion de grupos aromáticos o alquílicos.
- Oxidación de grupos Alifáticos
- Alquilacion de grupos Nitrógeno unidos a Oxígenos
N-O
- Desaminacion oxidativa, perdida de grupos aminos.
- Desfluoración, pérdidas de grupos flúor.
- Oxidación de grupos sulfuro, sulfoxidacion
Estos son las reacciones que llevan acabo oxidasas de función
mixtas ya sean de la familia de la citocromo P-450 o P-449 o
P- 451.
Efecto de primer paso: definición para reforzamiento.
Es la Magnitud o porción en que un fármaco es
biotransformado en su primer paso por el hígado, luego de su
administración por vía oral y su absorción intestinal, antes de
distribuirse a la circulación.
Vamos a hacer un ejercicio. Un pro fármaco tendrá un efecto
de primer paso Alto, Medio o Bajo?
ALTO.
Si nosotros queremos que el efecto farmacológico de un
fármaco sea en menor tiempo cuando se administra por vía
oral un fármaco A comparado con otro fármaco B también
suministrado por vía oral, y queremos que A tuviera un efecto
más rápido que debería tener, menor efecto de primer paso y
B tendría un efecto de primer paso mayor.
Siempre y cuando analicemos los productos del efecto de
primer paso por qué no siempre es una molécula sin actividad
farmacológica, porque puede dar origen sustancias con
mayor actividad farmacológica y hay seria más favorable
tener un alto efecto de primer paso.
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION:
1. Relacionados con el fármaco
- El grado de Unión a proteínas: porque el fármaco
debe salir del torrente sanguíneo y llegar hasta los
microsomas para biotransformarse y esto lo realiza
el fármaco libre.
 - Liposolubilidad
- pK del fármaco: el grado de ionización en el pH
sanguíneo
2. Relacionados con el individuo:
2.1 Factores fisiológicos: Relacionados con el individuo
- Edad: particularmente las edades extremas, por
ejemplo los infantes por no tienen el grado de
desarrollo de los órganos no es total y hacíamos la
diferencia entre un nacido pretermino y uno a
término y un lactante menor y un preescolar. Al otro
extremo están los pacientes geriátricos con
disminución en función en la hepática
- diferencias según género: Por él % del peso
representado en agua, por el embarazo y el cambio
hormonal. Las diferencias hormonales la mujer tiene
mayor cantidad de progesterona y estrógenos
- Influencia genética: puede haber variabilidad de las
enzimas biotranformadoras y esta diferencias
influyen en que la enzima biotransformen los
fármacos y causa variabilidad en la respuesta, y estos
diferencias pueden ser disminución en la cantidad o
actividad de la enzima o lo contrario un incremento.
Pueden haber personas que biotransforman de
manera diferente y el comportamiento de los
Fármacos van a ser diferentes y los efectos
farmacológicos van hacer diferentes y lo contrario,
ya hay en el mundo grupos que por características
genéticas biotransforman diferentes los fármacos y
ya están identificados. Y hay estudios también en
Colombia estudios de familias de descendencia
hispana pura en Antioquia el cual el comportamiento
cinético de los fármacos cambia a la población
general. Esto corresponde a la farmacogenetica.
2.2 Factores patológicos:
- Hígado: cualquier grado de alteración hepática
necesariamente produce alteración de la
Biotransformación, el hepatocito al alterarse no
puede sintetizar suficientes enzimas o fallar la
calidad de las enzimas, entonces las enzimas puede
alterarse cuantitativamente o cualitativamente.
Entonces si una persona está enferma del hígado y se le debe
administrar un fármaco este fármaco debería tener unas
características especificas, se debe biotransformarse poco, en
un 50% o menos.
Si tienen alto grado de Biotransformacion y el hígado no
podrá biotransformar adecuadamente, y si el fármaco se
biotransformaba en una sustancia inactiva, ahora no se
biotransforma con mas lentitud y en menor cantidad y tiene
repercusiones cinéticas, efecto más prolongado y su
intensidad mayor porque el fármaco se elimina en menor
cantidad y su concentración en sangre aumenta.
Si debemos dar un fármaco con alto grado de
Biotransformación que debemos hacer, tres posibilidades:
- Cambio de la vía de administración?, que no pase
por primera vez por el hígado, pero luego tiene que
pasar
- Disminuir la dosis
- Aumentar el intervalo de administración
- Una combinación de ambas.
Pregunta de un estudiante: Pero si reducimos la dosis y
aumentamos los intervalos no disminuiría la concentración o
cantidad de fármaco que necesitamos en el sitio activo?
Respuesta: cuando un fármaco se biotransformarse en alta
proporción y el hígado no puede, el principio activo se
acumula y no solo en la sangre sino también en el lugar activo
y aumenta la intensidad del efecto y también los efectos
adversos, y si no baja la dosis el principio activo se va a
acumular.
Otra pregunta : Porque no se puede cambiar la vía de
administración?
Respuesta: porque lo que cambia es la cantidad de fármaco
que llega al hígado por unidad de tiempo, pero no la cantidad
de fármaco que se biotransforma, si un fármaco se
biotransforma en un 80% se biotransformara en el hígado en
un 80%. Sise aplica vía oral va haber más problema en su
efecto de primer paso, pero muchas veces solo se cuenta con
esta vía de administración.
3. Presencia de otros fármacos
Puede crearse interacciones farmacológicas, cuando un
fármaco se une a una enzima puede aumentar o disminuir la
velocidad con que actúa sobre un sustrato, eso nos hace
pensar que puede haber un fármaco A y un fármaco B, el
fármaco A se une al sitio activo y llega B se une al sitio
alostéricos y cambia la velocidad con que A se va a
biotransformar. En esta caso puede haber dos resultados
aumenta o disminuye la velocidad de Biotransformacion de
A, y que efectos cinéticos tendría si se aumenta la velocidad
ósea una inducción de la actividad enzimática, entonces para
A se aumenta la Biotransformacion y se transformaba en una
sustancia sin actividad, La duración del fármaco serán
menores, la vida media será menor, las concentraciones
plasmáticas disminuirán mas rápido, menor disponibilidad del
fármaco en el sitio activo, y el efecto será menor.
4. Condiciones ambientales:
En el campo donde usan pesticidas y herbicidas, estos son
muy liposolubles y entran fácilmente y afectan la
Biotransformacion.
Excreción de los fármacos
Como podemos definir la excreción de los fármacos?
El proceso de eliminación del fármaco bien sea del fármaco
bien sea en su molécula original o en sus sustancias
biotransformadas, tengan o no actividad farmacológica.
Cuales son órganos y vías de eliminación:
Órgano riñón y vía seria renal, otras la vía respiratoria, la vía
biliar, la vía cutánea por las sudoración y hasta la impregnan
de colores, la intestinal, las glándulas saliva y de ahí la
percepción de sabores metálicos con algunos fármacos que
tienen altas concentraciones en la saliva, las lagrimas, la
glándula mamaria a través de la leche materna. Fíjense que
no solamente existen diferentes vías de administración si no
que dependiendo por donde se elimine, y si se elimina de
forma activa o biotransformado adquiere importancia clínica,
Vía Renal:
Aquí ven un glomérulo renal, con el túbulo contorneado
proximal y distal, y la arteriola aferente y la eferente que va
los túbulos renales esto tiene algún interés, como pueden ser
excretados los fármacos por la orina primero deben llegar al
túbulo puede hacer por dos medios:
la filtración: la primera pero no necesariamente la más
importante desde el punto de vista farmacocinética y
revisemos las características de la filtración:
- Se hace a favor de un gradiente de presión. Es
pasivo.
- No es selectivo.
- No es saturable.
Que le pasa a un fármaco que llega acá
Aquí puede llegar un fármaco en su forma activa o en su
forma inactiva, digamos que se filtra un fármaco, no es de
mucho interés que una sustancia sin actividad farmacológica
llegue y se elimine por la orina. Pero qué pasa si una
sustancia con actividad farmacológica llega se filtra tiene dos
posibilidades:
- que se filtre y se elimine
- Que sufra algún grado de reabsorción eso implica
que atraviese las células tubulares pasar al liquido
intersticial pase la células del vaso sanguíneo y llegar
a incorporarse a la sangre y sufrir un proceso de
redistribución pero los fármacos no llegan solo por
filtración
La secreción tubular activa: se lleva acabo por transporte
activo especializado y hay sistemas de transporte activo en la
parte externa de los túbulos muy cerca de los vasos
sanguíneos, hay un sistema de transporte activo para los
fármacos con pK acido y uno para los de pK básico, y no
pueden cambiarse de transportador porque depende de la
afinidad de los grupos que tengan los fármacos con los del
sitio activo del transportador.
Esta secreción se hace de forma activa desde el vaso
sanguíneo a la luz del túbulo.
Y que puede pasar con el fármaco en la luz del túbulo; tiene la
posibilidad de eliminarse o de reabsorberse, y la reabsorción
va depender de algunos factores como:
- grado de permeabilidad del túbulo
- grado de liposolubilidad
- un gradiente de concentración, porque casi siempre
la reabsorción es un proceso pasivo pero pueden
participar algunos mecanismos activos pero es lo
menos frecuente.
- pK del fármaco y el pH de la orina porque eso influye
en el grado de ionización, eso tiene utilidad clínica, el
pH de la orina normalmente es entre 5 -6 pero
puede variar y ser alcalino 7 o 7.5 , que pasa con
fármaco que tiene un pK de 4.8 en una orina que
tiene un pH 5.5 la fracción predominante es la no
ionizada y el fármaco tiene mayor posibilidad de ser
reabsorbido, que pasa en esa orina de 5.5 hay un
fármaco con pK alcalino de 8 predomina su forma
ionizada y tiene menos posibilidad de reabsorberse y
es más fácilmente eliminada.
Entonces tiene uno la posibilidad de alcalinizar o acidificar la
orina si uno quiere uno promover la eliminación de cierta
sustancia, y esto es utilizado en los casos de intoxicación,
tiene interés toxicológico. Uno puede acidificar la orina
ejemplo las personas que tomas vitamina C y así promueven
la eliminación de sustancias alcalinas, entre más lejos este el
pK del pH aumentara la forma ionizadas, por ejemplo si una
persona se intoxica con acido acetil salicílico un riesgo es la
acidosis metabólica un procedimiento es aumentar el pH de
la orina ano alcalino para promover la eliminación del acido,
con que se alcaliniza con bicarbonato de sodio, o lo contrario
se puede acidificar para eliminar sustancias alcalinas y lo
acidificamos con cloruro de amonio.
Los fármacos se puede eliminar por filtración y que
características deben cumplir;
- ser hidrosolubles y polares, estas dos características
las adquieren con la Biotransformación.
- No estar unido a proteínas
- Que haya un gradiente
Secreción tubular activa
hay sistemas de selectividad según el pK acido y básico y
según la afinidad, para un par de fármacos que compartan un
mismo mecanismo va haber competencia por mayor afinidad
para unirse a un transportador. Entonces el de menor
afinidad es desplazado y su eliminación ser menor y se
excretara menos y las concentraciones plasmáticas bajaran
lentamente y habrá mas fármaco para ir al sitio de acción y el
efecto es mayor, y esto es otro ejemplo de interacción
farmacológica.
Los fármacos que se excretan por la Vía biliar:
La vía biliar es un lugar por el que se pueden eliminar los
fármacos, pero con unas características:
- Biotransformacion previa.
- Al eliminarse por la bilis puede haber la posibilidad
de que ocurra Circulación entero-hepática, esto no
ocurre para todos los fármacos que se excretan en la
bilis, porque depende de la posibilidad que le deja la
luz intestinal para convertirse en sustancias con
actividad farmacológica la gran mayoría de las veces
por medio de hidrólisis.
- La excreción puede ser pasiva o activa; a pesar de
que el fármaco alcanza altas concentraciones en la
bilis todavía el hepatocito tiene la capacidad de
excretarlo en la bilis, si el fármaco quiere excretarse
en la bilis tiene previamente que idiotransformase y
para llegar al sitio de idiotransformación tuvo que
haber venido el torrente sanguíneo, que no está
unido a las proteínas plasmáticas.
- Fármacos no unidos a proteínas.
- Es un mecanismo saturado en caso de que edifique
por mecanismos activos, y va a depender del
tamaño molecular del fármaco. Hay fármacos que
tienen un tamaño molecular grande y otro pequeño.
Al riñón por “filtración glomerular” se van las
sustancias de menor tamaño y peso molecular en
cambio en la bilis se excretan los de mayor tamaño y
peso molecular, y no hay otro sitio que las elimine
Excreción salivar:
El fármaco para poder excretarse por la saliva debe ir a
las arteriolas que irriguen a la glándula salival luego
atravesar el capilar y llegar al líquido intersticial y allí
hacer contacto con las membranas de las células
glandulares es decir tiene que introducirse al acino
glandular, y después tener la capacidad de que salga del
acino y que llega los conductos de la glándula y
finalmente ser excretado en la saliva.
- Depende del grado de liposolubilidad, para poder
atravesar las barreras biológicas.
- Depende del Pk del fármaco ósea del grado de
ionización al pH sanguíneo.
- No unido ha proteínas.
- Depende del pH salivar ligeramente acido, entonces
el tipo de fármacos que no tienen posibilidad de
excretarse por la saliva son los fármacos de Pk bajo.
- Pueden excretarse por difusión pasiva o por
transporte activo, porque aunque el fármaco alcance
altas concentraciones en la saliva todavía está en
capacidad de seguir pasando de los acinos
glandulares a la saliva, las evidencias que nos hacen
sospechar que un fármaco se está excretando en la
saliva, puede ser el sabor, el color, el olor (halitosis),
inflamación gingival, presencia de manchas en las
encías o hipertrofia gingival.
- Concentración plasmática del fármaco
- Mecanismos de transporte activo o por difusión
simple.
Excreción en la glándula mamaria
Para excretarse en la leche materna debe seguir un
recorrido similar al anterior.
- Fármacos con alta liposolubilidad
- No unidos a proteínas.
- Depende del Grado de ionización al pH sanguíneo
- Depende de la concentración plasmática del
fármaco, debe haber un gradiente de concentración
a favor, porque la mayoría de fármacos se excretan
por mecanismos de difusión pasiva
- Depende de la Dosis administrada, que va a
determinar el gradiente de concentración
- Dependerá del Tiempo de administración, ya que
entre mayor tiempo demos fármacos a la mujer que
esta lactando, pues vamos a tener concentraciones
séricas estables durante mucho más tiempo y mayor
posibilidad de que sea excretado por la leche
materna
- Dependerá del PH de la leche materna 6.5 – 6.8,
entonces sufrirán capacidad de atrapamiento y
mayor posibilidad de excretarse fármacos con Pk
bajo.
- Dependerá del Volumen de leche secretada, la
importancia es para ver la concentración relativa del
fármaco
- Algunos autores dicen que la mayoría de fármacos
pueden excretarse de forma activa por la leche
materna pero las cantidades van a ser mínimas por
lo que no tienen repercusión en el lactante, pero
como el lactante presenta cierto grado de inmadurez
funcional, y si un fármaco se excreta de manera
abundante en la leche materna va a haber un
aumento en la concentración en los compartimentos
corporales del lactante lo que va a originar que se
produzca un efecto farmacológico en el lactante, la
mayoría de las veces indeseable, con el tiempo ya se
han reconocido fármacos que se excretan por la
leche materna en cantidades importantes, pero no
tienen ningún efecto en el lactante, otro que se
deben administrar con precaución y otros que están
contraindicados
Tarea:
Revisar la administrar de los fármacos en el embarazo y van a
ver que hay diferentes categorías según el riesgo que tenga
para administrar ese fármacos y estas categorías están
designadas por letras, e indica el grado de riesgo.
En algunos países es obligatorio colocar la categoría de riesgo
para administrar en el embarazo en el envase en un lugar
visible. Pero aquí no hay ninguna norma y no lo colocan por
fines económicos.
Cinética de excreción de los fármacos:
Puede conocerse como cinética de primer orden o de orden
cero
- cinética de primer orden: La mayor parte del
fármaco inicial o las sustancias en que se haya
transformado se eliminan por mecanismos de
difusión pasiva.
- cinética de orden cero: cuando la excreción del
fármaco o las sustancias en que se biotransforman
intervienen mecanismos saturables. Como son la
difusión facilitada o el transporte activo.
Esto se puede representar gráficamente, como se traduce
esto
En el caso de la cinética de primer orden tenemos que la
eliminación del fármaco en el tiempo es constante, y la
velocidad de eliminación es constante porque depende del
grado de presión en la filtración o el grado de concentración o
gradiente por otras vías.
En el caso de la excreción por mecanismos saturables como la
excreción tubular aguda, la concentración plasmática
comienza a disminuir constantemente pero luego se reduce la
velocidad de reducción de la concentración plasmática de
fármaco, porque estos mecanismos son saturable y la
velocidad de eliminación no es constante si no que varía
dependiendo de los grados de saturación y desaturación de
los mecanismos de excreción.
CLASE Nº 6 FARMACODINAMIA
Abril 10 de 2008
FARMACODINAMIA: es lo que el fármaco le hace al
organismo.
Son estas dos cosas: el mecanismo de acción de los fármacos
y ese mecanismo va a dar una respuesta que es el efecto
farmacológico. El mecanismo de acción es lo que puede
suceder en determinadas ocasiones en determinadas partes
de la célula, lo que no se ve. El efecto farmacológico es lo que
se ve, lo que se puede medir.
El fármaco que está libre en unos compartimentos va a irse al
sitio de acción que es donde vamos a tener el efecto
farmacológico, que en últimas es el efecto terapéutico.
Los receptores van a estar unido al fármaco libre (se
encuentra con varios términos: ligando, fármaco) y tiene que
tener determinadas características en esta unión entre el
fármaco y el receptor y uno espera que ojala esa unión sea
reversible para lo que ya actuó se vaya y haga absorción.
EFECTO FARMACOLÓGICO: se puede evaluar con un equipo
rudimentario que se llama el “BAÑO DE ORGANOS”, donde se
tiene tejido aislado que se puede en determinadas ocasiones
cambiarle su medio, y agregarle sustancias que va a reflejar la
respuesta. Ejemplo: estamos dando una sustancia X que de
ahora en adelante vamos a llamar agonistas y esas sustancias
agonistas van a dar una respuesta en la medida en que se
aumenta la concentración de esa sustancia, y cuando se tiene
la concentración se va a enfrentar a cuanto tiene de efecto, o
sea el porcentaje de la respuesta y se pueden encontrar
graficas de curva dosis-respuesta en donde se está evaluando
cuanta concentración de la sustancia X se está dando y que
respuesta observa para poderla graficar, ese es el efecto
farmacológico.
A partir de ahí podemos decir que hubo señores que dijeron
que se podía hacer interacción fármaco-receptor:
 Langley (1878) se puso a trabajar con la atropina y
con la pilocarpina sobre la secreción salival, y el dijo
que debía haber una sustancia receptora.
 Estudios con la nicotina y el curare porque venían los
europeos y veían que los indiecitos les pegaban con
una flechita y hasta ahí quedaba el cristiano,
entonces algo pasaba con esa sustancia.
 Combinación entre fármaco y un constituyente
celular, o sea estaba tratando de establecer que
había algo entre lo que yo estoy dando y la
respuesta en la célula.
 El que le puso el nombre fue el señor Ehrlich (1909):
acciones poco firmes y reversibles, hay receptores
diferentes y las sustancias no actúan a menos que
estén unidas con algo y a ese algo le colocó receptor.
 Fisher: analogía llave-cerradura, lo mismo que
sucede con la teoría de la membrana celular y sobre
todo aquí se tendrá que hacer la asociación con la
enzima-sustrato, porque el fármaco receptor se
comporta de manera similar al fundamento enzima-
sustrato. Todo es mecánico o sea que si no cuadra
no abre, si no abre pues no despierta la respuesta
que se quiere. Para determinada sustancia debe
existir cierto grado de especificidad por el receptor,
no todas las sustancias le pegan a los mismos
receptores, una sustancia le puede pegar a varios
receptores? Si, y eso va a dar las respuestas
múltiples que se encuentran cuando se toma un
medicamento. El atascamiento es, pensemos, si
 tenemos un principio activo que está entrando en A partir de ahí pudieron establecer que tenían
determinada zona espacial en un receptor, si no conformaciones espaciales. Debe haber un espacio (sitio) que
cuadro y trata de sacarlo queda atascado, eso va a originar la respuesta.
trataba de explicar en esa época el porqué se tenían
respuestas contrarias cuando se administraba el Sitios de encendido: no es que solamente que “meta la llave”
fármaco, eso después va a verse en algo que se llama sino que al “meter la llave” origine un cambio en estos sitios
el antagonismo, como se lee la respuesta? Se para que ese receptor haga su papel y origine la respuesta
marcan las sustancias que se van a administrar, se que se quiere.
llaman radioligandos, y al marcar ese fármaco con
radioligando después lo único que va a hacer es
medir cuanta radiación esta botando en
 Propiedades:
determinado sitio, de esa manera es que se hace
- Sensibles: un efecto intenso con una concentración
actualmente la medición de la respuesta
baja. La intensidad de la respuesta no es solamente
farmacológica.
proporcional por la unión del fármaco, tiene que existir
 Como debe ser el enlace entre el fármaco y el
alguna otra situación que origine que la unión del
receptor? Vamos a tener sustancias que van a tener
fármaco con ese receptor si de la respuesta que se
enlaces covalentes, hasta cuándo va a quedar la
quiere.
respuesta de ese fármaco? Hasta la vida del
- Selectivo: la respuesta solo se desencadena con un
receptor, y se va a encontrar que hay receptores
número pequeño de sustancias químicas. La misma
acoplados a enzimas y entonces es hasta cuando
sustancia puede tener un sinnúmero de receptores de la
dure la enzima. Hay también iónicas, puentes de
misma familia pero cada uno con respuesta diferente.
hidrogeno, hidrofobicas y de van der walls. Y vamos
- Específico: La respuesta de un tipo celular determinado
a encontrar que los tipos de enlace más frecuentes
siempre es del mismo tipo.
entre los fármacos y sus unidades receptoras son los
puentes de hidrogeno y los hidrofobitos que son los
mismos disulfuro. Fármaco + Receptor  Complejo  es el que origina el
efecto, o sea la respuesta.
¿A dónde se pega el principio activo? A enzimas, Se forma el complejo de asociación, es una constante de
transportadores por Ej. Los transportadores de glucosa, asociación: fármaco-receptor que dependiendo de lo que se
acoplados a canal iónico y de Na, K, Ca; a las bombas Na-K le haga va a originar una respuesta o más larga o más corta
ATPasa por Ej. la digital (βmetil Digoxina). porque va a depender del tiempo que se está haciendo la
permanencia con el complejo. La respuesta a esta originando
Cuando se tiene el principio activo, este debe tener dos
la unión, entre más tiempo dure la unión pues mas respuesta
partes en su estructura que le van a servir para dar
voy a tener.
determinada respuesta en lo que se quiere.

El principio activo tiene el que se debe acoplar al receptor

que se llama el grupo heptofórico, el que sirve para acoplarse Kon
al receptor. El que va a originar la respuesta se denomina el
grupo farmacofórico. Ahora la gran mayoría de sustancias
Ligando + Receptor  Ligando-Receptor
Koff
tiene grupos heptofóricos pero no todos producen cambios,
no todos los principios activos producen cambios.

RECEPTOR: macromolécula celular que se relaciona directa o
específicamente en el proceso de señalización, cada vez que
interactúa una sustancia X (principio activo, fármaco, etc.)
todos va a actuar con algún receptor, va a producir cascadas
de señales con la unión a un ligando por medio de una región
denominada el sitio de reconocimiento de tal forma que se
genere un cambio en la función celular, entonces me están
diciendo que si el principio activo llega cerca de donde esta
ese receptor va a originar un cambio, llámese bioquímico o
fisiológico.
A partir de las técnicas de cristalografía de rayos x se
pudieron restablecer los modelos de los receptores.
El sitio para poder originar la respuesta, el sitio de
reconocimiento, a ese sitio se le llama farmacológicamente…
la biofase.
BIOFASE: término introducido por un señor Ferguson, es el
medio en el cual el fármaco está en posición de interactuar
con receptores sin que intervengan barreras de difusión, eso
significa cuando se enfrenta el receptor a la sustancia, están
íntimamente en el sitio. Perfectamente significa que muchas
sustancias pudieran llegar a la biofase. ¿Que va a originar la
respuesta? La formación de que tan estable es el complejo
fármaco-receptor.
El cuánto tiempo va a dar la respuesta depende de que tan
bien se cuadre. Por eso se van a tener sustancias que son muy
buenas en ese sitio porque son muy específicas y son muy
selectivas, que son enzima-sustrato que tal cuadran en el sitio
activo entonces la biofase va a tener un sitio donde va a
haber un acople tan ideal que va a hacer que la respuesta sea
muy buena, pero hay fármacos que hacen eso, ¿tiene
respuesta? Sí, pero es poquita. Ej. el que se marea, se toma
mareol o dramamine, el fármaco al hacer la interacción no va
a producir sueño, sino que es un antihistamínico que se va a
la respuesta vestibular y ese es el efecto que hace ahí, pero
cuadro con serotonina y no tiene el mismo empalme, por eso
da sueñito nada mas, y cachete colorado porque le pega a
muscarínicos, y le pega a dopamina. Un solo principio activo
le está pegando a 4 o 5 receptores. El psicofármaco tiene ese
inconveniente: antimuscarínico, antiα1, antidopamina,
serotonina (3 subgrupos).
En el organismo tenemos receptores de reserva: proporción
de receptores que persisten no ocupados a pesar de
producirse una respuesta máxima con un agonista. Siempre
se va a tener un grupo de receptores sin activación así
tengamos una alta concentración de receptores ocupados
trabajando con el agonista, siempre el organismo va a tener
reserva para por si las moscas, el organismo no trabaja a
plenitud. Imagínense un paciente en urgencias y tuviera todos
los receptores ocupados y se requiere una alta concentración
de fármacos, no se podría usar y sería generalmente tóxicos,
porque todos los receptores estarían ocupados. No habría
como responder de una manera adecuada en determinada
circunstancia.

FARMACO AGONISTA: Es el ligando o principio activo que se

une a un receptor ocasionando un cambio en el nivel de
actividad de tal forma que se genera una respuesta biológica.

 Es un fármaco que interactúa con un receptor y origina

una respuesta biológica llámese cambio bioquímico o
fisiológico.
 Para llamarse agonista simula la actividad que tiene una
sustancia endógena. Ej. Se tiene dopamina, pero se le
puede administrar agonistas dopaminérgicos. Siempre va
a simular a respuesta
Puede tener una sustancia endógena que se acople a su
receptor, produce el complejo fármaco-receptor y eso Se toma la dosis de la sustancia que se está administrando y
genera una respuesta (el efecto), si se coge el agonista se se mira cual es el efecto, se hace curva dosis-efecto.
acopla a ese receptor y el complejo genera la activación
Efecto techo: ej. Advil (200mg), con 200 mg tiene el efecto
del receptor con el mismo efecto que la sustancia
máximo analgésico. Con 400 mg, antiinflamatorio, 600-800
endógena.
mg para dolor visceral.
¿En donde esta lo importante de tener sustancias
Tarea: 1).que pasa con la dopamina a bajas dosis y a altas
agonista? Se puede tener un ligando endógeno y trabaja
dosis. Y con los diuréticos tiazidicos
y tiene su efectico; pero se quiere mayor efecto, se tiene
la sustancia endógena y fuera de eso se ayuda con
sustancias agonistas esto va a acumular un efecto mayor
y la respuesta va a ser más notoria. Hay un sinnúmero de Llegaron los investigadores dijeron esta curva es muy
sustancias que hacen eso, por eso la farmacología se complicada de interpretar matemáticamente y le
divide por sistemas tratando de visualizar colocaron logaritmo a la dosis y da esta sinusoide:
particularmente en cada sistema que hacen los fármacos
agonistas y en su defecto el antagonista.

CLARK (1920): El efecto observado guarda porción lineal con

la ocupación de receptores. Es la teoría de la ocupación: entre
mayor número de receptores se ocupen mayor es la
respuesta farmacológica. Es lo que se usaba antes de llegar el
neoliberalismo, entre más gente este ocupada, mas respuesta
vamos a obtener en la economía (asociaciones). La respuesta
máxima se produce cuando se ocupe el total de receptores,
porque es directamente proporcional.

El % del efecto sigue igual porque es un dato absoluto, no se
puede hacer variación de un efecto que se está dando, pero si
se puede variar la dosis por eso el logaritmo se coloca ahí. Esa
digital que hablábamos ahora se usa en falla cardiaca y es un
paciente que solo con 2 gotas que se vayan de mas empieza a
tener un trámite de reacciones adversas gastrointestinales
porque es una sustancia que se suscribe solamente a pegarle
al corazón, si se cambia la dosis abruptamente se produce
una respuesta de efecto indeseable.
Cuando se hace la curva del logaritmo, esa dosis eficaz 50 se
va a traducir de otra forma se le denomina el pKd, es como
una constante de disociación del fármaco con respecto a la
proteína plasmática? al receptor? Recuerden que se están
formando complejos y al estar formando complejos se está
dando la curva.
Tenemos efecto máximo y en pKd que es el parámetro que
sirve para evaluar que tan afín es el fármaco por el receptor,
evalúa afinidad. Entre más pequeño sea el pKd mas afín será,
entre más la curva se encuentre cercana al cero, más afín
será.
AFINIDAD: es el grado de tenacidad o fortaleza con la cual el
fármaco se une a un receptor. Para ser afín, todas las
sustancias tiene diferentes conformaciones espaciales, ósea
que tenemos isómeros Ej. La glucosa hay una D y una L, lo
mismo sucede con los fármacos, tenemos las L-Anfetaminas y
las D-Anfetaminas y cada una siendo anfetaminas tiene
diferente respuesta, estamos tratando de establecer que, hay
un sitio donde va a acoplarse el fármaco a la sustancia, entre
mejor se acople se dice agonista selectivo del receptor tal. Ej.
AINES, el mecanismo de acción es que le pegan a la COX1 y 2,
si se quería el efecto antiinflamatorio diciente tendría que
tener una mayor respuesta cox2 selectiva y si se coge la
aspirina es cox1 y cox2, le pega a los dos pero no puede tener
la misma selectividad por ese sitio al que va a acoplarse, pero
igual tiene muy buena respuesta pero si quiero una respuesta
solamente antiinflamatoria tendría que buscar solamente un
cox2 selectivo. La propionilcolina es agonista de la
acetilcolina que es la sustancia endógena, en la grafica están
paralelas y es más afín a acetilcolina porque tiene un pK
menor que la propionilcolina, son más o menos igual de
eficaces.
Ej. Familia de fármacos: antihistamínicos H2 para la gastritis,
ranitidina, famotidina, etc.… todos son antiH2, hacen lo
mismo, el efecto es igual, la diferencia esta es en la dosis.
EFICACIA: término introducido por el señor Stephenson
(1956) para relacionar el efecto producido por agonistas
como resultado de un estimulo producido por la ocupación
de receptores, define la habilidad de un fármaco para
producir una respuesta, el señor modifica la teoría de Payton
quien establece la idea neoliberal, y es no necesito gran
cantidad de receptores sino necesito 7 que trabajen, cada
que vez llega el fármaco y hace contacto genera el Quantum
de Energía, pero la desunión es rápida, no necesito estarme
ahí para generar respuesta, se necesita que llegue genere
respuesta y se vaya. A ese le llaman teoría del Quantum de
energía y es por eficacia, es la teoría de la velocidad de
Payton.
¿Podemos encontrar cosas que sean más afines y menos
eficaces? Si, ocupa pero no responde. Cuando se observa la
eficacia máxima se va a denominar también actividad
intrínseca, el principio activo actuando sobre el receptor
genera un efecto máximo que se denominara: ACTIVIDAD
INTRINSECA: es el máximo efecto que puede ser causado por
agonista bajo una condición experimental en comparación
con el agonista completo actuando a través de los mismos
receptores y se expresa como una relación de proporción
entre la acción de los dos fármacos. La medida como se
cuantifica el enlace fármaco-receptor se da por medio del
efecto máximo que sería la actividad intrínseca que se
representa con la letra α, perfectamente se puede teniendo
diferentes agonistas establecer quiénes son más eficaces y
más afines.
POTENCIA FARMACOLÓGICA: requiere menor dosis para
lograr el efecto máximo.
 Hay que comparar sustancias que hagan lo mismo
 Expresión de la actividad de un fármaco, ya sea que
a través de su concentración o de la cantidad
necesaria para producir un efecto definido.
 La potencia dependerá de la afinidad del fármaco
por el receptor porque va a ser muy afín y la
respuesta va a ser muy buena, mayor potencia.
Llego el señor Kenaki, establece que los receptores van a
estar en forma inactiva y activos, pero fuera de eso que va a
formar complejos fármaco-receptor con el receptor inactivo y
fármaco-receptor con el receptor activo, y fuera de eso esos
receptores se acoplan a determinadas proteínas g y van a
tener receptores acoplado a la proteína g de manera inactiva
y activa, y también pueden estar asociados con el ligando
formando el complejo mayor en forma inactiva o en forma
activa (receptor) y va a generar determinado tipo de
respuesta.
ANTAGONISMO: aquella situación en la cual el efecto de un
ligando es disminuido o abolido por otro ligando y se pueden
presentar diversas situaciones:

 Que el antagonismo sea competitivo cuando la

unión de los ligandos es mutuamente excluyente. La
sustancia pelea por el sitio del receptor, el chance de
ocupar el receptor es 50-50. Puede ser superable o
reversible cuando al aumentar la concentración del
agonista y desplaza al antagonista, logro
nuevamente el efecto máximo.
 No competitivo cuando ambas pueden interactuar
con su sitio de reconocimiento o de acción al mismo
tiempo. No compite por el receptor pero la
respuesta generada modifica la del otro receptor.
Ambas pueden interactuar por el sitio de
reconocimiento de acción al mismo tiempo.
el antagonismo será insuperables o irreversible, así
trate de aumentar la concentración nunca va a
lograr obtener el efecto máximo, porque hay otro
que le está impidiendo hacerlo.

INTERACCION ENTRE UN AGONISTA Y UN ANTAGONISTA

COMPETITIVO:

Fármaco + Receptor  Complejo  no genera respuesta

(no produce actividad intrínseca). Se observa la ausencia del
efecto del fármaco agonista, ej. la acetilcolina genera La grafica número 1 es el agonista vs. Antagonista, el
bradicardia cuando actúa sobre receptores muscarínicos, si agonista va a tener determinadas características una
coloca atropina que es antagonista competitivo de receptores es que va a lograr el efecto máximo pero necesita
muscarínicos se ve como respuesta cardiovascular aumento más dosis, por lo tanto perdió afinidad, se vuelve
de la frecuencia cardiaca pero porque la acetilcolina no está menos potente. El pKd se volvió mayor.
trabajando sobre el receptor mas no por la atropina. El
antagonista impide la acción del agonista, o del ligando o de La grafica numero 2 tenemos agonista + antagonista
la sustancia endógena, se bloquea la respuesta con la acción no competitivo, se observa que la afinidad esta igual
de los antagonistas y el efecto será menor; por eso vamos a porque cada uno actúa en su propio, pero cambia la
tener bloqueadores α, bloqueadores β, antagonista eficacia que se hace mayor, no se llega al efecto
competitivo de receptores α, antagonista de receptores mayor así se aumente la dosis. Tiene la misma
muscarínicos. Un antagonista competitivo es un fármaco que afinidad pero la eficacia es menor.
interactúa en forma reversible con una serie de receptores
formando un complejo que no desencadena ninguna
respuesta.
Hay otro modelo, el control incrementando concentraciones
del antagonista por lo tanto está perdiendo afinidad.

ANTAGONISMO QUIMICO: en esta situación dos sustancias

se combinan en solución de tal forma que el efecto del
fármaco activo se pierde. Generalmente se encuentra cuando
por ejemplo va a hacer la administración de sustancias ej.
Prohibido tomar tetraciclinas con leche.

ANTAGONISMO FARMACOCINETICO: disminuye la

concentración del fármaco activo que alcanza a llegar a la
biofase y ocurre por aumento del metabolismo, por
disminución de la absorción o por aumento en la velocidad de
eliminación. Cuando hay un inductor enzimático, induce y no
va a tener el tiempo que necesitaba para trabajar sobre el
receptor. Disminuye el efecto farmacológico, lo que se
hablaba de las trampas iónicas, del secuestro.
AGONISTAS PARCIALES: inicialmente los denominan dualistas
(por la función agonista-antagonista).
Son fármacos que al unirse al receptor no produce igual
efecto que puede ser (menos eficaces, más afines) producido
por un antagonista completo así sean ocupados todos los
receptores. La propiedad que regia la potencia del estimulo
fue denominada como actividad intrínseca.
Tenemos el agonista solo y el agonista + el agonista parcial. Y
se mira el comportamiento de la sustancia cuando se
comporta como agonista y en que momento se empieza a
comportar como antagonista y de que tipo, trabaja como
agonista al inicio, el incremento de la curva dice que ese
pedacito tiene la actividad agonista. Y cuando alcanza el
efecto máximo empieza a actuar como
antagonista de tipo competitivo porque como tiene mayor
afinidad tiene ocupado el sitio, pero ya no le genera cambios,
ósea que a partir de ese momento se comporta como un
antagonista competitivo. El agonista va a necesitar mayor
dosis para encontrar el efecto máximo igual al agonista
suelto. Ej. La brupenorfina y la nalorfina las cuales actúan
como agonistas parciales. Morfina + nalorfina y la nalorfina
sola. Cuando se hace la mezcla esa nalorfina, si se va a buscar
mayor efecto no se va a encontrar, se va a comportar como
un antagonista competitivo.
AGONISTA INVERSO: cierra o abre canales, actúan sobre
receptores inactivos, se pega de manera sublime. Actúa como
antagonista competitivo.
Tenemos un receptor en reposo, otro trabajando con el
agonista y genera una respuesta, hay unas sustancias que son
los agonistas inversos que se llaman así porque ellos actúan
sobre el receptor pero se van es a actuar sobre receptores
inactivos, si la asociación del fármaco con el receptor es de
manera inactiva, la respuesta es como si fuera una sustancia
de tipo antagonista competitivo.
CLASE # 7 FARMACODINAMIA
¿Vamos a aclarar algo que quedó pendiente la clase pasada y
es la cuestión del antagonista no competitivo, y es la
interacción entre el fármaco- receptor por uniones no
covalentes pero que sean lo suficientemente estables para
que? Si llegara le agonista a actuar sobre ese fármaco, el otro
fármaco también quiere ser agonista. El está haciendo
antagonismo competitivo. Vuelvo a insistir, se da para
enlaces no covalentes o sea que pueden ser iónicos que sería
lo más estable en ese caso, pero por tener mayor afinidad
sobre ese receptor siendo agonista , si llegare otro a
intervenir sobre ese receptor, sería antagonista no
competitivo, pero por su afinidad con el receptor se
comportaría como un antagonista no competitivo. En
goodman lo llaman pseudo irreversible porque si usted
tratase de cambiar la afinidad, lo que usted está tratando de
hacer es actuar sobre otro receptor.
MECANISMOS DE ACCIÓN
No necesariamente las interacciones requerirían receptores,
ya que vamos a tener muchas situaciones donde ustedes van
a dar medicamentos pero van a actuar sobre determinadas
distancias donde no es requerido el receptor. Entonces
podemos encontrar diuréticos osmóticos, ejemplo el manitol,
que es una solución hipertónica y por su misma situación de
ser hipertónica, va a llegar al túbulo y por ser tan salado va a
capturar agua, y por eso se denomina diurético osmótico. O
sea ahí nos e necesita receptores, solo que con su
característica hiperosmolar captura agua y de esa manera
hace su acción.
Tenemos características acido - básicas como los antiácidos,
como la milanta, que lo que van a tratar de hacer es de
neutralizar “el ácido, que ya se formó, no va a interactuar
sobre ningún receptor, porque por su acción local
neutralizará todo aquel acido que ya se formó, entonces no
requiere receptores. También tenemos resinas fijadoras para
los ácidos biliares, agentes oxidantes y reductores, tenemos
antisépticos y desinfectantes, cuya acción es local, la cual
ejerce acción de limpieza por barrido, pero no está actuando
sobre ningún receptor.
Las vitaminas, ellas lo que van a hacer es que me van a buscar
órganos o sistemas donde se estén produciendo radicales
superóxidos y vana a tratar de frenar esa situación, ejemplo
la vitamina E.
Barreras físicas como los astringentes y emulsantes como los
que usan las mujeres para la limpieza del cutis, usted siente
que quito una barrera más pero no actúa sobre ningún
receptor.
Quelantes de metales, la tetraciclina, si está en presencia de
un lácteo se precipitará el antimicrobiano y entonces pierde
toda su actividad.
El EDTA es una solución quelante que se utiliza en los
pacientes intoxicados con metales pesados, que lo que hace
es formar un complejo mucho mayor con el metal pesado,
precipitar su salida Y de esa manera aumentaría la excreción
de ese metal pesado.
Resulta que aquí tenemos otros y es cuando usted pone
sustancias análogas de sustancias……A, por ejemplo los
antinucleósidos, ejemplo la 6 mercapto purina, entonces lo
que se inventaron fue una molécula similar a las purinas, y
ella lo que va a hacer es desplazar el sitio de la purina y se
coloca ella, entonces cuando hay marco de lectura y
encuentra una 6 mercaptopurina entonces ya no voy a
sintetizar más DNA maluco, por lo tanto supuestamente
suprime la célula cancerosa. Pero que pasa, el no discrimina,
entonces yo no sé si esto es DNA bueno o es DNA malo, si es
una célula cancerígena o célula normal, por eso se suprime
tanto el desarrollo de la célula cancerígena como el de la
célula normal. Y ahí si tenemos las sustancias que actúa sobre
el receptor.
EL RECEPTOR (sustancias que actúan sobre receptor)
Lo podemos dividir en dos; tenemos receptores que tienen
dominios, dominios que se le pegan al ligando y un dominio
que es el que da la respuesta del recepto. En algunos casos
será generación del RNAm, entonces tenemos estas 4
familias: receptores de actividad catalítica o que actúan
acoplados a enzimas, receptor acoplado a canal iónico,
receptor acoplado a proteína G, y los receptores citosólicos o
de actividad nuclear. Entonces con base en eso me están
diciendo que el gran porcentaje de sustancias que ustedes
van a utilizar utilizan estos mecanismos pata tratar de dar una
respuesta farmacológica.
Receptores de actividad catalítica que actúan acoplados a
enzimas: hay dos clases: de tipo proteinquinasa, o no
proteinquinasa. La otra gran situación es que estos
receptores son receptores transmembrana. Que es lo que
hacen? Si usted está hablando de receptor proteinquinasa,
esto tiene una gran fuerza sobre todo en el abordaje del
paciente con cáncer, entonces son proteinquinasa ligadas a
membrana plasmática que actúan `por fosforilación de
proteínas blanco que van a producir segundos mensajeros
Entonces este receptor tiene dos dominio, uno extracelular,
que es el que le permite la unión al sitio activo, y uno
intracelular que es el que tiene la propiedad proteinquinasa;
o puede tener una estructura tal que puede coger, tomar de
ese citoplasma sustrato para hacer la actividad
proteinquinasa. Los más conocidos son los que fosforilan
residuos de tirosina, treonina, o serina, por lo tanto pasan a
ser tirosinquinasa, treoninquinasa o serinquinasa. Los más
conocidos son los tirosinquinasa.
Cuando les dije q que habían dos tipos de proteinquinasa es
porque:
 El estructural: quiere decir que en el dominio
intramembrana que esta intracelular posee dentro
de su estructura la actividad proteinquinasa.
 Funcional: no está en su estructura a la actividad
proteinquinasa pero es capaz de tomarlo del
citoplasma. Y eso es lo que hace se une a
proteinquinasa citosólicas o de membrana. Y va a
realizar una actividad similar ejemplo: receptor de la
insulina; la insulina es una tirosinquinasa alfa, beta,
pero cuando llega la insulina se vuelve tetrámero 2
alfa, 2 betas; también tenemos uno importantísimo
ahorita que es el factor de crecimiento epidérmico, y
la mayoría de factor de crecimiento están
involucradas acá. Esos eran los receptores
proteinquinasa.
Receptores no proteinquinasa: el extremo extracelular para
acción o unión al ligando, y el intracelular el que tiene
actividad diferente al de la proteinquinasa como un
guanilinciclasa o tirosinfosfatasa, la más conocida es la
adenilatociclasa que sirve para la producción de segundos
mensajeros del AMPc. Ejemplo de alguien que utiliza ese
receptor no proteinquinasa: el péptido natriurético atrial, y
resulta que él trabaja con un segmento extremadamente
grande extracelular y un poquito intracelular. Parece que
fuera uno solo dentro de esa conformación.
Ahí tenemos un receptor, dominio de recepción para el
ligando, y tenemos la transmembrana y en su extremo
intracelular vamos a tener el dominio que si es de actividad
tirosinquinasa, o sea que este será un receptor estructural.
Que significa, que cuando usted acopla el ligando se va a ver
la conformación; este sería un dímero que se vuelve
tetrámero y va a originar una serie de respuestas de
fosforilación y activación de proteínas, las más importantes
las tenemos acá, Las YAC-XAC. Y Las RAS-RAP, que hacen las
dos diferentes conformaciones o cambios en la trascripción
génica; si ustedes ven esto actualmente tiene una gran
trascendencia en la parte de encogen, estas células van
perfectamente a estimular cualquiera de estas dos vías y
generan daños a la trascripción.
¿Hasta cuándo dura la actividad de ese receptor en unión?
Hasta cuando termine de autofosforilarse. Ósea esto, la
capacidad de llenarse de fosfatos es lo que me permite la
limitación de la actividad e ese receptor. Entonces entre más
sustrato tengo de tirosina pues más voy a (no entendí), pero
va a llegar un momento en el que él mismo se limita y s por la
capacidad que tenga ese dominio de autofosforilarse.
Factores de crecimientos: los factores de crecimiento lo que
hacen es utilizar este tipo de quinasas que lo que hacen es
activar el RAS RAP con estas quinasas de (monocitos). Mac
quinasas y la actividad nuclear, actividad nuclear que pueden
estar dadas `por factores de crecimiento, factor de necrosis
tumoral, interleuquina1, el estrés y la radiación ultravioleta;
todos ellos pueden estimular las vías que necesitan
receptores acoplados a proteinquinasa.
Ahí está el otro ejemplo, tenemos la hormona de crecimiento
y la interleuquina, ustedes aquí ya utilizan son esos dos
precursores y cambia la trascripción nuclear y de ahí que se
dé la respuesta inflamatoria o la respuesta de crecimiento.
Receptores acoplados a canal iónico: la respuesta que yo
espero es un cambio en la permeabilidad, entonces
dependiendo de la permeabilidad yo voy a tener una
despolarización o una repolarización; un cambio en la
concentración iónica intracelular y extracelular, entonces
fíjense que usted está cambiando la polaridad por fuera y por
dentro de la célula, pero lo hace secundario a eso. Entonces
tenemos: también son receptores transmembrana, también
se les denomina ionófonos y si ustedes ven el transmembrana
está formado por varias subunidades, y al acoplarse están
conformando un canal, fuera de eso en la porción
extracelular vamos a tener sitios para el acoplamiento de
fármaco, entonces aquí se va a unir el ligando, y eso va a
originar una respuesta o de apertura o de cierre.
Explica una gráfica y dice: tenemos que pueden estar
conformados por alfa hélices o por las bandas, y esto en la
conformación de las proteínas. Me están diciendo que a nivel
extra vamos a tener sitios de acoplamiento del ligando, y
esto a permitir la respuesta de apertura o de cierre.
Miren tenemos 2 unidades alfa, una beta, una gama y una
delta, que eso es lo que conforma el receptor de acetilcolina
nicotínico. Entonces miremos lo siguiente: usted puede tener
el fármaco más el receptor, vamos a tener una asociación
para formar el complejo y una disociación cada uno, y esto va
a hacer que esta unión active el receptor.
Entonces cuando obtiene esta respuesta que es el
acoplamiento del fármaco con el receptor, usted
perfectamente representará el estado abierto del canal,
porque hay acoplamiento de esa sustancia. Esta alfa que
tenemos acá le dicen constante de velocidad de cierre, y acá
lo que estamos haciendo es mirar cuanto se va a demorar en
cerrarse .por lo tanto si usted tiene que esta activación del
receptor para que se abre es mayor que para que se cierre es
muy eficaz, porque me permite mantener el canal abierto.
Ahora pero si este es igual a cero, significa que no lo estoy
manteniendo abierto si no cerrado, entonces estaríamos
hablando de antagonista. Fíjense que es el fiel ejemplo de
cuando hablemos de cardiovascular de los bloqueadores de
los canales de calcio. Fármacos ampliamente utilizados en
cardiología y neurología que solo s involucran con canales de
calcio voltaje dependientes, no se meten con más; solamente
los que dependen del voltaje.
Receptores acoplados a la proteína G: también se
denominan metalotrópicos, ganador de premio Nobel de
medicina, el señor este hizo sus trabajos en el 74 y lo ganó en
el 96, Goodman fue quien hizo el trabajo. Es un receptor
transmembrana formado por7 subunidades helicoidales alfa
hélice, 3 lupas o asa a nivel extra, y 3 intra; pero ahora, no
todos los receptores acoplados a proteína G son iguales.
Generalmente son 7 subunidades pero ustedes puede
encontrar hasta de 12, fuera de eso le están diciendo que a
nivel extracelular, cercano a la hélice que tiene la Terminal
amino y el asa más cercana se encuentra el sitio de recepción
al ligando y a nivel de la terminación carboxi con su asa más
cercana se encuentra el sitio de acoplamiento de la proteína
G.
Ahora, ¿cual es la otra parte que se designa como diferencia
de los receptores acoplados a proteína G? indiscutiblemente
la longitud que tenga la terminación carboxi, y la longitud que
tengan las asas intracitoplasmáticas. Esas son las s que
designan la diferencia entre los receptores.
Como está conformada la proteína G? tenemos 2 que son la
beta gama, intracelular, sirve e anclaje a la proteína, y la que
realiza la actividad se la subunidad alfa, y vamos a tener
diferentes subunidades alfa; entonces tenemos la alfa sub- s,
s de estimulador, que va a estimular la adenilatociclasa, y si
usted estimula la adenilatociclasa AMPc.
La subunidad alfa sub-i, ella tiene doble función, y la i es de
inhibición, entonces ahí vamos a tener inhibición de esa
adenilatociclasa, por lo tanto no voy a tener AMPc, dos,
activo canales de potasio, si activo canales de potasio se
vuelve más estable la reacción, por lo tanto no hay
estimulación o sea que es una respuesta inhibidora, y fuera
de eso activa fosfolipasas sobre todo la A-2. Entonces
tenemos la alfa sub-Q, está en lugar de estimular
adenilatociclasa se va a estimular fosfolipasa C y esto va a
originar Diacilglicerol e IP3, pero el más importante ahí sería
en inositol porque él va a hacer secundariamente después
respuesta o estimulación sobre la concentración e calcio a
nivel sarcoplasma. Y tenemos otro, fíjense que no lo designan
como tal, llamado el Go, vamos a ver cómo trabajan.
Tenemos receptores de dopamina: D1 D2 D3 y D4, como
tenemos otra cantidad de receptores.....los alfas, los beta..
pero todos son receptores de dopamina, lo que sucede es
que la respuesta puede ser diferente. Resulta que los
receptores tienen diferente respuesta fenotípica por eso
puedo tener la misma población, le doy el mismo
medicamento y Ud. responde diferente, porque el receptor
es fenotípicamente distinto.
Sustancias acopladas a la proteína G:
- Serotonina
- Acetil colina sobre receptores muscarínicos
- Adenosina
- Hormona corticotropica
- Angiotensina
- Dopamina
- Epinefrina... etc.
Si el receptor está inactivo, la proteína G que está al lado del
receptor esta con GDP, pero si llega el fármaco, resulta que la
subunidad alfa de esa proteína G, es la que va a trabajar y
bota el GDP y toma un GTP que hay en el citoplasma, no es
que lo fosforile, es que suelta uno y coge otro.. de esa
manera activo la subunidad alfa, y se va llevando el mensaje
que le está dando el ligando al receptor, a la proteína a la
adenilatociclasa, la enzima, proteinquinasa C, proteinquinasa
A, y van a generar un segundo mensajero, este que es el que
da la respuesta celular citoplasmática o de actividad nuclear
(si es que es muy urgente), pero cuando llega esta sub unidad
alfa y entrega el mensaje, ahí si pierde un fosfato y queda
convertido en GDP y ese retorna nuevamente a su sitio base y
espera nueva estimulación del receptor.
Esto es crucial para entender comportamientos fisiológicos y
es como una misma sustancia endógena, o exógena.
Por ejemplo la Epinefrina o la noradrenalina, ella puede
trabajar sobre beta 1 alfa 1 beta 2 alfa 2 pero, dependiendo
de cual subunidad de proteína G me active, me va a generar
una respuesta contraria a las demás.
Beta 1: actúa sobre una alfa sub “s”, activación de
adenilatociclasa, por tanto AMP cíclico, inotropico positivo,
cronotropico positivo, es decir ya estamos diciendo que el
AMP cíclico esta dominando una serie de respuestas a nivel
cardiaco.
Alfa 2: me trabaja sobre un alfa sub i , por tanto me inhibe la
adenilatociclasa y No tengo AMP cíclico.
Puede ser aditivo y actuar sobre B1 Y B2 y utilizo la misma
subunidad alfa sub s, y encontramos una mayor producción
de AMP cíclico porque estoy trabajando sobre dos
receptores, por lo tanto tengo más, segundo mensajero y mas
respuesta celular.
Independiente, es cuando utilizo dos receptores pero uno le
pega a alfa sub s y otro le pega a alga sub Q. una el B1 a la
adenilatociclasa, entonces tengo AMP cíclico y por lo tanto
tengo aumento en la fuerza de contracción, aumento de la
frecuencia cardiaca, de la conducción.
Alfa 1, alfa sub Q, IP3 Diacilglicerol por sobre la fosfolipasa C,
vasoconstricción arterial , por tanto aumento de la presión
arterial.
Y tenemos los receptores citosólicos y de actividad nuclear,
vamos a tener dos sustancias que hacen algo similar, pero la
gran diferencia es en donde está ubicado el receptor : uno
esta acoplado en el núcleo y el otro en el citoplasma.
Denominados también factores de transcripción y lo que van
a hacer son cambios en la transcripción del DNA, son
receptores de hormonas, de estas esteroideas, (corticoides)
ellos tienen su receptor en el citoplasma, igual que la
vitamina D y los retinoides, pero las hormonas tiroideas
tienen su receptor en el núcleo, entonces la característica
cinética grande, es que es altamente liposoluble, por eso llega
rápido al núcleo, son proteínas que ligan al DNA y regulan la
transcripción de gen específicos, actúan como dímeros,
homodimero o heterodimeros, y generalmente su estructura
posee tres dominios funcionales que los vamos a ver..
Cuando esta el receptor inactivo a nivel del dominio de unión
al ligando se ubican unas chaperoninas, las proteínas de
shock térmico, las HSP 90, y eso es lo que me inactiva el
receptor, cuando el receptor es activado por la presencia de
la sustancia, de ligando, entonces se libera esa HSP 90 Y
queda entonces descubierto el sitio de unión, el sitio de unión
al ligando. Y se forma un complejo, entonces el corticoide (en
el citoplasma) forma un complejo fármaco receptor y se van
hasta el núcleo y ahí trabaja el “dominio de unión al DNA,
significa que ese complejo tiene la capacidad de identificar
una zona y acoplarse y aquí entra en función el dominio de
activación independiente de ligando que es un dominio de
cambio de transcripción. Por eso el corticoide tiene una
respuesta increíble.
Ahora, la hormona tiroidea se iría a unir ya en el núcleo, de
una, receptor del acido retinoico unido a la doble cadena de
DNA, entonces se origina también u cambio en la
transcripción de DNA se origina un nuevo RNA mensajero y
eso va a sintetizar las Prot que estoy buscando o a suprimir
otras.
Segundos mensajeros :
- actúan en blanco intracelular especifico
Hay vías diferentes de segundos mensajeros que pueden
tener vías en común
Recordemos.. mismo fármaco, diferentes receptores,
diferentes respuestas celulares y eso da la respuesta en
diferentes sistemas.
Como regular esos receptores?
Eso explicaría en determinado momento la respuesta
farmacológica, ejemplo de un sustrato seria un
neurotransmisor.
- Regulación a la baja: situaciones donde usted
encuentra que buscando la misma respuesta con una
estimulación continua del receptor, usted de pronto
encuentra disminución en la respuesta
farmacológica: el mensaje intracelular le dice a la
célula “Down regulation” le dice a la célula que ya no
necesita tantos receptores y comienza a disminuir la
producción de estos y esta respuesta no es la mejor,
es a la baja.
- Regulación a la alta: es una respuesta inusitada,
tengo un agonista y un antagonista, pero este último
no tiene en donde ubicarse, para que pueda trabajar
la sustancia la célula produce mayor número de
receptores hay si va a tener chance de por lo menos
hacer su trabajo y disminuir la respuesta
farmacológica.
Fíjense que son respuestas celulares para buscar una mayor o
menor respuesta farmacológica, hay muchos casos en donde
se pueden explicar las respuestas por medio de los dos
mecanismos anteriormente mencionados.
Tarea :Como pueden desensibilizarse los receptores
“homologa y heterologa” , puede observarse al administrar
el medicamento y No se obtiene lo que se espera, ejemplo
los pctes esquizofrénicos aumentan los receptores
dopaminérgicos y reducen los demás receptores, serotonina,
adrenalina, acetilcolina, entonces por eso vamos a tener
todo ese cambio en el pensamiento.... también podemos
tener receptores aberrantes producto de oncogenes, este
codifica para la forma alterada de un receptor de hormona
tiroidea, entonces esa hormona precipitadamente origina
otro cambio y he ahí el tumor...
Tenemos la internalización del receptor.. recordemos que el
92 % de los casos de diabetes son tipo 2, y la sepsis..
Anticuerpo antireceptor, tenemos entonces el paciente con
miastenia gravis, Ac contra receptores nicotínicos a nivel de la
unión neuromuscular y alteración de la Prot reguladora que
es alteración de la unidad alfa sub s,
Como se lleva a cabo el proceso de internalización? Cuando
internalizo forma vacuolas con esos receptores, fenómeno de
endocitosis formo vesículas cambiando el pH puedo disociar
la unión fármaco hormona receptor y queda la hormona en
un sitio los fragmentos de receptor en otro y en los lisosomas
se degrada todo y se reciclan los pedazos de receptor. Por eso
podríamos explicar toda la clínica de una diabetes tipo 2.
CLASE 8 EFECTO FARMACOLOGICO
Factores que modifican la intensidad del efecto
farmacológico.
1. Dependen del fármaco
 El pK, (biodisponibilidad = es la proporción o
fracción de fármaco que una vez absorbido está
disponible en la circulación) altera el grado de
ionización del fármaco, si el fármaco esta no
ionizado puede atravesar las membranas( si es por
vía oral: pasa el epitelio intestinal llega al
intersticio, atraviesa las membranas del capilar
vascular, llegar al hígado y de aquí al torrente
sanguíneo) y ser absorbido más fácilmente. Entre
menos ionizado esta mayor fracción absorbida y
probablemente mayor cantidad de fármaco para ir
al sitio de acción y así la intensidad del efecto
aumentara.
 Dosis/ gradiente de concentración: no
necesariamente produce una mayor intensidad del
efecto porque esto no asegura que llegue mayor
cantidad de fármaco al torrente sanguíneo ya que
hay factores que alteran la absorción.
 Afinidad por los receptores: no todos los receptores
disponibles deben estar ocupados para que se
produzca una respuesta de máxima intensidad=
TEORIA DE LA OCUPACION.
 Capacidad de unión a las proteínas: entre mayor sea
menor cantidad de fármaco estará disponible para
interactuar con el receptor/sitio de acción para
actuar.
 Tamaño del fármaco:
 Coeficiente de partición/ solubilidad.
 Forma farmacéutica: determina la mayor o menor
cantidad principio activo presente en el sitio de
acción o en el torrente sanguíneo.
2. Dependen del individuo
Biológicos:
 Edad: cambios en el volumen de distribución, grado
de madurez funcional de los diferentes órganos que
tienen que ver con el destino de los fármacos en el
organismo (ej.: hígado), cantidad y calidad de
proteínas plasmáticas y enzimas.
La inmadurez relativa del hígado modifica el efecto
farmacológico alterando la Biotransformacion, en el
riñón también no dijo porq.
El lactante menor( <1año) tiene más dificultades
para manejar la osmolaridad plasmática porque no
ha desarrollado suficientemente la función renal
tanto en el punto de vista de filtración glomerular
como en la función tubular.
Las leches no naturales en niños pretermino se dan
diluidas a la mitad porque no son capaces de
manejar la carga osmolar. El fármaco entre menos
se biotransforme a sustancias inactivas tendrá
mayor dificultad para ser manejado por el riñón.
En los ancianos la función renal esta disminuida en
un 40% aunque los niveles de creatinina plasmática
estén normal, esto se explica por la pérdida de masa
muscular en los ancianos que lleva a una baja en la
producción de creatinina ya que esta es un producto
del metabolismo muscular, si esto no sucediera los
niveles de creatinina si estarían aumentados
traduciéndose a una disminución en la función renal.
 Variabilidad de la respuesta, siempre dentro del
efecto esperado, depende de la variabilidad
biológica y la variabilidad genética, puede llevar a
respuestas no esperadas ósea, cualitativamente
diferentes o a variación en la intensidad de la
respuesta. Raza.
 Talla, peso e IMC. Los individuos de talla alta o con
sobrepeso, tienen un aumento en el tejido adiposo
que sirve como órgano transitorio de reserva
afectando la distribución del fármaco, menor
cantidad de peso corporal representado por el agua
entonces tendrán dificultad con los fármacos
polares.
Fisiológicas
  Variaciones en el pH tisular en el TGI, orina, etc.
Afectando el grado de ionización.
 Genero
 Embarazo. Modificación de los volúmenes de
distribución, cambios hormonales (inductores o
inhibidores de enzimas q participan en la
Biotransformación de un fármaco).
 Etapa del ciclo menstrual. Cambios hormonales.
 Estado de hidratación.
Psicológicos.
 La intensidad del efecto puede estar determinada
por la actitud que asuma la persona con respecto a
la medicación que está recibiendo. Las personas q
están mucho más motivadas y muestran mayor
inclinación por tomar la medicación tienen una taza
de respuesta más rápida y más favorable que
aquellos q no lo están.
Fisiopatologías:
Afectan la absorción:
 Disminución del vaciamiento gástrico.
 Estados inflamatorios del TGI.
 Gastritis.
 Pancreatitis. Esta y la anterior lo hacen
disminuyendo el pH gástrico.
 Aumento de la motilidad gastrointestinal.
 Sind. de mal absorción.
 Sind. de intestino corto.
Afectan la distribución:
 Alteración del gasto cardiaco por una enfermedad
cardiovascular.
 Alteraciones renales, hepáticas(ascitis).
 Desnutrición.
 Hipovolemia. Deshidratación.
Afectan la Biotransformacion.
 Todas las enfermedades que afecten el hígado.
Debemos preguntarnos. Pro fármaco, se
biotransforma mucho, medianamente o poco, el
índice terapéutico en alto, medio o bajo, se
biotransforma a un metabolito con mayor, menor o
ninguna actividad???
 Alteración del riñón. Tener en cuenta: Bajo o alto
índice terapéutico y como se excretan???
Interacciones farmacológicas.
Son reacciones que modificas el efecto y la intensidad del
efecto farmacológico, de los principios activos que ocurren
durante los procesos de absorción.
Interacciones medicamentosas: interacciones entre dos o
más medicamentos. Se refiere a todas aquellas que ocurren
por fuera del organismo durante la preparación, dilución o
mezcla. Que pueden afectar la cantidad de principios activos
absorbidos.
Interacciones de tipo farmacocinética:
En la absorción:
 consumo de derivados lácteos y tetraciclinas o
fármaco bebida.
 Variación del pH por presencia de alimentos u otros
fármacos.
 Aumento o disminución de la motilidad
gastrointestinal o del vaciamiento gástrico por la
presencia de otros fármacos. Resultado incremento
o disminución de la intensidad del efecto
farmacológicos.
En la distribución:
 Afinidad por las proteínas plasmáticas
En la Biotransformacion:
 Presencia de fármacos que sean capaces de
estimular o inhibir la Biotransformacion de otros.
En la excreción:
 Renal.
Presencia de fármacos que:
 Disminuyan la taza de filtración glomerular.
 Alteren el pH de la orina.
 Compitan por los mecanismos de transporte.
 Estimulen la secreción de fármacos ácidos o básicos
un fármaco compite con otro para excretarse y
“pierde”, dura más tiempo en el organismo por lo
tanto su efecto es prolongado.
Interacciones de tipo farmacodinamico:
Ocurren a nivel de los receptores.
Uno puede modificar el efecto(antagonista) o la
intensidad(agonista parcial) del efecto de un fármaco.
 Aditivas: aquellas en la cuales se presenta la
sumatoria de los efectos de dos fármacos. (agonista
+ antagonista no competitivo)
 Supraditivas (agonistas).
- Interacciones que producen adición o
sinergismo. Cuando el resultado total del efecto
 corresponde a la sumatoria del efecto individual
que cada fármaco produciría.
- Interacciones de potenciación. Cuando el
resultado final del efecto corresponde a un
número mayor que la suma aritmética de los
efectos individuales de cada fármaco.
 Infraditivas. El efecto total final de la intensidad es
menor que la suma del efecto aportado por cada
fármaco.
CLASE 9
Que estamos tratando de representar aquí en esta grafica?
Aquí estamos midiendo la concentración plasmática del
fármaco después de administrar una dosis, cuando
administramos una dosis única, y aquí tenemos el tiempo
transcurrido en horas, ¿Qué esperaría uno después de que
administra un fármaco? Que en algún momento se
administre y en la medida en que se va absorbiendo va
aumentando progresivamente su concentración en la sangre,
en la medida que transcurre el tiempo.
Si nosotros tenemos aquí el tiempo cero que es cuando
nosotros administramos el fármaco, obviamente nosotros no
vamos a encontrar ninguna concentración medible en la
sangre, pero a medida que transcurre el fármaco se empieza
a absorber y esto significa que también se inicia un aumento
progresivo de sus concentraciones plasmáticas
fundamentalmente lo hacemos por el proceso de absorción,
pero ustedes recordaran que en la medida que el fármaco va
llegando a la sangre también empieza a distribuirse y que
tanto dura en el torrente sanguíneo? Ustedes ya saben que
determina que permanezca el fármaco más o menos en el
torrente sanguíneo, seguramente también de manera
simultánea tenemos aquí otros procesos como es el de
distribución.
Pero, ¿Qué esta predominando aquí en la primera parte de la
curva? RTA: la absorción. Entonces la velocidad y la cantidad
de absorción predomina sobre la velocidad de distribución a
otros compartimientos diferentes del torrente sanguíneo, el
fármaco va alcanzando una concentración progresivamente
mayor hasta que alcanza un máximo y esto es lo que
llamamos pico de concentración plasmática máxima.
Después tenemos una especie de meseta, donde tratan de
equilibrarse las velocidades de absorción y distribución en el
torrente sanguíneo pero posteriormente comienza a declinar
de manera progresiva la concentración plasmática del
fármaco en la sangre, ustedes ven que en esta primera fase
de la curva descendiente hay una pendiente mayor y en esta
segunda mitad hay una pendiente menor.
En esta primera parte de la curva tendremos
predominantemente la distribución a otros compartimentos
corporales y por eso empieza a desaparecer el fármaco del
plasma. En esta segunda parte de la curva ya predominaron
fundamentalmente los procesos de Biotransformación y
eliminación.
Además recordemos que la excreción de los fármacos a partir
del hígado también es una forma de eliminación que se hace
por la vía biliar.
Esto es lo que ustedes van a encontrar que tradicionalmente
llamamos curva de desaparición de un fármaco del plasma o
de la sangre. Lo llamamos del plasma por que la
concentración del fármaco se mide en el suero, es decir en el
plasma; técnicamente se hace en el suero o en el plasma
como ustedes quieran llamarle estamos hablando, de
aspectos más o menos equivalentes. Curvas de desaparición
de un fármaco de la sangre, el plasma o el suero.
Cada fármaco tendrá una curva característica dependiendo
de su comportamiento cinético, entonces de que tanto
tiempo permanece en el torrente sanguíneo, con qué
velocidad se absorba o se distribuya, que factores pueden
determinar su distribución en los diferentes compartimentos
desde el torrente sanguíneo, con qué velocidad se va a
biotransformar y con qué velocidad se va a eliminar del
torrente sanguíneo. Entonces todas esas variables
farmacocinéticas que hemos discutido en un momento se
traducen en una curva característica que para este fármaco
es esta, y se hace con la administración de una dosis única y
con dosis repetidas.
¿Cómo se grafica? ¿Cómo se obtiene esta grafica? Pues
nosotros vamos tomando muestras del paciente o de un
grupo de individuos comparables bajo las mismas
condiciones, vamos tomando muestras de sangre en la
medida que transcurre el tiempo y eso corresponderá a una
determinada concentración plasmática, entonces tendremos
una determinada distribución de puntos sobre los cuales de
manera aproximada vamos a tazar esta curva.
Cuando nosotros representamos este fenómeno
gráficamente, es decir el comportamiento cinético del
fármaco en el organismo. Estamos hablando por ejemplo en
este caso de un régimen de dosis única, entonces dicen
tómese este medicamento de 100 mg eso es lo que
habitualmente se utiliza y estamos hablando de un régimen
de dosis única, vimos una sola dosis y ese fue el
comportamiento, diferente a una representación grafica
cuando utilizamos un régimen de dosis múltiple: esto quiere
decir que administramos una misma dosis del mismo
medicamento por las mismas vías y bajo las mismas
condiciones en un determinado intervalo de tiempo.
Entonces aquí tenemos la representación grafica de otro
fármaco que tiene su comportamiento cinético, si miran
ustedes que diferente tiene con relación a la curva anterior.
¿Qué podemos concluir con solo mirar la curva y el área de la
curva? Se absorberá más rápido o más lento que el anterior?
Se absorbe más rápido probablemente, ¿y cómo se elimina?
Rta: se distribuye y elimina de una forma más rápida pero la
pendiente de esta curva es mucho mayor pero sin embargo
miren ustedes que siempre habrá la identificación de dos
momentos diferentes; una pendiente más pronunciada y otra
pendiente menos pronunciada que corresponde a los
procesos que ya vimos. Igual acá tenemos la concentración
plasmática del fármaco y el tiempo transcurrido en horas.
En la medida que el fármaco se absorbe y pasa al torrente
sanguíneo se va aumentando progresivamente su
concentración hasta que alcanza una concentración máxima
en sangre, a eso le llamamos pico de máxima concentración
plasmática, ¿y cómo determinamos ese valor?
Cuantitativamente como determinamos ese valor? RTA: pues
tenemos que referirnos a esta escala numérica que nos
determina la concentración que más frecuentemente se
expresa en microgramos/mililitro. Si queremos saber cuál es
el valor de la concentración plasmática en este pico pues
simplemente trazamos una línea y aquí tenemos en esta
escala el valor de la concentración plasmática máxima y eso
es lo que llamamos Cmax. Y el Cmax es el valor de la
concentración plasmática de un fármaco.
Para alcanzar esa concentración plasmática máxima tuvo que
haber transcurrido un tiempo y si nosotros queremos saber
cuál fue el tiempo transcurrido, pues trazamos una línea que
va desde el tiempo y aquí tenemos representado cuanto
tiempo en horas demoramos en alcanzar la concentración
plasmática máxima. Este punto acá en este eje se denomina
tiempo de obtención de la concentración plasmática máxima,
que en resumen lo llamamos el Tmax y entonces tenemos ya
dos referencias, el valor del Cmax y el valor del Tmax. Pero
hay otro aspecto importante que nos traduce
razonablemente el comportamiento del fármaco en el
organismo y es que tenemos esta área, toda esta área que
está por debajo de la curva y la podemos calcular
matemáticamente. Esto se llama área bajo la curva. Y
tenemos que recordar estos 3 parámetros:
1. Cmax.
2. Tmax.
3. Área bajo la curva.
Que son propios y característicos de cada fármaco, después
de administrar una dosis única, y esos 3 parámetros nos van a
servir para determinar la bioseguridad de un fármaco. Y si
queremos calcular el valor de la biodisponibilidad primero
deben determinar el Cmax, Tmax y el área bajo la curva.
Nosotros podemos tener una curva menos amable pero más
didáctica, entonces para poder explicar el concepto y aquí
nos da esa curva que no traduce necesariamente el
comportamiento fisiológico del fármaco en el organismo
porque aquí en este eje estamos trabajando con el logaritmo
de la concentración plasmática del fármaco y aquí tenemos el
tiempo transcurrido por eso nos da una curva con estas
características, una curva más rígida pero que sirve para
nuestros propósitos, aquí tenemos representado el mismo
proceso, absorción del fármaco, aumento progresivo de la
concentración plasmática hasta el pico de la concentración
plasmática máxima y aquí tenemos el valor del Tmax.
El fármaco va disminuyendo de manera progresiva sus
concentraciones plasmáticas en la sangre hasta que alcanza el
50% de su concentración máxima inicial. Si nosotros vamos
disminuyendo progresivamente y siguiendo esta línea vemos
que la concentración del fármaco en la sangre, habrá algún
momento en el tiempo donde se alcanza la mitad de la
concentración máxima inicial es lo que denominamos la vida
media de un fármaco, entonces esto se expresa gráficamente
1/2
como T o T medios, el valor de la vida media de un fármaco
y ya sabemos qué valor corresponde en el tiempo, tiempo
transcurrido para que la concentración plasmática máxima
inicial se reduzca a la mitad.
Podemos decirlo de diferentes manera lo importante es que
el concepto no varíe, este valor desde el momento en que se
empieza a administrar se empieza a contar el tiempo y
cuando en este punto de la curva en donde se alcanza el 50%
de la concentración máxima, calculamos, vamos contando
aquí cada punto de esta curva corresponde a un valor de
concentración, si aquí fueron 15 µg/ml o 120 µg/ml la Tmax
cuando lleguemos a un punto que es 70 µg/ml en esta
ocasión vamos a la curva y bajamos al tiempo y a esto lo
llamamos vida media y eso también le encontramos
equivalentes (es decir otros nombres: vida media biológica,
vida media de eliminación).
El concepto es el mismo, o tiempo medio de eliminación, de
cualquiera de esas formas estamos hablando del mismo
contexto.
Alguien pregunta algo y el responde: experimentalmente
podemos hacerlo en una persona pero generalmente se
obtiene de un grupo de sujetos, de un número determinado,
que tienen similares condiciones fisiológicas y se administra
un mismo fármaco en la misma vía; lo podemos hacer en un
paciente o en varios. Puede ser en un solo paciente al cual
nosotros vamos a ir tomándole muestras de sangre en la
medida que transcurre el tiempo y vamos midiendo la
concentración plasmática inicial, allí habremos obtenido el
tiempo de la vida media, ¿experimentalmente en humanos se
pueden hacer estos cálculos? Claro que sí y vamos a verlo
más adelante esto para que sirve.
Para que será útil el concepto de vida media? Sirve para:
1. Una utilidad es para determinar cada cuanto tiempo
tenemos que administrar la siguiente dosis del
medicamento.
2. El tiempo de vida media nos sirve para decir más o
menos cual es la duración del efecto farmacológico.
Fíjense ustedes que cuando nosotros administramos no se ha
eliminado la totalidad de la dosis anterior y eso tiene una
razón de ser seguramente ustedes ya sabrán y podrán
mapear cuales son los factores que determinan la duración
de la vida media de fármaco.
Aquí tenemos representado lo que sucede en un régimen de
2 múltiples, tenemos la concentración plasmática de un
fármaco miren mg/ml y tenemos el tiempo transcurrido en
horas.
Nosotros podemos tener acá, si sobreponemos una curva
como la anterior nosotros podemos decir, que empezamos
acá hacemos esto y volvemos y bajamos, siempre habrá para
ese mismo fármaco bajo esas mismas condiciones una
concentración máxima en sangre y es lo que nosotros
llamamos Cmax ustedes pueden observar que aquí
desafortunadamente en esta diapositiva están los valores
invertidos por favor no confundirlos.
Para otros este punto será Cmax, si trazamos una línea tanto
nosotros queramos pero también se sabe que hay una
concentración plasmática mínima que el fármaco debe
alcanzar en sangre para garantizar que se está produciendo el
efecto benéfico esperado. Si esta concentración plasmática
mínima no se alcanza, es posible de que no estemos hablando
de que se produzca el efecto benéfico esperado. Por lo tanto
habrá también una concentración plasmática mínima que
esperemos que el fármaco alcance en sangre par que se
produzca el efecto benéfico en sangre y a eso le llamamos
Cmin o concentración plasmática mínima como ustedes
pueden observar habrá un rango de valores plasmáticos de
fármaco entre Cmax y Cmin.
Si vemos en un régimen de dosis múltiple, primero venimos y
damos una dosis y cada una de estas porciones de la grafica
nos representaría una curvita individual de las que vimos en
la grafica anterior, entonces en la primera dosis, alcanzamos
una determinada concentración y aquí empieza nuevamente
a disminuir pero viene la siguiente dosis y volvemos a la
siguiente, empieza a disminuir nuevamente la concentración
plasmática y viene la siguiente dosis.
Como debe ser la siguiente dosis? Utilizando el mismo
medicamento en la misma dosis farmacéutica y con la misma
cantidad de principio activo y con el mismo intervalo de
tiempo.
Nosotros no podemos variar cada dosis. Tiene que
administrarse bajo las mismas condiciones y transcurrido
cierto tiempo esperamos que las concentraciones plasmáticas
del fármaco se estabilicen dentro de ciertos valores ustedes
entenderán que es un proceso dinámico, un proceso
biológico y por lo tanto no podemos aspirar a que la
concentración plasmática del fármaco se mantenga como un
alinea recta, eso sería prácticamente imposible, entonces lo
que hay es ciertas concentraciones plasmáticas que oscilan en
ciertos valores.
Y esperamos que oscilen entre Cmax y Cmin después de
transcurrido cierto tiempo. Esto es lo que nosotros llamamos
en un régimen de dosis múltiple, el estado de equilibrio. Y
esto quiere decir que el fármaco en sangre después de cierto
tiempo transcurrido alcanza concentraciones plasmáticas que
se mantienen más o menos estables, dentro de cierto rango
de valores y ese rango fluctúa entre Cmax y Cmin. Y ese rango
es el que llamamos EL RANGO TERAPEUTICO.
Mientras las concentraciones plasmáticas se mantengan
dentro de ese rango de valores estamos garantizando que se
esté produciendo el efecto benéfico esperado, es decir el
efecto terapéutico.
Bueno y por qué ocurre esto : ¿ por qué después de
transcurrido cierto tiempo encontramos que el fármaco
alcanza concentraciones más o menos estables variando
siempre dentro de este rango? Porque yo el fármaco se ha
distribuido en los diferentes compartimentos corporales y
alcanza valores uniformes, (ojo es distinto de que alcancen a
que alcance valores iguales o similares), la concentración
relativa del fármaco en cada compartimento corporal puede
ser diferente pero se mantiene uniforme a través del tiempo,
estableciéndose un equilibrio entre las concentraciones
plasmáticas del fármaco en sangre y las concentraciones del
fármaco en el liquido intersticial e intracelular.
Se alcanzan concentraciones estables en la sangre, ¿y eso
que traduce? Que esas concentraciones en la sangre se
mantienen más o menos estables y fluctúan dentro de estos
concentraciones dentro de este rango, por que ha
encontrado un equilibrio en su concentración plasmática que
la concentración que está en lo compartimentos que son
diferentes a los que están en el torrente sanguíneo.
Entonces uno dice, Sera que yo puedo determinar la
concentración del fármaco en el sitio de acción?
Probablemente no podamos llegar hasta allá pero si tenemos
una manera de medirlo. Determinar las concentraciones en
sangre y si esas concentraciones se encuentran dentro del
rango terapéutico yo podría tener la tranquilidad de que si mi
régimen o la forma en que estoy administrando el fármaco
posiblemente está dando resultados.
Cuanto tiempo después de estar administrando el fármaco y
en dosis repetidas o en un régimen de dosis múltiples
habituales se alcanza el estado de equilibrio? En un tiempo
variable equivalente al valor de 4 a 5 veces la vida media del
fármaco, aquí también tiene utilidad el concepto de vida
media.
Cuando se espera que se alcance un estado de equilibrio?
Entonces el estado de equilibrio quiere decir que el fármaco
ha alcanzado valores uniformes, no iguales. Así ha alcanzado
valores uniformes distribuyéndose en los diferentes
compartimentos corporales y la velocidad de absorción es
comparable con la velocidad de distribución y eliminación es
decir, esos parámetros cinéticos se mantienen en equilibrio y
mientras eso no varíe el fármaco se va a mantener dentro de
ciertos niveles y esperamos que sean dentro del rango
terapéutico. Obviamente si varían las condiciones de
administración es posible, que se rompa el equilibrio y si eso
pasa vamos a tener algunas dificultades que se las voy a
presentar más adelante. ¿En qué momento se alcanza el
estado de equilibrio en un esquema de dosis múltiples? En un
tiempo equivalente a 4 a 5 veces la vida media de un
fármaco, si un fármaco tiene una vida media de 6 horas uno
espera que el estado de equilibrio se alcance en un tiempo
que va entre 24 horas, esto que quiere decir?
Ustedes habrán escuchado de pronto que para hacer el
seguimiento de un paciente que toma cierto fármaco para
cierta condición clínica se le hace medición periódica de los
niveles en sangre, entonces si yo no puedo a un paciente
mandarle a medir los niveles sanguíneos para ver en qué
valor se encuentran. Si no se ha alcanzado el estado de
equilibrio.
Por ejemplo: si tengo un fármaco que su vida media es de 14
horas pues yo no puedo decirle al paciente a los 3 días que
vaya y se tome el fármaco haber cuanto es su nivel
plasmático para ver si está o no dentro del rango terapéutico.
Yo tengo que esperar mínimamente un tiempo equivalente
entre 4 a 5 veces la vida media, eso quiere decir que debo
esperar entre 56 a 60 horas (la vida media era de 14 horas).
Si quiero estar más seguro después de 72 horas para ver si
encontramos fármaco aquí en algún valor de concentración
dentro del rango terapéutico, ¿Por qué no le hacemos eso a
todos los pacientes? Porque ya ha habido suficiente
experiencia de que con determinado régimen estaremos
alcanzando en cierto tiempo esas concentraciones más o
menos estables que garantizan que está produciendo el
estado terapéutico mientras yo siga manteniendo el estado
de equilibrio.
Alguien dijo algo sobre efecto doping: el doctor responde: el
efecto doping o el efecto dopante también tiene que
obedecer a estos mismos principios si yo quiero tener y
mantener un estado mediante el uso de fármacos que
garantice o que por lo menso promueva un mayor
rendimiento físico yo tengo que estarlo manteniendo, para
que el fármaco produzca sus efectos tiene que mantenerse
dentro de ciertos niveles en el organismo, tiene que
mantenerse constante y eso no se toma con una dosis única.
Puede que una dosis única sea tomando por ahí una bebida
energizante que llaman redbull o biocross, claro con una dosis
de un fármaco yo puedo producir un efecto esperado? Claro.
Imaginémonos pues una curva con una sola dosis, el fármaco
tiene que hacer esto, tiene que alcanzar y superar la
concentración plasmática mínima , alcanzar la concentración
plasmática máxima y se vuelve a eliminar mientras que todo
el tiempo se pudo producir el efecto esperado.
Entonces si yo voy a tener un dolor y tomo un medicamento
analgésico y tomo una sola dosis será que nos sirve? Claro
que sí, porque tiene que hacer esto, otra cosa es que yo
quiera mantener al paciente durante un tiempo sin la
sensación doloroso, entonces ahí opto por un régimen de
dosis múltiples, entonces yo tengo que esperar determinado
tiempo para que ese fármaco alcance concentraciones
estables en la sangre par que esas concentraciones estén en
equilibrio con las concentraciones del liquido intersticial e
intracelular y se mantengan más o menos estables dentro del
rango terapéutico, mientras yo me mantenga en el rango
terapéutico y en este estado de equilibrio estoy garantizando
que el efecto se va a producir todo el tiempo que yo quiera,
siempre y cuando mantenga las condiciones de
administración, si lo cambio las condiciones de
administración se me rompe el equilibrio. Entonces si
nosotros llamamos a esto el rango terapéutico, también es
posible que con un régimen determinado superemos estas
concentraciones plasmáticas, ósea ,superamos Cmax
entonces estaremos en el rango supraterapéutico, tendremos
valores supraterapéutico; y eso tendrá algún problema?
Entonces por un lado que nosotros sin cometer mayor
pecado decimos que la intensidad del efecto es proporcional
a la cantidad de fármaco que está disponible en el sitio de
acción, tendríamos un aumento en la intensidad de los
efectos farmacológicos no solamente del efecto terapéutico
sino los otros efectos que pueden ser indeseables la mayoría
de los casos. Entonces me puede aumentar la intensidad del
efecto indeseado peor puede ocurrir también que si nosotros
variamos las condiciones de administración esta condición
plasmática no llegue a superar la concentración plasmática
mínima, entonces ahí no tendremos la expresión del efecto
terapéutico que estaremos en los niveles plasmáticos sub
terapéuticos.
Alguien pregunta y el doctor responde: una cosa es el tiempo
de latencia de un fármaco otra cosa es la vida media que
muchas veces van de la mano con la duración del efecto, pero
no quiere decir que necesariamente tenga que coincidir la
vida media y la duración del efecto, el tiempo de latencia que
es? Es el tiempo transcurrido desde la administración de un
fármaco hasta el momento en que se evidencia el efecto, esto
quiere decir que mientras yo me mantenga dentro del rango
terapéutico, estoy garantizando que el efecto se va a
mantener todo el tiempo, aunque hay que garantizar las
condiciones de administración por eso son los efectos de los
fármacos a largo plazo.
Aquí estamos trabajando con el logaritmo de la concentración
del fármaco en sangre y por eso la forma de picos de serrucho
son líneas más rígidas pero igual son propias para explicar el
contexto, aquí vamos a reforzar lo que hemos dicho ya, hay
un aumento de la concentración, cada pico de estos nos
representa una curva única que nosotros vimos en la primera
grafica y aquí tenemos aumento de la concentración, pico
máximo y luego vuelve a disminuir, aquí tenemos de nuevo la
siguiente dosis, vuelve y aumenta la concentración
plasmática, empieza a disminuir y así sucesivamente hasta
que alcanzamos la concentración plasmática, superamos la
concentración plasmática mínima y después de cierto tiempo
nos mantenemos dentro del rango terapéutico y aquí está la
concentración plasmática máxima. Ustedes van a ver que en
algunas curvas les llaman aquí concentración toxica.
Alguien pregunta y el Dr. responde: cada punto de estos
corresponde a n valor de concentración plasmática. Yo no voy
a alcanzar el efecto esperado hasta que llegue y supere la
concentración plasmática mínima, si yo me mantengo por
debajo de estos sitios pues nunca voy a alcanzar la
concentración plasmática mínima y efectos no se producen.
Por que se llama concentración toxica? Tendría esto alguna
razón? Si por que los efectos indeseables que están
produciendo van a depender de la dosis entonces aquí nos
referimos a los efectos indeseables que van a depender de la
dosis a mayor concentración plasmática, mayor intensidad
del efecto y ese aumento cuantitativo , esa exageración de la
respuesta farmacológica que depende de la dosis la llamamos
de alguna manera concentración toxica, hablamos de
concentraciones toxicas o de intoxicación por efecto toxico,
vale la pena aclararlo, el hecho de que yo esté dentro del
rango terapéutica, esos no dependen de la dosis, son
fármacos que se producen cuando se alcanza esa
concentración plasmática al mismo tiempo que se produce el
efecto esperado también pueden ocurrir otros efectos
indeseados pero que no necesariamente son resultado del
incremento de las concentraciones plasmáticas por encima de
Cmax.
Los vamos a ver más adelante cuando veamos el contexto de
que es una reacción adversa, un efecto adverso.
Esto nos sirve para hablar de un concepto que se llama el
índice terapéutico, este lo podemos calcular en la
experimentación animal y vamos a ver más adelante que para
un fármaco pueda ser autorizado para evaluarse en humanos
es necesario 4pasos obligatorios, una etapa previa de
experimentación animal , entonces nosotros podemos
calcular el índice terapéutico en animales de experimentación
y también en estudios clínicos en humanos.
Que es el índice terapéutico? es un indicador que expresa el
grado de seguridad de uso de un fármaco. Nos expresa que
tan inseguro es para su uso en la clínica y de ahí saber el
concepto de fármacos de un alto mediano, o bajo índice
terapéutico, que lo van a encontrar ustedes en la literatura.
Como calculamos el índice terapéutico en animales de
experimentación generalmente durante una primera etapa se
consiguen los animalitos generalmente roedores y se
observa el número de animalitos en los que se produce el
efecto benéfico esperado versus el grupo de animalitos en
que se produce el peor resultado cual es? La muerte del
animal. El índice terapéutico en animales de experimentación
es una relación que tiene el numerador con el denominador,
el valor que va en el numerador es la dosis letal 50 y esto es la
dosis en la cual se produce el efecto benéfico esperado en
condiciones ideales y si es lo suficientemente seguro para
estudiarlo en animales? Pues se calcula el índice terapéutico
que se expresa en valores numéricos (1, 2, 3….)
Entonces como dijo el sabio matemático que era primo de
Pitágoras una fracción es igual a uno cuando el valor del
numerador y denominador son iguales y eso quiere decir que
si son 20mg de la dosis letal 50 y la dosis efectiva también es
de 20mg este fármaco será poco seguro.
Obviamente la dosis letal 50 viene siendo 20 miligramos,
entonces ¿que tiene que ocurrir para que sea 5, 10, 15, 20, 30
y 40? El mismo primo de Pitágoras: anaxagoras dijo pues la
única manera para que esto sea así es que tienen que
incrementar el número del numerador. Y efectivamente entre
mayor sea la dosis letal 50, el fármaco es más seguro.
Cuál de los dos fármacos es más seguro si tengo un fármaco A
y un fármaco B y el índice terapéutico de A es 5, entonces la
dosis letal 50 para el fármaco A es de 100 y para el fármaco B
tiene la dosis letal 50 en 40 entonces podemos decir que el
fármaco A es más seguro que el fármaco B.
Porque entre menos necesite para hacer daño, la sustancia es
más peligrosa.
Ejemplo: solución de 100ml de agua en dos recipientes en el
recipiente A coloco 50 gotas y en el B 10 gotas, con este
recipiente que tiene 50 gotas mato al 50% y con el recipiente
B apenas con 10 gotas mato al 50%, cual es más peligroso?
Pues el que necesito menos.
Bueno esto en animales de experimentación, en humanos es:
el cálculo de índice terapéutico en un humano.
Se determina así: en el denominador va la concentración
plasmática máxima, donde se produce el efecto terapéutico.
En el numerador va la concentración plasmática mínima del
fármaco donde se evidencian efectos indeseables tóxicos.
Cuando es en humanos y el índice terapéutico es igual 1
estamos diciendo que ese fármaco es poco seguro. Porque
con cualquier variación pequeña que hagamos de la dosis y
nos vayamos hacia arriba ya empezamos a aumentar la
intensidad de los efectos indeseables.
Entre mayor sea la concentración de Cmax más seguro es el
fármaco.
Nosotros decimos cuando un fármaco tiene un índice
terapéutico de 1 estamos diciendo que a esta misma
concentración igual número denominador se obtiene el
efecto benéfico esperado pero se empiezan a presentar
efectos indeseables. Entonces cualquier variación que
hagamos hacia arriba nos aumentara la intensidad de los
efectos tóxicos.
Entre mayor numero en el índice terapéutico es más seguro
el fármaco.
Cuando escuchen que un fármaco tiene un índice terapéutico
bajo quiere decir que la concentración a la cual se producen
efectos terapéuticos mínimos está cerca a C Max. Entonces
tengo que tener mucho cuidado con ese fármaco.
Que es un régimen de dosis múltiple? Cuando yo administro
cada cierto tiempo una misma dosis bajo las mismas
condiciones.
El problema cual es? Que puedan variar las condiciones por
varias razones durante la administración de un fármaco y esto
tiene impactos en la concentración sanguínea del fármaco. Lo
que pasa es que tendríamos ejemplo un cambio en el
intervalo de administración con las comidas, si usamos otro
fármaco podemos cambiar las condiciones de administración
y nos pueden afectar la absorción.
Cuando se afecta la velocidad de absorción se rompe el
equilibrio, e igual de cómo se altera la concentración de
fármaco en sangre también le sucede esto a los demás
compartimentos y se rompe el estado de equilibrio.
Ej: si yo le estoy dando a un paciente un fármaco
anticonvulsivante, que tiene un índice terapéutico bajo, a
estos pacientes tengo que hacerles seguimiento y con alguna
periodicidad determino la concentración plasmática para ver
si el paciente está suficientemente controlado o no, porque
hay pacientes que yo sigo el esquema controlado pero no
llegan a la concentración adecuada, entonces siguen sus
episodios convulsivos, tengo que analizar de una manera
como esta su concentración en sangre, el problema es que
vemos que tiene concentraciones plasmáticas del rango
terapéutico y aun así no logro controlar sus episodios
convulsivos.
Pero si el paciente está suficientemente controlado quiero
comprobar cómo está sus concentraciones para saber por
que muchas veces el paciente está controlado pero por
encima de las concentraciones plasmáticas adecuada.
(Entonces vemos a ver si se están presentando efectos
indeseables).
Para cada fármaco se han hecho estudios y se considera que
para el promedio de la población cuando se administra bajo
ciertas condiciones en individuos comparables pues se va a
comportar de una manera similar y ya se sabe que puede
alcanzar el rango terapéutico y desde cuando empiezan a
haber efectos indeseables para detener entonces el uso del
fármaco.
A quien le mido las concentraciones? Se le mide
especialmente a las personas que estén usando índice
terapéutico bajo.
Aquí tenemos otro ejemplo: logaritmo de la concentración
del fármaco, tiempo transcurrido, concentración plasmática
mínima, concentración plasmática máxima y tenemos un
fármaco en régimen de dosis múltiple que después de un
determinado tiempo alcanzamos el rango terapéutico. Aquí
ya alcanzaron el rango terapéutico entonces se supone que
ya está haciendo el efecto si lo queremos seguir manteniendo
el efecto y mantenerlo de manera indefinida, (si queremos
mantenerlo de manera indefinida es que estamos
manteniendo las condiciones de administración, para
mantener las concentraciones más o menos estables para
que fluctúen en este rango.
Mientras nos mantenemos dentro del rango tendremos el
efecto terapéutico.
Es probable que con la primera dosis que nosotros
consumamos llegue a hacer efecto pero para mantenerlo nos
toca poner unos intervalos de administración y además
mantener las condiciones del medio.
Para cada fármaco el comportamiento cinético nos dice en
que momento se alcanza el rango terapéutico que su efecto
también es dependiente de la vida media.
Cuanto tiempo transcurre para que aquí y aquí ¿descienda
por debajo del índice terapéutico? Que se supone que
cuando yo dejo de administrar una dosis, si vuelvo y la otra
dosis no la administro entonces empieza a bajar? Entonces
transcurrido cierto tiempo en el cual no se administre la dosis
se va bajando la dosis hasta que baja del rango terapéutico.
La vida media se utiliza en las curvas de dosis únicas.
Después que estoy debajo de C min no se expresa el efecto
terapéutico.
Qué cosas pueden bajar la concentración? Que sea la última
dosis del tratamiento, o puede ser que le pudo haber
cambiado la forma farmacéutica (no es lo mismo dar un
medicamento en forma de tabletas que en forma de grajeas,
no es lo mismo las formas de liberación rápida que las formas
de liberación lenta y sostenida o programada, así tengan el
mismo principio activo, recordar que la forma farmacéutica
es un factor de la biodisponibilidad), puede ser la expresión
de una interacción farmacológica o con alimentos (que se
tomen el fármaco lejos de las comidas).
Las interacciones farmacológicas se tienen que empezar a
evaluar en el momento en que el paciente diga que no está
sintiendo el mismo efecto de antes, o el médico evalúa al
paciente y considera que no está teniendo una respuesta
adecuada a pesar de que está siguiendo el régimen
terapéutico.
Otra cosa que puede ocurrir para que baje la concentración
es que haya dado una dosis menor, que aumento el intervalo
de administración y esto puede ser peligroso.
Muestra la grafica y dice que la línea roja muestra que se ha
mantenido el régimen terapéutico de varios días donde nos
estamos manteniendo en el estado de equilibrio, y fíjense
que cuando el equilibrio se rompe empieza a disminuir la
concentración plasmática del fármaco de manera progresiva
y en algún momento que esto está ocurriendo nos vamos a
encontrar (señala y la parte decreciente de la grafica) y
pregunta: ¿será que saber que tan abajo nos encontremos es
de interés? Entonces llega el paciente y dice: doctor que hago
que tengo que confesarle algo. Es que no me he tomado las
tres últimas dosis que me dio, será que tengo que hacer? Me
tomo las que me deje de tomar o empiezo otra vez? La
respuesta es depende, depende de: el costo que tengamos
que pagar por haber dejado de tomar la anterior dosis, y
depende del índice terapéutico del fármaco.
Son dos consideraciones iníciales pero no las únicas.
1. Consideremos que tratamos con un paciente
trastornos convulsivos, entre más allá pasado el
tiempo de la última dosis más abajo estamos en la
concentración. Podemos decir al paciente que
 tranquilo que tome lo que le falta y vamos a ver
que llega a superar Cmin y se vuelve a ubicar dentro
del rango terapéutico. ¿Cuanto tiempo ha
transcurrido? ¿existe algún riesgo para el paciente?
Claro porque estamos en niveles subterapeuticos,
es decir no estamos garantizando que se dé el
efecto terapéutico y en ese momento puede tener
un episodio convulsivo.
Entonces lo que tenemos que decirle al paciente es, mire el
costo que tenemos que pagar es alto, por lo tanto tómese los
dos que tenía antes y continúe, que puede pasar? que
lleguemos más rápido a este periodo o que nos pasemos por
encima de Cmax. Si es un fármaco con alto índice terapéutico,
no vamos a tener ninguna dificultad, pero si tienen un bajo
índice terapéutico tendremos que pensar: ¿Cuales son los
efectos esperados que dependen de la dosis por encima de
Cmax? Entonces ahí valoramos el riesgo y el beneficio de su
efecto. Bueno si él dice que le da sueño y ve borroso, hay que
ver que esto es tolerable en comparación a los episodios
convulsivos que tiene. Es decir nos toca evaluar la integridad
del paciente y ver cuál es el costo que hay que pagar mientras
el paciente no tiene concentraciones dentro del rango
terapéutico o si pasa por encima de Cmax.
Situación ideal: tengamos un algo costo pero los fármacos
tengan un alto índice terapéutico.
2. El segundo problema es estar considerando como
varían las concentraciones plasmáticas de ese
fármaco en relación con la dosis. Muestra una
grafica y dice: tenemos la concentración plasmática
del fármaco y acá tenemos la dosis. Entonces lo que
vemos es que a medida que vamos incrementando
la dosis aumenta linealmente la concentración
plasmática del fármaco y aquí administramos una
dosis determinada, a esta dosis alcanzamos Cmin y
a medida de que aumentamos la dosis aumentamos
la concentración plasmática. Mire que acá logramos
la dosis y nunca nos pasamos de Cmax. ENTONCES
LAS CONCENTRACIONES PLASMATICAS VARIAN EN
PROPORCION DIRECTA CON LA DOSIS
ADMINISTRADA. Uno puede predecir que si yo le
doy una dosis equivalente al doble estoy
aumentando al doble la concentración plasmática.
Pero que puede ocurrir con otros fármacos? miren que tienen
un comportamiento diferente, miren que a una determinada
dosis voy aumentando la concentración plasmática pero con
una cinética completamente distinta, y llego a esta dosis
donde alcanzo Cmin y aumento la dosis y empiezo a entrar
dentro del rango terapéutico, pero miren ustedes que
solamente necesite aumentar muy poco la dosis y se me
duplico la concentración plasmática. Esto también puede
ocurrir en el comportamiento cinético de un fármaco.
Les voy a dar un ejemplo muy sencillo los anticoagulantes
orales, con una muy pequeña dosis que yo aumente,
incrementa el efecto anticoagulante. No necesito doblar la
dosis del anticoagulante para que se duplique su
concentración plasmática y se produzca el doble de la
intensidad del efecto.
Entonces podríamos decirle en algunos casos al paciente:
tranquilo siga tomando las dos dosis que le faltaron, pero sin
embargo nosotros debemos saber el índice terapéutico. Pero
en otros casos no puedo decirle: doble o tómese lo que le
falta por que tienen un comportamiento distinto.
Algo de tener en cuenta es que claro podemos aumentar la
dosis o también disminuir el intervalo de administración pero
siempre y cuando tengamos en cuenta que no se vaya a pasar
de Cmax ya que va alcanzar concentraciones plasmáticas más
rápido. Por eso es que uno debe mantener en lo posible
estables los regímenes de acuerdo a lo recomendado, por
que se recomienda? Porque ese es el régimen que garantiza
el comportamiento del fármaco.
Aquí tenemos el concepto de DOSIS DE CARGA: En algunos
libros o con el vocabulario de la clínica también se le dice
DOSIS DE IMPREGNACION. La dosis de carga, puede ser el
equivalente a una o más dosis mayores que la habitual. Y que
permiten alcanzar con mayor rapidez el rango terapéutico.
Entonces la dosis de carga siempre será una o más dosis
mayores que la habitual. Ej: administre 1 gramo en la primera
hora y luego 1 gramo cada 6 horas, esto es para alcanzar más
rápidamente la concentración plasmática mínima y el rango
terapéutico y hacer que se manifieste el efecto terapéutico
esperado más rápidamente.
Esto se da para los fármacos que tengan una vida media
larga.
Dígame si un fármaco tiene 24 horas de vida media ¿en qué
momento alcanzaremos el estado de equilibrio? Nunca debe
ser rápido si el paciente está en urgencias, entonces lo que
debemos hacer es alcanzar el efecto terapéutico y
mantenernos en el rango terapéutico para que no se pierda el
efecto, entonces no podemos seguir enviando dosis de carga
sino la habitual o dosis de mantenimiento. Por eso ustedes
van a escuchar la palabra DOSIS DE MANTENIMIENTO, la
dosis que mantiene las concentraciones plasmáticas dentro
del rango terapéutico.
Nosotros no podemos seguir administrando la dosis de carga
otra vez porque llegaremos a Cmax muy rápido. Es decir que
va a depender también del rango terapéutico.
Generalmente se usa para fármacos con bajo índice
terapéutico. Entonces dosis de carga nos manda a Cmin y
luego para mantenernos en el rango terapéutico a un
intervalo tienen que ser con una dosis habitual de
mantenimiento.
Esto puede verse ejemplarizado en los anticonceptivos orales,
si a la mujer no toma la dosis de mantenimiento un día
aumenta el riesgo de embarazarse.

CLASE 10 FARMACOGENETICA
 Todas las personas no nos comportamos igual con
los medicamentos
 Cada individuo es particular
 Es el estudio de las variaciones de respuestas a los
fármacos determinada genéticamente
 Por ej: las personas que responden mejor o son más
tolerantes al alcohol es porque tienen una genética
determinada para eso
OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION EN FARMACOGENETICA
 identificación de variaciones en la respuesta a los
fármacos determinados genéticamente. ¿Qué
significa? a usted cuando nace pueden hacérsele
estudios y saber cómo va a responder a unas
variantes de sustancias.
 el estudio de los mecanismos moleculares que
causan variaciones. por eso cuando les hablaba en
adinamia de que ya podríamos estudiar cambios a
nivel de receptores es porque encontraron
variaciones en la respuesta a determinada sustancia
y entonces lograron establecer que el cambio en esa
respuesta era secundario al cambio en los receptores
y que eran diferentes en todas las poblaciones.
 tal vez el más importante: el estudio del significado
clínico
 el desarrollo de métodos simples para la
identificación de individuos susceptibles antes de
que el fármaco sea administrado
Fíjese de que les había hablado que estos problemas de
variaciones estaban íntimamente relacionados, era la cinética
de los fármacos y uno de los responsables es el citocromo
P450. No quiere decir que los estudios de fármaco genética se
hagan con solo ese señor, se logran hacer con otras enzimas
que más adelante vamos a mirar pero este es muy
importante.
Citocromo p450
 principal catalizador de reacciones de
Biotransformación
 origen 3500 de años
 localización en el retículo endoplasmico
 humanos identificación 12 familias del gen
Frank González (suizo) logro hacer todo el estudio
prehistórico del citocromo mire la edad que le pasa 3500
millones. Hay otros estudios que hablan de 1200 millones de
años, o sea que ya teníamos algo en este planeta antes de
que el homo sapiens fuera homo sapiens.
El citocromo es capaz de tomar cualquier semiobiotico,
cualquier sustancia del exterior que pueda hacer cambios en
el interior del organismo
Es un sistema tan capacitado que está bien viejito para coger
todas las sustancias que ustedes manejan.
ese citocromo es una superfamilia o sea que es un
conglomerado de estructuras y ese conglomerado en el
humano se han identificado ya 18 familias del gen y estas a su
vez dan subfamilias entonces ya van 43 y muchas de esas
subfamilias poseen izo enzimas.
¿Cuál es la diferencia entre familia, subfamilias isoenzimas?
- Es la similitud en la secuencia del DNA
- Familia 40% de similitud en toda la secuencia del gen
- Subfamilia 55 al 60%
Isoenzimas: 90 % y se la pongo m as grave esta isoenzima
pueden tener mutaciones y esta tener una similitud del 99.9
% y solo hay un aminoácido que lo cambia.
Las tres primera familias 1, 2,3 son la mas importantes son las
que tienen la responsabilidad de manejar todos los fármacos
o la mayoría de los fármacos en su metabolismo.
Cuando llega un fármaco al sistema enzimático uno esperaría
que solo un sistema llegara y la cogiera que pasa aquí? hay un
problema que un fármaco puede coger varios caminos para
metabolizarse.
¿Cuál es la importancia?
Si ese camino que está Tomando es el principal o no, es decir
que hay rutas secundarias que sirven para metabolización
pero hay rutas principales y esto va a llevar cambios en el
metabolismo y en la respuesta química.
Entonces como les venía diciendo tenemos la familia 1,2 ,3
 CYP1 primera familia de citocromo P450
 CYP2
 CYP3
Estas son las 3 principales para el manejo de seno bióticos las
otras 15 manejan muchas más sustancias de tipo endógeno.
A las subfamilias de esas familias le colocaron letras CYP2C
esta hasta aquí seria la subfamilia y vamos a tener la a, b, c, d,
e de determinadas familias.
Ejemplo: de la CYP1A subfamilia A y tenemos isoenzima la 2
entonces CYP1A2
subfamilia CYP2C que puede tener isoenzima 2C9, 2C10,
2C18, 2C19
Cuando se encuentran números partir de la subfamilia
empezamos hablar de isoenzima
El 2C10 ES UN SEUDOGEN Y ES NECESARIO PARA ACTIVAR AL
2C9 y el SC18 también es un seudogen y es necesario para
activar al 2C19.
Usted en la secuencia debe tener 2C10 para que 2C9 tenga
actividad.
El 2C10 no genera ninguna respuesta por eso es un seudogen.
CYP2D6 en su gen debe tener al 2D7 y al 2D8 Si no están ellos
2 la 2D6 no se puede expresar y por lo tanto pierde su
actividad.
El citocromo P450 parte de un gen ancestral y que en su
evolución ha logrado partirse y quedaron varios cromosomas
3A: responsable del metabolismo del 62% de las sustancias.
¿Cuál es la gran ventaja para nosotros?
Afortunadamente, a pesar de sufrir variaciones genéticas no
tiene trascendencia en la clínica eso es bueno o sea podemos
encontrar respuestas variables en la población pero esa
respuesta no va a variar la respuesta clínica que si la tienen
otras.
2E1: involucrado en un mecanismo que muchos han utilizado.
Con este se metaboliza el alcohol, el alcohol es de ese que
necesita 2 enzimas para su metabolización; una acetilación y
una oxidación y para oxidar se necesita el 2E1
Entonces por ejemplo una persona muy resistente al licor es
porque utiliza los dos sistemas el de metilación y el de
oxidación.
1A2: Importantísimo con este se maneja una sustancia que es
la teofilina (utilizada pacientes con asma) este se observa más
en determinada población, en negros la expresión esta
disminuida
2D6: está en el cromosoma 22 y está involucrado en el 24 %
de los metabolitos y de ese 24% lo más importante tal vez allí
para recalcar es que tiene que ver con muchos fármacos:
antidepresivos, neurolépticos, algunos anticonvulsionantes,
antiarrítmicos, analgésicos.
Si nosotros nos ponemos a mirar hay muchos fármacos y que
son de amplio uso que pueden corresponder a fármacos que
no estén haciendo efecto pero puede ser por daño del gen.
Cuando estamos hablando de una respuesta farmacológica
que tiene una variación es porque su metabolismo es
polimórfico y esto hace referencia al rasgo mendeliano o
monogenico que existe en la población en al menos en dos
fenotipos y presumiblemente dos genotipos con una
frecuencia mayor al 12% que no d8istingue si el fenotipo se
debe a una variante alelica homocigoto o heterocigoto.
¿La expresión genotípica en la práctica cinética que es?
que es un metabolizador rápido o metabolizador lento y
podemos encontrar además ultra rápidos, intermedios y
otros lentos o sea que podemos encontrar hasta 4 rasgos
fenotípicamente diferentes.
la gran mayoría de la población es metabolizadora rápida
Presumiblemente 2 genotipos
Cuando a mi me hablan de 2 genotipos es que puede ser el
rango dominante homocigoto heterocigoto o recesivo.
Cuando se expresaría el problema?
Rta: cuando encuentra los dos recesivos homocigotos
si es heterocigoto dominante podría ser intermedio
Pero los recesivos son los que generarían que fueran
metabolizadores lentos porque no están expresando la
enzima, usted puede tener una respuesta continua, una curva
unimodal y es cuando usted encuentra que toda la población
hace lo mismo (campana de gauss). Pero cuando es
discontinua (polimórfica) se puede expresar de forma
bimodal o trimodal es decir que no toda la población se
comporta de la misma manera.
ahora podemos tener una trimodal y aquí vamos a tener los
metabolizadores rápidos, intermedios y lentos.
Los ultrarrápidos: aquel fármaco que necesita muy poca dosis
para obtener efecto y esto porque? porque uno saca la
secuencia del gen y se da cuenta que tiene la doble carga
genética ósea pueden llegar a tener el doble de gen pero de
toda la población estamos hablando del 0.05%.

¿Cuáles de ellos tendrían más riesgo de tener más efectos
indeseables a la aplicación del fármaco?
Los metabolizadores lentos van a tener una mayor
prevalencia de posibles intoxicaciones
¿Cuando seria benéfico ser metabolizador lento?
Resulta que si usted tiene la CYP1A2 tiene una respuesta dual
si usted la tiene ella precipita sustancias cancerígenas como
es la que ustedes manejan cuando asan la carne. Si
tuviéramos bien la CYP1A2 estaríamos precipitando las
sustancias cancerígenas.
Entonces que pasaría si usted fuera metabolizador lento?
Pues que no dejaría y no estaría expresando esas sustancias
pros cancerígenas
Como se determina el fenotipo?
 se administra una dosis oral de un fármaco prueba
 se obtiene la relación metabólica (RM) mediante la
determinación en orina o en sangre de las
concentraciones tanto del fármaco prueba como su
metabolito.
Los estudios para la determinación del fenotipo se lograron
en 1977 con el estudio en dos grupos a la vez uno alemán y
otro Ingles con isoenzimas diferentes.
Ingles: isoenzimas: debrisoquina: bloqueador ganglionar
usado en tensión alta.
alemán: isoenzima: demitrofeina relajante muscular
entonces se lograron establecer similitudes entonces existen
unos fármacos que ya se sabe como es el metabolismo,
entonces lo que uno hace es coger una población, hago que
toda esta población sea sana y determino concentración.
entonces se administra una dosis oral de un fármaco prueba y
lo que hago es obtener la relación metabólica haciendo
determinación en orina o en sangre y entonces lo que
tenemos ahora es técnicas de cromatografiacas que lo que
hace es medir la concentración del metabolito y la
concentración del fármaco original. y de esta manera se logra
una relación.
entonces miremos el ejemplo del fenotipo CYP2D6:
usted lo que administra es:
- Debrisona
- Starteina
- Dextometorfano
- Metroproloil
luego en orina dextrametrofano y a las 8 horas fármaco
principal y de su metabolito 2D6 y hago mediciones con HPLC
cromatografía liquida de alta resolución. ¿Que tengo que
hacer? buscar la mejor herramienta que me permita hacer la
medición.
Para unos será cromatografía de gases para otros de
electrones y para otra liquida.
En suiza y en china se hicieron estudios y lo que utilizaron fue
un cromatograma de un antidepresivo que fue la
himipramina
la himipramina tiene todos estos metabolitos:
 I-10 hidroxilimipramina
 II-2 hidroxidesipramina
 III-2 hidroxilimipramina
 IV desipramina
 V imipramina
 VI imipramina Noxido
Y el que nos importaba era el que utilizaba el CYPSD6 que es
la desipramina entonces fíjese en lo que tenemos una
concentración significativa de desipramina y una
concentración significativa de desipramina
En la grafica se observa una concentración del fármaco y otra
del metabolito. ¿Qué se puede concluir? ¿Cuál es metabolito
lento el 1 o el 2? la imipramina porque usted no está viendo
la expresión de una alta expresión del metabolito. Entonces
haciendo estudios fenotipos se puede decir si es metabolito
lento o rápido.
Otro estudio mostró entonces la distribución del rango
metabólico urinario de debrisoquina versus 4 OH debroquina
entonces es una curva bimodal.
Entonces en la población china se encontraron poquitos
metabolizadores lentos el 1% y en Suiza el 9%
Hicieron el mismo estudio en Japón y encontraron 0% de
metabolizadores lentos
En África 19% de Met. lentos
En Holanda 7%
Población blanca en Uruguay 7%  Defecto del gen  No met del fármaco
 Parcialmente deficiente  Decrece la razón
Población indígena en Panamá 4% (es cuando en la lectura metabólicas del fármaco
solo fallo un aa y
En Colombia 7 al 9% entonces puede expresar
la mayoría de la
Cual es el riesgo de los chinos? el riesgo de los chinos es que
actividad pero no es de  Especificidad del
si usted hace interacción farmacológica y una de las sustrato alterada
actividad. o sea no está
herramientas bloquea la SD6 esos intermediarios se vuelven ¿Dónde puede estar el
totalmente eficaz
lentos porque miren donde están hay una gran cantidad de cambio? En el sitio activo
 Alteración funcional
metabolizadores intermedios y los suecos son de la enzima
metabolizadores rápidos la mayoría tienen buena respuesta
 Duplicación o  Incremento de la razón
al 2D6. metabólica del fármaco
amplificación
O sea que cuando usted tenga que utilizar 2 fármacos esos 2
fármacos utilizan la 2D6 y uno de ellos sea inhibidora de la
ruta que va a pasar con el otro se bloquea entonces usted lo entonces esa curva donde tenemos la mayor expresión se va
sigue tomando a dosis terapéuticas y se está intoxicando, a dar bien al inicio de la curva por lo que es bien poquita la
como no lo puedo metabolizar está aumentando su población que es ultrarrápida.
concentración plasmática.
¿Qué le pasaría a cierto individuo que está tomado
determinado fármaco que se metaboliza por la 2D6? con
dosis habituales respondería? NO
GENOTIPIFICACION
Requeriría mas fármaco porque cada cosita que recibe la
Las 2 técnicas más importantes son la: metaboliza entonces necesita más fármaco para poder lograr
la respuesta farmacológica.
 la PCR alelo especifico
 RFLP polimorfismo por enzima de restricción de la METABOLIZADOS POR LA CYP2D6 POLIMORFICA
longitud de fragmentos
Antidepresivos:

pero actualmente lo que está centrando la investigación es - amitriptilina

algo que se llaman los CNP que son de un único nucleótido - dermipramina
ósea que usted tiene una tripleta y de la tripleta solo expresar - imipramina
los dos y el otro queda cancelado y eso da para tener defecto - paroxetina
a nivel de la enzima. predice 90 al 95 % de precisión que es lo
que tiene el señor. Beta bloqueadores:

El gen de la 2D6 tiene una carga de 29 pares de bases y lo que - metroprolol

les decía para usted expresar 2D6 necesita el 2D7 y el 2D8. - propanolol
- timodal
El ultrarrápido tiene 44 pares de bases o sea que fuera de
tener 2D7 y 2D8 tiene un D7AP mas toda la secuencia mas Neurolépticos:
2D6 o sea que aumenta su carga y su respuesta final es muy
rápida - Haloperidol
- perfenazina
RFIP: SE utiliza estas enzimas de restricción: - tioridazina

 B: Bam H1 Antiarritmia:
 E: Eco R1
- Flecainide
 H: Hind III
- encainide
 K: Kph1
 X:Xbn 1 Misceláneo:
Entonces:
- codeína
DEFECTO CONSECUENCIA - nicotina
Les traigo a colación lo que decíamos que habían otras
enzimas relacionadas ya dijimos del citocromo p450 resulta
que también está la N acetiltransferasa que tiene una
isoenzima que es la NAT II que es muy importante en el
metabolismo, esta permite que una gran cantidad de la
población haga acetilación de fármacos y hay estaría por
ejemplo la isoniacida y esta requiere de la NAT 2 para su
metabolismo.
Entonces cuando usted tiene una respuesta polimórfica de la
NAT 2 que vamos a encontrar?
Resistencia a ese fármaco.
Tenemos la S metilación por tiporina metil transferasa TPMT
y una que uno cree que no está al alcance de nosotros pero si
está al alcance. y corresponde a la hidrólisis de esteres por
pseudocolinesterasa o colinesterasa plasmática (PSCHE) que
es una gluconilcolinesterasa.
Resulta que cuando un anestesiólogo va a utilizar un
anestésico o desbloqueadores neuro musculares tipo
pseudonilcolina que necesita?. Para usted acabar la acción e
la succinilcolina pues usted necesita de una colinesterasa que
rompa esa succinilcolina y de esa manera acaba la actividad
del bloqueo.
Ya hay hospitales que paciente que va a entrar a cirugía
paciente que le hago determinación de colinesterasas y miro
si son atípicas o no y de esta forma el anestesiólogo sabe a
que se puede a tener.
Cuando ustedes encuentran este fármaco y lo ven con
sombra quiere decir que esta activo
a. El tiene una ruta de excreción chiquitina pero este coge
la autopista y rápido:
produce un
metabolito y este
metabolito utiliza la
autopista para hacer
chicha, ej;
metroprolol
Entonces si el
personaje es metabolizador rápido la depuración de ese
fármaco va hacer muy buena rápida pero que pasa si es
metabolizador lento si esta ruta es la que utiliza el CYP2D6
no voy a depurar de la misma manera entonces que va a
pasar con el va a quedar más tiempo por lo tanto usted
prolonga la vida media y por lo tanto va a tener mayor efecto
y va. A hacer toxico porque está utilizando una ruta muy
pequeña para depurarse y el va a quedar porque esta ruta no
se da. Está bloqueada.
b. tengo el fármaco original que tiene una muy buena
excreción se metaboliza y va a producir un
metabolito activo que también tiene una ruta de
excreción que cuando usted encuentre el asterisco
es que tiene polimorfismo que quiere decir? que el
fármaco original utiliza la ruta original para ser
excretado y esa es la ruta polimórfica y el metabolito
cuando trabajo y ya va a salir también es polimórfica
¿Qué le va a pasar si es metabolizador rápido? tendrá algún
problema? NINGUNO por cualquier lado por donde coja le va
a ir bien.
Pero que pasa si esa ruta es polimórfica?
Rta: que el fármaco se acumula por lo tanto puede ser toxico.
Como fármaco puede pasar a metabolito? SI
Pero el metabolito también se acumula ósea que la
implicación toxica va a ser casi doble por querer trabajar
como fármaco y como metabolito y va a hacer toxica porque
esta ruta es polimórfica por lo tanto no se puede eliminar y
fíjese que estoy usando dosis usuales va a encontrar
pacientes que se intoxican.
Polimórfica: quiere decir que es metabolismo lento
c. tenemos la flecainida que es antiarrítmico, fármaco con
actividad, muy buena excreción. La que es polimórfica es la
ruta para
producir el
metabolito y el
metabolito
sale.
Entonces si es
metabolismo
bien
porque de esta parte activa pasa a metabolito y sale.
Coloquémosle entonces una ruta polimórfica ósea que tiene
variación en el 2D6 vamos a producir el metabolito? NO.
Se acumula, el fármaco y el riesgo es que se dañe el riñón.
d. Otros antiarrítmicos de la misma familia:
Fármaco activo pero tiene una vía secundaria de eliminación
muy poco
importante utiliza
autopista y produce
un metabolito que
es activo y este
utiliza la súper
autopista para ser
eliminado tanto el
metabolito lento
como el metabolito rápido son similares si usted coge el
rápido coge la ruta y sale, si es lento sale poquito pero sale tendría si fuera met lento?
porque no está teniendo polimorfismo aquí. Entonces de
todas maneras la respuesta va a ser similar. Se acumularía y no tendría respuesta y no responde es
porque no metaboliza.

e. fármaco activo utiliza súper autopista para ser eliminado

y le está diciendo que la ruta de CYP2D6 no es
importante produce el metabolito que no tiene actividad
y sale por
autopista.
Propanolol CLASE 11 MEDICAMENTOS GENÉRICOS
(bloqueador
Los medicamentos genéricos siempre y cuando cumplan los
beta no
requisitos fundamentales permiten el acceso de las clases
selectivo)
sociales más pobres al uso de los medicamentos, ¿porque?
4 Porque generalmente estos medicamentos genéricos tienen
Hidroxilacion un costo menor de adquisición porque el proceso de
producción es menor ¿como llegan esos mismos principios
Entonces que sucede que no hay diferencia para eso tengo activos a otros laboratorios que lo la fabrican a menos precio?
otra que utiliza otra enzima que es importante por eso no hay Una vez vence la patente de producción para el producto
respuesta significante al propanolol original, el laboratorio puede hacer dos cosas, seguir
vendiendo el producto, a su precio original y vendérselo al
que se lo quiera comprar pero también puede estar
interesado en ofrecer ese principio activo a los laboratorios
que lo quieran comprar, esos laboratorio no invirtieron el
dinero, ni el tiempo, tiene que pagar pero no recuperar una
f. pro inversión tan alta, y lo pueden por esto vender a menos
fármaco va a precio, esos laboratorios que adquieren el principio activo
producir el adquieren la materia activa, (generalmente el laboratorio
metabolito innovador no vende la formula sino solo el principio activo
que es el pero no es muy difícil saber que incipientes puede tener pero
que tiene hay veces no se pude saber) otros laboratorios en vez de
actividad pagar en principio activo lo sintetizan porque el laboratorio
pero ese pro está en capacidad de hacerlo, es igual al original, es otro
fármaco utiliza súper autopista esta ruta no es forma de disminuir los costos de producción, es posible que
importante para él y cuando se activa si es un m. rápido encontremos varios preparados farmacéuticos con el mismo
entonces que va a pasar? codeína puede pasar a morfina principio activo y de diferente laboratorio. Ej. El
¿Qué va a pasa si es un metabolizador lento a un acetaminofen, seguramente tuvo un laboratorio que lo
metabolizador rápido? sintetizo originalmente, el lo sigue vendiendo al mismo precio
va a ser muy similar que siempre aunque otros laboratorios también tengan
acetaminofen, porque ellos saben que son la marca de
si la codeína va a utilizar la CYP2D6 va a pasar a morfina y ella
referencia y el no tiene porque bajar los precios.
si es la que tiene actividad pero como la ruta no es la principal
para la codeína los cambios en el metabolizador lento y El fármaco es una sustancia química de origen natural con
lapido no serán importantes. actividad farmacológica y fines de prevención, alivio,
diagnostico tratamiento, curaron y rehabilitación, nos
y por ultimo
referimos específicamente al principia activo.
g. este ya utiliza otra isoenzima que es la 2C9 MERFITOINA
El medicamento es un preparado farmacéutico hecho a partir
de principios activos con o sin auxiliares de formulación
La ruta preparación llamados excipientes y que se presenta bajo una
principal para forma farmacéutica. Incluye empaque, envase. Etiqueta etc.
llegar a su
Los excipientes son sustancias auxiliares sin actividad
met es la
farmacológica que permiten dar masa, volumen, forma,
principal
estabilidad, adaptabilidad, color, textura, y facilidad de
entonces
administración a uno o más principios a activos; con estos
este que
excipientes podemos empezar a encontrar las primeras
importancia
diferencias entre los diferentes preparados con los mismos
principios activos. Entonces ¿los 6 o 7 preparados que
contienen acetaminofen se parecerán también en los
excipientes, o en los procesos de prepararon de fabricación
de las tabletas? ¿Será que todos ellos de diferentes
laboratorios con el mismo principio activo y excipientes
parecidos y otros no tan parecidos, permitirán una velocidad
de desintegración comparable, velocidad de distribución
comparable, permitirán la liberación del principio activo en el
sitio de administración y permitirán el paso del principio
activo a la sangre en proporciones comparables o similares?
Si nosotros esperamos que un medicamento se portara de
una forma similar estamos hablando en este caso de la vía
oral, podríamos decir que todos ellos deberían permitir la
liberación del principio activo en tiempo y velocidad
comparables y que el principio activo se libere de tal manera
que se alcancen concentraciones sanguíneas similares para
que el fármaco este en disponibilidad de ir al sitio de acción,
que tengan una biodisponibilidad comparable hablamos ya
no de medicamento sino de forma farmacéutica que es lo al
final lo que técnicamente tomamos, por ejemplo una tableta.
Si nosotros asumimos que pasa en el organismo es muy
sencillo recordar las fases que sufre una preparación sólida
que se administre por vía oral, en primer lugar la
desintegración de la forma farmacéutica y la disolución del
principio activo en los jugos biológicos para que se empiece a
absorber. Nosotros sabemos q cuando al tableta en este caso
se pone en contacto con jugos biológicos se empieza a
desintegrar hasta que libere el principio activo lo
denominamos la fase farmacéutica porque tiene que ver con
la forma farmacéutica, en la medida en que el principio activo
se va liberando de la forma farmacéutica y va entrando en
solución empieza a absorberse y se distribuye y empieza
entonces la fase farmacocinética, en esa distribución va llegar
a diferentes órganos especialmente al sitio de acción y a los
sitios de Biotransformación y eliminación.
Alguno de esos tejidos será el sitio de acción y ahí la mayoría
de las veces interactúa con receptores esto se denomina fase
farmacodinámica y finalmente se modifica la función o
bioquímica de la célula y eso es el efecto farmacológico.
Factores farmacéuticos q modifican las biodisponibilidad
 Forma farmacéutica: No es lo mismo administrar una
forma sólida (tableta, capsula, grajea, perla, granulado…)
o liquida por vía oral (suspensión, solución). Es
importante el tipo de excipientes, podemos tomar el
ejemplo de los 5 o 6 productos que contienen
acetaminofen en tabletas de 500 mg, podrían ellos
diferir en los excipientes que utilizan, y estos excipientes
nos van determina mucha veces el grado de
compactación de la tableta, forma, tamaño, grado de
hidratación de las partículas del principio activo. Ese
grado de compactación va a determinar el tiempo de
desintegración, la velocidad de la desintegración, y la
velocidad y tiempo de disolución. ¿Será que todos esos 5
o 6 preparados que tenemos de una forma farmacéutica
comparable o equivalente permiten la desintegraron de
la forma farmacéutica y liberación del principio activo
en una cantidad comparable?
 Antigüedad del medicamento: No se recomiendo que un
medicamento sea usado en la clínica después de haber
sobrepasado la fecha de vencimiento porque es probable
que a percepción óptica se vea en buenas condiciones,
pero es posible que si pasa de esa fecha se produzcan
alteraciones en la estabilidad del preparado o
modificaciones en las características del principio activo
que harían que se afectara el comportamiento cinético
de la preparación como también se modificara el efecto
que vamos a obtener e incluso la aparición de efectos
indeseados.
De la forma farmacéutica tenemos factores que dependen del
principio activo:
 Área de superficie de las partículas del fármaco
porque esta área de superficie de las partículas van a
determinar el área de superficie de contacto con el
sitio de absorción.
 Grado de solubilidad del principio activo en las
diferentes capas de difusión que tiene para pasar de
un compartimiento a otro. Hay diferentes
preparaciones, las preparaciones de liberación
rápida del principio activo y las de liberación
retardada. Esto quiere decir que en las de liberación
rápida en un tiempo corto, la forma farmacéutica es
capaz de desintegrarse y disolverse para absorberse
y pasar a circulación. En las de liberación retardada
la forma farmacéutica se ha diseñado para que
permita la liberación de pequeñas concentraciones
de manera sostenida en el tiempo de principio
activo, es decir se va liberando el principio activo en
cantidad similar a medida que trascurre el tiempo,
por esta razón la cantidad de principio activo que
pasa a la circulación se mantiene más o menos
constante a lo largo del tiempo, y la liberación del
principio activo a partir de su forma farmacéutica es
más prolongada y esto permite que las variaciones
en la concentración plasmática sean pequeñas y se
mantengan en el rango terapéutico y mientras este
ahí se mantiene el efecto esperado: Preparaciones
de liberación sostenida o cronometradas.
 Forma, tamaños, e hidratación de los cristales de la
molécula de principio activo.
Dependiente de los excipientes se puede prever que todos los
excipientes que acompañan al principio activo pueden ser
similares y otros no a los del medicamento innovador y esto
implica que la forma farmacéutica no se comporte de una
manera similar
Dependientes del proceso de manufactura de la forma
farmacéutica: grado de comprensión, compactación, secado…
La biodisponibilidad está en función también del
comportamiento de la forma farmacéutica, depende del
tiempo y la velocidad de desintegración que a su vez muchas
veces determina el grado de tiempo y velocidad de
distribución pero no todas. Pero deben ser comparables en
las 5 o 6 tabletas de acetaminofen porque esto determina la
biodisponibilidad.
También hay otros factores que dependen de las condiciones
del fármaco y del individuo.
Factores que afectan la biodisponibilidad
 Biotransformación hepática para Fcos administrados
por vía oral
Biodisponibilidad absoluta
 Se determina comparando el nivel sanguíneo y a la
excreción urinaria de un fármaco después de su
administración oral y endovenosa.
 Nos referimos a la proporción de principio activo que es
absorbida, pasa a la circulación y está disponible para ir
al sitio de acción para un solo fármaco en particular.
 Se emplea mejor cuando se administra por una solo vía,
solo oral o endovenosa, pero no la estamos comparando
con ninguna otra.
Biodisponibilidad relativa
 Se determina comparando el nivel sanguíneo y la
excreción urinaria de un fármaco de prueba y de un
fármaco de referencia (principio activo estándar)
utilizando la misma forma farmacéutica y vía de
administración. Se hace bajo condiciones y en individuos
similares y con principio de comparabilidad. Se requiere
que sea la misma dosis para hacer la comparación
Equivalencia farmacéutica:
 Cuando dos o más medicamentos tienen el mismo
principio activo, igual cantidad de principio activo, igual
forma farmacéutica, la misma vía de administración. Este
es requisito para medir la BDR.
Bioequivalencia o equivalencia biológica:
 Cuando los equivalentes farmacéuticos poseen
biodisponibilidad comparable en situaciones idóneas de
prueba (equivalentes, en individuos similares y
condiciones de administración similares)
Para medir la biodisponibilidad de un fármaco requerimos de
 Cmax
 Tmax
 área bajo la curva.
¿Qué pruebas podemos utilizar para demostrar
Bioequivalencia comparable? Podemos utilizar pruebas in
Vitro y otro in vivo. Los dos primeros, desintegración y
distribución de la forma farmacéutica para aquellos
preparados sólidos son in Vitro en el laboratorio. Hay
simulación de condiciones en donde se valora el tiempo y
velocidad de desintegración y el tiempo y la velocidad de
distribución. Se puede simular mediante un mecanismo en
vasos de precipitados comunicantes o individuales que
contiene líquidos con composición similar del jugo gástrico y
al líquido intestinal y también simulan con el uso con el uso
de agitadores los movimientos peristálticos y se calcula el
tiempo de desintegración y después el principio activo entre
en disolución. Y en esas 5 o 6 tableta q comparamos debemos
tener tiempo y velocidad comparables. Dos tabletas no se
comportan igual, se comportan similares.
La biodisponibilidad la estudiamos en pacientes, en vivo:
Podemos calcular la biodisponibilidad de estos preparados
por vía oral. Se le da al individuo, se administra por vía oral el
preparado original y después del proceso de absorción se
miden sus niveles en sangre, eso se hace a un grupo de
personas comparables, y luego a otro grupo comparable con
el grupo anterior se le administra el preparado de prueba y
en esos se mide la biodisponibilidad se saca el promedio y se
comparan.
¿Qué ocurre con un medicamento genérico?
Medicamento genérico
Es el que utiliza su nombre genérico o denominación común
internacional para su prescripción dispensación y para su uso.
Sin el nombre del laboratorio que lo produce. Considerando
los concepto de biodisponibilidad y de Bioequivalencia pero
comparado con el original. Debe cumplir con los conceptos de
biodisponibilidad comparable, y si esto ocurre será
bioequivalente. ¿Será que dos o más medicamentos que sean
equivalentes farmacéuticos serán necesariamente
bioequivalentes?
Curva de desaparición: Tenemos en un eje la concentración
plasmática del fármaco y en el otro eje el tiempo transcurrido
en horas. En el momento en que se empieza a absorber el
fármaco aumenta progresivamente la concentración
plasmática hasta llegar al pico de concentración plasmática
máxima (Cmax). El tiempo q nosotros nos demoramos para
alcanzar esa concentración se denomina el Tmax.
Si realizamos las graficas para determinar la biodisponibilidad
de diferentes preparaciones equivalentes y queremos
compararla con una preparación estándar, esperamos
obtener curvas parecidas, no el mismo Cmax, Tmax y área
bajo la curva pero al menos si similares, es decir, comparables
a la original.
Para que dos o más fármacos sean bioequivalentes es decir,
que tengan una biodisponibilidad comparable, los valores de
Cmax, Tmax y área bajo la de la curva no deben diferir en más
de 20%.
¿Como puede estar seguro el paciente, o el prescriptor, o el
dispensador de la farmacia que lo que le está entregando
independiente del acetaminofen de 500 mg que sea, tenga un
comportamiento parecido y que tenga una biodisponibilidad
comparable? Para que un medicamento pueda ser
introducido comercialmente en el país requiere que el
INVIMA expide un número de registro sanitario, y además:
 Evaluación farmacológica: Resultados de la evaluación
farmacológica de los estudios de eficacia y efectividad.
 Evaluación farmacéutica: Pruebas de desintegración y
disolución. Las pruebas de biodisponibilidad y
Bioequivalencia en vivo requieren cierta complejidad y
costo, que si se hacen se trasladan a afectar el
consumidor porque se elevan los precios, entonces no se
piden para expedir el registro sanitario.
 Evaluación legal
 Bunas practicas de manufactura normas (BPM) o técnicas
de fabricación: Procedimientos de carácter técnico que
aseguran la calidad del medicamento. Se debe tener
seguridad de que existen al exportar o comprar un
principio activo. Si se trasporta y almacenar debe cumplir
ciertas normas especificas y tener ciertas condiciones
(como la temperatura) para cada medicamento porque
este se puede ver afectado.
Causas de rechazo de medicamentos
 No pasan pruebas de disolución.
 No pasan pruebas de de desintegración.
 Cantidad inadecuada de principio activo.
 Contaminación, no pasan pruebas de pruebas de
esterilidad.
 Partículas extrañas visibles por inspección ocular.
 Manchas, aplastamiento, cambio de coloración.
 Fecha de vencimiento no especificada.
 Otros(empaque, envase y etiquetas)
En conclusión, uno espera que al final los equivalentes
farmacéuticos sean bioequivalentes para que produzcan un
efecto benéfico comparable en condiciones similares uso,
esto último corresponde a la definición de equivalencia, que
es la obtención demostrable del efecto benéfico que sea
comparable en condiciones similares de uso, esto quiere decir
que cuando yo estoy comparando equivalente terapéuticos
esperaría que con cualquier acetaminofen de 500 mg
obtendría el efecto analgésico comparable si lo uso en
pacientes clínicamente comparables y en situaciones de
administración comparables. Si alguna cambia, varia el efecto
de fármaco.
Condiciones que debe cumplir un medicamento genérico en
comparación con el medicamento original: que sea
equivalente farmacéutico y que tenga Bioequivalencia y es de
esperarse que tenga equivalencia terapéutica. No importa
cual consuma el paciente porque uno esperaría teóricamente
que todos fueran bioequivalentes con el medicamento
original.
El medicamento genérico es perfectamente válido dentro de
las políticas de comercialización de medicamentos y de
acceso al medicamento dentro del sistema de seguridad
social en salud, es una política razonable, la culpa es de
algunos que al elaborarlos no cumplen con las normas de
calidad, pueden que no cumplan los mínimos requisitos, no
cumplen las normas de manufactura o que los excipientes
que llevan le den diferentes características y haga que se
comporte diferente al original, que el tiempo de
desintegración varíe.
CLASE 12
Vamos a iniciar un nuevo tema que tiene que ver con el
proceso de investigación y evaluación de nuevos
medicamentos.
Nosotros podemos pensar que hay una serie de
procedimientos que se requieren para que algunas moléculas
nuevas que se quisieran estudiar y que tengan probabilidades
de actividad farmacológica se puedan utilizar en humanos y
finalmente están en posibilidad de utilizarse en la resolución
de problemas clínicos de interés
Como llegan finalmente los medicamentos para ser utilizados
en los humanos? Cual es el proceso de investigación y
desarrollo que tiene los fármacos nuevos? Por que como
vamos a ver no todo lo que hay en el comercio son nuevos..
Entonces nosotros vamos a revisar todas las etapas que tiene
la investigación de nuevas moléculas para que finalmente
sean aprobadas para su introducción en la clínica y estar
disponibles para su uso.
Las etapas en la investigación de medicamentos requieren
tres etapas fundamentales:
1- ) síntesis química
2- ) pruebas pre-clínicas: se habla de investigación básica en
farmacología y que nos interesa de esto? Determinar la
estructura del fármaco, sus efectos a nivel tisular a nivel
celular, a nivel molecular esas pruebas pre-clínicas también
nos interesa mirar el comportamiento del fármaco en
organismos vivos o en reactivos biológicos in vitro. Y estas
pruebas se llevan a cabo en animales de experimentación.
Una vez ya completados las pruebas de experimentación
animal y si se cumplen ciertos requisitos mínimos esas
sustancias con potencial actividad farmacológica son
autorizadas para su posterior manejo y es lo que llamamos la
tercera etapa que corresponde a las pruebas clínicas y donde
se hace ensayo clínico. Ojo investigación clínica de
medicamentos.
Vamos empezar por la primera etapa antes de eso nosotros
debemos de hacer el ejercicio de saber cuáles son las posibles
fuentes a partir de las cuales yo puedo obtener nuevas
moléculas o nuevas sustancias químicas que potencialmente
tengan actividad farmacológica como ya lo hemos dicho
existen las fuentes naturales principalmente las de origen
vegetal a partir de las cuales se pueden obtener una o más
sustancias que potencialmente puedan tener actividad
farmacológica otra vez fuente de obtención de fármacos
puede ser la modificación de estructura química de fármacos
ya existente por ejemplo sale una nueva molécula y a partir
de ella se van haciendo modificaciones que va a dar origen a
una nueva molécula que comparten características comunes
en su estructura química pero a la vez guarda diferencias y
esas diferencias de pronto pueden reportar cambios
farmacocinéticos o cambios farmacodinámicos y a medida
que se va modificando esa estructura química van formando
partes de un grupo en común. Por ejemplo tenemos el
propanolol él pertenece a un grupo común de medicamentos
que se llaman los beta bloqueadores a partir de las
modificaciones químicas de la molécula del propanolol se han
derivado como 10 variantes del propanolol todos que hacen
parte del mismo grupo terapéutico los beta
bloqueadores..ahh que tiene diferencias farmacologías si!
Pero tienen algo en común que es parte de la estructura
química. Uds. van a conoces los inhibidores de la ECA que son
los IECA un ejemplo de ellos es el Captopril y todos los
terminados en pril que son como unos 12 entonces de la
misma manera ellos tienen partes de la estructura química
similar tienen diferencias que les dan un comportamiento
farmacológico diferente pero pertenecen al mismo grupo y la
mayoría de ellos están originados de cambios y
modificaciones en la molécula del Captopril. También por el
conocimiento de efectos indeseados en fármacos
preexistentes un ejemplo es el tiempo relativamente largo
entre un diurético que pertenece al grupo de los diuréticos
tubulares y es el grupo de las tiazidas y un ejemplo es la
hidroclorotiazida cuando se utilizan en periodos prolongados
periodos de tiempo producen hiperglicemia pero hay unos
parientes cercanos desde el punto de vista químico que se
denominan las sulfonilureas y esas son hipoglicemiantes
orales que se utilizan en la diabetes para disminuir los niveles
de glucosa entonces fíjense como unos fármacos producen
un efecto como es la hiperglicemia y cambios diuréticos y
como parientes químicos de ellos tienen efectos contrarios.
Entonces a partir de un efecto indeseable de un fármaco se
pueden utilizar otros que tengan un efecto terapéutico útil.
Los laboratorios de investigación farmacológica dedican
tiempo y dedican recursos a diseñar moléculas a través de
programas especiales de computador pero eso no es que sea
tan fácil haber que les sale..ellos son expertos en química,
físico-química, en biología molecular hay farmacólogos y cada
vez se conoce más de los tejidos de los receptores hoy en día
hay muchas técnicas para estudiar los receptores entonces lo
que en ultimas interesa es conocer suficientemente bien las
características de los receptores y como? Diseñando
moléculas con grupos químicos que permitan una interacción
con los grupo funcionales del receptor entonces se pueden
producir muchas moléculas muy parecidas entre ellas pero
que tienen alguna diferencia en un grupo funcional, en un
enlace en un carbono, un oxigeno más uno menos,, todas
estas moléculas se pueden ir diseñando y con una
probabilidad de tener actividad farmacológica con esos
programas se diseñan sintéticamente esas moléculas y se
ponen a prueba.
Tenemos la primera etapa que es la de síntesis química que
es lo que se pretende con esa etapa entonces son estudios de
laboratorio orientados a la identificación, al diseño y
obtención de una nueva molécula y esta puede ser aislada de
una fuente natural o puede ser una molécula semi-sintética o
una sintética. Entonces la identificación diseño y obtención de
una molécula significa conocer su estructura química se le da
un nombre de acuerdo a las nomenclaturas internacionales,
se describen sus propiedades físicas y químicas como
cualquier sustancia y una vez completada esta etapa de
síntesis química el Lab que está investigando solicita el
registro de esa molécula ante una entidad reguladora (se
encarga de supervisar ese proceso de investigación para que
los LAB farmacéuticos cumplan con normas establecidas,
normas que son tipo científico de tipo administrativo jurídico
y ético entonces ya están establecidas estas normas en los
países donde se hace investigación de este tipo).
Nuestro país no hace investigación de nuevas moléculas
porque requieren ciertas características tecnológicas que no
tenemos. En otros países no es el estado no es el gobierno
son los Lab farmacéuticos los que se encargan de investigar
nuevas moléculas que tengan actividad farmacológica. La mas
renombrada es FDA (administración de alimentos y
medicamentos en EU.) en EUROPA está la EMEA (agencia
europea para la evaluación de medicamentos) en CANADA
(sorry no escucho creo que es health Canadá) entidades que
tienen la posibilidad de hacer vigilancia. Cuando el Lab dice yo
quiero registrar una o más moléculas y la entidad reguladora
le confiere una patente (protección que indica que ningún
otro Lab en el país donde se está investigando puede hacer
estudios sobre esa misma molécula) entonces una vez
registrada se le da un código.
Entonces una vez cumplido los requisitos administrativos
empieza la segunda etapa que es la etapa pre clínica o la
etapa de investigación en farmacología básica de esas nuevas
moléculas, entonces estas pruebas tiene como propósito
establecer el comportamiento los efectos y la utilidad del
fármaco y por ende sustancia investigada en modelos de
experimentación animal y en ensayos biológicos todavía no
lo podemos llamar fármacos porque no hemos demostrado
que tengan actividad biológica.
Nos interesa que esas moléculas nos digan como se
comportan que efectos producen si son útiles o no mediante
la experimentación animal y los ensayos biológicos.
Que información nos permiten las pruebas científicas en
animales de experimentación?
Primero que todo nos interesa saber si esa molécula o
moléculas en estudio son lo suficientemente segura o no
entonces lo primero que se hace es averiguar la dosis efectiva
50 la dosis letal 50 y la dosis máxima tolerada. Nos interesa
averiguar el grado de seguridad de un animal y vimos el grado
de seguridad del uso de un medicamento que era cual? El
índice terapéutico y cuando estábamos hablando de la
experimentación animal dijimos que equivalía a q? la dosis
letal 50/dosis eficaz 50 primero que todo nos interesa eso, la
dosis máxima tolerada la dosis letal y nos interesa esto
estudios de toxicidad efectos posibles sobre la
.reproducción??. y efecto ..Carcinogeneticos como tal..
Entonces para determinar el índice terapéutico y que tan
seguro es en animales de experimentación hacemos estudios
de toxicidad aguda y en que consiste esto? Después de coger
varios grupos de animalitos cuales? Hay normas que dicen
que se deben incluir mínimo dos especies de roedores
diferentes y que sean además mamíferos entonces los más
utilizados son los ratones y las ratas por varias razones,
primero que todo porque tienen un genoma muy parecido al
del humano, segundo estos animalitos son fáciles para
tenerlos en espacios menores tecnológicamente demandan
menor complejidad para su mantenimiento y su estudio, se
reproducen rápidamente, son resistentes al medio de
laboratorio. Ojo se evalúa la seguridad independiente de lo
que haga desde el punto de vista clínico o para que lo
estemos proponiendo. Entonces estudios de toxicidad aguda
tenemos varios grupos de animalitos a los cuales les damos
dosis progresivamente crecientes de esas nuevas sustancias y
los encerramos durante 14 días y hay estamos calculando la
dosis letal también podemos hacer estudios de toxicidad sub-
aguda que van entre 15 y 90 días seguimos observando a los
animales durante ese tiempo y también están los estudios de
toxicidad crónica que van desde 91 días y 2 años entonces
que hacemos durante todo ese tiempo durante el estudio de
toxicidad?
Bueno primero evaluar la seguridad del fármaco en estos
animales, segundo evaluar de manera periódica sus funciones
básicas, tercero observar el comportamiento del animal y
bien sea al final de los periodos de toxicidad aguda de
toxicidad crónica o sub-crónica los animales se pueden
sacrificar para hacer estudios de histopatología, para
determinar si ha habido cambios en algunos de los sistemas o
tejidos. También se aprovechan estos estudios para mirar
efectos en la reproducción entonces hay en la preñadas se les
administra en diferentes periodos de la preñez esas nuevas
sustancias a diferentes dosis y se observa que ocurre al
nacimiento otra ventaja de estas especies de roedores es no
solamente el número de miembros por camada sino lo corto
del ciclo gestacionario 21 días, también se pueden hacer
estudios y aproximaciones a saber si esas sustancias pueden
producir efectos mutagénicos y esos efectos pueden derivar
en la producción de tumores benignos y malignos Ud. verán
una de las teorías que dice que una de las causas de tumores
es la exposición a sustancias químicas de manera crónica, los
fármacos son sustancias químicas y también podrían producir
modificación de las características genéticas de la célula e
inducir cambios que conduzcan a formación de tumores.
Después se hacen estudios de tipo farmacocinetico como se
comportan esa nueva sustancia en los organismos de los
animales estudiados cuáles son sus vías posibles de
administración, porq vía se obtiene la mejor
biodisponibilidad, como se hace la distribución de esa nueva
sustancia, si se une o no suficientemente a proteínas si tiene
acceso a determinados tejidos y en que concentraciones,
como y donde se biotransforma si da origen a que nuevas
sustancias, cuales son las rutas metabólicas establecidas,
cuales son las principales vías de excreción o eliminación, y
también podemos establecer los indicios sobre los posibles
mecanismos de acción a nivel molecular pero para ello
debemos reproducir en los animales de Lab condiciones
clínicas que simulen razonablemente lo que ocurre en los
humanos bueno hay muchas enfermedades muchas
condiciones clínicas que no se pueden reproducir en el
laboratorio en animales de experimentaciones pero hay unas
que si son muy frecuentes y es posible hacerlo entonces
nosotros podemos reproducir modelos de inflamación, de
hipertensión, enf endocrina etc.
Y hoy cada vez más con los conocimientos de la genética y
biología molecular podemos incluso desde el nacimiento
predeterminar si las raticas van a ser hipertensas o DB etc.,
entonces podemos manipular genéticamente animales para
que nazcan con determinada enfermedad.
entonces nos interesa determinar los efecto primarios, si
nosotros estamos estudiando una molécula como un
supuesto analgésico pues tenemos que demostrar que en
estudios de experimentación animal producen alivio. Y
también nos interesa observar en este tiempo de
investigación animal los posibles efectos secundarios
particularmente los indeseables porque eso hacer parte del
estudio de la toxicidad de esa sustancia. Entonces podemos
determinar efectos primarios efectos secundarios. Establecer
posibles mecanismos de acción, ya cuando tengamos la
demostración de que tiene los efectos esperados en el animal
podemos calcular la dosis efectiva 50 entonces tenemos los
dos elementos para calcular el índice terapéutico dosis letal
50 y eficaz 50 también podemos decir cual es la dosis máxima
tolerada como la que produce el efecto esperado.
Se utilizan preparaciones intactas que quiere decir eso? Se
utiliza el animal vivo puede que se le hagan otras cosas como
colocar catéteres etc.. también se puede utilizar
preparaciones aisladas eso que quiere decir? Los animales en
cierto número se puede sacrificar en determinado momento
de duración del experimento y se pueden someter a estudios
de órganos aislados para determinar posibles mecanismos de
acción que se estén sospechando y también además de las
preparaciones biológicas también se pueden tener
procedimientos in vitro como lo son los cultivos celulares y
titulares entonces una vez se cumpla con los requisitos
establecidos en las pruebas bioquímicas el Lab que está
investigando esas moléculas (10 o 15) y si les va bien una de
ellas será finalmente utilizada en la clínica posteriormente. El
Lab envía toda la información a la entidad reguladora y esta
tiene dos opciones uno si el Lab ha cumplido con todas las
normas a aplicado el método científico en animales a
cumplido con normas administrativas, legales y éticas puede
decir : señores Uds. han demostrado dos cosas principales,
han demostrado que la sustancia a investigación son
suficientemente seguras en animales y se ha demostrado que
en los animales se produce el efecto farmacológico primario
esperado si no cumple esto no pasa a la siguiente etapa, en
cualquier momento de duración de las pruebas bioquímicas
se demuestra que la sustancia investigada es
suficientemente riesgosa e insegura para los animales en
investigación es también mala para los humanos y se
suspende la investigación vaya donde vaya, o si se demuestra
que es segura en animales pero no produce el efecto
esperado.
Antes de pasar a la siguiente fase hay que considerar:
Los resultados obtenidos en las pruebas pre clínicas son
orientadoras de lo que podría ocurrir en los humanos, se
pueden extrapolar algunos resultados pero tiene limitación
por ejemplo la principal limitación es la diferencia de especie
por lo observado en animales uno podría obtener
argumentos suficientes para deducir que algo parecido
sucediera en los humanos pero la diferencia de la especie
nos puede decir que algunas cosas observadas en animales
no sucederán en humanos así como cosas que se observan en
humanos no aparecen en animales y también los modelos de
experimentación animal pueden tener limitaciones a nivel
fisiopatologicos que no simulan lo que ocurre en humanos.
Bueno la segunda posibilidad es que el Lab al enviar su
informe la entidad reguladora les diga mire señores nosotros
no tenemos suficientes argumentos para decir que su
información es válida, no tenemos los criterios y normas
establecidas en los diferentes aspectos por favor vuelvan y
háganlo. No se puede pasar a la siguiente fase si la entidad no
aprueba.
La siguiente fase es la experimentación en humanos entonces
empezamos la tercera etapa la investigación de posibles
nuevos fármacos (INVESTIGACION CLINICA)y eso es lo que
hace en buena parte la farmacológica clínica, entonces uno
de los principales objetivos de la farmacología clínica es
proporcionar un método científico que nos permita
determinar la eficacia, la efectividad, la seguridad y costo de
uno o más fármacos en humanos.
Entonces que hace la fármaco clínica? Investiga o determina
el comportamiento y los efectos de los fármacos en el
organismo humano, cuales son los mecanismos de acción por
los cuales produce su efecto esperado, pero también
interesan no solo los efectos primarios sino también los
secundarios particularmente los indeseables. Y también
evalúa los efectos y la utilidad pero en este caso es
situaciones clínicas específicas (porque la utilidad ya se había
evaluado en condiciones experimentales en la segunda
etapa).
Pero a que se refiere la utilidad? Podemos demostrar en
animales y en etapas posteriores en humanos que esa nueva
molécula por ejemplo el anti-hipertensivo reduzca la presión
arterial pero puede reducirla no de manera suficiente para
evitar la progresión de la enfermedad o para que no reduzca
la morbi-motalidad lo importante de un fármaco no es que
produzca el efecto sino que el efecto producido sea útil y el
impacto benéfico de pueda medir. Entonces esta etapa de
investigación clínica tiene 4 fases:
1. tiene que ver con los primeros estudios en humanos,
y esos se hacen con la participación de voluntarios
sanos “NO HAY ENFERMOS” por que? Porque lo
primero que nos interesa es establecer es el grado
de seguridad de uso y tolerabilidad, se conforman
grupos pequeños de individuos (5, 6 o 7) y se
preparan para suministrarle progresivamente
crecientes de esas sustancias y obviamente se
elegirán las vías o la vía que haya demostrado el
mejor comportamiento cinético en los animales de
experimentación ósea hay una dosificación gradual y
esa se hace grupos de individuos por dosis. Con cual
dosis se empieza? Con un 1/5 de la dosis que haya
demostrado mayor seguridad en animales de
experimento esa es la dosis mínima con la cual se
empieza y se va aumentando la dosis. Entonces aquí
no interesa entonces establecer y obtener la
información sobre el comportamiento cinético si se
demuestra que esa sustancia de investigación no es
suficientemente segura para uso en humanos hasta
allí llego. Estos individuos están en centros
especializados en internamiento son instituciones
especializadas en evaluar individuos que están
recibiendo nuevas moléculas y esos individuos
tienen un seguimiento intensivo durante un tiempo
determinado y aquí interesa es hacer el seguimiento
para buscar posibles efecto indeseados. esos
individuos es posible que sigan en internamiento
durante la fase dos y aun durante la tres pero no en
la fase 4(dependiendo del fármaco, condición clínica
estudiada) idealmente seria tenerle en
internamiento todo el tiempo; aquí no hacemos
énfasis en ningún tipo de efecto terapéutico porque
todos los individuos que participan son sanos. aquí
también interesa obtener información sobre el
comportamiento cinético, no interesa la velocidad y
vía de absorción, la biodisponibilidad, la unión a
proteínas a distribución a que compartimientos lo
 hace a cuales tiene mayor o menor concentración,
como se biotransforma como son los resultados de
la Biotransformación como se eliminan, cuales son
las vías y mecanismos de eliminación y una vez se ha
tenido información inédita el Lab envía información
a la entidad reguladora y si es válida pueden pasar a
pasar a fase dos o pueden poner pare a la
investigación.
2. tenemos voluntarios sanos en mayor numero
también por grupos pero ya empezamos a incluir
individuos con la condición clínica que queremos
estudiar, todas las condiciones clínicas no son
enfermedades pero es lo más probable, en grupo
pequeños bueno que se pretende? en los voluntarios
sanos como son de mayor numero podemos hacer
mayor cantidad de observaciones y aumentamos el
tamaño de la muestra y para que se aumenta? Pues
para que los resultados observados tengan mayor
precisión o confiabilidad vamos a seguir observando
y a confirmar el comportamiento cinético de la fase
uno entonces aquí vamos a poder confirmar si lo que
observamos en la fase uno se sigue conservando en
mayor número de individuos los individuos que
están enfermos son individuos funcionalmente
estables que se aceptan individuos con un efecto
intermedio de la enfermedad y aquí ya empezamos
este grupo de individuos que tienen una condición
clínica de interés a administrarle una pequeña dosis
en grupos pequeños se empiezan a administración
diferentes dosis para q? para determinar si se
produce o no el efecto esperado, ya empezamos a
obtener las primeras evidencias de la eficacia de esa
nueva sustancia ósea a que le llamamos eficacia de
un fármaco? Capacidad del fármaco de producir el
efecto esperado en condiciones ideales de estudio y
a que se llama condiciones ideales? Si los pctes están
internados en esa institución y se está observando
permanentemente y que se garantice que se está
dando el esquema de administración como es.
Tenemos otro término que es la efectividad y que
es? Es la capacidad de un fármaco de producir el
efecto esperado en condiciones habituales, normales
o diarias de la práctica clínica. Una al final quisiera
que a todos los fármacos se le pudiera demostrar la
eficacia como la efectividad. En la fase dos también
se evalúa el comportamiento del fármaco en los
sujetos que tienen la condición clínica de interés y
aquí se puede encontrar la evidencia que el fármaco
se comporta diferente en un organismo sano que en
uno enfermo es posible que en las enfermedades de
base que queremos tratar nos indique un
comportamiento distinto. sigue interesando
demostrar la seguridad de uso ah.. pero es que eso
lo observamos en la uno... pero es que en la fase dos
pudimos identificar reacciones adversas que sean lo
suficientemente graves o que puedan estar
relacionada de manera directa o indirecta con la
mortalidad de un Pcte o varios. Si se demuestra que
no es lo suficientemente seguro se tiene que
suspender. Cuando la entidad valida que produce
efecto esperado y que es seguro el uso pasa a la fase
3. por allí le preguntan que cuanto es el tiempo y él
dice q es variable.
3. aquí ya no hay individuos sanos TODOS TIENE
CONDICION CLINICA A RESOLVER. Se puede evaluar
la eficacia o también efectividad. Sigue interesando
confirmar el comportamiento cinético del fármaco
en individuos enfermos solo que es mayor el
número y una parte importante es que considera
comparar ese fármaco en investigación con otros
fármacos que a existen para la misma entidad
clínica. también es posible que también se puedan
comparar con placebos no todos nuevos fármacos
se pueden comparar con placebos existen
limitaciones científicas y también de tipo ético,
cuales son las entidades clínicas que permiten
comparación con placebo? aquellas situaciones que
no sean eventos graves o que sean enfermedades
infecciosas con indicaciones de trasmisiones, para
fármacos que tengan efectos en el manejo de los
tumores y muchas veces se indican para aquellas
situaciones medicas que tengan un componente
psicosomático y q puede ocurrir aquí? Que para
sorpresa del investigador y los estudios pueda
resultar que haya un grupo individuos que se
mejoren con el placebo que el grupo que el que
recibe el nuevo medicamento conclusión si es mejor
el placebo no tiene ningún sentido que el fármaco
salga o se autorice para su distribución. Que más se
hace? Se evalúa el perfil de beneficio / riesgo es
decir se sigue mirando el balance entre producir
riesgos y el beneficio. pero riesgos de que? De
producir efectos indeseados ósea nos sigue
interesando hacer seguimiento sobre la seguridad
del medicamento, aquí se permite confirmar los
resultados obtenidos en personas enfermas de la
fase dos y simulamos condiciones reales de uso y
como se hace esto? Pues mediante el diseño de un
estudio experimental que se denomina ensayo
clínico y este puede tener como finalidad evaluar la
efectividad, la eficacia, los efectos, la utilidad y el
costo de dos o más fármacos por que se dice de o
más? Porque en el 90% de los casos se hace con
grupos de pctes un grupo recibe el medicamento
nuevo y otro el que ya existe para esa misma
condición. El ensayo clínico es un diseño
metodológico de investigación clínica de tipo
experimental que permite establecer la eficacia, la
efectividad, nos permite establecer los efectos la
seguridad de uso y el costo de dos o más
medicamento ( idealmente se debe hacer en fase
tres)un ejemplo se toma un grupo A y uno B y se
compara paralelamente estos dos grupos los
individuos se deben parecer entre sí (punto de vista
 demográfico y clínico) entre menos diferencias más
comparables son y para que esto? Para que
cualquier diferencia en resultados sea explicable por
la intervención ósea por la administración del
fármaco y no por diferencias previas en las
características de la población, se administra todo al
mismo tiempo en mismas condiciones ah. Un ensayo
clínico puede tener más de dos grupo? Claro que si..
a uno se le da el fármaco nuevo al otro uno a al otro
uno b etc..etc. al final que vamos a tener de este
ensayo? Tenemos resultados en el grupo A y en el
grupo B y vamos a evaluar cuales fueron los efectos
de los medicamentos nuevos entonces que vamos a
comparar pues eficacia, seguridad, fijar costos.
Cuando comparamos los resultados de A con los de
B cuales pueden ser posibilidades? El mejor
escenario no sucede muchas veces posible con el
medicamento nuevo seria que sea más eficaz con el
que ya existe, que sea más seguro y que sea menos
costoso, en la realidad lo que más podría ocurrir es
que fuera más eficaz, más seguro pero no más
económico porq mas seguridad y eficacia representa
mayor costo, o puede ser menos eficaz, menos
seguro y más costoso. Entonces al final el lb informa
a la entidad reguladora y ella revisa toda la
información de todas las fases(1,2,3) y dice Ud. a
cumplido con todo pero especialmente con dos ah
demostrado que el fármaco es seguro y produce el
efecto benéfico esperado y tiene utilidad clínica por
lo tanto pasa a fase 4.
4. tiene tres cosas relevantes, si ese nuevo
medicamento a superado las 3 fases anteriores y las
etapas pre clínicas pues son fármacos con probado
efecto terapéutico y se le extiende una licencia para
comercializar. Y al tiempo que se le da licencia se
renueva la patente de protección y esto que quiere
decir que ese medicamento producido por el lb es
protegido y eso quiere decir que ningún otro lb de
investigación en el país de origen puede estudiar ni
producir la misma molécula y ningún otro país donde
tenga tratado comercial. Para que se dan estas
patentes? Previamente se hacen estudios de
mercadeo y se autoriza por parte de la entidad
reguladora, del Lab y del gobierno un precio que
permita recuperar la inversión después de cierto
tiempo de comercializarla tanto en el país de origen
como en los que tengan tratados comerciales. Una
patente de protección de 10 años indica que en el
país de origen o en donde hay tratados comerciales
no puede comercializarse ninguna otra molécula
igual. Y la parte más fundamental es que ese
fármaco tiene que seguirse evaluando y es la
seguridad de uso entonces como ya va a ser utilizado
para muchas personas más de las que participaron
en los ensayos clínicos (que serian unas 100 por
mucho) y es así cuando aparece otro campo en la
farmacología que es la farmacovigilancia que más
adelante la vamos a ver.
Estas etapas de investigación pueden tener un tiempo
variable. Por ejemplo la etapa se síntesis química puede durar
entre 6 meses y un año, las pruebas pre clínicas 3 a 4 años y
las clínicas 6 años y es un alto costo de inversión, y pueden
durar menos cuando se usan para condiciones clínicas que
son de interés tratar en salud pública por ejemplo
antimicrobianos, cuando son para manejo de VIH con
antivirales, son medicamentos para el Tto de pacientes con
cáncer. Todos estos medicamentos que son autorizados para
comercializarse son los que conocen como medicamentos
innovadores o de investigación. En algunos casos se les llama
originales pero hay un cuarto que puede generar confusión y
es que se le llama medicamentos de marca por que el Lab le
ponía su nombre propio para comercializarlo y se le llamaba
marca comercial pero hoy todos los medicamentos tiene un
nombre o una marca que les permite diferenciarle de otro
pero el pop activo es el mismo por eso se prefiere utilizar los
primeros tres nombres.
Que pasa cuando vence la patente? No hay ningún
impedimento ni ético ni científico para que otros Lab puedan
producir o utilizar el mismo Ppo activo y aparecen los
medicamentos genéricos. A los originales o innovadores se les
ha hecho pruebas clínicas suficientes y pruebas de
biodisponibilidad es decir se le ha calculado Cmax, el Cmin y
el área bajo la curva y se sabe cual es el comportamiento
cinético y clínico. Cuanto puede valer la inversión (de una sola
molécula)? Mucho (entre 400 y 1200 millones de dólares).
Supongamos que tenemos un medicamento para la HTA
haber cuantos colombianos son hipertensos? Digamos que el
15% de la población mayor de 18 años y supongamos que el
30% de la población es mayor de 28 años entonces cuantos
millones de hipertensos tenemos probablemente?
Prevalencia del 15% población 3 millones 15 por 3, es 45;
entonces 4 millones y medio los potenciales hipertensos.
Entonces supongamos que sean estas las personas que van a
tomar el medicamento (dos tabletas) y serian más o menos 6
millones las que se produzcan.
Entonces la patente de protección está orientada a que
ningún otro medicamento con la misma molécula pueda ser
diseñado o comercializado, a que el Lab que investiga pueda
recuperar la inversión y que haya ganancias razonables.
Hay enfermedades inventadas para que sean combatidas por
medicamentos y tener ganancias problemas como el
síndrome de la menopausia, como el síndrome eréctil en el
hombre, como el síndrome de la pereza en el adulto?
CLASE 13 FARMACOEPIDEMILOGIA
Actividades que van a promover el uso adecuado del
medicamento: nuestro gran problema no es lo que hemos
visto hasta ahora (la investigación), en varias ciudades del
país se hace investigación en etapa dos y tres; acá en
Bucaramanga hasta etapa 5 con pacientes internados y
ambulatorios, donde se evalúa la eficacia y la efectividad, en
la fase 4 la más destacada es que se sigue haciendo estudios
de seguridad de uso de un medicamento en poblaciones
grandes por lo tanto es responsabilidad del laboratorio y de
las entidades reguladoras hacerle seguimiento a ese
medicamento durante un tiempo variable después de que se
ha autorizado su comercialización; este tiempo puede ser 5
10 o 20 años.
Desde el momento en que se inicia la fase 4 vamos a ver que
puede suceder…
En este momento podemos también evaluar la seguridad de
uso de un medicamento en la parte clínica o preclinica en
comunidades cuando ha salido al mercado.
Hablamos entonces de la fármaco epidemiologia que incluye
la fármaco vigilancia y los estudios de utilización de los
medicamento, tanto la primera como la segunda van a
contribuir al uso adecuado de los medicamentos
Sabemos que los medicamentos producen Rx adversas por lo
tanto podemos prevenir o disminuir la Frecuencia de efectos
indeseables si hacemos uso adecuado del medicamento.
FARMACOEPIDEMIOLOGIA: estudio de las poblaciones que
están sometidas a un tratamiento farmacológico; cuando los
medicamentos se usan en poblaciones se usa un método para
estimar el impacto de los fármacos, se usa el método
epidemiológico, el método que se usa es e científico!!.
Uno de los aspectos que estudia la FCOEPI es seguir
estimando la seguridad de uso del medicamento en
poblaciones, recordemos que la seguridad de uso se deriva de
la aceptabilidad del uso del medicamento y que la
aceptabilidad se evalúa estimando la relación
beneficio/riesgo.
Cuando las personas están bajo tratamiento con
medicamentos es posible que se presenten eventos clínicos
desfavorables, que se clasifican en:
EVENTO ADVERSO AL MEDICAMENTO: cualquier evento
clínico desfavorable que aparece en un paciente con
tratamiento con medicamentos y que sugiere la posibilidad
de una relación con un medicamento sospechoso pero no hay
o no se puede demostrar evidencia de una relación de
causalidad, cuando se estudia estos eventos se trata de
establecer si es el medicamento o es un factor diferente; por
eso se evalúa la relación de causalidad (causa efecto), la
pregunta es: ¿verdaderamente el medicamento se asocia con
la condición clínica desfavorable?, muchas veces se empieza
un tratamiento farmacológico con un paciente y puede que
aparezca un evento clínico desfavorable, ese evento puede
hacer sospechar del tratamiento pero no hay evidencia o la
información está incompleta para ver la relación, a esto se le
llama EVENTO ADVERSO; esto tiene otras características:
1. Altera la condición clínica, un efecto nocivo pero que
no es intencionalmente buscado
2. No hay evidencia que permita establecer la relación
de causalidad
REACCIONES ADVERSAS AL MEDICAMENTO: se refiere al
evento clínico desfavorable que aparece en el paciente que
recibe tratamiento con medicamentos y ese evento es de
manera involuntaria e indeseada y que se produce a las dosis
habituales en los humanos y que EXISTE UNA RELACION DE
CAUSALIDAD, acá si hay evidencia y hay información que
permite establecer la relación de causalidad.
Se divide en estos dos (evento y reacción adversas) porque el
evento desfavorable puede deberse o al principio activo o a
una sustancia química diferente a este, generalmente los
excipientes.
Cuando estamos evaluando pacientes que están bajo
tratamiento farmacológico, nos interesa hacerle seguimiento,
bien sea de manera individual o colectiva, para establecer si
hay un medicamento que podamos relacionar con la
aparición de un evento o reacción adversa.
La farmacoepidemiologia estudia el impacto de los fármacos
en las poblaciones humanas utilizando el método
epidemiológico, toda la evidencia que podamos obtener del
efecto de medicamentos en poblaciones lo hacemos usando
el método epidemiológico.
FARMACOVIGILACIA: conjunto de actividades y
procedimientos orientados a la detección, notificación,
registro y evaluación de las reacciones adversas.
Estas actividades tienen procedimientos con métodos que
permiten la obtención de información de suficiente precisión
y confiabilidad
Actividades de detección: cuando un paciente recibe
medicamentos, uno puede hacer un seguimiento con varios
propósitos como saber cómo va la terapia o saber si como
consecuencia del tratamiento medicamentoso puede
aparecer una condición clínica desfavorable que tenga
relación con los medicamentos que está recibiendo.
Cuando el personal de salud en relación con el uso de
medicamentos, en donde están:
- Los prescriptores
- Los que inventan los medicamentos
- Los regentes de farmacia
Los que administran los medicamentos (enfermería)
Usuarios
Si cualquiera de estos se equivoca puede perderse el efecto
deseado o aparecer eventos o reacciones adversas.
Quienes pueden hacer detección? Cualquiera de las personas
ya mencionadas.
Cuando se hace seguimiento, puede aparecer un evento
clínico desfavorable que no hace pensar en un evento o una
reacción adversa, entonces ya se habrá detectado.
Si se detecta habrá que notificarla, quien la notifica? El mismo
usuario puede ir al médico a decirle lo que siente (dolor,
broto, gastritis etc.); pero quienes son los que notifican? El
médico la enfermera el clínico farmacéutico o regente de
farmacia. Por medio de un formulario del INVIMA que es
responsable de la implementación seguimiento y evaluación
de las políticas de farmacovigilancia en el país, este
formulario se llama FORAM (formulario de notificación de
reacciones adversas a los medicamentos), hay una
información que se diligencia en el formulario y se envía a las
autoridades de salud municipales o departamentales o se
envía por correo sin costo al INVIMA.
Se puede hacer farmacovigilancia en el HUS en diferentes
servicios y llegar a instaurarla como una política. O en varias
instituciones.
El REGISTRO consiste en que el INVIMA o en la secretaria de
salud hay una base de datos en las cuales se introduce la
información de los formularios y se va acumulando la
información. Acá en Colombia la base de datos importante
esta en el INVIMA donde llega la información de todo el país,
ahora hay 78 países con sistemas y programas de
farmacovigilancia y hay un centro internacional de la OMS
que también hace seguimiento y farmacovigilancia.
Todos los países intercambian información de sus bases de
datos para tratar de construir la evidencia de relación entre
eventos o reacciones adversas y un medicamento.
La evaluación una reacción adversa consiste en analizar la
información de las bases de datos y tratar de establecer una
relación de causalidad.
¿A cuales sustancias hay q hacerle seguimiento? No solo a los
medicamentos sino también a los productos biológicos como
vacunas, a los ¿?????? , a los medios de contraste de
radiología (radiofármacos), a las plantas medicinales y a los
suplementos nutricionales.
Todas estas sustancias son objeto de seguimiento para
establecer la seguridad de su uso.
Recordemos las definiciones de farmacovigilancia: actividades
de procedimientos y métodos orientados a la detección,
notificación, registro y evaluación de las RAMS de los
medicamentos ¿¿inpensados?? Con o sin prescripción,
porque la automedicación, una situación mundial, también es
un factor de riesgo para la aparición de efectos indeseados.
Otra definición: conjunto de actividades y métodos
orientados a identificar y valorar la sospecha de reacciones
adversas a los medicamentos derivadas del uso de ellos por
periodos cortos o largos de tiempo en poblaciones expuestos
a tratamientos con esos medicamentos.
La farmacovigilancia tiene como propósito fundamental
promover el uso seguro y adecuado de los medicamentos
mediante la evaluación de la seguridad del uso.
Objetivos de la farmacovigilancia:
1. Abordar estrategias para prevenir la aparición de
reacciones adversas o abordar estrategias para
tratarlas adecuadamente cuando aparecen y
requieren tratamiento, porque vamos a ver que no
todas las REM requieren tratamiento
2. Desarrollar programas de información y de
formación en farmacovigilancia y sobre detección de
REM
3. Promover el uso adecuando del medicamento,
detectar fallas terapéuticas del medicamento, es
posible que se detecte fallas en la terapéutica y esto
se define como la no concepción de efecto benéfico
esperado, la fármaco vigilancia no solo tiene como
propósito evaluar la seguridad de uso de los
medicamentos ni solo promover su uso adecuando
sino también detectar aquellas situaciones en que se
sospeche que hay falla terapéutica.
4. Establecer relaciones de causalidad entre
medicamentos y la condición clínica desfavorable.
Estamos haciendo evaluación de las reacciones
adversas; detectarla tan tempranamente como sea
posible.
Si uno recomienda un medicamento a un paciente, se
tiene q saber que objetivos persigue con su
administración, y los riesgos que hay, también hay que
describir la aparición de nuevas reacciones adversas; es
posible que durante los estudios en la etapa clínica no se
identifiquen sospechas de reacciones adversas, entonces
hay q hacer seguimiento postcomercializacion (fase 4) y
es donde aparece la farmacovigilancia.
Entonces aparecen reacciones adversas que no se hayan
descrito durante los estudios clínicos, sino también
describir posibles nuevas indicaciones de uso, hay varios
ejemplos en que los medicamentos son autorizados para
ciertas indicaciones, pero con el tiempo se describe su
uso para una condición clínica para la cual inicialmente
no se había estudiado.
La farmacovigilancia también involucra la posibilidad de
establecer nuevas indicaciones de uso.
5. Identificar factores de riesgo que predispongan a la
aparición de REM.
 Por ejemplo: pacientes especiales (enfermedad
hepática, renal, patologías previas, edad, raza,
genero, embarazo, lactancia, estado nutricional,
interacciones farmacológicas…)
Un factor de riesgo es una condición o una situación
que cuando está presente aumenta la posibilidad de
que ocurra un evento o reacción.
6. Cuantificar riesgos, las personas que reciben
tratamientos con medicamentos tienen un riesgo
aumentado de presentar REM que las personas sin
tratamiento. ¿Cuánto es ese riesgo? 1 2 3 o 20
veces… así utilicemos adecuadamente un
medicamento hay posibilidades de reacción adversa
a las dosis habituales.
Hay que implementar medidas de regulación para el
uso de medicamentos.
Hay normas para el clínico farmacéutico, para el
regente, para el médico, para los sistemas de salud.
Pero así se use adecuadamente puede aparecer reacción
adversa ya que esta es propia del principio activo o de los
excipientes
Otro aspecto importante de la farmacovigilancia no es
solamente informar sino actuar, cuando aparecen reacciones
adversas de interés, las instituciones de salud encargadas de
las actividades de farmacovigilancia deben informar que hay
esos eventos clínicos que se asocian a ciertos medicamentos,
esta responsabilidad corresponde primero al INVIMA que
tiene que informar a las instituciones de salud, a los
profesionales de la salud que tienen que ver con los
medicamentos e informar al público en general para crear
cultura de uso.
Acá existen normas que me determinan como se debe hacer
la promoción y publicación y publicidad sobre medicamentos,
que dice, que todos los medios escritos radiales o televisivos
que hagan alusión al medicamento, deben advertir sobre los
riesgos de uso. Entonces la industria lo que hace es hacer un
muy buen diseño muy llamativo y colorido, y en una esquina
en letra muy pequeña dicen advertencias o pacientes que usan el medicamento.
contraindicaciones que nadie lee. En los medios radiales
ponen el aviso comprimido (advierten muy rápido), en la
televisión igualmente.
Remontémonos a la fase del estudio clínico de los
medicamentos, en la fase 3 donde hacemos el ensayo clínico,
muchas veces se hace en condiciones ideales pretendiendo
demostrar la eficacia o la efectividad.
En la columna de la izquierda tenemos que ocurre en el
ensayo clínico en condiciones ideales, y en la otra que ocurre
en la práctica clínica cuando se comercializa.
Entonces en un ensayo clínico hay muy pocos pacientes que
participan (50 100 200) y en la medida que aumenta el
número de pacientes disminuyen los ensayos, hay muy pocos
ensayos con gran número de pacientes. Para los estudios
siempre se está seguro del diagnostico que se quiere tratar
para que ingrese al estudio mientras que en la práctica clínica
uno no todas las veces esta seguro del diagnostico y aun así
prescribe o recomienda los medicamentos.
En la práctica clínica hay pacientes con más de una patología
son hipertensos diabéticos obesos etc. En cambio en los
estudios controlados los pacientes cumplen muchos criterios
muy estrictos y el estudio es altamente homogéneo.
Cuando se comercializa se usa en grupos heterogéneos,
embarazadas, niños, pacientes con más de una patología,
todas las razas, etc.
Es por eso que hay que hacer seguimiento.
En el ensayo clínico como todo está controlado la
administración del medicamento se hace de manera continua
por la vía que es en el intervalo de tiempo adecuado y en el
tiempo estimado de tratamiento mientras que en la práctica
clínica no es así, se suspende el tratamiento, es intermitente y
puede aparecer falla terapéutica y origina cambios en el perfil
de uso y esto puede originar reacciones adversas.
En las etapas de la investigación clínica, el paciente solo
recibe ese medicamento por lo tanto no hay ningún riesgo de
interacción con otros medicamentos; en la práctica clínica
habitual no sucede lo mismo.
En el ensayo clínico hay un seguimiento riguroso con
observación mas allá de cuando se acaba el ensayo clínico y
se puede evaluar la eficacia, en la práctica clínica se recibe al
paciente, se diagnostica se dan las instrucciones de uso y se
va para la casa, pero no sabemos si va a seguir las
instrucciones o si va a volver. En la práctica clínica estamos
evaluando la efectividad.
En el ensayo clínico solo se detecta aquellas reacciones
adversas que son más frecuentes y por lo tanto son pocas,
cuando se comercializa se pueden detectar también las de
mayor frecuencias y también las que son raras pero que
ahora pueden ser más visibles por la gran cantidad de
Los ensayos clínicos duran días o semanas y muy raramente
meses o años, en cambio cuando un medicamento sale a la
comercialización puede incluso mandarse de por vida y eso
no se ha evaluado en el ensayo clínico.
Las REM se han clasificado de diferente manera
1. De acuerdo a sus características clínicas o
epidemiológicas
Se clasifican de la A hasta la F
A: representan un cambio cuantitativo en la
respuesta farmacológica, una exageración en la
respuesta, una intensidad aumentada del efecto, la
intensidad varía de acuerdo a la dosis administrada,
aparece con mayor frecuencia, predecibles o
esperadas cuando uno prescribe un medicamento
pero afortunadamente no son eventos clínicos
graves que amenaces la salud del paciente.
Esto se puede mejorar reduciendo la dosis pero no
requiere la suspensión del medicamento
B: representan un cambio cualitativo en la respuesta
farmacológica, o sea una respuesta distinta a la que
yo estaba esperando, ósea se producen el efecto
benéfico además de otro que yo no estaba
esperando, y este cambio no tiene relación con la
dosis administrada; estas reacciones son poco
frecuentes y generalmente no se pueden predecir.
Estas respuestas están determinadas por acción de
mecanismos inmunológicos o genéticos. O
reacciones de alergias de cualquier tipo I II III IV, y
pueden aparecer en cualquier momento desde la
administración del medicamento, y puede causar la
muerte del paciente.
C: reacciones que aparecen con tratamientos que
duran prolongados periodos de tiempo, son
frecuentes y conocidas, son esperadas que ocurran y
resultan de procesos adaptativos de la célula a la
continua exposición del medicamento.
D: aparecen relacionadas con anomalías fetales, o
sea del uso del medicamento durante el periodo de
gestación, derivadas de la capacidad del fármaco de
producir muta génesis (cambio de las características
genéticas de la célula), un factor que produce muta
génesis es la exposición prolongada a sustancias
químicas, y los fármacos son sustancias químicas,
esta exposición puede originar oncogénesis, tumores
malignos o benignos.
E: se relacionan con END o terminación o sea que
aparece cuando se termina de manera súbita un
tratamiento que un paciente ha venido teniendo por
periodos largos de tiempo, por ejemplo los
hipertensos, si se les suspende de manera súbita el
tratamiento hay un efecto de rebote y se eleva la TA
que puede producirle un ACV, lo mismo sucede con
los anti convulsionantes y con los corticosteroides
F: implica dos situaciones:
La primera es la falla terapéutica: reacción adversa,
no se toma como debe o hay interacciones
farmacológicas
La segunda es cuando el evento clínico desfavorable
se produce por sustancias químicas diferentes al
principio activo como excipientes o impurezas
durante el proceso de fabricación o contaminantes.
Las REM se pueden clasificar también según el nivel
de intensidad NO de gravedad.
Hay de intensidad leve: cuando la condición clínica
desfavorable no interfiere o interfiere de manera
mínima la actividad habitual del paciente y son auto
limitadas, o sea no requieren tratamiento ni la
intervención del personal de salud y no requiere la
suspensión del medicamento.
Las de intensidad moderada: interfieren con la
actividad habitual del paciente y este tiene que
suspender la actividad, requiere al personal de salud
para su manejo; requiere modificación del
tratamiento pero no necesariamente la suspensión
del medicamento.
La de intensidad grave: amenazan de manera seria la
vida del paciente, si es un paciente ambulatorio hay
que internarlo y si esta interno hay que prolongar su
estadía ya que requiere el personal de salud y
también un tratamiento especifico como un SHOCK
anafiláctico (hipersensibilidad), requiere la
suspensión inmediata del medicamento
Las REM letales: llevan de manera directa o indirecta
a la muerte del paciente.
Cuando definimos la farmacovigilancia y dijimos a
que estaba orientada, dijimos que la evaluación es
usar la información recolectada para establecer
relaciones de causalidad. Cuando esta información
se intercambia en los diferentes centros del mundo
se aplica métodos que nos permiten decir que:
1. El medicamento es el responsable
2. El medicamento es el probable responsable
3. Esa posibilidad es dudable o remota
4. Sin clasificar
Relaciones de causa efecto se clasifican así
1. Probada, cierta o definitiva: existe una
secuencia temporal razonable, se demuestra de
una manera evidente de que el paciente recibió
primero el medicamento y luego apareció el
evento clínico o que apareció un tiempo
razonable después de administrarse el
medicamento. Tiene un patrón de respuesta
conocido; y los síntomas reaparecen al volver a
administrar el medicamento. Los síntomas no se
explican por la enfermedad de base o por otras
sustancias u otros medicamentos, se deben
descartar todos los otros posibles sospechosos.
2. Probable: hay secuencia temporal razonable,
patrón de respuesta conocido, mejoría clínica al
suspender el medicamento pero los síntomas no
 reaparecen al volver a administrar el
medicamento. Los síntomas no se explican por
la enfermedad de base o por otras sustancias u
otros medicamentos, se deben descartar todos
los otros posibles sospechosos.
3. Posible: hay relación temporal razonable, no
hay patrón de respuesta conocido, la
información de que sucede cuando se suspende
el medicamento o cuando se re administra está
incompleta, y la sintomatología podría ser
explicada por la enfermedad de base que tiene
el paciente o por otros medicamentos o por
exposición del paciente a sustancias químicas
del ambiente.
4. Improbable dudosa o remota: no quiere decir
que no sigamos evaluando la seguridad de uso,
no hay relación temporal definida, se puede
explicar por otra razón distinta al medicamento
y es posible que se deba a otros factores
5. Condicionada o no clasificada: cuando un
evento clínico desfavorables esta reportado
como sospecha de reacción adversa pero es
necesario obtener más información para su
evaluación, o la información adicional está en
proceso de análisis, entonces está condicionada
a que haya más información o a que la
información que haya sea analizada.
Entonces en un medicamento nuevo debemos evaluar tres
cosas
Que se haya demostrado eficaz y efectivo
El grado de seguridad de uso expresado en términos de
reacciones adversas
El costo del medicamento
CLASE 14 ESTADO ACTUAL DE LOS MEDICAMENTOS
DENTRO DEL SISTEMA DE SEGURIDAD SOCIAL EN SALUD.
 Sistema general de seguridad social tiene dos
componentes:
o Prestaciones de servicios de salud
o Componente prestacional: pensiones,
jubilaciones, etc.
 Nos referimos al primer componente: sistema general de
seguridad social en salud (tratado aquí=
 La legislación contempla los medicamentos en el sistema
así:
o El sistema acoge los listados de medicamentos
esenciales
o Los listados son determinados por el consejo
nacional de seguridad social en salud.
 Este consejo era el máximo organismo
que tomaba las decisiones y las
comunicaba de todo lo que tenía que
ver con la prestación de los servicios de
salud, fueran servicios pos o no pos.
 Los medicamentos están disponibles
para el sistema en los listados de
medicamentos esenciales que son los
que aprueba el consejo nacional de
seguridad social en salud)
o El consejo tiene un comité de evaluación de
medicamentos y tecnología en salud.
o Este comité hace un estudio de todas las
solicitudes de los actores del sistema: IPS, EPS,
asociaciones científicas, asociación colombiana
de medicina interna, para incluir nuevos
medicamentos en los listados. Los argumentan,
los certifican y pasan la solicitud al comité.
o El comité toma una decisión a manera de
recomendación que va al consejo nacional de
seguridad social en salud
o El consejo la toma, acepta o rechaza.
o Razón principal para incluir en el listado es la
incidencia que tenga en el costo de unidad
percapita.
o El sistema reconoce dentro del régimen
subsidiado y el POS un valor mensual o
anualmente por afiliado para asumir la
prestación de servicio de salud.
o El adicionar o aprobar medicamentos, pruebas
Dx etc., dentro del POS significa incremento de
la unidad percapita
o Si el consejo aprueba más elementos dentro del
listado de medicamentos esenciales dentro del
POS, todo lo que contemple el POS tiene que ser
autorizado por el consejo y todo lo que se
adicione significa dinero que tiene que aportar
el sistema para cubrir los gastos.
o Hay una entidad que presta servicios de salud,
que administra el régimen subsidiado dice:
como se adicionaron más dentro del pos tienen
que girar más por persona para prestar el
servicio.
o Los listados fueron elaborados por un acuerdo,
el consejo nacional toma las decisiones y las
adopta como acuerdos.
o Este es el número 228 del año 2002. Por el cual
se adopta el listado de medicamentos por el
cual se adopta el sistema de seguridad social en
salud.
o Listados están publicados en una edición
llamada MANUAL DE MEDICAMENTOS Y
TERAPEUTICA DEL SGSSS.
 o Este acuerdo 228 no ha sido sustituido pero si  En el empaque del medicamento
modificado por adiciones posteriores según aparece franca verde que dice med.
modificaciones del consejo que ha incluido Esencial
nuevos procedimientos en el POS incluidos  Disponer de los listados.
algunos medicamentos., o Hay un listado con 635 medicamentos
o No solamente incluye, también puede excluir no aprobados.
solo por recomendación del comité, el consejo o Todos los med. Esenciales están en el POS.
nacional puede tomar la decisión de excluir o Se pueden llamar listados de medicamentos
medicamentos del listado. POS.
o A pesar del acuerdo 228 del 2002 que ha sido
 Medicamentos esenciales modificado por acuerdos consecutivos, el ultimo
o Su nombre esencial se debe a que son fue el año pasado. Nos dice cuales son los med.
importantes, prioritarios dentro del sistema Esenciales
o Para atender aquellas condiciones clínicas que o La ley la norma y la ley 100: cada EPS e IPS
representan las principales causas por las cuales puede adoptar su listado de med. Esenciales, de
una población se enferma. acuerdo a mi perfil de morbi-motalidad.
o Importantes para situaciones clínicas con mc o En la práctica no se obliga a todas las EPS e IPS
más frecuentes. que lo den, lo reconozca y suministren.
o La selección se basa en perfil de morbi- o Por eso en muchas IPS.
motalidad para el país o Ejemplo el HUS se acoge al 228 y acuerdos
o Primeras causas: posteriores que lo modifican.
 Enfermedades crónicas como las o Pero hay IPS que tienen propio listado y no
cardiovasculares, neoplásicas, etc. puede prescribir otro que este por fuera.
o Prevención, Dx, Tto sintomático, curación, o Listados:
rehabilitación, de condiciones más prevalentes.  Hay 4
o Deben haber demostrado una seguridad  Listado de programas
razonable. especiales
 Un índice terapéutico razonable o Muchos de estos
 La seguridad de su uso a aceptabilidad programas hacen
se basa en la valoración de parte de lo que antes
beneficio/riesgo. se llamaba el PAB
o Se debe prescribir y dispensar con su nombre (plan de atención
genérico o DCI. básica)
o Con este DCI es que esta dentro del listado. o Que considera los
o Tienen que demostrar efectividad. medicamentos.
o Deben tener adecuada relación o Algunos programas
costo/efectividad especiales hacen
o Deben estas asequibles a las condiciones parte del PAB y otros
socioeconómicas de la mayor parte de la no.
población. o Los que hacen parte
o Política de estos no existen solo para el país del PAB deben tener
o En cada país hay uno suministro gratuito.
o La OMS tiene un listado de medicamentos o Dentro del PAB están
esenciales los medicamentos
o La OMS tiene aquella que se utiliza para la para el manejo de la
prevención, Dx, Tto y alivio sintomático, TBC.
rehabilitación de aquellas condiciones que son o Ejemplo
más prevalentes en diferentes partes del mundo  Antileprotico
 Ejemplo enf cardiovascular, s
alteraciones de la salud mental, dentro  Antitbioticos
de las 10 primeras causas de morbi-  Antipalúdico
motalidad están 4 alteraciones s
Psiquiatricas.  Antileismani
o Contribuyen a la promoción del uso adecuado asicos
del medicamento.  Anticoncepti
o Se reconocen por vos
hormonales
(2 o 3)
 IRA pale
 EDA s.
 Salud oral:  Son
 Pre de
par apli
ado caci
s ón
par grat
a uita
prof (PAI
ilaxi ).
s.  No
 Toxoides y tod
vacunas. as
 Per las
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PAI do
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o de PAI.
inm Per
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n) del
 Peri PAI
odic son
idad grat
lo is.3
hac  Sueros
en antiofídicos
enti  Sueros
dad antirrábicos
es  Listado de medicamentos para
terri uso ambulatorio
tori o Hay un gran listado
ales  Listado de medicamento para
: uso intrahospitalario
dep  Listado de medicamento para
arta uso especializado
men o Medicamentos que
tale significan alto costo o
s y de riesgo catastrófico
mu
nici
 o En el HUS hay una tienen que acogerse personas que
sugerencia llamada conducen vehículos.
de alto costo. o Son diferentes sistemas de atención.
o Ejemplo: o Si estoy en subsidiado o contributivo como
 Enf. afiliado en esas modalidades tengo el deber y
Pulmonares, derecho de que prescriba y entreguen
particularme medicamentos del listado.
nte cáncer o Si pertenezco a un programa especial de los que
 VIH/sida contempla el PAB tengo acceso gratuito a los
 Trasplante medicamentos.
de órganos o Si soy beneficiario del PAI no tengo por que
 Preparacione pagar por la vacunación.
s para diálisis o Los medicamentos que están dentro del listado
 Otros por su para uso ambulatorio deben prescribirse y
manejo he pensarse solo para pacientes atendidos en
implicacione programas ambulatorios, no son para pacientes
s pero que intrahospitalario.
son de o Los listado intrahospitalario solo para pacientes
manejo con estas condiciones
especializado o Si se prescribe listado para intrahospitalario y se
y deben lo da para paciente en consulta externa el
darse sistema no lo reconoce y no lo paga.
mediante o Sera que el personal médico puede prescribir
protocolos medicamentos que estén por fuera del pos?
de manejo.  Si lo puede hacer
 Enf.  Según la ley
Infe  Si considera que de acuerdo a la
ccio condición clínica del paciente para
sas diferentes propósitos un
 Anti medicamentos que no esté en el listado
micr de medicamentos esenciales hay que
obia justificarlo en la HC,
nos  Llenar un formato
o Los profesionales facultados para prescribir  Opciones del paciente
medicamentos dentro del sistema lo pueden  Comprarlo, pero hay
hacer de acuerdo al plan de atención en salud al medicamentos prolongados o
que se acoja la persona. costosos.
o Ej: el pos esta el POS subsidiado, y el POS  Solicitar el estudio, y
contributivo. autorización vía etc.: comité
 Subsidiado: técnico científico.
 subsidia completamente el o Las IPS tiene comités
estado, y presta atención a científicos
través de IPS y ARS. establecidos para
 Contributivo: hacer solicitudes para
 se pueden afiliar trabajadores estudios de
que quieran acogerse solo al medicamentos por
pos. Pone la empresa y el fuera del POS.
trabajador, en porcentajes que  Opciones del CTC
define la ley  Negarlo
 hay personas que dicen que quieren o Mayoría de los casos.
recibir más servicios de los del POS, el o Aquí el paciente tiene
sistema le dice que se puede acoger a que recorrer toda la
los planes de atención complementaria. vía judicial e imponer
Pero vale más la prestación de tutela.
servicios. o Resultado:
o Soat  Favorece al
 Seguro obligatorio de accidentes de beneficiario
tránsito. Es otra modalidad a la que y tiene que
 ser medicamentos de control
administrado especial e incluye los listado
por ley. de medicamentos de control
 Acepta especial.
o La IPS o la EPS lo  El fondo delega a entidades
suministra pero se lo territoriales para que apliquen
recobra al sistema la norma sobre estos
fosiga medicamentos.
o Los actores del  El fondo entrega determinada
sistema para aquellos cantidad de medicamentos a
medicamentos que se secretaria departamental, este
aprueba la IPS los distribuye de acuerdo a la
pueden decir que se solicitud de pedido de las
lo reconocen y el diferentes instituciones. La
sistema tiene que entidad debe reportar que
reembolsar dinero. cantidad usa incluyendo los
o Los prescriptores que acudan a medicamentos datos de los pacientes: cedula,
de listados esenciales tienen que hacerlo en su IPS, y la secretaria de salud
nombre genérico o DCI. ejerce control (visita) para
controlar que los
 Los medicamentos dentro de la legislación se dividen en medicamentos se lleven de
tres grupos forma adecuada y que las
o Medicamentos de venta libre existencias correspondan a lo
 No requieren prescripción. que se ha enviado.
 No significa que no tengan  Cualquier pérdida no
seguimiento. cuantificada puede ser causa
 Pertenecen lo que tienen un índice de investigación
terapéutico mediano o alto.  Medicamentos:
 Pero hay algunos que pueden presentar o Que tienen riesgo de
importantes reacciones adversas producir dependencia
 Importante la fármacovigilancia física y/o psíquica.
o Medicamentos que se venden bajo prescripción  Analgésicos
 Medicamentos controlados o de opioides y
control especial derivados:
 Requieren además de la  Mor
prescripción el fina
diligenciamiento de formatos  Me
especiales que debe diligencia peri
el prescriptor y no se dina
consiguen en cualquier lugar,  Etc.
solo en sitios autorizados que  Benzodiacepi
reciben el permiso de na
entidades territoriales de  Diaz
orden departamental. epa
Ejemplo: secretaria de salud m
departamental (Santander)  Clon
que autoriza a farmacias o aze
distribuidores. pam
 Las instituciones de salud,  Mid
hospitales de 1er, 2do, 4to azol
nivel de complejidad deben am
solicitar autorización para  Etc.
tenerlos o Estimuladores de la
 Control especial consiste en contractilidad uterina
que el fondo nacional de o Antitusivos
estupefacientes que es quien relacionados con
rige y determina listado. Hay analgésicos opioides
una norma y acuerdo de
 o Antimicrobianos que
tienen uso
restringido.
 Antileismani
asicos
o Medicamentos que
por orden publico
tienen restricción en
venta
comercialización.
 Glucantime:
marca de
observación.
 Listados están disponibles en
la página web del ministerio y
secretaria de salud
departamental y lo deben
determinar las instituciones de
salud autorizadas.
 Lo que uno ve es
o Todos los
medicamentos que se
tienen que prescribir
se pueden entregar
sin prescripción.
 Medicamentos no controlados
 Requieren solamente la
prescripción médica
 Existe una política de medicamentos esenciales que hay
en el país
 Políticas las promulga y elabora el ministerio de la
protección social
 La norma dice:
o Ley 100:
 Hay derecho a la entrega de
medicamentos esenciales en su
presentación genérica.
 Ya no es solamente que de acuerdo al
plan de salud se dan genéricos.
 Dentro de las características del
medicamento genérico está que sea
prescrito con su DCI.
 Un medicamento genérico es una
política mundial
 Promovida por la OMS
 Para garantizar a la mayoría de
población los medicamentos de
acuerdo al perfil de morbi-motalidad.
 Porque lo medicamentos tienen menor
costo comparados con innovadores.
 El sistema dice que los medicamentos
bajo presentación genérica debe ser
entregado en un servicio de atención
farmacéutica.
 Debe entregarse información sobre su
uso a la persona (medico, prescriptor,
dispensador)
 Dispensación:
 Profesional o tecnólogo que
dispensa medicamentos en la
farmacia o droguería o
servicios farmacéuticos. Quien
o dispensa es quien recibe la
prescripción, entrega
medicamentos pero además
está en capacidad y tiene la
obligación de darle a
información sobre el uso,
disposición del medicamentos
al paciente.
 Químico farmacéutico,
tecnólogo de regencia en
farmacia.
o Conocer sobre el
medicamento pero
no tiene la formación
del médico.
 Información de primera mano:
al prescriptor.
 Despacho.
 Con una prescripción:
 Baja la canasta, Le da el
medicamento y pase a la caja.
 Diferencia es la labor de dar la
información.
 Responsable de vigilar la calidad de
medicamentos del sistema.
 INVIMA
 Las EPS atreves de la IPS son
responsables de ofrecer servicio de
salud que requiere y los medicamentos
ordenados por el médico
garantizándole al usuario su calidad.
 EPS por IPS son las primeras
responsables de dar medicamentos
genéricos
 Esperamos de un medicamento
genérico
 Equivalentes farmacéuticos
 Bioequivalentes
 Equivalentes terapéuticos.
 Presentación genérica
 Uso de DCI (Denominacion
Comun Internacional) o
nombre científico en la
prescripción en el proceso del
suministro, falta lo más
importante
 La definición debe decir que
debe ser comparable con
efectos de Bioequivalencia del
innovador.
  Y la calidad?
 No puede existir
medicamentos de menor o
mejor calidad
 La calidad es responsabilidad
de quien lo fabrica.
 El sgss busca
medicamentos de óptima
calidad.
 Decreto numero 2200 de año 2005
o Reglamento del servicio farmacéutico y otras
disposiciones
 Da servicio farmacéutico en servicios
farmacéuticos dependientes: los que
están por dentro de las instituciones de
salud.
 Servicios farmacéuticos
independientes: los que no son
propiedad de la institución pero se
prestan a través de ellas.
 Ejemplo: entidades
contratadas para dar servicios.
 Hay un operador externo
dentro de la institución
 Farmacias y droguerías
 Por fuera de las instituciones.
 Comités de farmacia y terapéutica
 Por norma deben tener las
instituciones de salud.
 Se define quienes la integran y
funciones.
 Debe por norma funcionar y
debe orientar el uso adecuado
de medicamentos
 Establecer vías de manejo para
promover uso adecuado.
 En capitulo 4 art 16 y 17
o De la prescripción de
los medicamentos
o Hay normas para
promover uso
adecuado
o Una forma
regulando el acto
terapéutico
o Los médicos tenemos
leyes
o El profesional de la
medicina debe hacer
en letra legible,
 Contenido de la prescripción
 Solo se hace por personal
autorizado
o Médicos
o Odontólogos
o Optómetras
o Veterinarios
 Segunda parte del articulo 16
 Letra clara y legible
 Se hará en idioma español.
 No enmendadura ni
tachaduras ni silglas, ni signos.
 Ni símbolos químicos. A
excepción de abreviaturas
dar aceptadas por el comité de
farmacia y terapéutica.
 La prescripción debe permitir
relación de medicamentos
prescritos con el diagnostico.
 La dosis, forma, concentración
y numero de formas
farmacéuticas.
 Lugar y fecha de prescripción
 Nombre y número de cedula
de paciente.
 Numero de historia clínica
 Tipo de usuario
o Régimen contributivo
o Régimen subsidiado
o Régimen particular
 Nombre del medicamento en
su DCI
 Concentración y forma
farmacéutica
 Vía de administración
 Dosis y frecuencia de
administración
 Duración del tratamiento.
 Cantidad de unidades
farmacéuticas
 Nombre del prescriptor con su
número de registro.
CLASE 15 FÁRMACOS EN PACIENTES
ESPECIALES
es - Pacientes espaciales son aquellos pacientes q por su
condición física, fisiológica y patológica, tienen una condición
especial en su organismo, q hacen q los medicamentes se
comporten de una manera diferente en el organismo, es por
eso que hay q administrarlos de manera especial por tal razón
se llaman pacientes especiales ha:
1. Mujeres en gestación
2. Mujeres en estado de lactancia.
3. Paciente pediátrico
4. Paciente con enfermedad Hepática
5. Paciente con enfermedad Renal
6. Paciente Geriátrico
- Antes de se lleve a cabo la gestación y la implantación del
ovulo del endometrio, puede ya manifestarse una señal de
alerta.
- La administración de ciertos medicamentos tienen un
Periodos Críticos de Etapa Embrionaria
3ra – 12ava semana
15 - 24 SNC
20 - 40 SCV
24 - 48 Extremidades
15 - 24 Cierre de paladar,
diferenciación Genitales Externos
aseguramiento de que la mujer no vaya a quedar embarazada
ya (edad fértil) porq hay dos factores fundamentales:
1. Hay unos fármacos que se administran, inclusive con
determinada anterioridad, pueden permanecer en ciertos
líquidos biológicos concentraciones las cuales podrían
producir efectos indeseables→ esto sucede en las mujeres
con un Tto particular y q aun todavía en los líquidos
biológicos como en las trompas de Falopio, el útero o en el
tejido ovárico pueden permanecer durante un tiempo, aun
después de haberlo terminado. Los agentes expuestos son
el ovulo fecundado (en su tránsito por las trompas o
durante su implantación en el endometrio), también hay
exposición en la mezcla de sangre materna con la sangre
embrionaria.
2. Una vez se haya comenzado un Tto, se recomienda por
lo menos 3 meses de uso de método anticonceptivo para
evitar quedar embarazada.
-Dismorfogenesis: cuando se ocasionan alteraciones menores
sin implicaciones estéticas y/o Funcionales
- Teratogénesis: cuando se ocasionan alteraciones mayores
con implicaciones estéticas y/o funcionales.
Se utilizan para referirnos a todas esas
alteraciones o anomalías en el desarrollo
embrionario o en el desarrollo fetal.
- La etiología de la Dismorfogenesis y
teratogénesis en humanos se ha determinado
por poseer una gran influencia de la genética de
los humanos, que depende fundamentalmente
de la raza. También influencias ambientales
(dentro de las ambientales, está el uso de los
medicamentos).
- Los métodos de estudio en los humanos, es
cuestionado desde el punto de vista ético. Las
anomalías del desarrollo embrionario o fetal se
pueden conocer a través de la experimentación
animal→ antes q salga un medicamento a la
venta, tiene q pasar por un periodo de
experimentación animal para evaluar si estos
producen alteraciones.
- Es muy probable que la administración de medicamentos
antes o durante de la gestación pudiese originar anomalías o
alteraciones de tal magnitud, con un compromiso desde el
punto de vista estructural, anatómico y/o funcional que
origine nacimientos de fetos con estas características. No
todas las anomalías o defectos del desarrollo son por estas
alteraciones.
- La Dismorfogenesis y la teratogénesis pueden ser:
 Hereditarias y congénitas
 Adquiridas (dentro de estas están los fármacos)
 Desde el punto de vista del origen, puede ser interna
o externa
 Desde el punto de vista de la concepción anatómica,
funcional y estética pueden ser malformaciones
mayores o menores.
- Pero no es correcto q para producir alteración del desarrollo
durante la gestación o en épocas previas a gestación sean
teratogénicos→ hay q discriminar si las alteraciones son
menores o son mayores.
 Causas de Anomalías del Desarrollo embrionario o
fetal:
- De un 20 a un 25% tienen un origen genético, y están
asociadas a alteraciones cromosómicas dentro de las
cuales están asociadas las mutaciones y las
aberraciones.
- Como factores diversos o multifactoriales, están los
agentes exógenos ambientales y entre ellos están la
exposición continua durante periodos largos de
tiempo de individuos a sustancias presentes en el
ambiente (sitios de aspersión aérea o manual de
herbicidas). Muchas veces estas sustancias ingresan
por vía aérea o por contacto con la piel. Dentro de los
multifactoriales también encontramos a los fármacos.
- Desconocidos, son la gran mayoría (70%).
- Después de la 13ava semana, es la etapa fetal en la cual
ocurre el crecimiento y la maduración de la Función. Esto
quiere decir q cuando hay exposición durante este primer
trimestre el resultado de mayor riesgo se originara sobre las
alteraciones sobre la anatomía o la estructura, mientras que
si se tiene un efecto indeseado durante la etapa fetal es más
probable que se exprese sobre el funcionamiento o el
comportamiento→ porq en la etapa fetal hay es crecimiento
y maduración.
- También es muy importante el estado fisiológico de la
madre. Recordemos que se dijo que la disposición de
fármacos en el feto depende fundamentalmente de la
capacidad funcional de la madre, por lo tanto la
Biotransformacion y excreción de los fármacos dependen del
organismo materno. También influye el estado nutricional de
la madre, el equilibrio hormonal, y desde luego los estados
patológicos (como falla hepática, falla renal, cardiopatías).
- Cualquier alteración de la condición física de la madre pues
obviamente va a repercutir. Si la madre necesita el consumo
de medicamentos hay q tener en cuenta la relación
beneficio/riesgo.
 Mecanismos de producción de las Anomalías del
Desarrollo.
 1. Mecanismos de tipo genético: En donde
tenemos las siguientes posibilidades:
-Dependencia monogenico y poligenica
-Acción específica del órgano: cuando el fármaco
tiene alguna direccionalidad.
- No hay predicción a la susceptibilidad: es cuando a
varias mujeres embarazadas en las mismas
condiciones se les administra un mismo
medicamente, y a algunas las afecta y a otras no.
- Interferencia del agente con la expresión genética:
no es solamente q el Fco puede actuar sobre una
estructura determinada, si no q también interviene
en la expresión de los genes, inhibiéndolos o
estimulando los proto-oncogenes.
2. Acción sobre la proliferación celular
embrionaria: las más afectadas son los tejidos q
tienen una alta tasa de recambio.
3. Acciones sobre las Funciones básicas del
Embrión: porq pueden afectar sitios específicos
de las estructuras afectando así al
funcionamiento de un sistema.
4. Afectación de la unidad materno-Placento-Fetal:
Es muy importante mantener la integridad de
esta barrera biológica.
-Se debe considerar varias situaciones:
1. Los mecanismos de recambio Feto-materno:
se debían a la difusión pasiva.
2. La concentración del Fco q pasa al feto por
unidad de tiempo, y esto va a depender de la vía
de administración (no es lo mismo darlo por vía
oral q por una vía parenteral)
3. También afecta la dosis, porq entre mas
exposición se tenga al Tto, mas riesgo existe
- En conclusión podemos enumerar las diversas condiciones
del fármaco q pueden producir alteraciones a nivel del
desarrollo embrionario: (a)propiedades fisicoquímicas del
fármaco (pK, unión a proteínas, liposolubilidad); (b) capacidad
de traspasar la placenta a través de las vellosidades corionicas
o de los poros placentarios; (c) volumen del flujo sanguíneo
por unidad de tiempo (hay condiciones fisiológicas y
patológicas q hacen variar el volumen de sangre por unidad
de tiempo en la unidad feto-placentaria; (d) Edad gestacional;
(e) también va a depender de la susceptibilidad genética del
embrión; (f) la naturaleza del fármaco; (g) la dosis y tiempo
de administración.
- Recordemos q en diferentes casos y en diferente gravedad,
la Pte puede presentar el síndrome de emesis gravídica y en
algunos casos son hiperémesis gravídica...
- En las mujeres embarazadas hay modificación del volumen
de distribución, hay variación de la Biotransformacion
hepática por la influencia hormonal. Así como se incrementa
el vol. Intravascular, el riñón compensa y desde luego hay un
aumento de la filtración glomerular y un aumento de la
depuración renal.
Clasificación de los fármacos según el riesgo en el embarazo
-Categoría A: estudios controlados sin riesgo
-Categoría B: (no se escucha)
-Categoría C: existe un potencial de riesgo, pero es más
probable q sean mayores los beneficios que el riesgo.
-Categoría D: Hay riesgo, pero úsese en casos de emergencia.
- Categoría X: riesgos mayores que los beneficios.
 Consideraciones Farmacocinéticas en Pediatría:
1. Absorción: Es probable que la absorción del Fco este
modificada por las condiciones fisiológicas del niño y es
particularmente cierto en el recién nacido.
a) RECIEN NACIDO PRETERMINO: Primeros 30 días de
vida. Tiene más desventajas, por el bajo peso y la
talla corporal, tiene un gran importante de
disfunción orgánica por la misma inmadurez en el
desarrollo de sus órganos. En la vía oral, los niños
recién nacidos no tienen control todavía de su
motilidad gástrica (disminuido vaciamiento gástrico,
aumentada la motilidad intestinal) → es por esto q
se presentan nauseas, emesis, regurgitación del
contenido gástrico, es por esto q la administración
por la vía oral tiene variaciones importantes. ´
Si consideramos la vía intramuscular, en un RN
Pretermino tiene poca masa muscular, tiene poco
tej. Adiposo y poco volumen sanguíneo en su masa
muscular, entonces hay q variar la dosis
probablemente. Una vía que posiblemente se tendrá
que utilizar con frecuencia es la vía parenteral
endovenosa, no significa q todos los Fcos tendrán q
suministrarse por vía endovenosa o que la vía oral
este contraindicada.
b) RECIEN NACIDO A TERMINO: Tendremos menores
dificultades para considerar una vía parenteral
intramuscular, o la vía subcutánea, o la vía
intradérmica, pero existirán dificultades con el uso
de la vía oral.
-En los niños, los fármacos aplicados en piel en regiones
extensas puede facilitar su absorción, y esa cantidad
absorbida puede ser aumentada por el peso y la talla del
niño, y hay q tener cuidado porque puede producir
efecto indeseable, por eso es utilizada con restricción→
Es muy utilizada en el TTO de la pediculosis.
2. Distribución: Influye el poco peso al nacer, la
variación del contenido intracelular, los valores de
proteínas plasmáticas (por cantidad y calidad), la
poca capacidad que tiene el hígado de convertir la
bilirrubina indirecta en directa, y esa bilirrubina
indirecta es mucho mas soluble y pasa más
fácilmente por la placenta (en el bebe puede pasar
más fácilmente al cerebro y a ganglios basales,
produciendo el síndrome de “kernicterus”). También
es importante en la distribución de los fármacos, la
inmadurez de la barrera hematoencefálica, por lo
cual en cierta manera podría ser una ventaja porq
en el caso de una infección del SNC podrían pasar los
Fcos con relativa facilidad. Recordar que la
3. Metabolismo: Entre menor sea la edad, mayor va a
ser el grado de inmadurez hepática, particularmente
para las reacciones de conjugación y oxidación.
4. Excreción: Esta disminuida por unidad de superficie
corporal, el grado de maduración de la Fx renal va
aumentando progresivamente a medida que el niño
crece (esto quiere decir, q entre mas pequeñito el
niño, tiene más dificultad de manejar la osmolaridad
aumentada). La velocidad de filtración esta
disminuida y la reabsorción tubular. En el recién
nacido es mayor la acidez del pH urinario y esta
condición farmacológica promoverá con mayor
facilidad la excreción de Fcos con pK Básico.
En conclusión en un paciente pediátrico hay q tener en
cuenta, la absorción, la biodisponibilidad del Fco, la vía
de administración, la eliminación, diferencias en el
volumen de distribución con el peso corporal, limitación
funcional a nivel hepático y renal.
(Peso x 4) + 7 / 90 + peso →para hallar la
superficie corporal del niño en metros cuadrados de la Fx hepática tiene repercusiones desde el punto de
-Dosificación Pediátrica: se hace de acuerdo a las
características del peso y talla
Fórmula para calcular la dosis del medicamento en base a
la superficie corporal:
Otra forma de hallar la superficie en metros cuadrados
son las tablas de peso-talla.
2 Cuando se produce daños a dosis normales, se le
Dosis: Superficie corporal del niño (m ) X Dosis del adulto
1.75
 Consideraciones Farmacocinéticas en Ptes con
alteración Renal:
- Condiciones Farmacológicas: Los grupos de fármacos
con las siguientes características donde cuidado para
administrar con alteraciones en la Fx Renal→ Fcos que se
unen a Pr- plasmáticas en alta proporción (hay Ptes q
pierden proteína de manera importante), aquellos que se
excreten preferentemente por la vía renal, los de mayor
vida media biológica, es importante el peso molecular,
los que se biotransforman poco (porq permanecerán
mayor tiempo en el organismo y se excretaran
lentamente).
- Pacientes q tienen disfunción renal crónica y llegan a
insuficiencia renal crónica hay q ponerlos en diálisis,
estos pacientes llegan a hacer síndrome urémico →
alteraciones hidroelectroliticas y aumento de la motilidad
intestinal.
-En síndrome nefrítico, el paciente aumenta el vol.
Intravascular, aumenta el vol. de distribución, modifica
la unión a proteínas
- El vol. de distribución también se afecta por la
distribución de los líquidos corporales, en Inf renal
crónica el Pte disminuye progresivamente de peso,
pierde Tej. Adiposo, pierde masa muscular, pierde agua
corporal→ esto modifica el Vol. de distribución.
- También hay disminución de la Biotransformacion y hay
modificación de algunos tipos de reacciones por ejemplo
hay aumento de reacciones de oxidación y disminución
de las reacciones de acetilación.
-Hay alteración de la excreción: alteración de la filtración
glomerular, compromiso de la tasa de filtración
glomerular y de la Fx renal.
-Alternativas q el Fco debe poseer: disminuir la dosis
(para fármacos que se excreten más del 50% como
fármacos activos), ampliar intervalo de administración.
Se debe calcular la dosis del paciente dependiendo de la
Fx renal (buscar formulas de Función renal).
Consideraciones Farmacocinéticas en Ptes con
alteración Hepática:
- Todo paciente que tenga cualquier grado de alteración
vista farmacológico, siempre y cuando el hígado sea el
protagonista de los procesos de Biotransformacion.
- Influye más que todo en enfermedades que afecten el
parénquima hepático→ las q alteran la Fx del hepatocito,
o las enfermedades que afecten el flujo sanguíneo desde
y hacia el hígado, las mixtas (las q afectan las dos cosas).
- Hepatoxicidad: es el resultado de una mayor dosis
(puede ser una dosis aumentada o una dosis normal) de
fármaco, q produce alteración del Hepatocito. El daño
puede ser funcional o estructural (necrosis).
llama efecto indeseado.
-pueden presentar alteraciones por obstrucción de
la vía biliar (por colestasis). Cuando hay
alteraciones por reacciones de hipersensibilidad hay
alteraciones del hepatocito y alteraciones del flujo biliar.
 Consideraciones Farmacocinéticas en Ptes
Geriátricos:
- En el adulto mayor es difícil discriminar si un signo o
síntoma es el resultado de un proceso patológico, una
manifestación del proceso normal del envejecimiento o
sea un efecto indeseable de algún fármaco.
- En estos pacientes hay mayor probabilidades de tener
mayor numero de enfermedades, lo q aumenta la
cantidad de medicamentos prescritos (2 o más) → es
posible que aumente la intensidad de la frecuencia de las
reacciones adversas y las interacciones farmacológicas
(las interacciones pueden modificar el efecto de los
fármacos o pueden dar lugar a reacciones adversas).
Entre más medicamentos el paciente requiera, es más
probable q existan errores de medicación (consiste en
mala prescripción, mala administración).
- En los pacientes ancianos:
 Hay disminución de la producción de Ac
Clorhídrico→ Gastritis Atrófica.
 Alteración de la motilidad intestinal
 Disminución del Flujo Gastro-intestinal.
 Hay modificación del Vol. de distribución: por la
pérdida de masa muscular, por el incremento del
Tej. Adiposo y por la desecación de los Tej. por
pérdida de agua.
 También hay disminución global de la Fx hepática→
hay disminución del tamaño del hígado, disminución
de su flujo sanguíneo, disminución de la producción
de proteínas.
 Hay disminución de la Fx Renal: todo paciente
geriátrico debe ser tratado como si tuviera cierta
disfunción o alteración renal.

-Para la prescripción de medicamentos en un Pte

geriátrico hay q tener en cuenta:
 Establecer un Dx lo suficientemente cercano a
la realidad→ establecer de manera acertada el
origen de los signos y síntomas del paciente.
 A todo Pte se debe hacer la historia de los
medicamentos utilizados y RxS
 Establecer la dosis mínima efectiva: hay q
aumentar lentamente la dosis hasta alcanzar la
q mejor ofrezca una respuesta individual.
 No prescribir muchos medicamentos, solo los
más necesarios→ para evitar interacciones
farmacológicas.
 Revisar permanentemente el plan de Tto→ no
prescribir por solicitud.
FARMACOLOGÍA CLASE 1 auricular como ventricular, mientras que el sistema
parasimpático por ejemplo solo tiene un papel muy
SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO. importante a nivel auricular y probablemente a nivel del
nodo sinusal pero muy poca por no decir que no tiene a
Dentro de los capítulos de farmacología especial que vamos a nivel ventricular.
empezar a trabajar este semestre esta la manipulación de lo  Igualmente se puede ver que a nivel ocular va a ser
referente al sistema nervioso autónomo, lógicamente como mucho mas importante el parasimpático porque hay una
ustedes comprenderán dentro de los sistemas biológicos mayor innervación y una mayor actividad de este
pues siempre es importante empezar por estudiar los componente.
capítulos que van a ser importantes en los grandes sistemas  A nivel pulmonar probablemente hay una mayor
de control. Lógicamente deberíamos empezar por SNC, pero innervación de tipo parasimpático con un efecto muy
vamos a iniciar por uno de los componentes del sistema deletéreo para la función respiratoria y es que tiende a
nervioso, el cual es el SNA. producir bronco constricción y aumento de las
secreciones y entonces en enfermedades como el asma,
Vamos a recordar algunos grandes conceptos de biología
EPOC, van a producir una importante potenciación por
molecular del SNA. Ustedes recuerdan como esta como se
llamarlo de alguna forma la actividad parasimpático, pero
pueden mencionar tres componentes: el sistema nervioso
el simpático tiene allí una actividad contraria muy
periférico, el sistema somático y lógicamente el sistema
particularmente a nivel de músculo liso bronquial vamos
mienterico.
a ver que la estimulación simpática produce el efecto
 El sistema somático no lo vamos a trabajar este
contrario es un broncodilatador.
semestre. Sistema somático tiene dos componentes: El
 A nivel gastrointestinal es muy importante el sistema
componente eferente que es el responsable de la
parasimpático hay una mayor densidad de receptores a
inervación del músculo esquelético, como ustedes
nivel del tubo digestivo en todos los componentes: el
recuerdan la unión en la placa neuromuscular tiene
componente de actividad muscular gastrointestinal y
receptores nicotínicos y están mediados por la
también en el componente secretor tanto a nivel de las
acetilcolina. El componente aferente esta mediado por la
células gástricas como a nivel de las células intestinales.
parte de la transmisión de los receptores nociceptores la
 Tracto genitourinario también hay un mayor papel del
parte sensitiva del dolor y lógicamente también con la
sistema nervioso parasimpático.
respuesta a nivel periférico.
 El simpático estimula la liberación de glucosa y a nivel
 A nivel entérico hay un capitulo para hablar de esto mas
vascular es más importante el sistema simpático que el
adelante pero veamos que son neuronas que están
parasimpático.
inmersas en la pared del tubo digestivo y que tiene dos
componentes: El plexo mienterico o de Auerbach y el
El SNA que grandes procesos podemos decir que el tiene
plexo submucoso conocido como el plexo de Meissner.
como función controlar: 1. La actividad del músculo liso tanto
Lo importante es la inervación del sistema nervios
vascular como no vascular, lógicamente regula los dos
simpático a través de fibras postganglionares y también
procesos lo contrae o lo dilata y eso depende de cual de los
lógicamente alguna participación de fibras
dos sistemas esta siendo estimulado. 2. La mayoría de las
preganglionares del componente simpático del SNA.
secreciones exocrinas y algunas endocrinas dependen del
SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO COMPONENTE
SNA. 3. La hemodinamia. 4. Controla pasos claves en los
PARASIMPATICO.
procesos de metabolismo intermediario (Glucogenolisis,
Tiene dos cuerpos neuronales, la emergencia de este sistema
Glucolisis).
se da a nivel una porción a nivel SNC por la medula y otro a
Dentro del sistema parasimpático vamos a encontrar que
nivel de la región sacra (CRANEOSACRO), es un modelo en
hemos ido avanzando en el conocimiento de que hay dos
farmacología especialmente cuando empezaron a manipular
tipos de receptores y lógicamente se derivaron de sustancias
órgano aislado cuando veían que la estimulación nerviosa
que se usaban para estudiar estos procesos, ellas son
llevaba a aumento de la actividad cardiaca entonces hablaron
bastante toxicas y son: la muscaria, derivada de un hongo de
de la simpatía y cuando actuaba como cualquier otra fibra
genero amanita y la nicotina del tabaco que es usada como
nerviosa y aparecía el efecto contrario lo llamaron de la
plaguicida pero que obviamente al utilizarlas limitaban
parasimpatia. ¿Porque es un gran sistema de control? Los dos
algunos de los efectos que producía la acetilcolina en unas
sistemas tanto el simpático como el parasimpático tienen
estructuras muy particulares en el caso de los muscarinicos y
innervación a diferentes órganos y lógicamente para nosotros
en el caso de los nicotínicos. Se pensó que habían dos áreas,
estudiarlo partan del concepto inicial de que todos los
dos blancos de acción para los nicotínicos, lo mismo se hizo
órganos son inervados por el sistema autónomo en sus dos
para los receptores de la adrenalina, allí se les coloco la
componentes pero que obviamente habrán unos órganos
nomenclatura del alfabeto griego, receptores alfa (α1a, α1b,
donde predominan mas la actividad de un sistema sobre la
α1c, α1d, α2), receptores beta (β1, β2, β3). De la biología
del otro.
molecular podemos sacar la siguiente información que nos
 Por ejemplo a nivel cardiaco predomina mas la actividad permite mirar la manipulación farmacológica: Que los
del sistema nervioso simpático y eso lo hace tanto a nivel receptores muscarinicos a su vez se han ido identificando
subtipos, vamos en 5 y lógicamente cada uno de ellos nos esquelético
permite ir también ubicándolos en las diferentes estructuras. Nn De Postsinapsis Despolarización del
ganglio ganglionares conducto iónico de
SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS. Na y K
OTRO PROTEÍNA G
RECEPTO Son receptores acoplados a canales iónicos o ionoforicos de
NOMBR LOCALIZACION INVOLUCRADA
R tal manera que cuando se una la acetilcolina a la placa
E .
neuromuscular abren esos canales de sodio y de potasio,
M1 M1a Nervios Gq como entra mucho sodio o potasio se despolariza la
M2 Corazón(aurículas) membrana.
M2 cardiaco , nervios, músculo Gi EFECTOS DEL SNA
M2b liso SIMPATICO PARASIMPA
M3 Glándulas, ESTRUCTURA RECEP
M3 glandula músculo liso, Gq RECEPTOR EFECTO EF
TOR
r endotelio
CORAZON:
M4 SNC Gi Nodo sinoauricular. β1 – β2 Acelera M2 De
M5 SNC Gq Contractilidad. β1 – β2 Aumenta M2 Di

Todos son receptores acoplados a proteínas G o receptores PIEL:

metabotrópicos y aquí empezamos a mirar algunas M. liso pilomotor. α Contrae
diferencias: Primero que la proteína G son diferentes (M1, Glándulas. α Aumenta
M3 Y M5: Gq) y (M2 y M4: Gi) luego la manipulación de estos VASOS SANGUINEOS:
diferentes subtipos de receptores también llevan a unas Vasos esplacnicos. α Contrae
señales de traducción diferente, mirémosla: Músculo esquelético. β2 Relaja
Endotelio Lib
RECEPTOR MECANISMO TRANSMEMBRANA M3
Ní
Estimulación de la fosfolipasa C, formación de MUSCULO LISO
IP3 Y DAG. El segundo mensajero va a ser el β2 Relajación M3 Co
M1 BRONQUIAL
Calcio. (Aumento de Calcio citosolico). Ej.: TGI:
Músculo liso va a favorecer la contracción. M. liso paredes α2 – β2 Relaja M3 Co
Inhibición por la proteína Gi. Activación de M. liso esfínteres α1 Contrae M3 Re
canales de potasio (k) y ocasiona una Secreción M3 Au
M2 hiperpolarización de la membrana. Inhibición Plexo mienterico M1 Ac
de la adenilciclasa por tanto no hay producción
de AMPc. TGU:
Estimulación de la fosfolipasa C, formación de Pared de la vejiga β2 Relaja M3 Co
Esfínteres α1
IP3 Y DAG. El segundo mensajero va a ser el Contrae M3 Re
M3 Calcio. (Aumento de Calcio citosolico). Ej.: Útero gestante β2
Relaja
Glándulas va a favorecer los procesos de α
Contrae M3 Co
secreción glandular. Pene y vesícula seminal α Eyaculacion M1 Er
Inhibición por la proteína Gi. Activación de
canales de potasio (k) y ocasiona una METABOLISMO:
M4 hiperpolarización de la membrana. Inhibición Hígado β2 – α Gluconeogenesis
de la adenilciclasa por tanto no hay producción Adipositos β3 Lipólisis
de AMPc. Riñón β1 Libera Renina
Estimulación de la fosfolipasa C, formación de
IP3 Y DAG. El segundo mensajero va a ser el
M5
Calcio. (Aumento de Calcio citosolico).
FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO PARA FARMACOS
COLINERGICOS.
Recuerden ustedes como es a grandes rasgos los procesos de
SUBTIPOS DE RECEPTORES NICOTÍNICOS. fusión de una sinapsis colinergica. Sabemos que hay unos
procesos de síntesis generalmente a nivel de la terminal
RECEPTO OTRO LOCALIZACIO MECANISMO
nerviosa donde hay unos precursores: uno de los cuales es
R NOMBR N TRANSMEMBRAN
derivado del metabolismo del ciclo de krebs que es la ACETIL
E A
COENZIMA A y otro precursor que viene de la dieta, La
Nm De placa Placa Despolarización del
COLINA, sabemos que esta colina ingresa a la terminal
neuromuscula conducto iónico de
nerviosa por un sistema de transporte activo, que una vez en
r del músculo Na y K
el interior esta enzima la ACETIL COLINOTRANSFERASA es cardiaca.
quien finalmente sintetiza la molécula de ACETILCOLINA, que
una vez se sintetiza esta molécula por transporte activo es PULMON:
almacenada en vesículas, que cuando aparece el potencial de Músculo liso bronquial. Bronco constricción.
acción entre otros fenómenos que se han ido identificando Glándulas. Aumentan las secreciones.
aparece la apertura de los canales de calcio voltaje TGI:
dependientes, ingresa calcio, lógicamente este calcio va a Motilidad. Aumenta.
activar proteínas de esta membrana sináptica las cuales ya Esfínteres. Relajación.
también se conocen ( ELISANTINA. ETC), esas proteínas tienen Secreciones. Aumentan.
como función activarse, formar el poro con la membrana VEJIGA:
presináptica y favorece la salida de la acetilcolina. Una vez Músculo Detrusor. Contracción (Aumenta la
esta en la hendidura sináptica esa acetilcolina tiene varias Esfínter. capacidad).
posibilidades: 1. Interactuar con receptores a nivel Relajación.
postsinaptico y lógicamente se traduzca en continuar esa PIEL: Aumenta la sudoración.
señal. Como se termina la actividad de la acetilcolina? Por la GLÁNDULAS SALIVALES, Aumenta la salivación.
acción de la enzima ACETILCOLINESTERASA que como su LAGRIMALES, Aumentan las secreciones.
nombre lo sugiere va a romper esos enlaces ester y NASOFARINGEAS.
nuevamente va a dar origen a los metabolitos ACETIL COLINA VASOS:
A Y COLINA. Arterias. Dilatación, constricción.
Venas. Dilatación, constricción.
También hay autorreceptores que van a ser estimulados por
la acetilcolina y pueden favorecer la liberación pero también
PROPIEDADES DE LOS FÁRMACOS AGONISTAS
pueden haber autorreceptores que van a inhibir la liberación
COLINERGICOS DIRECTOS.
de la acetilcolina (Es como un sistema de control).
Como se puede manipular farmacológicamente esta
FARMACO NICOTINICO MUSCARINICO SELECTIVIDAD SUCEPTI
actividad: 1. Fármacos para favorecer la actividad y fármacos
TISULAR ACETILCO
para inhibir la actividad de la acetilcolina.
Acetilcolina. ++ +++ +++
Que podemos hacer si falta acetilcolina: 1- Dar acetilcolina
Carbacol. +++ + TGI, TGU
exógena. 2- Dar agonista de acetilcolina directos. 3- Dar
Metacolina. + +++ Cardiovascular +
fármacos que inhiban la acetilcolinesterasa para inhibir la
Betanecol. +++ TGI, TGU
degradación de la acetilcolina. 4- VESAMICOL: Inhibe el
transportador que hace que la acetilcolina sintetizada sea Muscarina. +++
almacenada en vesículas (Inhibe la síntesis de acetilcolina). 5-
Pilocarpina. Ojo,
TOXINA BOTULINICA: Inhibir la exocitosis, actúa sobre las +++
Secreciones
proteínas que forman los poros. 6- HELICONIO: Inhibe el
transportador presinaptico de la colina (Inhibe el precursor de
FARMACOCINETICA DE LOS FÁRMACOS DE ACCIÓN
la acetilcolina). 7- También se puede manipular este sistema
COLINERGICA DIRECTA.
bloqueando el ingreso de calcio, impide la exocitosis.
CLORURO DE ACETILCOLINA: VMB: De 5 a 20 segundos.
AGONISTAS COLINERGICOS DE ACCIÓN DIRECTA: Limitan la
Hidrofilica.
acción de la acetilcolina. Tiene como blanco de acción los
CLORURO DE BETANECOL: Absorción variable. No cruza la
receptores a nivel postsinaptico. Ejemplos: Acetilcolina,
barrera hematoencefálica. Resistente a la colinesterasa.
Carbacolina, Metacolina, Betanecol, Muscarina, Pilocarpina.
Duración del efecto de una hora. El grupo β-metilo reduce el
AGONISTAS COLINERGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA: Lo que efecto nicotínico.
hacen es inhibir la acción de la acetilcolinesterasa. Ejemplos:
CLORURO DE CARBACOL: Inicia el efecto de 10 a 20 minutos.
Edrofonio (Alcohol), Fisostigmina (Carbamato),
Duración del efecto es de 8 horas. Resistente a la
Piridostigmina, Neostigmina, Ecotiopato (Organofosforado).
colinesterasa. Aumenta la duración del efecto. Se excreta a
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS AGONISTAS nivel renal. Van a presentar fasciculaciones musculares por
COLINERGICOS. activar también la actividad nicotinica.

ORGANO RESPUESTA CLORHIDRATO DE PILOCARPINA: Es una amina terciaria. Se

OJO:
Esfínter del iris.
Muscular ciliar.
CORAZON:
Nodo sinoauricular.
absorbe bien. Inicio del efecto de 10 a 30 minutos. Duración
Contracción (MIOSIS). del efecto de 4 a 8 horas. Se excreta por vía renal. La
Contracción (Mejora la visión acidificación de la orina acelera la excreción renal. La dieta
cercana). grasa reduce la absorción. VMB: 0.76 (5 mg) y de 1.35 (10mg).
No se une a las proteínas. Se inactiva en la sinapsis y en el
plasma. Se excreta por vía renal.
Disminuye la frecuencia
AGONISTAS COLINERGICOS DE ACCIÓN INDIRECTA.
Nauseas. Vomito. Diarrea. Salivación.
FARMACO DURACIÓN DE
ACCIÓN Sudoración Disnea. Bradicardia. Vasodilatación
Edrofonio. 5 – 15minutos. excesiva. cutánea.
Fisostigmina. 0.5 – 2 horas.
Piridostigmina. 3 – 6 horas.
Neostigmina. 0.5 – 2 horas.
Ecotiopato. 100 horas. INDICADORES DE TOXICIDA NICOTINICA.

 Estimulación del SNC.

 La absorción de los preparados cuaternarios
 Fasciculaciones musculares.
(Neostigmina y Piridostigmina) es baja.
 Hipertensión arterial.
 La Biodisponibilidad oral e inhalatoria: 10 – 20 %.
 Arritmias cardiacas. (Por la posibilidad de liberación
 Su distribución al SNC es baja. Fisostigmina se absorbe
masiva de adrenalina a nivel de la medula
bien y cruza la barrera hematoencefálica.
suprarrenal).
 Son metabolizados por esterasas y colinesterasas tanto a
nivel plasmático como a nivel hepático.
UTILIZAR CON PRECAUCION EN PACENTES.
 Se eliminan por vía renal.
 La duración del efecto esta determinado por la
 Asmático.  Hipertiroideos.
estabilidad del complejo inhibidor enzima.
 Cardiopatía isquémica.  Enfermedad acido péptica.
METIL SULFATO DE NEOSTIGMINA: (PROSTIGMINA):
Baja absorción intestinal: 1 al 2 %. Unión a proteínas: 15 a
25 %. Inicio del efecto: 45 a 75 minutos por vía oral. 20 a
30 minutos por vía intramuscular. 4 a 8 horas por vía FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO PARA FARMACOS
endovenosa. Duración del efecto: De 4 a 6 horas.
ANTICOLINERGICOS.
Metabolizado por colinesterasas hepáticas. La excreción
renal es del 80% en forma activa. Ante un exceso de acetilcolina como actuábamos, con
antagonistas competitivos. El fármaco por elección, el modelo
FARMACOLOGIA CLÍNICA DE LOS AGONISTAS aquí es la ATROPINA el cual es un poderoso antagonista
COLINERGICOS. competitivo de receptores muscarinicos, no actúa sobre
receptores nicotínicos. De esta planta se extrae no solo la
1. Terapia de alteraciones oftalmológicas como el
Atropina sino también la Escopolamina y esta en toda la
Glaucoma y la Esotropia acomodativa.
planta, lógicamente parece que tienen más las flores pero
2. Trastornos digestivos: Atonía e Íleo intestinal
esta en toda la planta. Son entonces antagonistas
postoperatorio.
competitivos de los receptores muscarinicos de la
3. Trastornos genitourinarios: Vejiga neurogenica.
acetilcolina. Los modelos, tomamos como modelos la
Atropina y la Escopolamina. La escopolamina la hemos
4. Trastornos neurológicos: - Miastenia gravis. –
utilizados mas para la parte toxicológica. En cuanto a la
Enfermedad de Alzheimer: se altera el nivel colinergico a
estructura química son dos moléculas muy parecidas, tal vez
nivel cortical y una de sus funciones importantes es la
la diferencia más importante es un grupo cetónico entre dos
función de la memoria. (TACLIFENSINA: Agonista
carbonos y que hacen que la Escopolamina tenga una difusión
selectivo M1, tiene como blanco de acción la
mayor al SNC comparado con la Atropina, la Atropina trabaja
acetilcolinesterasas a nivel central inhibiéndolas). –
Revertir la parálisis neuromuscular inducida por más a nivel periférico.
bloqueadores neuromuscular tipo curare. FÁRMACOS CON ESTRUCTURA TERCIARIA.
5. La pilocarpina para aumentar la secreción salival en el Tienden a ser más solubles, tienden a cruzar todas las
síndrome de Sjogren. barreras.
6. Estimular el sudor para el diagnostico de la fibrosis
quística del páncreas (Pilocarpina).
Atropina. Biperideno. Escopolamina. Homatropina.
Pirenzepina. Tolterodina. Trihexifenidilo. Tropicamida.
7. En algunos casos se indican los agonistas colinergicos
indirectos para el manejo de la sobredosis por Atropina,
FÁRMACOS CON ESTRUCTURA CUATERNARIA.
sus derivados y los fármacos y tóxicos que provocan
síndrome anticolinergico. (Fisostigmina).
 Butil-escopolamina. Butil-bromuro de hioscina.
(BUSCAPINA).
REACCIONES INDESEABLES DE LOS AGONISTAS
COLINERGICOS.
 Glucopirr  Ipratrop  Metant  Metil-
 olato. io. elina. Escopola Benzatropina ++ +++ +++ ++
mina. BIPERIDENO ++ ++ ++ +++
Trihexifenidil
++ ++ ++ +++
 Oxibutini  Propant  Tiotropi  Glucopirr o
na. elina. o. olato.
FARMACOS ANTICOLINERGICOS USADOS EN
OFTALMOLOGIA.
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LAS ANTAGONISTAS
COLINERGICOS. CONCENTRA
DURACI
CION MIDRIA CICLOPE
FARMACO ÓN
ORGANO RESPUESTA FARMACEUTI SIS JIA
EFECTO
OJO: Esfínter del iris Relajación (MIDRIASIS). CA
Disminuye la secreción ocular. Atropina 7 a 10
0.5 a 1 % +++ +++
Aumenta la presión días
intraocular. Escopolami 3a7
0.25% +++ +++
Usarse con precaución o no na días
usarse en pacientes con Homatropi 1a3
Glaucoma. 2a5% +++ +++
na días
TGI: Motilidad Disminuye. Ciclopentol
Esfínteres Aumenta el tono. 1 día 0.5 a 2% +++ +++
ato
Secreciones. Disminuye. TROPICAM 0.25
Vaciamiento gástrico Disminuye. 0.5 a 1% ++ +
IDA días
ESTREÑIMIENTO. Se usan en
pacientes con
diarrea.(Lomotil) FARMACOCINETICA DE ANTICOLINERGICOS.
CORAZON: Frecuencia Aumenta
cardiaca.  Los alcaloides naturales y los nitrógeno terciarios son
PULMON: Músculo liso Broncodilatación. mas liposolubles y se absorben bien por vía oral.
bronquial. Disminuyen en secreciones.  Tienden a cruzar las barreras fisiológicas.
Glándulas  La Escopolamina es un vehiculo adecuado y se absorbe
bien por vía dérmica.
PIEL: Glándulas sudoríparas Disminuye la sudoración.  Atropina tiene una VMB de 2 horas. Se excreta en un
Tiende a elevar la Tº corporal. 60% por orina sin cambios.

POTENCIALES VIAS DE ADMINISTRACION. FARMACOLOGIA CLÍNICA DE LOS FÁRMACOS

ANTICOLINERGICOS.
TÓPICA: Homatropina VÍA VÍA
(Midriasis) ORAL. INHALATORIA. 1. TRASTRONOS NEUROLÓGICOS:
A. El temblor y la rigidez en la enfermedad de
Parkinson. Ejemplo: Biperideno por cruzar Barrera
SELECTIVIDAD DE LOS FÁRMACOS ANTICOLINERGICOS. Hematoencefálica.
B. En la prevención y tratamiento del vértigo y las
 La Atropina es una antagonista inespecífico de todos los
enfermedades vestibulares. En el manejo de mareo
subtipos de receptores muscarínicos (M).
por translación.
 La Pirenzepina es un antagonista selectivo de los
C. Para revertir los efectos extrapiramidales de algunos
receptores M1 a nivel del antro gástrico, reduce muy
fármacos de la terapia antipsicótica.
selectivamente la producción de acido clorhídrico.
2. OFTALMOLOGIA: Para el diagnostico de patologías de la
 La Tripitamina es un antagonista selectivo de los
retina y en la terapia oftalmológica de uveítis e iritis
receptores M2 a nivel cardiaco.
infecciosa para evitar sinequias.
 Darifenacina es un antagonista selectivo de receptores
3. Se indican en algunos casos de Bradiarritmias y bloqueos
M3.
cardiacos en pacientes postinfarto. Ejemplo: ATROPINA
 Tiotropio es un antagonista selectivo de los receptores
(Bloquea M2), SULFATO DE ATROPINA.
M1 y M3, no tiene problema cardiaco.
4. Son indicados en pacientes con asma bronquial y de
EFICACIA DE LOS ANTICOLINERGICOS SOBRE EL CONTROL DE elección en pacientes con la Enfermedad Pulmonar
SINTOMAS EXTRAPIRAMIDALES. Obstructiva Crónica (EPOC). Ejemplo: Bromuro de
TEMBLO RIGIDE DISTONI ACINESI ipratropio, Bromuro de Tiotropio (MAS SELECTIVO).
FARMACO
R Z A A
5. Se indican en casos de excesiva salivación previa a
procedimientos odontológicos o quirúrgicos en la cavidad El sistema nervioso simpático tiene muchos mas
oral. repercusiones en terapéutica que el sistema nervioso
parasimpático.
6. TRASTORNOS URINARIOS: Tipo espasmo vesical, dolor Recuerden ustedes que sus raíces emergen mas a nivel
postcirugia urológica y por cistitis en niños y espasmo torácico y lumbar, tiene mucha mas importancia a nivel
vesical en mujeres. Ejemplo: La Oxibutinina (DELIFON), cardiovascular y a nivel del metabolismo y lógicamente
Tolterodina. Reducen dolor, poliuria, disuria. también a nivel de músculo liso tanto vascular como no
7. Trastornos como la HIPERHIDROSIS. Se reduce la vascular.
producción de sudor a todo nivel. ¿Quienes son los responsables de esa actividad? Tenemos
dos tipos de receptores α y β. Ya hemos ido estudiando
8. Alivio en la diarrea del viajero en combinación: Sulfato de diferentes tipos de receptores. Son receptores acoplados a
Atropina + Difenoxilato (Opiode) a dosis bajas. LOMOTIL. proteínas G. Los subtipos de receptores β están todos
9. En el manejo de casos de Enuresis Nocturna. acoplados a proteína G estimulante y en la mayoría de los
10. El Bromuro de Butilhioscinamida como terapia casos son acoplados a Adenilatociclasa con excepción de β1
sintomática del cólico biliar, renal, menstrual. que también modulan canales de calcio. Los α están
11. Para el tratamiento de la intoxicación aguda por acoplados a proteína Gq, Gi y Go.
inhibidores de la acetilcolinesterasa. (Plaguicidas, PROTEÍNA MECANISMO
órganos fosforados y carbamatos). Ejemplo: ATROPINA. RECEPTOR
G TRANSMEMBRANA
12. La Pirenzepina en el manejo de la enfermedad acido
peptica. Es un antagonista selectivo a nivel del antro β1. Gs. Estimula la
pilórico. adenilciclasa.
Abre canales de calcio.
13. La Tolterodina para el manejo de la incontinencia urinaria β2. Gs. Estimula la adenilciclasa.
en adultos. β3. Gs. Estimula la adenilciclasa.
14. Enzima Botulínica: El efecto dura de 3 a 4 meses. Se usa α1. Gq. Estimula fosfolipasa C.
en inyección local para el manejo del espasmo palpebral (POSTSINAPTICO). Gq. Estimula la fosfolipasa
persistente. Ejemplo: EL BLEFAROESPASMO. Estético Gq, Gi, Go. D.
para el manejo de las arrugas del ceño. Gq. Estimula la fosfolipasa
A2.
EFECTOS INDESEABLES DE LOS FÁRMACOS
Abre canales de Calcio.
ANTICOLINERGICOS.
α2. Gi. Inhibe la adenilciclasa.
 Los efectos se pueden originar por fármacos que no (PRESINAPTICO). Gi. Abre canales de Potasio.
poseen primariamente un efecto anticolinérgico. (AUTORECEPTORES). Go. Cierra canales de Calcio.
Gi / Go. Estimula la fosfolipasa
 Antagonista H1. Algunos Antipsicoticos. Algunos C.
Antidepresivos. Algunos Antiarrítmicos. Estimula la fosfolipasa
A2.
REACCIONES ADVERSAS DE LOS ANTICOLINERGICOS. Para uno bloquear el sistema nervioso simpático necesita
usar agonistas α2.
 PERIFÉRICO: Sequedad de la mucosa oral, Piel seca y
caliente, Hipotensión, Midriasis, Fotofobia, SUBTIPOS DE RECEPTORES α.
Taquiarritmias, Retención urinaria, Íleo paralítico.
RECEPTOR LOCALIZACION.
 CENTRAL: Cambios en el humor, Ataxia y alteraciones de
α1a. Corazón, vasos sanguíneos de pequeño calibre,
la marcha, Dificultades en la atención y perdida de la
hígado, pulmón, próstata, cerebelo, corteza
memoria, Desorientación, delirios y alucinaciones,
cerebral.
Agresividad.
α1b. Riñón, bazo, aorta, pulmón, corteza cerebral.
PRECAUCIONES CON EL USO DE FÁRMACOS α1d. Aorta, próstata, corteza cerebral, hipocampo.
ANTICOLINERGICOS. α2a. Plaquetas, corteza cerebral, locus coeruleus,
cordón espinal.
Pacientes que presenten: Glaucoma de ángulo cerrado, α2b. Hígado, riñón.
Arritmias cardiacas, Síndrome convulsivo, Síndrome α2c. Corteza cerebral.
prostático, Íleo paralítico, Estreñimiento, Enfermedad de
Alzheimer. SUBTIPOS DE RECEPTORES β.

FARMACOLOGÍA CLASE 2. RECEPTOR TEJIDO /ESTRUSCTURA EFECTO

SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO. β1 CORAZÓN. Aumenta las
 propiedades del  Primordialmente por un sistema de transporte ubicado a
APARATO corazón nivel presinaptico, una bomba o sistema transportador
YUXTAGLOMERULAR. (cronotropismo, de amina, la noradrenalina es capturada y nuevamente
PROCESOS CILIARES. inotropismo, llevada al citoplasma de la neurona presináptica.
ADIPOCITOS. dromotropismo,  La Noradrenalina es sustrato para la enzima
batmotropismo) Monoaminooxidasa (MAO) a nivel del sistema nervioso
Aumenta la periférico y es degradada por esta enzima.
producción de renina.  A nivel de la hendidura sináptica también encontramos
Aumenta la otra enzima que degrada la Noradrenalina la cual es la
producción humor Catecolortometiltransferasa (COMT).
acuoso
Aumenta la lipólisis. En el proceso de síntesis también hay pasos que pueden
β2 MUSCULO LISO Broncodilatación. inhibir la actividad enzimática, es decir a medida que hay
BRONQUIAL. Relajación uterina. mayores concentraciones de Norepinefrina eso también
MUSCULO LISO Vasodilatación. inhibe o hace que la tirosinahidroxilasa no funcione, ósea que
UTERINO. este es un primer sistema de control por sustrato.
MUSCULO LISO Glucogenolisis. Un segundo sistema de control es que la misma
VASCULAR DE VASOS Norepinefrina que es liberada aca va a actuar sobre
GRANDES, MEDIANOS. autorreceptores.
HÍGADO.
β3 ADIPOCITOS. Lipólisis. Decíamos que a nivel presinaptico predominaban los
AGONISTAS ADRENERGICOS. autorreceptores α2 pero también tenemos β1. Si actúa sobre
En la terminal presináptica, esta también la membrana α2: Impide la liberación de Noradrenalina, pero si actúa sobre
postsináptica. En la terminal presináptica hay una serie de β1: Estimular la liberación de Noradrenalina.
eventos los cuales llevan finalmente a la síntesis de los
Los receptores nicotínicos de la Acetil colina en la medula
transmisores, en este caso de la norepinefrina y de
suprarrenal favorecen la liberación de Adrenalina y
adrenalina.
Noradrenalina.
Entonces
AGONISTAS DE ACCIÓN DIRECTA.
como es el α1: Fenilefrina. α2: Codeína.
Sustancias que actúan directamente a nivel de
cuento: β1: Dobutamina (cardiacos). β2: Terbutalina, Salbutamol. receptores postsinápticos.
cuales son los
precursores un aminoácido (TIROSINA), por transporte activo
SELECTIVOS:
ingresa a la célula, allí va a ser sustrato para la enzima
tirosinahidroxilasa α1 – α2: Oximetazolina β1 – β2: Isoproterenol
para dar origen a la α1 - α2 - β1 – β2: Epinefrina α1 - α2 - β1: Norepinefrina.
NO SELECTIVOS:
DOPAMINA
(agregándole un grupo hidroxilo) y después la descarboxilasa
le quita el grupo carboxilo y da origen a este otro
AGONISTAS DE ACCIÓN INDIRECTA.
neurotransmisor que tendría un efecto como un agonista
indirecto porque es un precursor de la NORADRENALINA por
Bloqueando la receptación de la Inhibiendo la
la enzima Betahidroxilasa. Veamos que la Dopamina se
catecolamina. MAO.
produce a nivel del citosol y es capturada e ingresa a la
Estimular los receptores β1 Inhibiendo la
vesícula por un sistema de transporte, allí es almacenada y
presinápticos. COMT.
esta lista para los procesos de liberación. Cuando viene el
potencial de membrana entre otras cosas se favorece el Bloquear los receptores α2
ingreso de Calcio, la vesícula a través de las proteínas que presinápticos.
conforman esa membrana de la vesícula se unen a la
membrana presináptica y forman este poro permitiendo la FAVORECEN LA LIBERACION NA: Anfetaminas.
liberación del contenido de la Norepinefrina. Una vez esta Tiramina.
liberada en esa hendidura pues perfectamente debe
INHIBEN LA RECAPTACION: Cocaína.
continuar con la estimulación de los receptores a nivel de la
Antidepresivos.
terminal postsináptica, eventualmente la Noradrenalina
INHIBEN LA MAO / COMT: Pargylina.
también puede salir de la hendidura e ir al vaso sanguíneo y
Entacapone.
obviamente producir actividad sistémica.

Como se termina la actividad de la Noradrenalina:

AGONISTAS DE ACCIÓN MIXTA:
Efedrina (α1, α2, β1, β2, NOREPINEFRINA)
Dopamina (PRECURSOR DE LA NOREPINEFRINA, α Y β). β2:
FARMACOCINETICA DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS.  Vasos grande y mediano calibre: Promueve la
relajación.
VÍA DE Disminuye la
VM METABOLI EXCRECI
FARMACO ADMINISTRA postcarga.
B SMO ON
CION Disminuye Presión
ADRENALINA 2 Arterial Diastolica.
MAO,
SC, EV mi
COMT
RENAL  Músculo esquelético: Promueve captación de
n Potasio.
NORADRENA 2mi MAO,  Hígado: Glucogenolisis.
EV RENAL
LINA n COMT RECEPTOR EFECTO
ESTRUCTURA
DOPAMINA 5
MAO,
EV mi RENAL OJO: Músculo α1 Contracción. MIDRIASIS.
COMT
n radial del iris β1 Favorece la liberación de
EFEDRINA 12 RENAL Humor Acuoso.
VO, CRUZA h. SIN Músculo liso β2 Relajación.
BHE CAMBIO bronquial Broncodilatación. Mejora
S EL ASMA.
FENILEFRINA 5 Músculo liso β2 Relajación. Inhibe el
IM, NASAL mi MAO RENAL uterino. trabajo de parto.
n TGI: Paredes α2 – β1 Relajación.
DOBUTAMIN 2.5
A EV mi COMT RENAL Esfínteres α1 Contracción.
n
TGU: Paredes de β2 Relajación.
SALBUTAMO 4h RENAL la vejiga
L SIN Esfínteres.
VO, AEROSOL POCO
CAMBIO
S
TERBUTALIN 4-6 RENAL
A VO, EV, h SIN EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES β2.
POCO
AEROSOL CAMBIO
EFECTOS METABOLICOS:
S
 Aumenta el lactato y cuerpos cetónicos.
 Activa la glucogenolisis y aumenta la glicemia.
EFECTOS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS.
 Reduce los niveles de Potasio, fosfatos y calcio.
 Aumenta los niveles de Leucocitos (ADRENALINA).
β1: Aumenta las cuatro propiedades del corazón:
Pacientes que usen
Cronotropismo. Inotropismo.
inhibidores de la MAO
α2: Dromotropismo. Batmotropismo.
y consume alimentos
 Terminaciones nerviosas presinápticas adrenérgicas y
ricos en TIRAMINA (precursor de la Adrenalina presente en
colinergicas: Inhibe la liberación de la Noradrenalina.
alimentos como la cerveza, habas, hígado de pollo, vinos,
 A nivel de las plaquetas: Favorece la agregación de las
etc.) pueden presentar efectos indeseables por exceso de
plaquetas.
Adrenalina.
 Adipocitos: Inhibe la liberación de ácidos grasos.
 A nivel postsináptico se podría llevar a eventos de
APLICACIONES FARMACOLOGICAS CLINICAS.
contracción.
 Aumento del gasto cardiaco.
 Aumento de la presión arterial.
LA CLONIDINA es un importante Antihipertensivo.
 Disminución del flujo sanguíneo. (Vasoconstricción:
α1)
α1:
 Insuficiencia cardiaca. (AGONISTA β2)
 Vasos sanguíneos de pequeño calibre:
 Asma.
Vasoconstricción.
 Shock Anafiláctico. (ADRENALINA)
 Piel, mucosas y área esplácnica: Aumento de la
 Oftalmología. MIDRIATICO (α1)
Resistencia Vascular Periférica por tanto hay un
 Genitourinarias: Para reducir el trabajo de parto
aumento de presión arterial DIASTOLICA.
prematuro.
 Músculo liso pilomotor: Piloerección.
Incontinencia urinaria.
 Hígado de rata: Glucogenolisis.
 Estimulante del SNC: Anfetaminas: VIGILIA
(Modafinil) para la Narcolepsia.

TOXICIDAD AGONISTAS ADRENERGICOS.
CARDIOVASCULAR:
 Crisis Hipertensiva.  Isquemia miocárdica.
 Arritmias cardiacas.  Lesiones miocárdicas.
SNC:
 Insomnio.  Ansiedad.
 Convulsiones.  Estado paranoide.
 Hemorragia cerebral.
FARMACOLOGÍA CLASE 3
GRUPOS DE FARMACOS QUE VAN A ANTAGONIZAR LA
ACITIVIDAD SIMPATICA
Algunos de ellos sobre todo los bloqueadores β Adrenérgicos
prácticamente son, diríamos un paradigma en medicina
clínica porque lógicamente un capitulo pasaba con los
pacientes que sufrían de síndrome coronario antes de tener
fármacos como los bloqueadores β adrenérgicos, es decir el
pronóstico para esas personas cambio. Los β bloqueadores,
son de los fármacos que han demostrado que reduce la
mortalidad. Cuándo se habla de bloqueadores β, se pensaba
que iba a dañar la función cardiaca y por lo tanto en un inicio
se consideraba una contra indicación el uso de β
bloqueadores en pacientes con un daño en la función
cardiaca, y ahora se sabe que en este siglo XXI, son una mala
práctica en medicina que un paciente con falla cardiaca no
tenga entre sus recursos para manejar la enfermedad un β
bloqueador , por lógicamente el uso adecuado de estos
fármacos mostro que reducía la mortalidad en estos
pacientes .
La Resertina ya no utilizada en terapéutica, por allá en la
década de los 60 finalizando los 50 finalizando; de origen
natural es un excelente antihipertensivo. Investigando el
mecanismo de acción de la resertina, era inhibir la captación
y agota la captación a nivel de las enzimas, un mecanismo
muy eficiente y a unas dosis muy pequeñas, pero comenzó a
observarse efectos indeseables que aparecieron, pero al
comenzar a disminuir la trasmisión del impulso nervioso, por
ejemplo a nivel neuronal del SNC, aparecieron los pacientes
con depresión, con este estado de los pacientes a causa de la
resertina se logro saber que estos que el problema consistía
en una alteración de la descarga nora-adrenergicas.
Otro tipo de precursores. Precursores faltos, como la α metil
dopa muy útil todavía en terapéutica, era un fármaco que
servía como precursor de la dopa, la cual es una de los pasos
precursores en la síntesis de Noradrenalina. Entonces lo que
se realizo fue suministrar la dopa pero con una
modificaciones químicas la cual consistía con un grupo metilo
en el carbono α, obviamente la sustancia era ingresada y
daba origen a un falso neurotransmisor el cual era la α metil
Noreepinefrina y obviamente al ser secretada en la sinapsis
no producía ningún tipo de efecto, esto hacia que actuara
muy parecido a lo que hacia la resertina. Lógicamente se
buscaron que se dieran otros mecanismos como por ejemplo
inhibir que se diera el ingreso de calcio o antagonizar los
rectores nicotínicos a nivel de la medula adrenal y
lógicamente mecanismos que iban a impedir la exocitosis de
la Noradrenalina.
Los agonistas α2 pre sinápticos como la Clonidina la cual
sigue siendo un medicamentó bien interesante en terapéutica
obviamente con todos los riesgos que tiene los que actúan a
nivel del SNC que es lógicamente entre otros, alterar el
estado de ánimo uno, y en lo hombre aparte de la alteración
del estado de ánimo, hay otro muy evidente el cual es la
disfunción eréctil el cual es muy grave, por esto no será la
primera alternativa. Y este receptor α2 pre sináptico esta
acoplado a la famosa proteína G inhibitoria que obviamente
va a inhibir el proceso de la liberación de Noradrenalina a
nivel pre sináptico, lógicamente paraliza el sistema. Hay otros
dos medicamentos no muy importantes la Guanfecina,
Guana Bencina estos son fármacos que también son
agonistas α2 pre sináptico. Si yo doy antagonistas lo que hago
es favorecer la actividad simpatica. Estos son fármacos muy
interesantes pero muy complejos, a nosotros nos interesan
fármacos más sencillos, fármacos que tengan afinidad pero
no tengan actividad farmacológica que antagonicen la
actividad de la Noreepinefrina, y nos interesan que sean
antagonistas competitivos.
Entonces vamos a tener las siguientes opciones: fármacos
que sean antagonistas de receptores α, fármacos que sean
antagonistas de receptores β, pero en los últimos años hemos
tenido fármacos que antagonizan receptores α y β muy
importantes en terapéutica y de acuerdo a esto, vamos a ver
que los clasificamos de acuerdo a que tengan otro
mecanismo de acción; entonces han sido muy bien
caracterizado porque tiene un gran impacto en terapéutica.
Entonces empecemos a caracterizar a algunos medicamentos.
La Clonidina es un agonistas pleno de los receptores α2 pre
sináptico que lógicamente van a tener su blanco de acción a
nivel del SNC, en la medula, en el centro cardiovascular, en el
centro vasomotor y lógicamente suprime la actividad
simpatica que es origina a hay así el corazón.
Recuerde que hay receptores α2 a nivel post sináptico y
lógicamente hay estas acoplados la proteínas Gq, es decir si
nosotros aplicamos la Clonidina a dosis bien altas, vean la
potencia de estas medinas; porque logramos estimular con
dosis bien importantes los receptores α2 a nivel post
sináptico, probablemente tendríamos lo mismo que si
hubiéramos dado un agonistas α1. La idea de que se
encuentre el medicamento a unas bajas concentraciones es
para hacer una buena dosificación, no se recomienda entrar a
dosis plena.
Las repercusiones de este mecanismo a nivel del centro
vasomotor van hacer reducir la resistencia vascular periférica,
también puede reducir o mejorar la capacitancia de los lechos
venosos, pero lo más importante es que esta resistencia
vascular va a reducir en forma importante las cifras de
presión arterial. Lógicamente lo hace tanto en el
componente sistólico como en el diastólico porque
lógicamente vamos a disminuir el tono simpático a nivel
cardiaco, también se reduce la frecuencia cardiaca, entonces
se va a reducir también el gasto cardiaco aunque no lo afecta
en forma importante. Al reducir el tono simpático es porque
aumenta a actividad vagal, a través del vago en tono
parasimpático.
Factores de mal pronóstico en pacientes con Insuficiencia
cardiaca. Marcadores serológicos, los pacientes que tengan
niveles elevados circulantes de Noreepinefrina son pacientes
que tienen mal pronóstico, entonces estos fármacos reducen
los niveles circulantes Noradrenalina; una dificultad es el flujo
sanguíneo renal, muchos fármacos antihipertensivo
dependen de la tasa de filtración la cual depende a su vez del
flujo sanguíneo renal, presión hidrostática, entonces cuándo
se reduce la presión obviamente sale sacrificado el riñón,
obviamente se va a variar la respuesta, este tipo de
antihipertensivo tiene la ventaja que va a mantener el flujo
sanguíneo renal, mejora la perfusión renal a diferencia de los
otros fármacos.
Este fármaco (clonidina) a diferencia de otros fármacos no
altera el flujo renal si no que lo mejora y de hecho
lógicamente logra mantener la tasa de filtración glomerular,
igualmente es una dificultad mantener el flujo sanguíneo en
un paciente hipertenso, recordemos que las terminales
vasculares que irrigan el SN a diferencia de la periférica ,
diferencia de los esfínteres el tono es auto controlable, de tal
manera que este auto control garantiza que el cerebro reciba
el flujo sanguíneo que el cerebro necesita, aun en condiciones
no actas como por ejemplo en condiciones de perdida
sanguínea este sistema está diseñado paraqué el cerebro
reciba la misma cantidad, en un hipertenso este sistema está
favoreciendo contra el aumento de la resistencia este sistema
está favoreciendo que llegue sangre, si se baja la presión
arterial bruscamente se altera esta autorregulación y el
sistema puede entrar en isquemia. Por esto se debe hacer
una reducción gradual de la presión arterial. Esta medica
(clonidina) no altera la hemodinámia, a diferencia de otros
antihipertensivos, es práctica, es una medicina con una
Biodisponibilidad bien alta, su órgano de choque es el SN y
cruza muy bien haya, se han determinado los niveles en
sangre, se han diseñado unos sistemas donde se garantiza
buenos niveles por periodos de tiempo prolongados, la vida
media es de alrededor de 12 horas, poco se metaboliza, 62 %
se elimina sin cambio en la orina ,obviamente esto implica
que tengo que ser mucho más cuidadoso en los pacientes con
faya renal y en los pacientes mayores yaqué la tasa de
filtración glomerular se disminuye a partir de los 30 años a
pesar de tener la creatinina normal, lo irónico es que en
medicina no hay un marcador confiable que de termine como
se está deteriorando su función renal, ósea la tasa de
depuración de la creatinina es la debemos tener más clara de
los pacientes que pasan de los 40, 50 años.
Usos esta va hacer una herramienta en caso de hipertensión
moderada o incluso severa, este fármaco ha demostrado ser
una excelente herramienta en los casos la urgencia
hipertensiva, para la crisis hipertensiva hay otras medicinas
que en su momento vamos a mirar.
Como modulan la actividad simpatica de una forma casi
fisiológica, vean ustedes que hay buena cantidad de trabajos
donde aquellos individuos que abusan de sustancias cómo los
opiáceos, las benzodiacepinas, incluso el alcohol, (un
triangulo de adicción para el cerebro) entonces cuando el
individuo suspende bruscamente este tipo de sustancias
entonces hace este tipo de manifestación y entre otras cosas
hace una activación simpatica.
Problemas pues lógicamente la parte neuropsiquiatríca y la
parte sexual, también se puede dar unos efectos como la
sequedad de la mucosa oral, y algún grado de sedación, por
su mecanismo de acción reduce la respuesta periférica, pero
no es una medicina que provoqué hipotensión postural, es
decir que el individuo que esta acostado o sentado y se para
rápidamente haga un sincope, eso probablemente no es un
problema cuándo se usa la clonidina. Sin embargo el
problema critico si este, si el paciente suspende bruscamente
el fármaco hace una liberación masiva del simpático y puede
entre otras cosas ser causal de lo que se llama la crisis
hipertensiva, es una modulación muy fisiológica pero al
suspenderlo bruscamente se produce una liberación masiva
del sistema simpático.
Estas medicinas al igual que la α metil dopa tiene una ventaja
y es que se puede usar en embarazadas, entonces cuando se
tiene mujeres embarazadas y hipertensas o mujeres que
desarrollan hipertensión durante el embarazo y que tiene que
usar antihipertensivos, este grupo son una de las alternativas
hay otras alternativas de antihipertensivos pero en el
embarazo son categoría D o incluso categoría X, pueden ser
teratogéna o son de alto riesgo en el embarazo , este fármaco
la clonidina tiene esa ventaja.
Antagonistas α y β
ANTAGONISTAS α: No selectivos, selectivos α1, selectivos α2
y obviamente dentro de los α1 hay α1a, α1b, α1c, α1d, sobre
todos los α1b, que están en próstata son los que hoy en día
manejamos mas.
Los antagonistas β adrenérgicos: van a encontrar unos no
selectivos, unos selectivos de β1 que son los que nos interesa
manipular, aparecen unos que son no lectivos de tercera
generación, y unos selectivos de β1 adrenérgicos de tercera
generación que van a tener otros efectos farmacológicos que
tienen que ver por ejemplo con mecanismos como el oxido
nítrico, efectos anti oxidantes, efectos como agonistas β2.
Antagonistas α hay unos que son más selectivos α1,
Prazosina, Terazosina, Doxasina, todos ellos tienden a hacer
más selectivos α1, son antagonistas de tipo reversible, son
antagonistas competitivos, hay uno que es histórico porque
no se usa en terapéutica la Fenoxibenzamina porque es un
antagonistas irreversible de los receptores preferentemente
α1 pero está muy cerquita con los α2, esta medicina sigue
siendo útil la Fentolamina que sería un antagonista de
receptores α no selectivos. Y antagonistas de receptores α2
más que de α1 la Yohimbina que es extraído de una planta
que durante mucho tiempo lo usaban como un afrodisiaco,
ósea que el antagonismo α2 mejora la disfunción eréctil,
lógicamente porque aumenta la actividad simpatica. La
Tolazolina, la Rauwolscina, únicamente vamos a ver que no
se usa mucho en terapéutica y si vamos a ver que la
Fentolamina por tener actividad α2 la usamos en disfunción
eréctil, entonces es otra herramienta.
Delos fármacos mas recientes que comenzaron a tener un
gran impacto, sobre todos en pacientes con falla cardiaca,
fueron estos que llamamos antagonistas mixtos: Labetalol y
Carvedilol, que bloquean los receptores β, como los α y
preferentemente los α1, lógicamente no nos interesa que
bloquen los β2 ni terapéuticamente, por el riesgo de provocar
efectos indeseables, un efecto indeseable de un bloqueador
β, que bloquee tanto β1 como β2 seria la producción de
bronco espasmo el cual puede matar a un apersona facilito,
por esto no nos interesa las medicinas que bloqueen los β2
en terapéutica.
De los β tenemos un buen desarrollo acá, aquellos que
tienden hacer más afines como antagonistas competitivos de
β1 pero que lógicamente si las dosis son muy altas se pierde
esta selectividad y otros que consideramos antagonistas no
selectivos como el Propanolol, Carteolol, Nadolol,
Penbutolol, Pindolol, Timolol. Y este que es una toxina no
nos interesa, solo se menciona como curiosidad
farmacológica la Butoxamina, no tiene interés terapéutico.
La clonidina es un agonista pero su efecto es anti simpático.la
yohimbina es un antagonista α2, pero se traduce en que se
vuelve un simpático mimético.
Si diéramos una curva dosis efecto lógicamente tendríamos
en el control tendríamos este comportamiento, la presión
arterial aumentaría con Noreepinefrina en presencia de
Talazolina toca aumentar las concentraciones, la curva de la
Noreepinefrina en presencia de una antagonistas competitivo
α1 entonces desplazamos la curva a la derecha, ósea que le
alteramos la afinidad de la Noreepinefrina, no alteramos la
eficacia, aunque nos toque que darle más cantidad del
fármaco. La Tamsulosina es uno de los que se ha desarrollado
como electivo del subgrupo α1d, la Doxazosina, Alfazosina se
consideran más selectivos α1d ósea que estos serian los mas
útiles para tratar problemas de retención urinaria por
hipertrofia de próstata, por ejemplo, entonces necesitamos
antagonizar los rectores α1d que son los que se encuentran
predominan a nivel tejido prostático; este sería el
tratamiento farmacológico más selectivo de la hiperplasia
prostática , sin embargo en terapéutica se puede usar el
Prazosina, el Terazosino y también los pacientes muestran
adecuada respuesta con un riesgo y es que estos fármacos si
le pueden provocar como efecto indeseable bloquear los
receptores α1 a nivel de vasos de pequeño calibre , reducen
la resistencia periférica pero provocan hipotensión, incluso es
muy grave la hipotensión cuando el individuo cambia de
posición hipotensión ortostática, estos si pueden provocarle
sincope al paciente, son supremamente eficientes como
antihipertensivos.
La cinética con excepción del prazosin que tiene una
Biodisponibilidad del 50% explicada porque sufre efecto del
primer paso, entonces esta fármaco cuando se le van a dar a
un paciente que tiene una enfermedad hepática, tenemos
que reducir las dosis en forma importante, una alta unión a
proteínas, una vida media corta, esta es una ventaja del
Prazosin. La Doxazosina tiene una vida media de dos horas, la
Tamsulosina tiene una vida media de 9 a 15 horas. Una dosis
de la Fentolamina se ve es una reducción importante de la
presión arterial diastólica que es la que depende de la
resistencia vascular periférica, recordemos que el gasto
cardiaco determina es la diastólica y en este caso no la afecta,
afecta la diastólica, damos Epinefrina y hacemos el registro y
vemos que eventualmente afectamos mucho mas la sistólica
un poquito menos la diastólica. Veamos porque la Epinefrina
porque no están importantes, incluso de ve es reducción de la
presión arterial diastólica, por el efecto β2, ósea que los β2
en los grandes vasos producen es vaso dilatación, pero
veamos que al final muy seguramente predomina la
estimulación α y al final el ratoncito hace una crisis
hipertensiva. Si la demos Epinefrina después de la
Fentolamina no hay ese aumento de las cifra de tensión
arterial, todo lo contrario, más bien están reducidas las cifras
de tensión arterial, ósea que un antagonistas de receptores
α1 reduce la resistencia vascular periférica muy
eficientemente. entonces en este orden de ideas los efectos
van hacer: 1) reducir la resistencia vascular periférica, 2)
lógicamente reduce las cifras de tención arterial , 3)
aumentan el flujo sanguíneo regional , pero puede aparecer
el fenómeno de la taquicardia refleja , si porque hay vaso
dilatación entonces la sangre va mas a ya, pero la taquicardia
( la Noreepinefrina produce un aumentó en le resistencia y
esto nos llevaba finalmente a una bradicardia refleja)
entonces nos están diciendo todo lo contrario que un
antagonista de los receptores α1 nos van a producir una
taquicardia refleja , entonces la caída de la presión arterial la
detecta los baro rectores y va a dar la orden de que se
estimulé el simpático, entonces aparece la taquicardia ,
aumenta la frecuencia cardiaca para tratar de compensar esa
caída de la presión arterial , es un efecto bien interesante.
En el riñón se reduce la resistencia, el riñón al reducir la
presión arterial, se imagina que hubo una pérdida de sangre y
dispara el eje renina angiotensina aldosterona, esto va a
compensar porque va producir vaso construcción, retiene
sodio y agua, lógicamente se aumenta la taquicardia refleja y
todo esto hace que el efecto antihipertensivo pudiera ser
alterado por esta respuesta que se da a nivel renal, eso no le
pasaría con la clonidina, entonces los α1, fijensen que tienen
esa limitante en terapéutica, contrarío a lo que provocaban
con los agonistas α en vez de producir midriasis estos van a
producir miosis, en vez de reducir la congestión nasal estos
van a producir congestión nasal, pero tiene la ventaja que
reducen el tono de la células del musculo liso a nivel de la
próstata, de tal manera que disminuye la resistencia al flujo
de orina .
Usos en el aumento de la hipertensión no nos interesa lo que
sean respuestas de tipo vagal, reducen bruscamente las cifras
de tensión arterial, pero bien contraladas este es un buen
recurso, en pacientes con hipertensión arterial moderada y
severa, una herramienta para manejar la insuficiencia
cardiaca, reducen la post carga, asiendo menos reflujo
posterior ósea mejora el gasto cardiaco, van a hacer una muy
buena herramienta en los pacientes que tiene el síndrome de
robingo este síndrome producen un vaso espasmo en las
arterias de los miembros inferiores, miembros superiores,
que cuándo están en condiciones de mucho frio hacen
cianosis distal estos pacientes que tengan enfermedades
vasculares periféricas se benefician con el uso de los
antagonistas α1.
Cuando se nos va la mano con los agonistas adrenérgicos, en
caso del efecto vaso constrictor podemos contrarrestar con
un antagonista α1., lógicamente para la hipertrofia benigna
de la próstata, hay preparados que son mas selectivos para
los receptores α1.
Problemas a nivel cardiovascular pueden relacionarse con
cefalea, con dolencia, parestesia, alteraciones del estado de
ánimo, problema más característico de este grupo es que
pueden provocar lo que se llama sincope de la primera dosis,
se puede perder el efecto antihipertensivo porque retiene
sodio y agua, el cual va provocar es un edema y lógicamente
al aumentarse el volumen también va haber un aumento de
la cifras de tensión arterial , pueden provocar congestión
nasal , visión borrosa, incontinencia urinaria, disfunción
eréctil pero más que disfunción eréctil lo que puede provocar
es eyaculación retrograda ( su eyaculación es hacia la vejiga),
a nivel periférico se ha visto que puede reducir el recuento
de leucocitos, por este metabolismo hepático puede llevar a
aumentar las transaminasas, también pueden alterar la
eliminación de acido úrico, reacciones de hipersensibilidad
lógicamente este fármaco sigue siendo categoría c en el
embarazo ósea se puede usar, no hay evidencias de que sea
teratogénico.
Fentolamina se usa preferentemente por vía parenteral,
aunque hoy ya hay un preparado por vía oral, la vida media es
de 5 a 7 horas, se elimina prácticamente sin cambio por vía
renal, muy poco metabolismo, y lógicamente el mecanismo
de acción es un antagonista competitivo reversible tanto de
α1 como de α2, se usa en disfunción eréctil mas por el
bloqueo α2 que obviamente por el bloqueo α1 y pudiéramos
plantear que a dosis pequeñas tiende a hacer mas afín por
receptores α2 que cuándo se da a dosis plena , pues a dosis
plena es tanto de α1 como de α2, pasa como con la
adrenalina, ella es mucho mas afín a dosis bajas por β2 que
por β1 a dosis plena es tanto afín β1 como a β2 , hay una
selectividad de acuerdo a las dosis. Al igual que los anteriores
este también va a reducir la resistencia vascular lógicamente
más por rectores α1 pero vean que también a nivel post
sináptico también cogería a α2, este fármaco tendría dos
posibilidades de producir taquicardia, porqué al antagonizar
α2, favorecería la liberación de Noreepinefrina lo que podría
provocar taquicardia y a eso le sumamos la taquicardia refleja
por la caída de la resistencia vascular , entonces con la
Fentolamina tenemos doble posibilidad de provocar
taquicardia , por lo tanto se debe usar con precaución en
pacientes que tengan angina de pecho porque al aumentar la
frecuencia cardiaca aumentamos el consumo de oxigeno y le
podremos suscitar un paro, a dosis bajas predomina la
actividad α2 y se considera una estrategia para la disfunción
eréctil.
Va a tener uso en la emergencia hipertensiva en patologías
como el feocromocitoma, tumor de medula suprarrenal
productor de catecolaminas que obviamente va a producir
entre otros signos de la enfermedad crisis hipertensiva hay
que asociarlo con β bloqueadores, porque si diéramos solo el
bloqueador α y al llegar la Noradrenalina y encontrar
ocupado solo los rectores α, se va para los rectores β ;y por
ejemplo a nivel cardiaco le puede pasar al paciente una
arritmia por esto hay que bloquearle ambos, si uno usa solo
Fentolamina debería asociar un β bloqueador en el manejo
de la disfunción eréctil.
Problemas: riesgo de taquicardia, lógicamente arritmias e
isquemia, al igual que los α1 congestión nasal todas esta
medicinas tienden a hacer síntomas neuropsiquiátricos
porque obviamente esta modulando la actividad simpatica y
como efecto indeseable puede precipitar un priapismo.
Simplemente para mencionar que hay este grupo de
antagonistas de rectores α2 pre sinápticos, lógicamente el
blanco de acción es el sistema nervioso son estimulantes
simpáticos, es lo que aria cualquier agonista simpático o
darle a uno adrenalina o efedrina todo esto se lo va a
provocar un fármaco como la yohimbina, no solamente tiene
actividad selectiva sobre los rectores α2 sino que modulan
algunos rectores sobre la serotonina. No tiene utilidad
farmacológica. No se pude decir que para un paciente
hipotenso y con bradicardia, sea útil; hay otras herramientas
más seguras. También por ese aumento de la actividad
adrenérgica lo usan para la disfunción eréctil cuando es más
sicógena que orgánica pero no hay trabajos netamente
específicos, pueden ser que estas sustancias sean útiles sin
embargo no hay la evidencia científica.
La Mirtazapina bloquea los rectores α2 y mejora la depresión
y la disfunción eréctil. Los β2 aumenta la glucogenolisis, los
α2 reducen la secreción de insulina, luego bloquear los α2
favorecen la liberación de insulina. Yaqué uno de los
problemas a la diabetes es que hay resistencia a la actividad
de la insulina.
MEDICAMENTOS CAMPEONES
Se encuentra como antagonistas competitivos no selectivos,
inhiben tanto β1 que es el que nos interesa, sino que además
inhiben β2.
Propranolol: los descubrimientos de hoy en día nos dice que,
no es un antagonista competitivo sino un agonista inverso,
este fármaco tiene la capacidad de actuar sobre receptores
en estado activo como inactivo, pero aparte de esto tiene
más afinidad por el receptor en estado inactivo y lo que se
traduce es en un efecto contrario, lo que se avisto con el
propanolol es que el antagoniza receptores β, pero cuando el
rector en estado inactivo puede estimular proteína G
inhibitoria; lo que se ha visto con el Propranolol es que
aumenta la actividad de la proteína G inhibitoria , por esto
este fármaco es un agonista inverso y en farmacéutica se
sigue usando como un antagonista competitivo.
Otros representantes el Nadolol, el Pindolol, Penbutolol,
Timolol, considerándose el Pindolol como un agonista parcial
pero aquí no lo llaman así, si no lo llaman bloqueadores β
adrenérgicos con la actividad ISA (actividad simpático
intrínseca) son fármacos que tienen actividad intrínseca
pero nosotros lo llamaríamos a estos agonistas parcial, es
decir este fármaco Pindolol antagonizaría rectores β1 que
probablemente son los que estarían siendo más activados
pero si llegamos a receptores β2 allí se comportarían como
un agonista entonces es un agonista parcial ósea que no
habría un bloqueo que es lo que nos interesa, ósea que
habría menos riesgo de provocar bronco espasmo.
ANTAGONISTAS DE PREFERENCIA β1
Metoprolol, Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Betaxolol,
Celiprolol, Esmolol entre otros, estos tienen la ventaja que a
las dosis promedio van a actuar como antagonistas
competitivos, ósea que van a actuar en ambos estados del
receptor sin preferencia por ningún estado en particular, en
terapéutica se está utilizando en forma importante el
Metoprolol.
FARMACOS AGONISTAS PARCIALES NO SELECTIVOS DE
RECEPTORES β PERO ANTAGONISTAS COMPETITOS DE
RECEPTORES α1
Tenemos estos dos representantes Labetalol y el Carvedilol,
sobre todo el Carvedilol y esto fue muy importante sobre
todo en los pacientes con insuficiencia cardiaca porque estos
fármacos reducían la post carga y obviamente no afectaban
los rectores β2 a nivel de los vasos, mejor aun actúan como
un agonista parcial, reducían a un mas la post carga, entonces
mejoran el gasto cardiaco.
Aparecen un grupo nuevo antagonistas competitivo β1,
agonista parcial β2 y antagonista α1 son muy parecidos a los
anteriores pero con un mayor peso en la definición de cada
uno de los efectos hay están el Celiprolol, Nebivolol,
Nipradilol, Carteolol, Betaxolol, ellas no empeoran la
insuficiencia cardiaca si no que pueden mejorarla.
Estructuras químicas, propanolol, grupos metilo, grupos
hidroxilo, esté fármaco es mucho mas liposoluble, el
Propranolol cruza la barrera hematoencefálica, el propanolol
se metaboliza en forma importante a nivel hepático , el
Nadolol no cruza la barrera , no tiene un metabolismo
hepático muy importante y esto le permite ser utilizado en
pacientes con enfermedades hepáticas , pero va a tener
problemas en pacientes con enfermedades renales , el
Propranolol se puede usar en pacientes con enfermedad
renal , pero no debe usar o usarse con mucha precaución en
pacientes con enfermedad hepática.
El Propranolol 30% de Biodisponibilidad, esto quiere decir
que sufre un poderoso efecto de primer paso y de hecho las
dosis por vía oral van hacer hasta de 360 miligramos, por vía
endovenosa no superan 10 milígramos la dosis total.la vida
media es relativamente corta pero hay otros como el Nadolol
tienen una vida media muy prolongado ose acomodo una vez
al día, el Propranolol tendríamos que darlo por lo menos tres
a cuatro veces al día, la unión a proteínas es latas en el caso
del Propranolol, o el Penbutolol , lógicamente son muy
liposolubles esto quiere decir que el que más cruza la barrera
hematoencefalica es le Propranolol y prácticamente el
Nadolol no cruza barrera el Timolol moderada a baja.
De los nuevos, del los selectivos el Metoprolol es el que más
se usa, con Biodisponibilidad intermedia también sufren
efecto de primer paso la vida media es alrededor de 7 horas
esto quiere decir que lo damos dos veces o tres veces la día,
es un preparado de liberación sostenida, muy poca unión a
proteínas, altamente metabolizados a nivel hepático y fuera
de eso sufre efecto de primer paso, tiene actividad anti
arrítmica porque bloquean canales de sodio o de potasio.
Los tercera generación lo que bloquean α y β comparte
algunas cosa Biodisponibilidad por vía oral muy bajo eso es
una ventaja de esta Carteolol 30% un poderoso efecto de
primer paso, altamente metabolizado a nivel hepático vida
media de 7 y 10 horas, altísima unión a proteínas en el caso
del Carvedilol.
Los selectivos β1 y α1 y otras acciones como el Celiprolol es
un agonista parcial tiene menos actividad como estabilizante
o como anti arrítmico, no cruza la barrera hematoencefálica
tiene una Biodisponibilidad variable 30 al 60 %, una vida
media corta, ósea que toca darlo frecuentemente por lo
menos 3 a 4 veces al día, tan solo un 4% se une a proteína. El
fármaco se escoge de acuerdo a si el paciente tiene
insuficiencia hepática o enfermedad renal casi todos van a
tener dificultad en la parte renal, con la parte renal con
algunas excepciones por ejemplo el Nadolol el prácticamente
no se metaboliza a nivel hepático, lo mismo el Acebutolol
muy baja la liposolubilidad y estos son criterios para la
excreción final de estos fármacos.
Algunos tienen actividad como agonista parcial el Acebutolol,
el Celiprolol, el Pindolol y Labetalol, lógicamente el modelo
para nada es un agonista inverso y algunos de ellos tienen
efecto anestésico local probablemente hay un bloqueo en el
canal de sodio. Los rectores β adrenérgicos comparten
algunas similitudes con los canales de sodio; el Propranolol
tiene efecto anestésico local, el Pindolol, Metoprolol,
Labetalol y el Acebutolol tienen entre otros tiene efecto
anestésico local.
Producen oxido nítrico esa es otra de los acciones que
producen efecto, por ejemplo el Celiprolol que tiene
actividad como agonista β2, tenemos el Carteolol,
seguramente muchos de estos fármacos no están de fácil uso
en nuestro medio , tiene efecto antagonista α1, Carvedilol,
también tienen el Celiprolol , algunos de ellos también
antagonizan el ingreso de calcio sobretodo el Carvedilol o el
Betaxolol, algunos abren canales de potasio como el
Tinidazol, y algunos tiene efectos antioxidantes como el
Carvedilol , hemos visto que los nuevos β bloqueadores
tiende a tener otros efectos que son claves.
El agonismo β se vuelve importantes el pacientes con
enfermedad cardiaca o insuficiencia cardíaca, también en el
asma no van a tener problema incluso la van a mejorar; en los
pacientes hipertensos, el antagonismo α1 también reduce la
post carga.
Alterar el ingreso de calcio un factor relajante en el musculo
liso vascular, modulan la liberación de neurotransmisores. La
apertura de canales de potasio provocan efectos
antiarrítmicos y todo lo que tiene que ver el proceso
oxidativo en la patología de todos estas enfermedades.
Efectos podemos resumirlo; en el paciente que está en
reposo probablemente no nos produce ningún efecto, pero el
individuo que esta haciendo ejercicio o tiene una situación de
estrés hay profundos cambios en los parámetros
cardiovasculares por ejemplo el inotropismo, si damos
Epinefrina y vamos al laboratorio y hacemos la prueba, la
Epinefrina es un inotrópico positivo, cuando damos
Propranolol y después damos Epinefrina se pierde ese efecto
inotrópico sobre la presión arterial.
Al dar Epinefrina y Propranolol no hay reducción importante
de las cifras de presión arterial, porque bloquemos fue los
receptores β y cuando la adrenalina llego encontró ocupado
los receptores β entonces ella coge para los receptores α ese
es el plan B. en el laboratorio encontramos que el
Propranolol no es un antihipertensivo pero el sirve en el
manejo de la presión arterial, lo que pasa es que no lo hace
de inmediatamente el se toma un tiempo, la primera variable
que se reduce la presión arterial; es la presión arterial
sistólica que es la que depende del gasto cardiaco de la fuerza
contráctil y más adelante también se va reducir la frecuencia
cardiaca , la presión arterial diastólica; porqué en el aparato
yuxtaglomerular hay también receptores β y allí esta
modulando la producción de renina y si yo bloqueo los
receptores β a nivel del aparato yuxtaglomerular, reduzco la
renina y al reducirla la renina; se reduce la conversión de
angiotensina I y angiotensina II y la producción de
aldosterona pero esto se toma su tiempo , entonces lo β
bloqueadores van a hacer adecuados antihipertensivos pero
probablemente para hipertensión leve y moderada , si yo
necesita bajar la presión arterial más rápidamente no van a
hacer los fármacos de primera elección. Van hacer
inotrópicos negativos, cronotrópicos negativos, disminuye al
automatismo a nivel del nódulo sinusal y del nódulo
auriculoventricular es decir todas las funciones del corazón
son reducibles esto con un β bloqueador. También altera los
marcapasos e utópicos, reducen el paso auriculoventricular,
aumentan el periodo refractario. Para tratar el síndrome de
Wolff-Parkinson-White (WPW) en este síndrome hay una vía
auriculoventricular diferentes a las que llegan al nódulo
auriculoventricular; entonces aquí estarían contra indicados
los β bloqueadores por el efecto de que reducen la
conducción en el nódulo auriculoventricular, entonces
normalmente es el síndrome de Wolff-Parkinson-White
(WPW) van pasando los impulsos normales y las anormales,
pero si yo retardó con un fármaco la auriculoventricular,
entonces las anormales se transmiten ,se devuelven y se van
a encontrar. Hay un encuentro con las que vienen normales
porque yo frene la conducción auriculoventricular, es lo
mismo que si se hubiera sucedido un infarto se va a
encontrar, porque no se terminaron las dos iguales. Sé
porque la una sigue comunicándose y se encuentran en el
ventrículo y distorsiona la actividad eléctrica, aíran un falso
marcapaso y obviamente un línea ventricular.
El Propranolol como modelo en un principio es inotrópico
positivo reduce el gasto cardíaco al inicio de la terapia se
puede aumentar la resistencia por dos razones; * la
activación compensada de los α1 y el bloqueo β2 de grandes
vasos, a largo plazo usted lo que hacer es reducir resistencia,
presión arterial porque incide en el EJE RENINA-
ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (RAA), entonces lo β
bloqueadoras son ya.
Porque un β bloqueador sirve en insuficiencia cardiaca. En la
fisiopatología de la enfermedad; los cardiomiocitos van
perdiendo su actividad y se mueren y muchos de estos
cardiomiocitos son remplazados por fibroblastos, hay un
aumento de las fibras de colágeno, entonces el organismo
para irlo compensando produce Noradrenalina, entonces se
aumenta la población de receptores β1 en particular, parase
que hay esta el β1 y el β2 y β3 pero nos interesa el β1 como
para no complicar la cosa. Ellos aumentan los receptores pero
todo el tiempo están sobre estimulados, entonces estos
receptores se esconden o ya no le responden, lo residen pero
no transmite la señal. Entonces principio de la terapia con
bloqueadores β: uno, es al antagonizar estos receptores
generamos regulación alta, ósea los ponemos a trabajar para
que reciban a la Noradrenalina, este es un mecanismo. Dos:
al aumentar la diástole, porqué al reducir la frecuencia
cardíaca, aumentamos el tiempo de diástole y tiempo de
sístole. Al aumentar diástole llega más sangre entonces la
fibra le pasa la ley de Frank-Starling, entonces al entrar más
sangre la fibra más duro se contrae. Tercero en un paciente
con falla la presión en las cámaras están asimétricas todas
desordenadas, entonces lo β bloqueadores tiene el efecto
lusitropico ósea hacen que toda la presión se vuelvan
concéntricas y aparte de esto los β bloqueadores no
modifican la producción de energía para que se contraiga la
fibra. Hay muchos fármacos que impiden el gasto energético.
Los β bloqueadores no le alteran; en ingles les llaman el piki
(no sé si está bien escrito).
Por estos efectos los β bloqueadores mejoran el gasto
cardiaco, pero entonces estos los que antagonizan α1,
favorecen la liberación de oxido nítrico, pues no solamente
reducen la resistencia vascular periférica si no que mantiene
el gasto cardiaco y no solamente lo van a mantener si no que
lo mejoran, recodemos que la Noradrenalina le mejora los
fenómenos de apoptosis celular, entonces cuando yo
antagonizo estos receptores también estoy reduciendo la
muerte celular programada , de paso por esto viven mejor,
más estas células. Otros efectos a nivel del epitelio ciliar; a ya
los β1 aumentan la producción de humor acuso y el bloqueo
reduce la producción y por lo tanto la presión intraocular es
otro uso muy importante de los β bloqueadores en el
glaucoma. Y aparte de estos hay un efecto interesante sobre
todo el Propranolol (la forma activa de la hormona tiroidea
que es la triyodotirosina pues depende de la
tetrayodotironina esa conversión que se da a nivel periférico)
entonces los β bloqueadores sobre todo el Propranolol
reduce esta conversión periférica de T4 a T3.
Problema de los β bloqueadores los no selectivos pueden
provocar foto espasmo, esto es un efecto indeseable grave,
los que logran cruzan la barrera hematoencefalica pueden
provocar esto. Un problema también; En los diabéticos por
ese alteración en el metabolismo de los carbohidratos, uno
de los problemas es la hipoglucemia, lógicamente hay unos
disparo de la actividad simpatica, son unas señales de alerta
para la hipoglucemia, los β adrenérgicos bloquean esta
señales y hace que se compliquen con un coma
hipoglicemico.
Potenciales uso de estos fármacos; hipertensión, todo lo que
es cardiovascular, síndrome coronario, el infarto, ((MONAL) y
una de esas letras es un β bloqueador que es el Metoprolol)
no se puede olvidar en infarto un β bloqueador.
En la hipertrofio obstructiva sub valvular antes de corregirla
se puede controlar con un β bloqueador, también van hacer
importantes como anti arrítmicos, también van hacer una
herramienta aquellos que tengan actividad β y α en la crisis
hipertensiva con aneurisma a nivel de la aorta, pacientes que
no estén el faya aguda, porque si están en faya aguda darle
dosis plena de un β bloqueador, es facilitarle a que se
complique el paciente, va hacer una buena herramienta para
manejar las arritmias que se producen en, el tumor de la
medula supra renal en el feocromocitoma .
No cardiovasculares, estos fármacos (los β bloqueadores)
tienen varios usos como en el glaucoma, potencialmente en
hipertiroidismo controla y de paso reduce la producción de
T3, reducen la presión a nivel de las varices esofágicas
pacientes con cirrosis, ósea reduce el riesgo de sangrado , al
modular la actividad vascular en el sistema nervioso central
es una excelente herramienta para prevenir la cefalea tipo
migraña , muy útil para controlar los síntomas de la crisis de
pánico y el trastorno de la ansiedad generalizado y pude
tener utilidad a nivel como remplazo de los anestésicos
locales .
Problemas a nivel cardiovascular lógicamente reducen la faya
cardiaca pero por sus mecanismos pueden provocar una faya
cardiaca aguda, reducen la frecuencia cardiaca pero
lógicamente pueden provocar arritmias , pueden provocar
bloqueos cardiacos , muy riesgoso usarlos en pacientes con
enfermedad vascular periférica la podemos empeorar,
recordemos que bloqueamos β no α para evitar este
problema entonces utilizamos un bloqueador α y β
probablemente es los que hoy se utilizan más en terapéutica
con excepción el Metoprolol que se usa mas en síndrome
coronario, pero en faya cardiaca utilizamos ambos.
Suspensión brusca pueden precipitar crisis de angina de
pecho y pude aparecer el riesgo de muerte súbita.
Recordando: un agonista β favorece el ingreso de potasio
óseo que lleva a hipopotasemia cuándo yo bloqueo los β,
mantengo los niveles normales de potasio, este es otro
mecanismo por el cual se reduce el riesgo de arritmia, porque
la hipopotasemia me favorece arritmia, entonces la
suspensión brusca pudieran dar entre otras cosas esto y
lógicamente gravísimo el riesgo que se provoque bronco
espasmo, a nivel central los que tiene esa capacidad fatiga
,ciclo del sueño y riesgo de depresión y lógicamente la
capacidad de los pacientes de percibir los signos de la
hipoglicemia en los diabéticos y el otro problema con el
metabolismo de los lípidos es que pueden alterar el perfil
lipidio aumentar el colesterol de baja densidad y reducir el
colesterol de alta densidad . Los pacientes que tengan
mutaciones en los receptores β van a tener más evidencia de
estos problemas y lógicamente no tiene la respuesta genética
del β bloqueador.
Otro potencia problema es que pueden llevar a alteración de
disfunción eréctil en los hombre, se considera categoría C en
el embarazo.
La selectividad no define que se mas útil uno que el otro,
realmente todos son similarmente útiles. La historia clínica
del paciente si es muy útil, si tiene enfermedad hepática, si
tiene enfermedad renal, si tiene asma, si tiene enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, si tiene enfermedad vascular
para preferir uno u otro β bloqueador.
La selectividad de β1 es importante porque hay grupos e
enfermedades donde ese efecto va hacer más selectivo
FARMACOLOGÍA CLASE 4.
SOLUCIONES HIDROELECTROLITICAS.
Las características fundamentales del agua: Primero que todo
es un excelente solvente, fuera de eso es un termorregulador
y un conductor eléctrico, por eso si van a conectar algo que
tengan cables por favor pónganse chancletas, estabiliza
membranas celulares, esto es fundamental para muchos
pacientes que tenemos en urgencias, estabilizar membrana
celular, permite la permeabilidad celular y al disociarse puede
producir iones hidrogeno. Fuera de eso también se puede
producir radicales peróxido, pero la idea es que el agua es
fundamental pero hay que saberla manejar, también puede
llegar a ser toxica. Tal vez una de las maneras de saber si el
personaje que usted tiene al frente si sabe manejar pacientes,
es si sabe hidratar un paciente y eso es fundamental llámese
en urgencias y fundamentalmente por ejemplo en cirugía.
Recordemos que siempre hacemos el balance para un
paciente de 70 kilos que más adelante vamos a desglosar los
cambios que incitan que usted crezca y quien los estimula. En
términos generales para un adulto de 70 kilos, el agua total REGULACION DEL BALANCE DE AGUA.
es del 60% de su peso o usted lo que hace es 0.6 que es la
fracción lo multiplica por el peso del individuo y de esa INGRESOS EN ml DIA EGRESOS EN ml DIA
manera usted sabe cuánto volumen está manejando ese LÍQUIDOS 1.200 INSENSIBLES 700
paciente. El líquido intracelular es el 40% del peso, el líquido ALIMENTOS 1.000 SUDOR 100
extracelular es el 20% del peso y ese 20% se divide en un 15% AGUA METABOLICA 300 HECES 200
intersticial (10.5 litros) y un 5% intravascular (3.5 litros). ORINA 1.500
TOTAL: 2.500 TOTAL: 2.500
A ustedes les llega un paciente deshidratado o cuando les
llega un paciente quemado estamos atendiendo pacientes OTROS EFECTOS:
que a duras penas se compromete un pequeño porcentaje de
su volumen extracelular, de allí que el solo hecho de que PERDIDA DE AGUA EN ml DÍA.
ustedes le aumenten este 20% les da para tener un paciente CLIMA CALIDO: Pulmones 350
en coma o potencialmente muerto. En los recién nacidos el Sudor 1.300 - 1.500
agua representa el 75% del peso corporal y en la mujer Orina 800 - 1100
representa un 50% del peso. PERDIDA TOTAL 2.450 - 2.950
EJERCICIO FUERTE: Pulmones 700
CAMBIOS EN EL AGUA CORPORAL TOTAL.
Sudor 4.000 - 5.000
Orina 500
EDAD VARON MUJER
PERDIDA TOTAL: 5.200 - 6.200
1 MES 76 76
1 A 12 MESES 65 65
Por cada grado de temperatura corporal por encima de los
1 A 10 AÑOS 62 62
37º se pierde 100 a 150 ml/día. Los requerimientos basales
10 A 16 AÑOS 59 57
de agua se correlacionan con la tasa metabólica. En general
17 A 39 AÑOS 61 50 se necesita un aporte de 1 ml de agua por cada kilocaloría
40 A 49 AÑOS 55 47 producida. (En promedio manejamos 2.500 a 2.800
MAS DE 50 AÑOS 52 46 kilocalorías). Las necesidades calóricas se pueden estimar
En el primer mes de vida es igual tanto en el hombre como en estableciendo una correlación con la masa corporal no grasa y
la mujer, esta proporción se mantiene hasta los 10 años. la superficie corporal. Si el paciente esta estresado la tasa
Vienen los cambios hormonales y comienzan a cambiar las metabólica se incrementa en un 25% a un 100%.
proporciones.
 El liquido intersticial y el plasma están separados por una ESTIMACION DE LAS NECESIDADES ENERGETICAS.
pared capilar acuérdense que tiene un endotelio simple
que va a estar sujeto a que por deshidratación o por ADULTOS: 25 a 30 kilocalorías día por kilo.
sobre hidratación usted tenga afectada la pared usted ECUACION DE HARRIS – BENEDICT: (Altura en cm., Peso en
también puede tener problemas por hipervolemia. Kg.)
VARONES: 66,47 + (13,75 * peso) + (5,0 * altura) – (6,76 *
 El líquido de los huesos no es intercambiable. En el tejido edad)
conectivo y el cartílago se moviliza con mucha lentitud MUJERES: 65,51 + (9,56 * peso) + (1,85 * altura) – (4,68 *
eso hace que muchos padecimientos inflamatorios como edad)
osteoartrosis, artritis, la respuesta sea muy lenta. Este valor nos da una idea de cuánto es lo que cada uno de
nosotros requiere para tener un adecuado balance en su tasa
 Además tenemos líquidos en otras cavidades como en el metabólica.
pericardio, peritoneal y pleural. Cualquier proceso
inflamatorio llámese apendicitis, colitis COMPOSICION ELECTROLITICA DEL LÍQUIDO
pseudomembranosa, pueden precipitar un aumento de GASTROINTESTINAL (meq).
volumen de liquido intraperitoneal y eso puede ser lo
que irrite el paciente lo que hace que sea intervenido PARAMETRO Na K Cl. HCO3
quirúrgicamente. Vomito y succión gástrica 40 20 120
Contenido del intestino delgado 110 10 100 35
 Tenemos algo que se llama líquido transcelular el cual
Bilis (Altamente alcalina) 145 8 100 35
posee una composición iónica variable y se forma por
Jugo pancreático 140 8 70 80
transporte activo celular. Allí pertenecen unas
Drenaje íleo distal del ciego 80 10 45 30
secreciones como la saliva, bilis, jugo pancreático,
Diarrea (500 ml) 130 25 90 45
gonadal, bronquial, ocular, sudorípara, gastrointestinal
(lo que le llega al duodeno al día son 9 litros),
cerebroespinal y renal. En total equivale CONSIDERACIONES A TOMAR ANTES DE LA TERAPÉUTICA.
aproximadamente a 1 litro en lo que es transcurso por
todo este sistema, no la producción día.  Observar si el volumen de agua es normal. Si existe
déficit o exceso buscar la causa. Mirar si esta hidratado,
 mirar mucosas, conjuntivas, FR, FC, piel. Un paciente con es la manera de restablecer el epitelio intestinal. Para quitarle
falla cardiaca debe tener mucho cuidado con la un poco el sabor se puede combinar con un poquito de
administración de líquidos, se debe dar oral. gaseosa por ejemplo de sabor manzana.

 Pedir siempre electrolitos. Investigar mínimo el Na y K. LACTATO: Es más estable en líquidos que el bicarbonato,
Generalmente si hay un trastorno de electrolitos hay un durante su almacenamiento. Se convierte con facilidad en
trastorno acido – base presente. bicarbonato en el hígado.

 Calcular las perdidas subsiguientes de agua y electrolitos. CONSIDERACIONES PRIORITARIAS.

En la terapéutica debe estar ajustada a los cálculos y  Puede ser híper, hipo o iso osmolar y su uso masivo
necesidades basales. Control estricto del balance puede alterar la distribución liquida del organismo.
hidroelectrolítico. Control de líquidos administrados,  Tiene una corta vida media intravascular y se distribuyen
control de líquidos eliminados. rápidamente por el tejido intersticial.
SOLUCIONES HIDROELECTROLITICAS.  Carecen de presión oncotica.
 Sirven para mantener la volemia. Si mantenemos la  La sobrecarga hídrica y de electrolitos puede forzar la
volemia mantenemos al corazón trabajando. Se utilizan actividad del sistema cardiovascular y renal. Puede
adicionando cristaloides o coloides. Los coloides son inducir coagulopatía de consumo o acidosis por dilución
mucho más caros que los cristaloides. del contenido vascular.
CRISTALOIDES: Son soluciones de electrolitos en medio
acuoso, o es agüita con azúcar o es agüita con sal. Son de bajo DEPLECION DE VOLUMEN.
costo. Carecen de proteína antigénica para evitar reacciones  Diferentes proporciones de pérdida de sodio y agua.
anafilácticas. Causas: 1- Perdidas gastrointestinales (vomito y diarrea).
2- Uso de diuréticos. 3- Secuestro de líquidos (Peritonitis,
CRISTALOIDES Na Cl. OSMOLALIDAD íleo paralítico, quemaduras: el paciente quemado que ya
SSN (0.9% NaCl) 154 154 308 no tiene piel y si no lo hidratamos rápido va a causarle un
D 5% AD 0 0 278 daño renal.)
D 10% AD 0 0 556  Manifestaciones: Anorexia, nauseas, vomito, sed, apatía
D 50% AD 0 0 2778 y enoftalmos.
SS 0.45% 77 77 154
SOLUCIÓN RINGER 147 155 280  Signos de contracción de volumen intravascular: 1-
LACTATO RINGER 130 109 274 Disminución de la presión venosa yugular. 2- Hipotensión
SSN (0,9%) Es el mismo suero fisiológico. Es una solución postural. Cuando se levantan les da desmayo. 3-
isosmolar. Es la más utilizada. Taquicardia postural. 4- Grandes pérdidas provocan
La Dextrosa (5%) me sirve para mantenimiento y aportar shock hipovolémico.
calorías en el paciente en UCI.
Se utiliza la D50% para el coma hipoglicemico. Las tres  Perdidas: 1- Hasta 1 ½ litro: Solo sed, no hay cambios. 2-
principales causas de coma son: 1- Hipoglucemia. 2- De 1 ½ a 4 litros: Sed intensa, enoftalmos, trastornos de
Alcohol. 3- Opiáceos. la conciencia (Debilidad, confusión). 3- Mayor de 4 litros:
El Lactato de Ringer se utiliza en deshidratación severa. Acentuación de los signos, coma y muerte.
Los componentes que traen son muy similares a los del
plasma.  Manejo: Hallar deficiencia de volumen total. LEC def=
0.2 * peso magro (Kg) * ((Hct/ Hct habitual) – 1). El
En Colombia a raíz de una epidemia que hubo en 1.985 o objetivo terapéutico es reponer el volumen intravascular
1.987 de cólera, se desarrollo la Solución de Pizarro, la con líquido isotónico. Luego reponer la deficiencia de
desarrollo la Universidad Nacional. AVERIGUAR QUE TRAE. volumen corporal total además de las pérdidas
CRISTALOIDES VS COLOIDES. continuadas.
SOLUCION Na K Cl. HCO3 Ca Mg Cal
EXCESO DE VOLUMEN.
SOLUCIÓN RINGER 147 4 155 4
LACTATO RINGER 130 4 109 28 3  Aumento de agua y Na: ICC, cirrosis hepática, nefrosis,
PLASMA 142 5 105 27 5 3 hipoalbuminemia.
SANGRE 75 2 50 14 3 2
COMPLETA  Manifestaciones: Edema y síntomas de sobrecarga.

CRISTALOIDES.  Manejo: Mejorar el proceso patológico, limitar la ingesta

SSN: Simula el LEC. Restituye perdida digestiva. Restituye
déficit de volumen de LEC. El suero casero se prepara en un
litro de agua agregar 4 cucharadas de azúcar y 1 cucharadita
de sal. Se debe hidratar muchas veces y de a poquito porque
de sodio, favorecer la eliminación de sal.
HIPONATREMIA.
 Nivel plasmático de sodio menor de 135 mosm/L.
 Por dilución: Restitución de pérdidas de agua y sodio,
solo lo hacen con agua.
 Sustitución con SSN.
 Intoxicación acuosa: Confusión, estupor, convulsiones,
iatrogénia.
 Aumento de la cantidad de agua. Incapacidad para que
exista una diuresis acuosa. NO PUEDE ORINAR.
 Asociada a depleción de volumen del LEC: Diuréticos (Hay
algunos que repletan muchos electrolitos), vomito.
 Asociada a exceso de volumen del LEC: Por ICC, cirrosis
hepática, síndrome Nefrótico. Existe afección de la
diuresis acuosa. Edema.
 Asociada a volumen de LEC normal: SIADH (Síndrome de
secreción inadecuada de la hormona antidiurética)
asociada a enfermedades neuropsiquiatrícas, tumor
maligno, trauma, enfermedad pulmonar.
 Manejo: 1- Perdida discreta: Administrar vía oral. 2-
Hiponatremia hipovolemia: SSN. 3- Hiponatremia
sintomática: Riesgos de reposición rápida. Sobrecarga de
volumen. mielinólisis central pontina (MPC).
MPC: Contracción de las neuronas debido a un
desplazamiento osmótico del agua. Parálisis flácida, disartria,
disfagia, ósea compromiso de pares craneales. Corrección de
la concentración de sodio más de 12 miliequivalentes en un
periodo de 24 horas. Se puede incrementar el riesgo en
pacientes con: Hipocalemia, malnutrición, alcoholismo.
HIPERNATREMIA.
 Se utiliza Dextrosa 5% en agua destilada. Porque
necesitamos dar agua solamente.
 Cuando la concentración plasmática de sodio es mayor
de 145 miliequivalentes por litro. Hay aumento de la
perdida de agua con deshidratación celular.
 Manifestaciones: Sudoración, Hiperpnea, diarrea, baja
ingesta de agua, sed, confusión, debilidad y oliguria.
HIPOPOTASEMIA.
 Cuando la concentración plasmática de potasio es menor
de 3.5 miliequivalentes por litro.
 Causas: Pérdidas gastrointestinales, perdidas urinarias
(trastorno tubular renal), diabetes, ingesta insuficiente,
desplazamiento de potasio al LIC por administración de
HCO3.
 Manifestaciones: Por debajo de 3 miliequivalentes:
Debilidad, hiporreflexia, alteración cardiaca, arritmias de
onda T baja, segmento ST invertido, alteración del ritmo
cardiaco.
 Manejo: Vía oral por la dieta: KCL oral. EV: Calcular
déficit, aplicar según gravedad= 10 miliequivalentes por
hora – 40 miliequivalentes por hora según gravedad. Es
muy raro que sea grave porque estaríamos casi en una
hiperpotasemia.
 El grado de depleción de potasio no se correlaciona bien
con la concentración plasmática de potasio. Un descenso
de 1 miliequivalentes por litro puede presentar una
deficiencia corporal total de 200 a 400 miliequivalentes.
 El bicarbonato y el citrato de potasio tienden a alcalinizar
la sangre, son útiles para corregir la hipopotasemia
asociada con diarrea crónica o la acidosis tubular renal.
HIPERPOTASEMIA.
 Cuando la concentración plasmática es mayor de 5
miliequivalentes.
 Causas: Disminución de la excreción: Insuficiencia Renal
Aguda, Insuficiencia Renal Crónica. Liberación rápida:
Acidosis grave, aumento de la destrucción lítica (trauma,
infección) más común en nuestro medio. Potasio
exógeno: Poco frecuente.
 Manifestaciones: Puede potenciar la Hiponatremia,
hipercalemia y la acidosis. Es un paciente con debilidad,
arreflexia, parálisis muscular, parestesia.
 En el EKG: Onda T aumentada con pico, Depresión
segmento ST, Disminuye la amplitud de la onda R,
Aumenta el intervalo PR, Disminuye la onda P.
Manejo:
1. Gluconato de calcio: Vienen en ampollas de 10 c.c.
Antagoniza la toxicidad cardiaca. Si el paciente está
tomando digital no debe administrarse. Viene al 10%, se
administran 10 mililitros y se esperan de 2 a 3 minutos.
2. Insulina + Glucosa: De 10 a 20 UI de insulina + 25 A 50
gramos de glucosa, que es lo que trae más o menos la
dextrosa al 5% en agua destilada. Se administra EV. Se
reducirá en 0.5 a 1.5 miliequivalentes por litro en 15 a 30
minutos.
3. Tratamiento con bicarbonato de sodio (NaHCO3)
endovenoso se utilizara solamente para una
hiperpotasemia asociada con acidosis metabólica.
4. Agonista β2 – adrenérgico: SALBUTAMOL dar de 10 a 20
mg nebulizados continuo por 30 a 60 minutos.
FARMACOLOGÍA CLASE 5.
DIURÉTICOS.
Para hablar de diuréticos hablamos del Riñón:
- Es un órgano utilizado para la excreción de productos de
desecho (urea, acido úrico, creatinina). Si usted tiene una
buena función renal puede eliminar correctamente los
productos de desecho.
- Regulación del contenido de sal y electrolitos.
- Regulación del volumen del líquido extracelular. Si se
maneja correctamente se puede manejar la volemia.
- Participa en el equilibrio acido – base. Podemos tener una
acidosis metabólica, una alcalosis metabólica, una acidosis
respiratoria o una alcalosis respiratoria.
FUNCIÓN TUBULAR RENAL:
Recordar que indiscutiblemente la primera función es la
función de filtración y se da en la capsula de Bowman que
después el túbulo renal es el que va a jugar un papel ahí
directo y fíjense en esto todos los constituyentes del plasma
son filtrados a excepción de las proteínas y así cuando usted
saca la proteína ojo porque usted puede estar teniendo ya
daño de esa capsula de Bowman y usted ya va a tener
problemas. Ustedes lo van a ver en los pacientes diabéticos
que fuera de ser diabéticos tienen daño en la tasa de filtrado
glomerular o tenían daño a nivel de la excreción de
creatinina.
Algo que va a jugar un papel en que si voy a concentrar la
orina o voy a diluir la orina es, que concentración de sodio
tenemos en determinado sitio o en el intersticio o dentro del
túbulo, por eso le dicen a usted que el transporte de sodio
fuera de los túbulos es el principal proceso de transporte
activo y ojo vamos a ver que gran parte de los diuréticos que
vamos a utilizar tienen que ver con cuanto voy a manejar de
sodio a manejar de sodio a nivel tubular, si usted puede
manipular eso se puede saber cuánto voy a excretar o cuanto
voy a reabsorber de sodio. Por eso me dicen que en los
túbulos proximales el 75% del filtrado es reabsorbido es
isosmotico, ósea mantienen esos 300 miliosmoles,
posteriormente en el túbulo contorneado proximal se va
llevar a cabo la concentración de la orina y puede llegar
fácilmente a 500 – 700 miliosmoles y después el túbulo distal
va a volver a que ese filtrado que teníamos vuelva a ser
isosmolar, ósea que cuando usted orina, usted no orina
cubitos de azúcar o cubitos de sal, sino agüita y agüita
amarilla la razón es porque se está tratando de sacar un
producto que sea isosmolar. Posteriormente en la rama
descendente del asa de Henle el agua es reabsorbida debido
a la medula hipertónica ósea que se da el fenómeno de
contracorriente, acordémonos entonces que con el fenómeno
de contracorriente estamos concentrando la orina. Después
sigue el túbulo contorneado distal y se vuelve a diluir y vuelve
a ser isosmolar.
DEFINICION DE DIURETICO: Son fármacos que favorecen la
diuresis por su acción sobre el contenido y / o volumen de la
orina. La cerveza por ejemplo es un diurético por cambios en
el volumen.
HISTORIA DE LOS DIURÉTICOS:
Antes de 1.920: Xantinas: Teofilina y cafeína
(Aminofilina). En algunos sitio de urgencias cuando
alguien llega con litiasis renal lo que hacen es dilatación
del músculo liso ureteral para favorecer la expulsión de
los cálculos por medio de la salida de mayor liquido y
utilizan las aminofilina que es un derivado de la cafeína,
también se utiliza en pacientes asmáticos. También se
usaron diuréticos osmóticos: Urea.
En 1.950: Se usaron diuréticos mercuriales orgánicos, los
cuales eran muy efectivos pero usted quedaba con falla
renal porque ese es un problema que tiene el mercurio.
Aparecen en el mercado los inhibidores de la anhidrasa
carbónica: Acetazolamida.
Desde 1.960: Cogieron la Acetazolamida y la modificaron
y aparecen entonces las Metildisulfonamidas:
Clorotiazida, Hidroclorotiazida, Bendrofluazida. Son las
más usadas.
Posteriormente aparecen la Furosemida (LASITIX),
Bumetanida y Piretanida. Aparecen luego antagonistas de la
aldosterona: Espironolactona (ALDACTONE). Tenemos otros
como la Amilorida y el Triamtereno. No se usan solos,
siempre deben estar acompañados de otro diurético de
mayor potencia. Por último tenemos la Indacrinona que en
nuestro medio no se usa mucho, es un derivado del acido
etacrinico.
¿Por qué se usan los diuréticos? En los pacientes con edema,
falla cardiaca. El problema es que hay mucho líquido en el
intersticio, lo que pasa es que si usted utiliza un diurético este
atrapa el agua del intersticio y lo arrastra al espacio
intravascular para poder ser eliminado.
CLASIFICACION POR EFICACIA O POTENCIA DIURETICA.
 De techo alto: Furosemida. Tiene la máxima efectividad
como diurético.
Torasemida.
 De techo bajo: Hidroclorotiazida. Su efectividad no es
tan alta como la Furosemida.
Amilorida.
Triamtereno.
Espironolactona.
Canrenona.
CLASIFICACION POR LA DURACION DEL EFECTO DIURETICO.
 Corta (Menor de 8 horas): Furosemida. Se necesita
poquito, es muy efectivo y dura poco. Es muy útil en
pacientes viejitos.
 Media (12 a 24 horas): Tiazidas.
Torasemida.
 Larga (Mayor de 24 horas): Espironolactona. Por su
mecanismo de acción es la duración de su efecto mayor
de 24 horas.
CLASIFICACION POR EL LUGAR DE LA ACCIÓN DIURETICA.
 Túbulo proximal: Manitol. (Diurético Osmótico). Se usa
en pacientes con edema cerebral por trauma
craneoencefálico severo.
Acetazolamida.
 Asa de Henle: Diuréticos de ASA. Furosemida.
Torasemida.
 Túbulo distal y colector: Tiazidas.
Espironolactona.
Amilorida.
Triamtereno.
ACCION DE LOS DIURETICOS.
Son fármacos que causan una pérdida neta de sal, porque si
va la sal, va el agua, sitios donde más vamos a ver la
reabsorción del soluto (Activa y selectiva): Rama Descendente
del Asa de Henle (Diuréticos de ASA) y a nivel de La Nefrona
distal (TIAZIDAS Y ESPIRONOLACTONA).
Esta la capsula de Bowman, túbulo contorneado proximal, asa
de Henle, túbulo distal, túbulo colector. Que se reabsorbe
mas en cada sitio y esto me sirve cuando voy a ser la acción
diurética. La reabsorción se realiza de la siguiente manera:
 Túbulo proximal: Sodio, Cloro y Agua. ACETAZOLAMIDA,
MANITOL.
 Asa de Henle: Sodio y Cloro. Donde ocurre el fenómeno
de contracorriente, se lleva a cabo la concentración van a
actuar LOS DIURÉTICOS DE ASA.
 Túbulo distal y colector: Agua. Estoy volviendo a dejar
isosmolar el producido del túbulo para que usted orine
algo isosmolar. ALDOSTERONA (Lo que ella hace es
retener sodio y por ende agua) Y LA ANTIDIURETICA
(Reabsorbe agua). Eso es lo que hace la cerveza se
aumenta el volumen y se bloquea la antidiurética por eso
hay necesidad de ir a orina cada rato.
MANITOL.
 Es un diurético osmótico, nombre comercial en nuestro
medio es OSMOLIN. Es una solución hiperosmolar y al ser
colocada intravascular, ella atrapa el agua y deshidrata.
 Eleva la presión osmótica del filtrado glomerular.
 Lo que busca es inhibir la reabsorción tubular de agua y
electrolitos.
 Aumenta el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración
glomerular.
 Se filtra libremente por el glomérulo. No interactúa con
nadie.
 El 80% se excreta por la orina en forma inalterada.
 Indicado en pacientes con trauma craneoencefálico,
edema cerebral, choque, hipertensión endocraneana.
 Es un medicamento NO POS, se requiere protocolo para
medicarlo y es de uso intrahospitalario.
 Normalmente se debe buscar un equilibrio que la
concentración de sodio fuera o dentro de los túbulos sea
igual. Si se coloca manitol lo que hace es que la
concentración de sodio en el interior sea menor que la
que esta exterior y entonces lo que tiene que hacer es
atrapar agua y de esta manera ocasiona una
deshidratación.
DIURETICOS DE ASA (FUROSEMIDA)
 Inhiben la reabsorción de cloro (Rama ascendente del asa
de Henle). Porque en el riñón se manejan los
transportadores o un monotransportador o un
cotransportador o un contratransporte.
 Alteran el transporte de cloro, sodio, potasio, magnesio,
hidrogeno, calcio, fosfatos y bicarbonatos. Se inhibe el
cotransporte de sodio, potasio, dos cloros. Cuales no
mencionamos: el magnesio y el calcio si se activa ese
cotransporte estos ingresan por canales electroneutros,
entre las células del intersticio renal, entonces qué pasa
si usted bloquea un cotransporte pues no voy a permitir
que haya ese intercambio a nivel electroneutro que
necesita el calcio y el magnesio para poder ingresar,
entonces se acumula.
 Aumentan el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración
glomerular.
 Disminuye la precarga (Vasodilatación venosa periférica
ayuda a caer la precarga). Indicado en pacientes con:
HTA, Falla cardiaca.
 Sirven para pacientes con falla renal oligúrica.
DIURETICOS TIAZIDICOS.
 Interfieren en la reabsorción activa de sodio. TRABAJA EN
EL TÚBULO CONTORNEADO DISTAL.
 Se pierde agua y cloro.
 Por el exceso de sodio se estimula el intercambio de
potasio – magnesio. Lo que hago es botar Potasio.
 Se activa el eje Renina – Angiotensina – Aldosterona.
 Disminuye el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración
glomerular. NO USAR LAS TIAZIDAS EN UNA FALLA
RENAL, debido a que disminuye el flujo sanguíneo renal.
 Reduce la excreción renal de calcio y de acido úrico. Se
presenta hiperuricemia.
 Es un vasodilatador. Ayuda a que haya una disminución
del edema intersticial y de sodio dentro de las células.
 Hay una reducción de calcio intracelular lo cual lleva a
una relajación del músculo liso vascular, esto podría
explicar el efecto vasodilatador.
 Se pierde sodio, cloro y se va a provocar una
Hipocalemia por ese intercambio de Potasio - Magnesio,
entonces decaen los niveles de Potasio en sangre.
ACETAZOLAMIDA.
 Actúa a nivel del túbulo contorneado proximal. Aquí hay
un contratransporte de Sodio – Hidrógeno, para producir
acido carbónico, agua y CO2, luego se puede pasar
libremente a nivel intersticial y después por la anhidrasa
carbónica puedo formar bicarbonato y así poder meterse
dentro del intersticio.
 Inhibe la anhidrasa carbónica llevando a una NO ahorra Potasio es la Amilorida, tampoco se usa solo, siempre
producción de bicarbonato. Tengo Sodio a nivel de la luz debe ir acompañado de una Tiazida.
y agua. FARMACO Cl HCO3 H2PO4
Acetazolamida + ++ ++
 A nivel ocular la anhidrasa carbónica sirve para la Manitol + + +
producción de humor acuoso. Papel oftalmológico se usa Furosemida ++ + +
por inhibir la anhidrasa carbónica y por lo tanto disminuir Hidroclorotiazida + + +
la producción de humor acuoso por ende ayuda en el
Amilorida + +/- -
glaucoma.
Espironolactona + I I
DOPAMINA.
I: NO HAY DATOS. La Acetazolamida está directamente
 Puede tener un efecto diurético. Trabaja sobre involucrada con el bicarbonato. La Furosemida bota mucho
receptores D1. cloro, bicarbonato y acido fosfórico.

 Aumenta la tasa de filtración glomerular, aumenta el FARMACO ACIDO ÚRICO ACIDO ÚRICO
flujo sanguíneo renal y aumenta el efecto natriurético y AGUDO CRONICO
diurético. Acetazolamida I -
Manitol + I
NESIRITIDE. Furosemida + -
 Es un natriurético. Por su efecto puede ser Hidroclorotiazida + -
diurético. Amilorida I I
 Se usa en pacientes con falla cardiaca severa. Espironolactona I I
 Inhiben la Renina. La Furosemida, Hidroclorotiazida y el Manitol acumulan
 Es un vasodilatador. acido úrico agudo, por eso el paciente cursa con
Unión hiperglucemia.
FARMACO BD VMB EXCRECIÓN. ESPIRONOLACTONA.
Pr
Acetazolamida Mas 60% 6 a 9 Renal
 Es un antagonista del receptor de la aldosterona.
95% horas
Manitol 0,25 a Renal (80%)  Aumenta la excreción de sodio, cloro y agua.
1,7
horas  En la década de los 80 estaba saliendo del mercado la
Furosemida 60% 98% 1,5 Renal (65%) Espironolactona pero se demostró que Inhibía el
horas fenómeno de remodelación cardiaca y vascular. Modula
Hidroclorotiazida 70% 60% 2,5 Renal la respuesta de la hipertrofia ventricular izquierda. Sobre
horas todo para pacientes HTA y con falla cardiaca.
Amilorida 50% 10% 21 horas Renal
Espironolactona 65% 90% 2 horas Renal FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS DIURETICOS.
El manitol solo es de uso EV, por tener una acción
1. ENFERMEDADES ASOCIADAS CON EDEMAS:
insignificante por vía oral. Todos los diuréticos se dan por vía
 Insuficiencia cardiaca congestiva.
oral, excepto la Furosemida que se da por vía oral y
 Síndromes renales: Nefrítico y Nefrótico.
parenteral. El Manitol y la Furosemida se excretan por vía
 Cirrosis hepática con hipertensión portal.
renal de forma inalterada en un 80% y 65% respectivamente.
 Edema pulmonar.
No hay Hidroclorotiazida EV.
+ + + +2 +2  Edema cerebral.
FARMACO Na K H Ca Mg
Acetazolamida + ++ - -- +/-
2. ENFERMEDADES NO ASOCIADAS CON EDEMAS PERO
Manitol ++ + I + ++ QUE SE ESTA MANEJANDO VOLUMEN:
Furosemida ++ ++ + ++ ++  Hipertensión arterial.
Hidroclorotiazida + ++ + -- +/-  Estados de Hipercalcemia. FUROSEMIDA.
Amilorida + -- - - -  Diabetes insípida.
Espironolactona + -- - I -  Glaucoma. ACETAZOLAMIDA.
La Furosemida es la que mas electrolitos elimina. Si no se  Alcalinización de la orina y propiciar la salida con un
tiene cuidado se puede llevar a paciente a un desequilibrio diurético.
hidroelectrolítico. La Espironolactona no es tan efectiva como
diurético, es considerado un ahorrador de Potasio, entonces REACCIONES ADVERSAS.
toca hacer una combinación diurética como por ejemplo de REACCIONES ADVERSAS DE LA ACETAZOLAMIDA:
Hidroclorotiazida y Espironolactona. Los otros que también
  Acidosis metabólica hiperclorémica. El hecho de
haber inhibido la anhidrasa carbónica precipita que
se aumenten los iones de hidrogeno.
 Litiasis renal.
 Hipocalemia.
 Somnolencia y parestesias a dosis altas.
 Reacciones de hipersensibilidad.
REACCIONES ADVERSAS DEL MANITOL:
 Expansión plasmática que puede empeorar una falla
cardiaca con edema pulmonar.
 Hiponatremia.
 Deshidratación grave con hipernatremia.
 Cefaleas, nauseas y vomito.
REACCIONES ADVERSAS DE LA FUROSEMIDA:
 Alcalosis metabólica hipocloremica.
 Ototoxicidad con dosis altas.
 Hipocalemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia,
Hiperuricemia asintomatica, Hipofosfatemia.
 Deshidratación severa.
 Reacciones de hipersensibilidad: Exantemas,
Eosinófilia y la nefritis intersticial reversible. Por ser
un derivado del Azufre.
REACCIONES ADVERSAS DE LAS TIAZIDAS:
 Alcalosis metabólica hipopotasemia, es el que más
depleta Potasio.
 Intolerancia a los carbohidratos (NO DAR A
DIABETICOS).
 Hiperlipidemias. (NO DAR A PACIENTES CON
DISLIPIDEMIAS).
 Ototóxicos.
 Hipocalemia, HIPONATREMIA, Hipomagnesemia,
Hiperuricemia.
 Reacciones de hipersensibilidad cruzada con las
sulfas y presentan fotosensibilidad y dermatitis
generalizada.
 Debilidad, Fatiga y Parestesias.
 Disfunción eréctil.
REACCIONES ADVERSAS DE LA AMILORIDA:
 Acidosis metabólica hiperclorémica.
 Hiperpotasemia.
 Litiasis renal con Triamtereno. La combinación de
Triamtereno con Indapamida ha provocado
insuficiencia renal aguda (IRA).
 Reacciones de hipersensibilidad.
REACCIONES ADVERSAS DE LA ESPIRONOLACTONA:
 Acidosis metabólica hiperclorémica.
 Hiperpotasemia.
 Disfunción eréctil.
 Ginecomastia.
 Hiperplasia prostática.
 Reacciones de hipersensibilidad.
 En animales es categoría C produce cáncer, en los
humanos no se han encontrado todavía.
PRECAUCIONES.
1- El efecto diurético depende de la cantidad de
fármaco que se encuentre en la luz del túbulo renal y
por lo tanto de la función renal tubular. Cuando la
depuración de Creatina es menor de 40 ml/min, solo
son eficaces los diuréticos de ASA, tipo Furosemida.
2- Los diuréticos de ASA y las Tiazidas provocan
Hipocalemia, los cuales predisponen a las arritmias
cardiacas en pacientes con miocardiopatías
hipertensivas o isquemias.
3- Los diuréticos ahorradores de Potasio como la
Espironolactona y la Amilorida no deben asociarse
con inhibidores de la ECA, ni en casos de deterioro
de la función renal porque van a provocar un mayor
daño renal.
FARMACOLOGÍA CLASE 6
DIURÉTICOS: FÁRMACOS USADOS EN EL SISTEMA RENINA
ANGIOTENSINA.
En 1898 Tigerstedt and Bergman (alemanes) descubren la
renina. No le dan importancia.
En 1943 Goldblatt descubre una sustancia que estaba
produciendo vasoconstricción y que esta sustancia iba a
generar hipertensión arterial.
En 1940 dos grupos al tiempo un grupo argentino y un
alemán se pusieron en la tarea y encontraron la misma
sustancia entonces el grupo de Braun – menendez le coloco el
nombre de hipertensina y el grupo de Page – Hermer le puso
el nombre de angiotonina. Pero como cosa rara gano le grupo
alemán y entonces como contribución a lo que había hecho el
grupo argentino decidieron unir los dos nombre y de ahí es
donde viene el nombre de angiotensina, angio del grupo de
Hermer y tensina del grupo de los argentinos, entonces de
aquí es donde se origina la angiotensina.
En 1950: grupos ya trabajando en forma lograron encontrar
que habían dos clases de angiotensina un decapeptido que
era la angiotensina I y un octapeptido que era la angiotensina
II y que para lograr la conversión de angiotensina dos se
encontraba una enzima que era la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) producida a nivel renal.
En 1957: Schwyzer y Bumpus logran sintetizar la angiotensina
II.
En 1958 Gross ya logra hablar de que hay un sistema el
sistema renina angiotensina (SRA) y que este sistema podría
regular la aldosterona entonces de ahí es donde viene el
sistema renina angiotensina aldosterona.
En 1968 Diez años después notamos que si tenemos una
disminución del sodio vamos a encontrar como contra
respuesta una alta secreción de renina, esto significa que
indiscutiblemente el manejo del sodio - agua el manejo de la
vasoconstricción o vaso dilatación iban a estar regidos por un
sistema y era una regulación homeostática o sea que si usted
maneja el sodio estamos manejando presión y esto es delo
que se habla acá es una regulación de la presión arterial y
regulación de electrolitos van de la mano , si usted logra
manejar el sodio en vasa de los electrólitos usted podría estar
regulando las cifras de presión arterial.
En 1970 se encuentran algunos polipéptidos que no son
activos por vía oral, empiezan a marcar la diferencias de las
búsquedas de estas sustancias, posterior mente empiezan a
encontrar que estos polipéptidos inhiben la formación de
angiotensina II o más específicamente a mediado de los 80
aparece el bloqueo de receptores de angiotensina II.
Específicamente los receptores AT1.
El angiotensinogeno es una estructura de 14 aminoácidos el
cual por acción es producido en el hígado y por acción de la
renina que es producida a nivel renal en el aparato
yuxtaglomerular vamos a producir la angiotensina I, pero si
vemos que es lo que hace la renina ella quita los cuatro
últimos aminoácidos y queda convertido entonces en un
decapeptido angiotensina I queda convertido en un
decapeptido fije que quita la, valina, isoleucina, Histidina y
Serina. Y de esa manera he convertido el angiotensinogeno
en angiotensina I.
A partir de acá se van a desencadenar y van a entrar en
acción una serie de enzimas.la angiotensina I la única
diferencia con la angiotensina II es que tienen un 1% menos
de potencia que la angiotensina II. El organismo lo que hace
es coger la angiotensina I y por acción de la enzima
convertidora de angiotensina puede perfectamente producir
angiotensina II de manera inmediata entonces es muy
poquito el tiempo que dura la angiotensina I, pero los tienen
potencia y los dos son activos.
Fijesen que tenemos otras enzimas que pueden jugar papel
en el sistema tenemos aminopeptidasas, y si vemos al
angiotensina I puede convertirse en des aspartato 1 de la
angiotensina I que hicieron es la misma secuencia pero lo
único que hicieron es quitar el aspartato en la posición 1.
Si cogemos la angiotensina II es de un decapeptido volver un
octapeptido ósea quito los dos últimos aminoácidos de la
secuencia, entonces quito Histidina y leucina y de esta
manera tengo angiotensina II, pero también podemos
observar que esa angiotensina I por acción de una
endopeptidasa me pude producir angiotensina 1-7, aquí lo
único que hace es quitar los últimos tres aminoácidos, ósea
quitamos fenilalanina, Histidina y leucina y de esa manera el
sistema como tal se regula. Después vamos a mirar, que si
usted puede llegar a producir angiotensina 3 o 1-7 o la des
angiotensina I es una manera que tiene el sistema, para
regular concentración y es un sistema que encuentra sus
salidas. Lo vas a ver de la siguiente manera.
Entonces ya vimos que el angiotensinogeno producida en el
hígado, renina producida en el riñón, produce angiotensina I y
esa angiotensina puede pasar a angiotensina II o a alguno
otros de los isómeros que tenemos ahí.
Angiotensina I por acción de la enzima convertida de
angiotensina produce angiotensina II y esta pude llegar a
producir angiotensina IV, que es una manera de regular y el
va hacer lo contrario de la angiotensina II. Pero que va a
pasar, si yo bloque con los fármacos inhibidores de la ECA, el
sistema va coger otra vía, y resulta que si llegamos a
angiotensina II (1-7), puedo coger vías alternas que pueden
llegar a producir angiotensina II para esto está trabajando
carboxipeptidasa, indiscutiblemente la vía principal, es la vía
de la enzima convertidora de angiotensina, pero hay vías
alternas para producir la angiotensina II y generar la
respuesta que uno no quiere que se presente por eso viene la
lucha en que usamos inhibidores de la enzima convertidora o
la otra herramienta farmacológica que aparece a mediados
de la 80 es antagonistas de receptores de angiotensina II seria
mucho mas local mas especifico y estaríamos evitando las
vías alternas , porque le estoy pegando directamente a la
angiotensina II que es la responsable de la respuesta presora
en el paciente con enfermedad cardiovascular.
En el año 2000 aparecen dos grupos trabajando y
encontraron que había una enzima convertidora de
angiotensina relacionada con carboxipeptidasa, significa que
estamos teniendo otra vía diferente, donde tenemos una
ECA2 esto significa enzima convertidora de angiotensina
relacionada con carboxipeptidasas. La ECA2 esta relaciona
con dos cosas importantes unos que va a producir una
angiotensina que se llama la angiotensina II (3-8) lo único que
hace es coger desde el aminoácido 3 hasta el aminoácido 8 de
la angiotensina I y la produce la angiotensina II, ósea ella está
cortando en ese fragmento y está relacionada con el oxido
nítrico, específicamente con la sintasa del oxido nítrico neural
ella va a tener una respuesta sobre la respuesta vascular que
tenemos en un paciente con compromiso de hipertensión ,
entonces si suprimimos esta línea, vamos a tener una
disminución en la respuesta de la INOS ( sintasa de oxido
nítrico) y esta va tener respuesta en que vamos a tener una
respuesta vasoconstrictora. A partir del 2000 aparase esa
nueva isoenzima.
REGULACION DELA RENINA
Hay tres procesos importantes: Dos a nivel del riñón y uno a
nivel del SNC. Los dos a nivel del riñón son los siguientes:
primero lo que hay o lo que actúa sobre la macula densa, la
macula densa está involucrada en hacer reabsorción de
cloruro de sodio, a nivel de esa macula, y ella lo que hace es
aquí un estimulo negativo, si aumenta la reabsorción no
necesito liberar renina; la renina se libera solamente si se
disminuye la reabsorción de sodio, si se retiene sodio, está
dejando agua y por lo tanto se está aumentando el volumen
circulante. La reabsorción de sodio en la macula densa es un
estimulo negativo sobre la liberación de renina, pero la
reabsorción de cloruro de sodio en la macula densa, está
involucrada con la producción o no de prostaglandinas
eicosanoides, porque las prostaglandinas pueden por un
estimulo positivo aumentar la liberación de renina. Entonces
si hay una buena reabsorción de cloruro de sodio, se inhibe la
producción de eicosanoides y se inhibe la liberación de
renina.
La renina se regula por intermedio de la vía de los baro
receptores intrarrenales, los baro receptores lo que hacen es
registrar cuánto es la presión en el vaso a nivel pre
glomerular ósea que presión es la que lleva la arteriola
aferente antes de entrar al glomérulo, a hora si tengo una
presión adecuada no necesito liberar renina, ósea que la
liberación de renina se va a dar en el momento que esta vía,
de baro receptores le diga que se ha caído la presión antes de
entrar al glomérulo, ósea que también es negativo.
Y la vía que es dependiente del SNC, es la vía de receptores β
adrenérgicos, por la vía de activación receptores de β1
adrenérgicos, perfectamente me están diciendo que si yo
tengo una adecuada respuesta central de estas receptores β1
es un estimulo negativo sobre la liberación de renina, si se
cae la respuesta de β1 se libera renina. A hora que pasa si se
libera renina, el va a activar receptores AT1 de la
angiotensina II, entonces formamos angiotensina II, actúa
sobre el receptor y el dependiendo del nivel que tenga de
angiotensina va a decir ya no necesito mas renina, ose que es
un sistema de retro alimentación de asa corta. La liberación
de renina pongo angiotensina II; la angiotensina II va actuar
sobre receptores AT1 y esta activación le va a decir a la renina
que no se libera más. Es una manera de contra regular la
liberación de renina.
A hora tenemos el otro estimulo, si se forma angiotensina II,
que actúa sobre el receptor AT1 de la angiotensina II el va
activar el aumento de la presión arterial, si aumenta la
presión arterial, viene le proceso de control negativo, le va a
decir al tono simpático que no le envié información a la
renina. De esta manera, la misma angiotensina II puede, ella
misma después de haber aumentado la presión arterial; pero
al haber caído el tono simpático, disminuir la liberación de
renina.
Entonces tenemos dos estímulos a nivel renal y un estimulo a
nivel SNC y tenemos dos mecanismos de retro alimentación:
uno de asa corta que es la angiotensina II sobre el receptor
AT1 trabajando sobre la misma renina o angiotensina II
trabajando sobre el receptor AT1 que me aumenta la presión
arterial por vasoconstricción por aumento de la resistencia
vascular y esta aumento de la resistencia, hace caer el tono
simpático, al caer el tono cae la liberación.
La renina es producida cuando el angiotensinogeno es
liberado es una α2 globulina. Producimos angiotensina I que
va a la enzima convertidora de angiotensina que se
encuentra en el pulmón. Esta fue una de las cosas para que el
señor Sergio Ferreira, brasilero, el encontró trabajando con
culebras a la sininasa II, que se encuentra a nivel pulmonar
que es la que rompe la acción de la Bradiquinina que es una
sustancia potente vasodilatadora, entonces resulta que la
enzima convertidora de angiotensina es la mima sininasa II,
entonces convertimos angiotensina II y fijémonos como la
angiotensina II vamos a tener receptores en cerebro, corazón
, corteza suprarrenal , riñón y sistema vascular.
El receptor AT1 que es el que tiene mayor relación con la
respuesta vascular, es un receptor que está involucrado con
la proteína G. La angiotensina II cuándo actúa sobre el AT1
entonces va a utilizar una αq, que va a promover la
fosfolipasa C, IP3, y esto va a desencadenar aumento de la
concentración de calcio intracelular y esto va a corresponder
a las respuestas que observamos sobre le musculo liso
vascular, toda la respuesta generada por esta IP3; va a
desencadenar algo que se llama las respuesta inmediatas de
la angiotensina II , pero resulta que es sistema de renina
angiotensina también está involucrado en el crecimiento
celular y eso pude corresponder la proliferación del musculo
ventricular izquierdo en los pacientes hipertensos; asea una
hipertrofia ventricular , ese aumento de las respuesta de los
fibroblastos, el porqué el endotelio vascular está fallando ,
porqué está promoviendo el crecimiento de fibroblastos y es
por una respuesta mucho más lenta , que se da por acción de
las MAP cinasa.
Fijesen que tenemos respuesta inmediatas, que es la
respuesta vascular y respuestas mediatas que es crecimiento
celular por activación de fibroblastos. Las angiotensinas
están involucradas en la hipertensión arterial, en la
enfermedad arterial coronaria, en la hipertrofia cardiaca, de
esa hipertrofia ventricular izquierda, en la faya cardiaca y en
la enfermedad renal diabética, ósea que si yo logro manipular
el sistema renina angiotensina estaríamos involucrándonos
en cada una de estas enfermedades entonces ya podemos
saber en cuáles son las indicaciones en las cuales estoy
utilizando el inhibidor de la ECA: pacientes con hipertensión
arterial, enfermedad coronaria o síndrome coronario agudo ,
hipertrofia ventricular , falla cardiaca y la enfermedad renal
diabética.
La angiotensina II, IV, II (4-8); trabaja en cerebro, riñón,
glándula adrenal, ovario, útero.
Angiotensina I, angiotensina I (2-10) angiotensina II, III,
angiotensina II (4-8), angiotensina II (1-7), angiotensina IV;
son abundantes en el plasma humano.
Sin aumentar el gasto cardiaco sin aumentar la frecuencia
cardiaca, ni la contractibilidad. El sistema la angiotensina I se
convierte en angiotensina II, no es que hay se necesite un
fenómeno para presentar el cambio se transforma en
angiotensina II y fuera de seo disminuye la velocidad de
activación de la bradicinina porque esa sininasa II que es la
ECA está trabajando en la conversión de angiotensina I a
angiotensina II. Pero que sucede si hay vasodilatación hay
caída en la vasoconstricción ósea que estamos disminuyendo
esta disminución del angiotensina II, estamos diciendo que la
angiotensina está dando una respuesta vasopresora ósea que
si hay vasodilatación hay descenso de la angiotensina II,
porque esa enzima convertidora está pasando a sininasa II,
hay aumento de la bradicinina por lo tanto hay un aumento
en el efecto vasodilatador.
Entonces este sistema está jugando: o tenemos
vasodilatación o tenemos vasoconstricción, por lo tanto si se
cae la angiotensina II cae la secreción de aldosterona por lo
tanto hay caída en la retención de sodio y agua.
Se presenta vasodilatación es por varias cosas: caída en la
vasoconstricción por descendió la angiotensina II y dos hay
aumento de la bradicinina efecto vasodilatador y fuera de eso
cae la secreción de aldosterona: caída en la retención de
sodio y agua.
La angiotensina II termina en angiotensina IV.
Angiotensina IV
Administrada centralmente es coger la angiotensina IV e
introducirla dentro del sistema nervioso en animales y se
observo que: produce un efecto presor reducido ósea que la
actividad de la angiotensina IV no totalmente lo contrario a
la angiotensina II, que actúa como vasodilatador en la
vasculatura renal y cerebral, observemos como toda esa
respuesta está siendo modulada, ósea no siempre voy a tener
todo sobre angiotensina II sino que esa angiotensina II al
pasar a angiotensina IV va a dar la respuesta contraria actúa
como vasodilatador en la vasculatura renal y cerebral , hay es
importantísimo la acción de la péptidasas porque son las que
están produciendo la angiotensina IV y transformaríamos la
señal de la angiotensina.
Resumiendo lo primero que se presenta es el fenómeno de la
angiotensina II ósea que está teniendo un aumento en la
vasoconstricción y el organismo lo que hace es coger la
angiotensina II y volverla angiotensina IV para que haya
vasodilatación. El sistema lo que siempre busca es equilibrio.
Le receptor de la angiotensina II en algunas células puede
tener hasta doce segmentos transmembrana α hélice.
Receptores de angiotensina
Tenemos AT1, AT2 y AT4. Pero el que nos interesa es el AT1
porque es el nos está dando la respuesta presora, los AT1
tiene una alta afinidad por angiotensina II, si cogemos el AT2
ya la angiotensina II a perdida vigencia.
Si estamos buscando antagonismo de la angiotensina II sobre
receptores AT1, porque no buscar también un agonista que
tenga actividad sobre receptores AT4 porque el AT4 tiene
actividad sobre la angiotensina IV y ya se dijo que tiene una
respuesta vasodilatadora.
El AT1 si se acopla a proteína G, el AT2 no se acopla a
proteína G, si no es un, receptor de actividad catalítica.
El receptor AT1 tiene dos subtipos: AT1A y AT1B. El AT1A es el
que nos importa porque está involucrado con el musculo liso
vascular, riñón, es el que se acopla a la proteína G, es el que
media la vasoconstricción inducida por angiotensina. Ósea
que en últimas lo que está haciendo estos antagonistas de los
receptores del AT1 de la angiotensina II es pegarle a este
subtipo de receptor (AT1A). El AT1B está más central se
involucra la glándula pituitaria anterior del gato que está en la
glándula adrenal, en el órgano subfornical (SFO) o sustancia
subfornical y (OVLT) órgano basal de la lamina terminal,
también a nivel central, el 95% de la secuencia es similar a la
del AT1A y media la secreción de la corticotropina o
corticotrofina (ACTH) y de la prolactina (PRL), aldosterona.
Hay una respuesta inmediata y otra mediata; la respuesta
inmediata es por el receptor metabotrópicos Gq que al final
lo que vamos haber es una aumento de la concentración de
calcio intracelular y esto va a dar como respuesta aumento de
la contractibilidad, aumento de la frecuencia cardiaca y por lo
tanto aumento del gasto cardiaco, aumenta el tono
arteriovenoso, aumento de aldosterona por lo tanto aumenta
la reabsorción de sodio y esto va hadar como respuesta
aumento del volumen circulante; miremos que es una
respuesta inmediata.
Por el otro lado; por la actividad del DAG (diacilglicerol):
transloca la proteína G, activa un intercambiador de sodio por
protones (Na+ / H+), activa la fosfolipasa A2, al activar la
producción de la fosfolipasa A2 me va a llevar a la producción
de eicosanoides y prostaglandinas, favorece la expresión de
factores de transcripción celular el (Erg-1, C-fos y c-jun)
(estos también están involucrados en procesos del SNC,
cambios del comportamiento , la depresión , apoptosis
celular) y fuera de eso cierra canales de potasio.
El receptor AT1A en el hígado y en la hipófisis activa una
proteína Gi y al activar una proteína Gi caen los niveles de
adenilato ciclasa por lo tanto caen los niveles de AMP cíclico:
si no tenemos el segundo mensajero se van a desencadenar
el resto de respuestas que supuestamente debemos conocer.
El AT2 no tiene nada que ver aquí porque primero son
receptores totalmente diferentes de actividad catalítica
utilizan guanilato ciclasa y tirosinfosfatasa; la tirosinfosfatasa
va a inhibir la fosforolisación de proteína. La importancia que
se ha observado del AT2 es en el periodo fetal el cual
desencadena el flujo plasmático renal y aumenta la
natriuresis, disminuye el crecimiento de las arterias y
provoca vasodilatación, fijesen que es total mente contaría a
la angiotensina II trabajando sobre receptores AT1.
Fuera de eso disminuye la proliferación de las células
musculares lisas vasculares. Fijesen que estaríamos pensando
todo eso que estaría asiendo el inhibidor de la ECA para la
angiotensina sobre el AT1, pero lo está haciendo la
angiotensina sobre el AT2.
Un inhibidor de la ECA tendría el problema que inhibe la
angiotensina II totalmente usted estaría disminuyendo la
actividad sobre AT1; si usted tuviera una antagonista no
selectivo usted estaría inhibiendo tanto lo bueno como lo
malo; en cambio hoy tenemos antagonistas competitivos de
los receptores de la angiotensina I del AT1 entonces se va la
angiotensina II para los AT2.
En pacientes hipertensos se utilizan hoy en día inhibidores de
la ECA más un ARA II, no hacen lo mismo uno está
bloqueando una enzima y el otro está bloqueando un
receptor.
Ojo leer de Goodman lo cambios polimórficos de los
receptores, donde explica el polimorfismo de por lo menos 15
enfermedades todas relacionadas con la parte vascular.
RECEPTOR AT4
Está presente en cerebro, medula espinal, colon, próstata,
vejiga, glándula adrenal, riñón, Corazón.
En el SNC: áreas postrema, bulbo, área pre óptica y órganos
circunventriculares, todo esto se ha hecho sobre todo en el
modelo de ratas y se observa que la angiotensina esta
involucrada en memora, atención, comportamiento,
regulación vaso motora, secreción de vasopresina,
mecanismo de la sed, secreción de la ACTH (corticotropina),
secreción de catecolaminas; ACh (acetilcolina), DA
(dopamina), 5-HT (serotonina), GAB (GABA).
SNP: amplifica la actividad simpatica, si es a nivel pre
sináptico aumenta liberación de catecolaminas, disminuye la
receptación de esas catecolaminas y aumenta la biosíntesis
de neurotransmisores. Y a nivel post sináptico potencia la
Noradrenalina al parecer lo que observan un aumento en la
sensibilidad del receptor ósea el receptor se vuelve más
sensible a la actividad nora-adrenergica.
Sobre la pared vascular: hay dos respuesta la inmediata y la
tardía; contracción de células musculares lisas, crecimiento
de la células musculares lisas que es mediado por las Map
cinasas, a favor de formación y maduración de fibroblastos y
síntesis y liberación de la matriz extracelular, ósea que esto
va a tener cambio tanto en la pared del vaso como el pared
cardiaca.
Sobre el Corazón: tenia efecto inotrópico y cronotrópico
positivo.
Sobre el riñón: cae el flujo sanguíneo renal, aumenta la
presión intraglomerular, cae la natriuresis por lo tanto
aumenta la reabsorción de sodio donde (en el túbulo
contorneado proximal TCP y en la rama ascendente del asa de
Henle RAAH) y este aumentó de la reabsorción de sodio, se
vio por dos mecanismos, por la caída del AMP cíclico y
aumentó del intercambiador sodio por hidrogeno,
aumentando la reabsorción. Y se aumento reabsorción,
aumento el volumen circulante, además en este riñón voy a
aumentar la presión hidrostática glomerular provocando una
híper filtración y esto conlleva a una micro albuminuria y
proteinuria.
ESTRATEGIAS PARA IMPEDIR LA FORMACION Y/O
ACTIVACION DE LA SENAL PARA ANGIOTENSINA II.
Inhibición de la ECA, inhibición de la síntesis de renina,
antagonista no péptido selectivo del receptor de angiotensina
y aquí dio lugar para la familia de los sartanes, inhibidor de las
enzimas metal endopeptidasa o inhibición de las
aminopeptidasas la AmA y AmB, tenemos la amastatina AmA
y la Bestatina AmB.
INHIBIDORES DE LA ECA.
El grupo de Sergio Ferreira; en la décadas de los 60 estuvo
trabajando con una variedad de serpiente que era la
(Bothrops jaracaca) y en ella pudo aislar la sininasa II la cual
era la que inactivaba a la Bradiquinina. Posteriormente Erdos
logro decir que la ECA es la misma Kininasa II o sininasa II; a él
si le dieron todos los meritos y al otro solo gracias. Estos
inhibidores de la ECA muchos son pro fármacos, pero posean
la mayoría una alta Biodisponibilidad y estos pro fármacos
son activados por esterasas.
Ejemplos: se clasifican de acuerdo al grupo que tenga en sus
cadenas laterales; grupos sulfhídrilo entonces el papa de
todos el que está en el pos el Captopril.
Los que tienen grupo dicarboxilo, el que está en el pos; el
Enalapril, los no pos: Lisinopril, Quinapril, Ramipril. El
Enalapril hay una versión parenteral que es el Enalaprilato
este es solamente para la administración parenteral.
Los que contiene grupo fosforo: Fosinopril.
La acción que realiza estos inhibidores es interaccionada con
el átomo de zinc que tiene la enzima convertidora en su sitio
activo, entonces de esta manera es que interactúa, tiene
todos buena Biodisponibilidad entre el 60 al 80 % , todos
tienen una vida media amplia excepto l Captopril, que tiene
una vida media de dos horas. Y todos los inhibidores de la
ECA poseen una eliminación dual; excepto el Enalapril,
Lisinopril, cuya excreción es netamente renal, dual es que una
parte lo hace por riñón (numerador) y otra por las eses
(denominador), entonces tenemos Captopril 80/20, Quinapril
60/30, Ramipril 90/10.
Indicaciones: en el paciente hipertenso va hacer caer la
presión arterial sistólica y fuera de eso cae la presión arterial
media, aumenta el flujo sanguíneo en el riñón y en el bazo,
pero algo importante y es que no modifica el flujo en el
cerebro, ni en el corazón, ni en la piel, entonces estoy
mejorando el flujo en el riñón sin modificar el flujo en el
cerebro y en el corazón.
Mejora el remodelado vascular, el remodelado cardiaco y la
disfunción endotelial. En la faya cardiaca reduce la
mortalidad, y pude ser usado desde una disfunción
ventricular asintomatica hasta una faya cardiaca congestiva
significativa. En el infarto agudo del miocardio reduce la
mortalidad al iniciar 24 horas después del evento e iniciar la
terapia con inhibidores de la ECA y se encontró mejor
respuesta de este paciente cardiópata, la otra indicación la
nefropatía diabética.
Algunas reacciones adversas: angioedema se explica por esa
potenciación de la cininas, tos (5 – 20%) más en la mujeres
esto puede ser por acumulación de la bradicinina, de la
sustancia P y de prostaglandinas en los pulmones,
hipotensión; en pacientes que tengan renina alta o depresión
salina, lo que sea visto es que hay una venodilatación con una
acción parasimpática asociada, como es una acción
parasimpática no hay taquicardia, que es lo que un espera
cuando hay hipotensión que por una respuesta refleja le dé
taquicardia, este no. La hipercalemia o la hiperpotasemia
hay que tener cuidado con esto y por eso de vez en cuando
hay que pedir electrolitos séricos para saber cómo va ese
potasio, pacientes con faya renal, por caída en la liberación
de aldosterona, otra cosa que provoca es la insuficiencia renal
aguda por estenosis bilateral de la arteria renal. Neutropenia
si se usa con el Alopurinol es una sustancia utilizada para
pacientes con hiperglucemia si usted mezcla los dos después
de tres meses de tratamiento puede entrar en la neutropenia.
INTERACIONES: Aines por aquello de las prostaglandinas;
antiácidos, diuréticos tipo Amilorida ósea los ahorradores de
potasio pueden incrementar esa hipercalemia, Digoxina y litio
estos dos aumentan la concentración plasmática del
inhibidor. Esto es de consideración en el paciente con faya
cardiaca estadio tres y cuatro funcional.
LOS ARA II: los antagonistas de los recetores AT1 de la
angiotensina II. Hay aparece la familia de los sartanes
entonces tenemos el Irbesartan, Losartan, Valsartan, estos
tres son los que más se usan en Colombia, ninguno es pos,
todos son no pos, ósea toca hacer un protocoló para poder
mandar cualquiera de esos. Y si esta el único que es el
Losartan.
Derivados trifenilmetil acrílico: Eprosartán,
ANTAGONISTAS ARA II COMPETITVOS.
Cae calcio intracelular, cae la respuesta de la corteza
suprarrenal, cae la conducción neuronal, cae las Map kinasas
(proteínas cinasas activas por mitogenos), tienen una acción
antioxidante. Cuándo hay una disfunción endotelial puede
haber inactivación del oxido nítrico por especies oxidantes de
oxigeno que pueden precipitar todos este daño que se
encuentra a nivel celular por la actividad de radícales libres de
oxigeno; por lo tanto por esa actividad sobre las Mao kinasas
inhiben el desarrollo de la aterosclerosis, caen la cantidad de
leucocitos que hay cerca de las lesiones, caen toso aquellos
agentes inflamatorios que va a estar cercar de la lesión
aterosclerótica, que es lo que a aumentar la producción del
ateroma y esa placa puede hasta romperse que es por
actividad de estas sustancias pro inflamatorias, estabiliza la
placa del ateroma y previene le proceso trombótico, pero no
se pude decir que es un antitrombótico solo previene.
La Biodisponibilidad ya no es tan buena como la tiene los
inhibidores de la ECA, excepto el Irbesartan.
La Biodisponibilidad: Losartan 33%, Irbesartan 60 – 80%
Valsartan 25% esto me está diciendo que tiene un importante
efecto del primer paso, tiene un amplio volumen aparente de
distribución (VAD), y ellos todos tienen una excreción dual , el
numerador renal y el denominador materia fecal . Entonces el
Losartan 75/25, Irbesartan 20/80, Valsartan 20/80. El
Valsartan interacciona con alimentos en un 50%, entonces en
lo posible debe ser dado con el estomago vacío. El Irbesartan
es el más afín por el AT1, sigue el Valsartan y por ultimo
Losartan el es el menos afín sobre el AT1.
La inhibición se considera insuperable, como son fármacos
nuevos no hay estudios en la mujer embarazada y no usar si
el paciente tiene hipercalemia.
FARMACOLOGÍA CLASE 7
INSUFICIENCIA CARDIACA.
Se presenta en un 2% en la población pero puede aumentar
con el incremento de edad. La ECV es una de las principales
causas de morbimortalidad en nuestro país y en muchos
países del mundo, y entre ellos hay diferentes causas q
contribuyen a la enfermedad CV, tenemos x Ej. La
insuficiencia cardiaca (IC).
IC: cuando un corazón se declara en insuficiencia? R/ cuando
la FE es menor del 60%. Un corazón es insuficiente cuando ya
no es capaz de hacer lo q tiene q hacer a pesar de haberlo
intentad, que intento hacer? Primero tuvo q decir: los tejidos
me están pidiendo más oxigeno, me están pidiendo más flujo
sanguíneo, me están exigiendo cumplir con las necesidades
metabólicas, y como hay algo q no me está dejando trabajar
bien, yo tengo q empezar por un mecanismo de
compensación q es tratar de incrementar la fuerza con la cual
yo bombeo, y me toca hacer crecer mi ventrículo, entonces:
Se hipertrofia el ventrículo. Si ese mecanismo compensatorio
no es suficiente, hay q seguir garantizando volumen, me
están pidiendo volumen de la periferia, entonces me toca
responder con volumen y me dilato, xa tratar de almacenar y
enviar mas volumen, finalmente cuando este elemento
compensatorio tampoco resulta suficiente para atender las
demandas metabólicas pues definitivamente se declara
insuficiente, y empiezan a presentarse una serie de signos y
síntomas característicos de esta entidad.
Entonces cuando el corazón se vuelve insuficiente y no es
capaz de hacer lo q tiene q hacer después de haberlo
intentado por varios mecanismos de compensación, pues
definitivamente ocurre esto.
IC concepto: es un estado fisiopatológico, en el cual el
corazón es incapaz de suplir las necesidades y las demandas
de oxigeno y de irrigación sanguínea a una determinada
frecuencia y con una determinada fuerza de contracción. Es
una definición sencilla q tiene de fondo una serie de eventos
y mecanismos fisiopatológicos importantes.
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS:
 NIVEL HEMODINAMICO Y NEUROENDOCRINO:
  activación del sistema nervioso simpático (SNS): si el
corazón empieza a fallar, se activa el SNS para tratar
de mantener el estimulo adrenérgico que mantiene
la actividad cardiaca.
 disminución en la perfusión tisular: compromete la
TFG, y compromete o disminuye el flujo sanguíneo
renal, esto es detectado por el aparato
yuxtaglomerular en vecindad con la arteriola
eferente y se activa el SRAA.
 activación del SRAA: esto tiene varias repercusiones,
mas adelante veremos q hay una respuesta de ajuste
rápido, y una respuesta de ajuste más despacio.
Además, la activación del sistema renina
angiotensina aldosterona (SRAA) incluye dos fases:
una fase temprana y una fase tardía. Este sistema
pretende, estimular la activación simpatica, como
también promover la retención de Na y agua a través
de los túbulos renales, es un efecto compensatorio
para tratar de aumentar la precarga; hay aumento
del volumen intravascular, en un intento de
aumentar la precarga, para mantener el
volumen/latido y el GC.
Pero el problema no es solo hemodinámico y
neuroendocrino, el problema también se extiende a nivel
celular, y vamos a encontrar:
 A NIVEL CELULAR:
 a nivel de los miocitos, se va a aumentar la
proliferación tisular.
 hay una disfunción contráctil del miocito.
 y una alteración en la homeostasis del Ca.
 hay remodelamiento del tratamiento cardiaco, q
compromete aun mas su capacidad contráctil.
 hay disrupción en el acoplamiento de la actina y la
miosina; la troponina y el Ca; hay una desregulación
y una alteración del balance del Ca q compromete la
capacidad contráctil del corazón.
 También hay una desregulación de los Receptores B-
adrenérgicos en su respuesta a la interacción con
agonistas endógenos tipo NA.
 Hay alteración en los protooncogenes q están
determinando cambios en la transcripción en
proteínas del miocito.
La desregulación a nivel de Receptores B-adrenérgicos, se
produce porque una Fosforilación del Receptor x una
proteincinasa de tipo A, q disminuye la formación de AMPc;
segundo mensajero q es vital en la contracción de la fibra
miocárdica.
La bioquímica y la biología molecular, ha cambiado el
concepto de IC, q antes se consideraba una serie de
mecanismos fisiopatológicos de tipo vascular, de tipo
endocrino, y hoy sabemos mucho mas de eso, y se han
aumentado no solo las explicaciones de porque los
medicamentos q son utilizados tienen efecto importante en el
control sintomático de este estado fisiopatológico, sino que
ha permitido la investigación de nuevas alternativas
terapéuticas con los medicamentos.
PRINCIPALES RESULTADOS FISIOPATOLOGICOS Y
HOMEOSTATICOS Y NEUROENDOCRINOS DE LAS
RESPUESTAS COMPENSATORIAS Y LAS ALTERACIONES A
NIVEL VASCULAR Y CELULAR:
Como se traduce eso en el paciente?, que ocurre? Que
evidencias tenemos de que eso está ocurriendo?
1. si hay actividad simpática, y hay actividad del SRAA en un
mecanismo de ajuste neuroendocrino, eso se va a expresar a
nivel vascular: incremento de la RVP, aumento de la
postcarga. Aquí va un primer blanco farmacológico q seria:
utilizar fármacos con efecto vasodilatador arterial.
2. hay aumento de la FC.
3. hay un aumento de la precarga; las estrategias
farmacológicas xa disminuir la precarga: es usar fármacos q
disminuyan el volumen intravascular, q aumenten la
capacitancia venosa; la estrategia no es solamente promover
el aumento de la capacitancia venosa, o promover la
excreción o la perdida de volumen IV, sino impidiendo q se
aumente el liquido IV, y eso lo hace en el riñones, o
promueve la excreción de Na y agua: la ALDOSTERONA.
4. el principal problema en el paciente con IC es el
compromiso de su contractilidad. La estrategia a utilizar es:
tenemos la posibilidad de estimular la fuerza de contracción
del corazón, y a esos fármacos los denominamos inotrópicos
positivos.
Ojo, entonces tenemos diferentes estrategias q pueden ser
utilizadas en forma combinada, entonces podemos utilizar
fármacos q ayudan a disminuir la exigencia sobre el trabajo
del corazón q ya de por si se ha declarado insuficiente, bien
sea mediante los mecanismos de hipertrofia o dilatación,
entonces podemos hacer varias cosas.
DESREGULACION DEL SNA
Hay otro actor principal, también tenemos la desregulación
del SNA entonces hay una pérdida del control reflejo de la PA
en los barorreceptores, y esto va a impedir de alguna manera,
q halla un mecanismo q juegue o se adecue, y halla una
buena respuesta a los mecanismos compensatorios q van
orientados a mejorar el trabajo cardiaco.
Entonces vamos a ver con más detalle, sabiendo que es lo
que le ocurre al corazón, que ocurre a nivel hemodinámico, y
q ocurre a nivel celular.
La IC es un síndrome clínico que tiene síntomas y signos de:
1. Sobrecarga de volumen, y esta puede ser IV como
también intersticial; cuando aumenta la presión
hidrostática sobre los vasos sanguíneos por
 incremento del líquido IV tenemos paso de líquidos
al espacio intersticial, y tenemos el edema.
Manifestaciones de inadecuada perfusión tisular, y vamos a
tener la instauración de mecanismos neurohumorales y
renales compensatorios.
La IC se ha podido clasificar de diferentes maneras:
1. DE ACUERDO AL TIPO: si es sistólica o diastólica.
2. DEPENDIENDO DE LA EVOLUCION: si es aguda,
crónica, si es crónica agudizada, o crónica
agudamente descompensada.
3. SEGUN ETIOLOGIA: si es isquémica, si es
hipertensiva, si es de origen valvular, si es de tipo
restrictivo, o si es de tipo congénito.
También lo podemos clasificar según la sintomatología, es
decir, de acuerdo a la clase funcional.
CLASIFICACION FUNCIONAL
Nosotros tenemos en este momento, la aceptación de 2
formas de enfocar la clasificación funcional, q es base
también para decidir la utilización de determinado grupo de
medicamentos. Todavía subsiste la clasificación funcional de
la Asociación del Corazón de New York, q nos dice q nos
clasifica 4 clases funcionales:
CLASE I: es un paciente asintomático.
CLASE II: es un paciente con síntomas, pero q puede
desarrollar sus actividades habituales.
CLASE III: son pacientes con síntomas de IC, y q sus
actividades diarias, son menores a las habituales. Ya el
paciente tiene un compromiso, q le impide desarrollar su
actividad diaria habitual.
CLASE IV: cuando el paciente aun estando en reposo,
presenta síntomas de IC.
CLASIFIACION SEGÚN ESTADO:
Otra clasificación es de acuerdo al estado, y se designa con las
letras A, B, C y D.
ESTADO A: Hay alto riesgo para falla cardiaca, pero sin
compromiso de la estructura cardiaca, y hay ausencia de
síntomas. (Tiene factores de riesgo pero no hay compromiso
de la estructura del corazón).
ESTADO B: Implica enfermedad estructural del corazón, pero
sin signos ni síntomas clínicos de IC.
ESTADO C: También hay alteración estructural del corazón,
con síntomas previos o concurrentes de falla cardiaca.
ESTADO D: es la IC refractaria, esto es la IC q no responde a la
terapéutica convencional y requiere medidas especiales de
intervención. Entonces, ya incluye una serie de pacientes q
son de difícil manejo, q requieren cuidado especializado, y q
son más costosos para el sistema de salud, precisamente x su
condición clínica.
Bien sea, estas clases funcionales del 1 al 4, o bien sea, los
estados clínicos de la A hasta la D, nos van a orientar en la
toma de decisiones en relación con el tratamiento.
Una de las principales respuesta a la hipoperfusión tisular, y a
la disminución del flujo sanguíneo renal es la activación del
SRAA circulante, porque también hay sistemas locales de
RAA: en los riñones, en el corazón, en el endotelio vascular, a
nivel cerebral, y cumple con funciones específicas. Aquí nos
estamos refiriendo al SRAA CIRCULANTE.
SRAA CIRCULANTE.
Cuando se activa este sistema q va a ocurrir?
1. Vasoconstricción arterial y venosa, con un
incremento de la RVP.
2. Se incrementa la síntesis y liberación de aldosterona,
promoviéndose la retención de Na y
secundariamente de agua, por efecto osmótico. Pero
+
también tiene un costo q es con el K
3. Este SRAA circulante, tiene como característica
incrementar la actividad simpática, y es
arritmogenica para el corazón, y eso puede
contribuir a la muerte súbita.
En los pacientes con IC, se activa una RESPUESTA
PRESORA RÁPIDA, que está caracterizada por:
RESPUESTA PRESORA RAPIDA DE LA ANGIOTENSINA:
1. Vasoconstricción directa.
2. Aumento de la actividad adrenérgica periférica:
q se traduce x un incremento en la liberación de
NE; por Ejemplo: se sabe q la angiotensina II es
capaz de estimular la liberación de NE de las
terminales nora-drenergicas, y de la medula de
la glándula Suprarrenal, porque lo q quieren
hacer es tratar de decirle al corazón q funcione
de cualquier manera, y una manera es estimular
el SN Simpático de manera directa o indirecta,
mantener la actividad cardiaca a toda costa.
3. Y un aumento en la capacidad de la respuesta
vascular.
4. Hay un aumento de la actividad adrenérgica en
el SNC, lo cual estimula la actividad simpatica q
regula la actividad cardiovascular.
Fijensen todo lo q hace la angiotensina II. No es q solamente
actué a nivel de Receptores AT-1 a nivel vascular y aumente la
RVP, eso ya paso hace rato, así q miren todo lo q hace la
angiotensina II.
La angiotensina II produce un efecto directo vascular q es la
vasoconstricción, y secundariamente produce una activación
tanto periférica como central de la actividad simpática. A
nivel periférico incremente la liberación de NE, si ustedes
revisaron SNA, en las fibras postganglionares simpáticas
desde el punto de vista presináptico hay Receptores para
angiotensina II, y cuando la angiotensina II actúa a nivel de
estos Receptores presinápticos, estimula la liberación de NE.
A nivel sináptico disminuye la receptación de NE, y además de
eso, estimula la liberación de catecolaminas por la medula
suprarrenal, esos son los efectos de activación del SNA
simpático; y fuera de eso, a nivel de SNC estimula la actividad
adrenérgica q regula la función cardiovascular. Entonces, la
angiotensina es un componente neurohumoral importante q
intenta establecer mecanismos compensatorios para
mantener: GC, vol/lat, perfusión tisular. La vasoconstricción
se produce porque se quiere aumentar la presión de
perfusión a nivel tisular.
RESPUESTA PRESORA LENTA DE LA ANGIOTENSINA.
La angiotensina II también tiene una respuesta presora lenta,
y ello tiene q ver por ej. con un efecto directo de resorción
de Na en el túbulo proximal, incluye esta respuesta presora
lenta, la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal, y
es una respuesta presora, porque esta orientada a mantener
PA; y el efecto de la aldosterona a nivel de los túbulos renales
esta orientada a esto, a mantener el volumen IV con
mantenimiento de la PA. Pero, es evidente q una
hemodinámica renal alterada, caracterizada por:
vasoconstricción renal directa, aumento del tono simpático
renal, por efecto a nivel del SNC, y hay un incremento de la
actividad adrenérgica a nivel del riñón.
EFECTOS NO HEMODINAMICOS.
Esto lo hace no solo la angiotensina II sino que lo hace
también la aldosterona, que juegan un papel importante en la
hipertrofia y en el remodelamiento cardiaco y vascular.
Entonces, esta hipertrofia y remodelamiento cardiaco y
vasculares, tiene relación con efectos o factores no
hemodinámicos, por ejemplo:
la expresión aumentada de protooncogenes de tipo C,
que van a aumentar la matriz del miocito.
el incremento de factores de crecimiento a nivel de la
célula miocárdica.
y aumento de la síntesis proteica de la matriz
extracelular.
Estos efectos no hemodinámicos están conduciendo a un
proceso progresivo de hipertrofia y remodelamiento
cardiaco, y esto va a disminuir la capacidad funcional
contráctil de los miocitos, también va a haber una
proliferación de tejido fibroso en la matriz extracelular, y la
angiotensina II también induce por factores hemodinámicos,
incremento de la postcarga ventricular cardiaca. Si aumenta
la postcarga, se aumenta la tensión de la pared vascular, y ese
aumento sostenido sobre la tensión de la pared vascular
induce a un remodelamiento vascular. Si el corazón debe
luchar contra una postcarga aumentada, eso es un efecto
hemodinámico q tiene como primer efecto compensatorio la
hipertrofia. La hipertrofia es un primer signo de
remodelamiento cardiaco. Ahora, q en fases tempranas, ese
remodelamiento cardiaco expresado por la hipertrofia puede
tener regresión? Si, en etapas tempranas puede tener
regresión.
RESUMEN EFECTOS DE LA ANGIOTENSINA II.
Podemos resumir efectos de la angiotensina II de la siguiente
manera: a nivel vascular, hay hiperplasia de la intima
muscular por vasoconstricción, entonces es un efecto
hemodinámico de remodelamiento vascular. Hay aumento de
la síntesis y liberación de aldosterona, catecolaminas y
cortisol en la glándula suprarrenal, tanto en la corteza como
en la medula, las catecolaminas. Hay una vasoconstricción de
la arteriola eferente glomerular, y hay una estimulación B-
adrenérgica que empieza con la desregulación de los
Receptores beta, y una supresión del control vagal, ósea, hay
una desregulación de los barorreceptores para promover y
mantener los cambios compensatorios originados por la
activación del SRAA q induce una serie de cambios
neuroendocrinos q caracterizan la mayoría de cambios
fisiopatológicos.
La angiotensina como también la aldosterona poseen
actividad mitogénica, activan protooncogenes C2, promueven
la descarga de adrenalina en las terminales nerviosas
simpáticas, aumenta la síntesis de colágeno en el fibroblasto,
y es un factor de crecimiento para miocitos y fibroblastos a
nivel del tejido cardiaco.
Sin embargo hay SRAA locales: en el riñón, y contribuye con
hipertensión intraglomerular; a nivel de vasos sanguíneos,
hipertrofia vascular; y en el corazón, incremento de la masa
ventricular e incremento de la actividad arritmogenica.
Entonces no solamente hay participación del SRAA circulante,
sino también, específicamente de estos sistemas a nivel local
en los diferentes tejidos.
TRATAMIENTO PARA LA IC.
Con estas características de los mecanismos fisiopatológicos
involucrados en este síndrome clínico, pues tenemos
diferentes objetivos de tratamiento.
1. Aliviar los síntomas cuando están presentes.
Ustedes recordaran cuales son los síntomas en los
pacientes con IC, y muchas veces ellos son tan
intensos q limitan la actividad habitual del paciente.
2. También queremos q ese paciente mejore la
tolerancia al ejercicio.
3. Evitar la progresión y el daño funcional; si nosotros
logramos este propósito, vamos a evitar la lesión en
 órganos blanco: cerebro, riñón, corazón, vasos
sanguíneos.
4. Evitamos o disminuimos la aparición de
complicaciones, entonces disminuimos la progresión
de la enfermedad, disminuimos la alteración
funcional, disminuimos la aparición de
complicaciones.
Si no somos capaces de hacer eso, se volverán pacientes
crónicamente enfermos, con alteración funcional importante,
con complicación en órganos blanco, con disminución de las
expectativas de vida, y con aumento del riesgo de
morbimortalidad, y se convierten en pacientes más costosos
en la atención por el sistema de salud.
5. Otro objetivo es la disminución de la
morbimomortalidad.
6. Mejorar la calidad de vida.
TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO.
En la IC ustedes van a profundizar sobre el impacto q tiene el
tratamiento no farmacológico. Este es un síndrome clínico q
no escapa a la aplicación de medidas no farmacológicas como
la mayoría de condiciones clínicas.
1. La disminución de la actividad habitual, o el reposo en los
casos agudos cuando el paciente esta sintomático,
cuando tiene edema, disnea.
2. Regulación de la actividad física según la clase funcional.
Hoy en día el paciente con IC no es el paciente postrado
en cama condenado 20 días sin moverse, la rehabilitación
cardiaca empieza tempranamente en el.
3. el manejo dietético q empieza por lograr la disminución
del peso si el paciente tiene sobrepeso u obesidad. Y
también, el manejo dietético incluye la disminución en
los aportes de Na, y el incremento en los aportes de K y
Ca. Una de las razones por las cuales puede aumentarse
el tono vascular, con aumento de la RVP, es la
acumulación de Na en la capa intima de los vasos
arteriales de mediano y pequeño calibre, q es donde
más se ejerce la RVP, esta acumulación progresiva de Na
en la matriz de los vasos sanguíneos, puede disminuir la
respuesta de relajación de los vasos sanguíneos. Los
aportes de K, porque el K tiene un efecto vasodilatador; y
los aportes de Ca para restablecer las alteraciones
metabólicas generadas x el Ca en los pacientes con IC.
4. También la restricción en la ingesta de líquidos,
particularmente en la fase aguda cuando llega un
paciente descompensado, eso no quiere decir q en el
paciente asintomático crónico, no tengamos q hacer
restricción de líquidos.
5. tratar de intervenir todos aquellos factores de riesgo
adicionales q están presentes en estos pacientes, por
ejemplo: hay pacientes con IC o con falla cardiaca q
además de eso son hipertensos, son dislipidemicos, son
diabéticos, los cuales debemos intervenir como factores
de riesgo.
ESTRATEGIAS FARMACOLOGICAS.
1. Como ustedes pueden apreciar, la activación del
SRAA juega un papel importante en la fisiopatología
de esta entidad, x lo tanto, una estrategia valida, y se
convierte en LA PIEDRA ANGULAR del tratamiento
en los pacientes con IC, es utilizar IECAs. Además
recordaran, q esta cinasa que es la ECA interfiere con
la conversión de angiotensina I en angiotensina II,
sino que también tiene efectos de degradación sobre
la bradicinina, entonces recuerden q la bradicinina
tiene efectos importantes como vasodilatador.
ENTONCES UTILIZAMOS INHIBIDORES DE LA ECA.
Los estudios clínicos q se han llevado a cabo desde hace
muchos años han identificado algunos IECA q producen
mejores resultados q otros, no está muy claro todavía cual es
esta relación, pero los mejores resultados se han obtenido
con: ENALAPRIL, RAMIPRIL, QUINAPRIL, FOSINOPRIL, y con el
LISINOPRIL. Porque es importante usar los IECA?
1. mejoran dramáticamente los síntomas.
2. disminuyen la progresión de la enfermedad.
3. aumentan la capacidad al ejercicio.
4. disminuyen el tiempo de hospitalización.
5. disminuyen en un 40% el riesgo de mortalidad luego
de 6 meses en pacientes con IC severa.
6. disminuyen en un 16% la mortalidad en pacientes
con IC de intensidad leve.
7. Tratamiento aumenta la sobrevida.
8. están indicados en todos los pacientes con IC;
EXCEPTO: en lo pacientes con IC REFRACTARIA; e
incluso se usan, en pacientes con disfunción
ventricular izquierda de tipo asintomático. No
necesita q el paciente tenga síntomas floridos para
empezar a manejarlo con IECA.
9. previenen la aparición de disfunción ventricular.
10. disminuyen la mortalidad por IAM, los pacientes con
IC también están propensos a sufrir IAM.
Entonces, disminuir la RVP, disminuir la activación del SNA,
disminuir el estimulo de secreción de aldosterona, disminuir
el impacto sobre la remodelación cardiaca, todo eso
muestran los IECAs.
Un paciente con hipertrofia ventricular izquierda, puede
llegara a ejercer, si su hipertrofia ventricular no es capaz de
compensar los cambios, el paciente empieza a entrar en
disfunción ventricular, y ya seria un paciente en estado B. El
impacto de los IECA , explican según lo anterior, q disminuyen
el impacto de los mecanismos compensatorios
neurohumorales y renales, y esto implica una desactivación
renal de la hiperactividad simpatica, preservando la función
del riñón; modifica los procesos de remodelación cardiaca y
vascular mediados por angiotensina II y aldosterona; al
mejorar la hemodinámica cardiaca aumentan el flujo
sanguíneo coronario; y también es un mecanismo q
disminuye la posibilidad de infartos; y algo importante, a
pesar de la vasodilatación, no disminuyen el flujo sanguíneo
cerebral.
OJO, EL ESTADIO C, PODRÍA INTERPRETARSE COMO UNA IC
SEVERA, EL ESTADIO B COMO UNA IC LEVE A MODERADA, Y
LOS IECA ESTÁN INDICADOS EN TODOS LOS ESTADIOS
EXCEPTO EN EL ESTADIO D, EN L A INSUFICIENCIA CARDIACA
REFRACTARIA.
2. otro grupo de medicamentos útiles, y que pueden estar
modulando el SRAA: los ARA-II, o Antagonistas de los
Receptores para Angiotensina II en Receptores AT-1.
También se usan el manejo de la IC pero tienen
indicación. Tienen alguna ventaja sobre los IECA?,
tendrán alguna ventaja hemodinámica? Que diferencia
hay entre inhibir la conversión de angiotensina, y
bloquear los receptores para angiotensina a nivel
vascular? fácil, revisar los diuréticos; fácil, revisar otros
vasodilatadores como son los antagonistas de Receptores
1 , como son los vasodilatadores directos inductores de
la liberación de ON. Cuando se utilizan los
vasodilatadores arteriales y venosos? Eso lo encuentran
en los libros. La ventaja hemodinámica fundamental
radica en q los ARA II, inhiben o antagonizan de manera
competitiva la angiotensina independientemente de su
origen, independientemente si es angiotensina II
circulante o angiotensina II proveniente de los sistemas
locales. Esto es una ventaja hemodinámica, pero parece
ser q no se traduce necesariamente en una ventaja
clínica, porque los estudios q se han hecho hasta hoy, no
demuestran una ventaja superior del uso de los ARAS
cuando se mide en sobrevida y cuando se mide en
mortalidad, es similar para el encontrado para los IECA.
Lo q si parece evidenciarse es q hay disminución en el
numero de hospitalizaciones de los pacientes con IC,
pero eso no repercute en mejorar la sobrevida y
disminuir la mortalidad.
Están indicados: cuando halla contraindicación de uso des de
los IECA, o cuando haya falta de tolerabilidad a los efectos
indeseables de los IECA, particularmente la tos y el
angioedema. Y también los ARA II disminuyen la RVP y
antagonizan los efectos de la angiotensina II a nivel vascular,
y donde halla Receptores para angiotensina II de tipo AT-1.
3. Hay otro grupo de vasodilatadores q son los antagonistas
competitivos de Receptores 1 postsinápticos como:
PRAZOSIN, los estudios clínicos hasta ahora demuestran
q el prazosin no es mejor q el placebo en el manejo de los
pacientes con IC, pero si hay posibilidad de utilizar otros
vasodilatadores arteriales y/o venosos, lo q si se ha
demostrado en ciertos pacientes seleccionados q tienen
IC, es la combinación entre la HIDRALAZINA y el
DINITRATO DE ISOSORBIDE. Vamos a ver q un grupo de
fármacos q producen efectos vasodilatadores son los
nitritos y los nitratos, entonces, se ha visto q uno de
ellos, q pertenece al grupo de los nitrovasodilatadores es
el DINITRATO DE ISOSORBIDE, este no se utiliza solo; los
nitratos y los nitritos son predominantemente
vasodilatadores venosos, aunque algunos tienen efectos
arteriales, pero la intensidad vasodilatadora es
preferentemente sobre el lecho venoso, y este
DINITRATO DE ISOSORBIDE se combina con un
vasodilatador arteriolar y arterial, q es la HIDRALAZINA;
ninguno de los 2 se utiliza como monoterapia, se utilizan
en combinación. Se ha visto q esta combinación produce
mayor beneficio, reduciendo la mortalidad,
particularmente en pacientes con clase III y clase IV
funcional. De todas maneras, la combinación entre
Dinitrato de isosorbide e Hidralazina, tiene menor
impacto en la sobrevida comparado con los IECA. No se
utilizan como monoterapia cada uno de ellos porque son
mucho menos eficaces q cuando se utilizan en
combinación, cual es la justificación hemodinámica de
combinar un nitrovasodilatador con efectos
principalmente a nivel venoso y un vasodilatador
arterial? Recuerden q nuestras estrategias
farmacológicas están orientadas a disminuir la
postcarga, la precarga, y mejorar la contractilidad; eso
hace esta combinación, disminuyen la presión de llenado
ventricular al disminuir la precarga, y disminuyen la
postcarga. Esta combinación, mejora la capacidad
funcional y aumentan la sobrevida, pero no
necesariamente disminuyen la progresión de la
enfermedad. Los q disminuyen la progresión de la
enfermedad son aquellos q tienen efectos, digamos,
protectores sobre la función de órganos vitales, como es
el corazón, riñón y vasos sanguíneos, y eso si caracteriza
a los IECA, y secundariamente a los ARA II.
4. hay otro grupo de vasodilatadores q también se
utilizan, x ej.: EL NITROPRUSIATO DE SODIO, q es
predominantemente un vasodilatador arterial,
aunque tiene de discretos a moderados efectos
venosos, pero es evidentemente un vasodilatador
arterial y arteriolar. Tiene indicaciones de uso en los
pacientes con IC. El Nitroprusiato de Na, es un
fármaco q se utiliza en infusión EV continua, x la
rapidez en el inicio de sus efectos, aunque la
duración del efecto es breve, entonces la indicación
es en pacientes con IC severa, q causen con un
componente importante de aumento de la RVP,
característicamente de pacientes descompensados
hipertensos, en q hay un aumento sostenido de la
RVP.
5. cuál es el propósito de usar B-bloqueadores?, los B-
bloqueadores son un grupo de fármacos q se utilizan
en el manejo de la IC, quizá parezca contradictorio
usar medicamentos para la IC q parecen hacer todo
lo contrario, disminuyen el GC, disminuyen la FC, y
disminuyen la contractilidad miocárdica, eso tiene
varias explicaciones: una de ellas, es q los B-
bloqueadores no se utilizan en el manejo del
paciente agudo descompensado, ellos están
 indicados principalmente en el manejo del paciente o En Colombia, 2003-2005 el IAM fue la 2°
con IC crónica compensado. causa de muerte después de la violencia,
actualmente es la 1° causa de muerte.
Se utilizan: el METOPROLOL, este es un antagonista
competitivo relativamente selectivo de Receptores B1, lo
mismo q el BISOPROLOL. Se ha intentado explicar el efecto de ANGINA DE PECHO
los B-bloqueadores de varias maneras: o Es un marcador del síndrome coronario
o Es un síntoma que se caracteriza por dolor u
 contribuyen al control de los mecanismos de
opresión retroesternal o precordial
remodelación a nivel cardiaco.
opresivo, a veces irradiado a otras
 contribuyen a restablecer la regulación de los Receptores localizaciones, que se presenta
B1 cardiacos, al inicio se dijo q en la IC hay una generalmente con el esfuerzo, duración es
desregulación de Receptores B1 cardiacos. de pocos minutos y cede espontáneamente
con el reposo o con medicación.
 También contribuyen al control de la actividad
aumentada del sistema simpático. o Porque se produce el dolor?
 Por isquemia (déficit de O2 por
 disminuye el consumo de O2 del miocardio. alteración del riego sanguíneo) es
una zona localizada en el miocardio
 tiene efectos antiarrítmicos, q probablemente estén
contribuyendo a evitar la muerte súbita q ocurre en  El flujo sanguíneo coronario es
muchos pacientes con IC. La muerte súbita ocurre en inadecuado para las necesidades
estos pacientes principalmente x 2 razones: IAM y del miocardio.
arritmias.  Acumulación de radicales
superóxido inician el problema
 los B-bloqueadores disminuyen la frecuencia de
o Etiología
hospitalización y, la mortalidad por su efecto
arritmogenica que se dijo anteriormente, y x su efecto  Disfunción endotelial ocasionada
antiisquémico. por aterosclerosis comprometen
una o varias de las ramas de las
 mejoran la fuerza de eyección. coronarias, reduciendo el diámetro
 disminuyen el estrés oxidativo de las fibras miocárdicas. del flujo coronario y obstrucción
por espasmo muscular que al final
 contribuyen a restablecer el flujo iónico de Ca, que se traduce en una disminución del
también esta alterado en la fibra cardiaca. flujo sanguíneo coronario. Se
Hay otro fármaco q pertenece a este grupo, pero q tiene una puede soportar 50% de
acción adicional, es un antagonista no selectivo de obstrucción sin manifestaciones de
Receptores Beta, ósea es capaz de bloquear Receptores B 1 y la enfermedad.
B2, pero en cambio si es un antagonista competitivo selectivo  Las lesiones son irreversibles,
de Receptores 1 ósea q tiene todas las bondades de los según algunos autores, aunque
efectos de un B-bloqueador sobre Receptores B1 y además de otros afirman que una buena
eso disminuye la RVP. Los B-bloqueadores están indicados en
intervención puede ser reversibles.
pacientes con clase funcional II, III o IV, en esta clase
funcional, no estoy hablando de estado. o Extracción de O2 por el miocardio del lecho
coronario es casi máxima en reposo
o Incremento de la demanda requieren
aumentos del flujo coronario
FARMACOLOGÍA CLASE 8
Gamboa o Reservas de O2 de 400-500%. La tasa
NITROVASODILATADORES Y ANTAGONISTAS DE LOS metabólica del miocardio es el principal
RECEPTORES DE CALCIO determinante del flujo coronario
NITROVASODILATADORES (autorregulación del flujo coronario)
 Se utilizan desde el siglo XIX o Desequilibrio entre la oferta y la demanda
 Son importantes en el síndrome Coronario agudo miocárdica de O2
 EPIDEMIOLOGIA o La demanda miocárdica de O2 (aumento de
o 300 mil personas fallecen anualmente en el consumo de O2)
mundo por síndrome Coronario  FC
  Contractilidad  Mecanismo de acción
 Tensión de la pared o Donadores de NO
o Oferta = flujo sanguíneo o Aumenta el GMPc lo que disminuye la
 El flujo coronario es Biodisponibilidad del calcio favoreciendo el
fundamentalmente es DIASTOLICO proceso de vasodilatación. Predomina a
a) Presión diastólica aortica nivel venoso.
b) Duración de la diástole o A dosis terapéuticas hay mayor afinidad en
(Calcio antagonistas los receptores a nivel venoso, lo que se
también aumentan la traduce en una marcada disminución del
duración de diástole, pero
exceso de precarga y la presión
se comenta más adelante)
c) Reduce Presión dentro del telediastólica interventricular (presión de
ventrículo izq. Durante la fin de diástole).
diástole (mejora
EFECTOS DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR
circulación epicardica, la
circulación coronaria es  Vasodilatación venosa predominantemente
epicardica)  Vasodilatación coronaria (puede presentar Síndrome
robo coronario, por vasodilatación del lecho
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
arterial). reduce el tamaño del infarto por irrigación
 Relajación de arterias coronarias, mejorando el flujo. de arterias colaterales y limiten el área que se
o Aumenta aporte de O2 infarta. Son de primera línea en infarto.
o Aumenta duración diástole  Vasodilatación arterial
o Adecuado gradiente de perfusión (de afuera  Efectos hemodinámicos
hacia adentro)
EFECTOS HEMODINAMICOS
 Disminuye la demanda de O2
o Disminuye contractilidad   Retorno venoso (parece que es poco lo que
o Disminuye FC reduce)
o Disminuye tensión de la pared ventricular   gasto cardiaco
1. Trombolíticos   presión arteria pulmonar (como llega menos
2. Heparina, especialmente de bajo peso molecular volemia, el corazón derecho le envía menos sangre
3. Nitratos al pulmón, entonces disminuye las presiones
4. Beta-bloqueadores pulmonares y esto en pacientes con IC le disminuye
5. Bloqueadores de canales de calcio la disnea, se la alivia)
6. Antiagregantes plaquetaríos   PAS y PAD (menos volemia, entonces menos
7. IECAS y ARA-II presión sobre las paredes)
NITRATOS (donadores de oxido nítrico)   presión del capilar pulmonar
  RVP
 Nitroglicerina   presión y volumen ventricular
 5-mononitrato de isosorbide (VMB más prolongada)   FC: como respuesta refleja simpatica (es problema.
 Dinitrato de isosorbide Se explica por los barorreceptores, que estimulan el
simpático y aparece la taquicardia)
Los nitratos causan vasodilatación, independientemente del  Contraindicados en pacientes que tienen la PAS
estado funcional del endotelio; después de entrar en la célula menor de 90 y PAD menor de 60, no se usa estos
del músculo Liso vascular, los nitratos liberan NO o los s- fármacos porque produce relajación de todos los
nitrosotioles que activan la guanilatociclasa intracelular y lechos vasculares y por tanto reduce PA.
producen GMPc, que a su vez desencadenan una relajación
del músculo Liso por disminución de la disponibilidad del 1. Venodilatación
calcio. a.  volumen ventricular, básicamente al final
de la diástole
Son venodilatadores preferentemente. Mayor actividad sobre
lechos venosos que por los arteriales.
 b.  presión de llenado (reduce tamaño del 5. Insuficiencia cardiaca
ventrículo) 6. IAM, tanto en el que tiene segmento ST elevado, así
c.  tensión intramiocardica (ley de la place) como el que tiene y no tiene Q, infarto del lado
d.  demanda de O2 derecho y del lado izq.
2.  exceso de presión de llenado (precarga) 7. Crisis hipertensivas en Pacientes con IAM.
a.  exceso de presión arterial (postcarga)
“Lo más
b. Compresión reducida de la pared interna
importante de PERIODO DURACIO
i.  del flujo endocardico (se nutre esta DE BIODISPONIBILIDA N DEL
por difusión, no le llegan vasos) diapositiva es LATENCI D EFECTO
3. Dilatación de arterias coronarias epicárdicas. el periodo de A (min) (horas)
latencia”
EFECTO RESULTADO NITROGLICERINA: en hospitales se utiliza más. Es el más
BENEFICOS POTENCIALES utilizado. Biodisponibilidad muy baja, posiblemente por
efecto de 1 paso y bastante intenso.
  Volumen ventricular
  tensión de la pared ventricular Disminución en el  Sublingu
requerimiento Evade efecto 1
1-3 0,1-0,5
al paso
  postcarga (mejora fracción de miocárdico de oxigeno
eyección ventricular)  Parche 30-60 Hasta 24
 Oral 20-45 2-6
 Vasodilatación de arterias coronarias Alivio del espasmo de la arteria
epicárdicas coronaria  Bucal 2-5 3-5
 Gel 15-60 3-8
Mejoría del riego al miocárdico
  circulación colateral Inmediat
isquémico  IV 0,1-0,5
o
  presión diastólica del ventrículo Mejoría riego epiendocardico y Aerosol 2-5 10-30
izq. subendocardica DINITRATO DE ISOSORBIDE: se encuentra más fácil para el
NOCIVOS POTENCIALES publico
 Taquicardia refleja  Sublingu
 requerimientos de O2 por el miocardio 3-15 0,5-2
  reflejo de contractilidad al
  tiempo de riego diastólico debido a  Oral 15-45 3-6
taquicardia  Retardad
30-60 6-8
a
Otras acciones: son menos importantes, con fines  Aerosol 5 2-4
“recreativos” no medicamente

 Relajación de músculo. Liso, esfínteres: bronquial, DINITRATO

MONONITRAT
TGI, biliar, genitourinario (en juegos sexuales…) NITROGLICERIN DE
O DE
A ISOSORBID
ISOSORBIDE
 Efectos antiplaquetarios por Oxido nítrico E
o Inhibe agregación plaquetaría BD
30-50 100 30-60
o Dispersan los agregados plaquetaríos ya Sublingual
formados BD Oral 20 100 20-25
o Reduce adhesión plaquetaría al endotelio BD
dañado Percutáne 10-20 - 10-30
o Prolongan tiempo de sangrado a
1,1-1,3
VMB 2-6 min 4,4-4,6 horas
horas
Vol. de
No alcance
USOS TERAPEUTICOS distribució 77-310 lts 40-48 lts
a copiar
1. Crisis en la angina de pecho de cualquier etiología n
(uso más importante), en fase aguda y crónica Depuració No alcance
15-82 0,12-0,13
reagudizada n a copiar
2. Isquemia silente Metabolit Si No Si
3. Angina estable os
4. Angina inestable
Excreción Renal Renal Renal CONTRAINDICACIONES
 Hipotensión arterial
 Intolerancia
FARMACOCINETICA  Patologías que cursen con HT Endocraneana
 Excelente absorción por cualquier vía de administración, Beta-bloqueadores /Vs/ Nitrato en IAM
con la limitante de la Biodisponibilidad. Esta asociación es obligada en el IAM
 Metabolismo de primer paso disminuye su Mando a buscar que es el MONA para el tratamiento de
Biodisponibilidad IAM. MONA= morfina, oxigeno, nitroglicerina, aspirina
 Metabolismo hepático por enzima glutatión reductasa DINITRATO
 Metabolitos son mas hidrosolubles y son más activos MONONITRAT
NITROGLICERIN DE
farmacológicamente O DE
A ISOSORBID
 VMB corta con excepción del 5-mononitrato de ISOSORBIDE
E
isosorbide que tiene la VMB más prolongada BD
TOLERANCIA FARMACOLOGICA 30-50 100 30-60
Sublingual
BD Oral 20 100 20-25
Llegara un momento en el cual a pesar de que se den las
BD
dosis, no se obtiene el efecto farmacológico. Aquí no se
Percutáne 10-20 - 10-30
puede aumentar la dosis y tener el efecto. Se llega un punto
a
en el cual los nitratos no protegen al paciente. Y toca dejar un
1,1-1,3
periodo sin administrar, o sea seria una taquifilaxia, VMB 2-6 min 4,4-4,6 horas
horas
mecanismo de tolerancia y se explica por lo siguiente:
Vol. de
1. Depleción de grupos sulfhídrilos reducidos No alcance
distribució 77-310 lts 40-48 lts
2. Activación de mecanismos neurohormonales a copiar
n
a. Activación del eje renina – angiotensina –
Depuració No alcance
aldosterona 15-82 0,12-0,13
n a copiar
b. Aumentan catecolaminas plasmáticas, o
Metabolit
sea, aumento de sistema. simpático Si No Si
os
MANERA DE MODIFICAR Y PREVENIR Excreción Renal Renal Renal

 Provisión/dar fármacos que tengan grupos sulfhídrilos INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

o N-acetilcisteina
 Adición de IECAS, tienen efectos antioxidantes, reduce  Sildenafil (viagra), potencia el efecto vasodilatador
radicales superóxido cuando se asocia con los nitrovasodilatadores,
 Tratamiento intermitente: dejar periodos de tiempo con llegando a producir hipotensión.
niveles plasmáticos mínimos.
Potencian la actividad de los anticoagulantes y los
Antiagregantes plaquetaríos.
EFECTOS INDESEABLES
 Cefalea pulsátil
 Taquicardia refleja
 Hipotensión ortostática
 Se pueden producir nitrosaminas, que pueden ser BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO
cancerígenas (NO SE HAN DOCUMENTADO)
 Mareos, nauseas, vomito, vértigo CLASIFICACION SEGÚN ESTRUCTURA QUIMICA
 Reflujo gastroesofágico
1. Fenil-alquilaminas, como el Verapamilo
 Interacción con heparina
2. Benzotiazepinas, como el Diltiazem.
 Sincope
3. Dihidropirinas, como Nifedipina, Isradipino,
 Metahemoglobina
Amlodipino, Nimodipino (cruza BHE) excelente
 FENOMENO DE REBOTE, sobretodo, en trabajadores
herramienta en la enfermedad cerebro vascular,
que se dedicados a la fabricación de explosivos.
Nitrendipino
 DEPENDENCIA
 4. Éter-diarilaminopropilamina, como Bepridil (son con los beta-bloqueadores, mientras los calcios antagonistas
pocos importantes en cardiovascular) dejan ese corazón sin la capacidad de contraerse.

TIPOS DE CANALES DE CALCIO FARMACOLOGIA CLINICA

a) Canales lentos dependientes de voltaje.
b) Canales dependientes de receptores Alfa.
En condiciones normales, la activación de estos canales
permite aumentar las concentraciones intracelulares de
calcio, prolongando el tiempo del potencial de acción del
cardiomiocito, aumenta la fuerza de contracción cardiaca, y a
nivel arterial, hace vasoconstricción. Con estos fármacos, se
impide la entrada de calcio a la célula, entonces vamos a
tener efectos contrarios.
FARMACODINAMIA
EFECTOS CARDIOVASCULARES
1. Dilatación arterial / arteriolar, no tienen nada que
FARMACOCINETICA.
ver con el venoso. Producen disminución de la RVP
2. Acción inotrópica (-): Verapamilo (no da taquicardia),
es más largo el potencial de acción
3. Depresión del nodo sinusal y conducción
auriculoventricular, retarda tanto el inicio del
impulso, como, el paso auriculoventricular
4. Antiarrítmico
5. Vasodilatador arterial
6. Antihipertensivo
1. Angina de pecho vasoespástica (NO DAR BETA-
BLOQUEADORES, ESTAN CONTRAINDICADOS).
2. HTA leve – moderada.
3. Taquiarritmias supraventriculares (Verapamilo).
4. Enfermedad Arterial periférica (Raynaud) (NO DAR
BETA-BLOQUEADORES, ESTAN CONTRAINDICADOS).
5. Cardiomiopatía hipertrófica, por efecto lucitrofico (o
sea, de volumen).
6. Cefalea migrañosa.
7. LOS BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO ESTAN
CONTRAINDICADOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA.
 Biodisponibilidad en general, con excepción del
Amilodipino, tienen efecto de 1 paso.
 VMB corta, el Amlodipino tiene esa ventaja, es más
larga. Por eso se utilizan preparados de liberación
sostenida.
 Altísima unión a proteínas Plasmáticas.
 Metabolismo hepático.

  FC
  postcarga  consumo Verapamilo Diltiazem Nifedipina
oxigeno, siendo importantes en el síndrome Enrojecimiento
+ + +++
coronario cutáneo
 Efecto inotrópico (-) Cefalea – mareo + + +++
Edema periférico que
  flujo sanguíneo coronario, porque son no responden a + + ++
vasodilatadores de arterias coronarias. En especial diuréticos
las epicárdicas IC + 0 0
  la resistencia vascular coronaria Bradicardia + + 0
  postcarga Bloqueo AV + + 0
  RVP Efectos
+++ + +
  circulación colateral, reduciendo el tamaño del gastrointestinales
IAM Ca gástrico + - -
  flujo epicárdico Parkinsonismo + - -
flujo coronario Hemorragia gástrica
- - +
  duración de diástole en ancianos

INTERACCIONES
El hecho de que sean inotrópicos negativos, eso es lo malo,
porque disminuye los niveles de calcio intracelular  Verapamilo / Diltiazem: aumentan los niveles de
disponibles para la contracción de la célula miocárdica. Digoxina
Entonces le quitamos el calcio a la célula, cosa que no sucede
  Cimetidina: inhibe la 2D6 que es la enzima que
metaboliza Verapamilo y Diltiazem aumentando sus
niveles
 Beta-bloqueadores + calcio – antagonistas: evitar su
combinación
o Inhiben automatismo sinusal
o Disminuyen conducción AV
o Disminuye inotropismo
NUEVOS FARMACOS
 Mulsidomina:
o activan directamente guanilatociclasa
o aumentan concentración de GMPc
o BD 90%
o Niveles plasmáticos 0,5 – 1 hora
 Nicorandilo:
o Libera oxido nítrico
o Activa canales de K regulados por ATP
o Hiperpolariza membranas
o Disminuye ingreso de calcio
o BD 80%
o Niveles plasmáticos 30-60 min.
FARMACOLOGÍA CLASE 9.
HIPERTENSION ARTERIAL EN ADULTOS.
FACTORES DE RIESGO EN ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR:
 HTA.
 Habito de fumar.
 Diabetes mellitus.
 Edad mayor de 60 años.
 Diferencias de género: Mayor impacto en mujeres
mayores de 50 años, en los hombres el impacto es mayor
cuando son mayores de 55 años.
 Historia familiar de enfermedad cardiovascular.
Entonces ustedes van a ver que muchas de estas patologías
son frecuentes en la población y no solamente eso como
factores individuales sino que pueden coexistir en diferentes
grados de combinación, diferentes factores con lo cual se
potencia o se incrementa el riesgo de enfermar o de morir
por causa cardiovascular. Entonces hay pacientes hipertensos
que además de eso pueden fumar, pacientes hipertensos que
además son diabéticos, mayores de 60 años si son hombres y
tienen antecedente familiar de enfermedad cardiovascular o
mujeres menores de 55 años pero que son diabéticas, que
tienen un antecedente de enfermedad cardiovascular familiar
y que pueden tener sobrepeso u obesidad. Fíjense ustedes
que la combinación o coexistencia de factores de riesgo
mayores para enfermedad cardiovascular pueden aumentar
esa posibilidad de enfermar o de morir por esta circunstancia.
HIPERTENSION ARTERIAL EN EU 1.976 – 1.994.
NHANES III. NHANES III.
NHANES II
FASE I FASE II
(1.976 –
(1.988 – (1.9991 –
1.980)
1.991) 1.994)
ENTERADOS 51% 73% 68.4%
TRATADOS 31% 55% 53.6%
CONTROL 10% 29% 27.4%
Lo que les quiero mostrar acá corresponde a los resultados de
dos estudios Nacionales de Alimentación y Nutrición llevados
a cabo por el instituto de salud en la época de los años 70 a
los 80 en NHANES II y III. Que nos decían esos estudios de
alguna manera: 1. Cuantos pacientes estaban enterados de
que tenían una HTA, en el primer estudio la mitad de ellos
apenas sabían que tenían HTA, en el segundo estudio
mejoraban y en el tercero volvió a descender, digamos que
en un 25 y 30% de pacientes que eran diagnosticados
hipertensos no lo sabían, no sabían que tenían elevación de la
presión arterial. Cuántos de estos pacientes recibían algún
tratamiento, no diciendo que con ese tratamiento estarían
controlados apenas el 31% en NHANES II, el 55% en la fase I y
el 53.6% en la fase II, esto quiere decir que un 45% de los
pacientes reciben algún tratamiento pero miren lo más
impactante, apenas el 10% de los pacientes que recibían
tratamiento estaban controlados, mientras que aquí el 30%
tenía un control adecuado de las cifras de presión arterial.
Que quiere decir eso que en este primer estudio el 90%
NHANES II y el 70% NHANES III a pesar de que tenía algún
tratamiento no tenían un control adecuado de los niveles de
presión arterial, por lo tanto significa que estos pacientes son
pobremente controlados, que su enfermedad sigue
progresando, que con la progresión de la enfermedad
aparecen complicaciones y estas dan lugar a alteración de su
funcionamiento de órganos blanco y que son pacientes en los
cuales se aumenta la morbilidad y la mortalidad. Además de
eso son pacientes que se vuelven más costosos de atención
para el sistema, porque son pacientes complicados, pacientes
con daños estructurales funcionales que tienen diferentes
grados de morbilidad.
FISIOPATOLOGIA DE LA HTA.
Nos impacta la HTA fundamentalmente aquella que no se
controla adecuadamente porque tiene sus efectos en
diferentes órganos blanco.
 EFECTOS OCULARES: Se producen lesiones vasculares
progresivas, espasmo y estrechamiento focal los cuales
dan lugar a la clasificación de la retinopatía hipertensiva
en los pacientes con HTA, exudados, hemorragias y
edema papilar. También se puede presentar la
obstrucción por trombosis aguda de la arteria central de
la retina que puede producir ceguera.
 EFECTOS CARDIACOS: Hipertrofia ventricular, actividad
eléctrica anormal de naturaleza ectópica, dilatación
ventricular a medida que se incrementa la resistencia
 vascular periférica en los pacientes la cual lleva a una
dilatación del ventrículo y puede llevar a una insuficiencia
cardiaca congestiva, angina de pecho, infarto agudo de
miocardio. Son las causas más frecuentes de muerte
súbita en pacientes hipertensos. La HTA juega un papel
muy importante en la aterosclerosis y posteriormente en
enfermedad coronaria ya que se lleva a cabo un daño
endotelial que unido a una serie de eventos da origen al
desarrollo de la placa ateromatosa.
 EFECTOS SOBRE EL SNC: La vasculatura a nivel del SNC
puede sufrir una alteración de la pared vascular por
hialinosis segmental, arterioesclerosis, aterosclerosis y
también la formación de microaneurismas los cuales con
frecuencia sufren ruptura y dan origen a enfermedad
cerebrovascular de tipo hemorrágico.
 EFECTOS RENALES: Hay una disminución de la tasa de
filtración glomerular, disfunción tubular, alteraciones de
la permeabilidad glomerular, glomeruloesclerosis, lesión
de las arteriolas intrarrenales con lo cual se lleva a una
alteración de la función renal, insuficiencia renal de tipo
crónico, glomerulonefritis hipertensiva.
 Enfermedad vascular periférica: Arterioesclerosis.
Aterosclerosis.
EVALUACIÓN DE PACIENTES CON HTA.
1. Historia clínica.
2. Examen físico.
3. Pruebas de laboratorio básicas.
4. Otros procedimientos diagnósticos especializados
tanto invasivos como no invasivos.
Para nuestro medio la prevalencia (Frecuencia con la cual se
presenta la HTA en la población) de HTA en adultos es de 15%
aproximadamente.
Seguramente ustedes recordaran cual es la clasificación de los
valores de tensión arterial normal y de los estados
hipertensivos: PA NORMAL: Menor 120 / Menor 80.
PREHIPERTENSION: 120 – 139 / 80 – 89. ESTADIO I: 140 – 159
/ 90 – 99. ESTADIO II: Mayor de 160 / Mayor de 100. Con
base en la presentación de la normotensión, prehipertensión,
estadio I o estadio II nos está definiendo también el tipo de
intervención que vamos a hacer en los pacientes.
5. Identificar causas conocidas de HTA. Causas
orgánicas y otras causas. Actualmente la principal
causa es la disfunción endotelial.
Cuando le decimos a un paciente que es hipertenso? Debe
tener como mínimo tres tomas en días diferentes y bajo las
mismas condiciones (Mismo estado basal o comparable,
misma hora de día, misma posición, misma altura del brazo,
mismo equipo). Si el promedio nos da elevación sostenida
decimos que el paciente es Hipertenso. COMO DEFINIMOS LA
HIPERTENSION ARTERIAL: Es la elevación sostenida de los
valores normales de la presión arterial que persiste aun en
reposo.
6. Evaluar lesión de órgano blanco, evidencia de
enfermedad cardiovascular, extensión, compromiso.
7. Establecer factores de riesgo para enfermedad
cardiovascular diferentes de la hipertensión y que
puedan estar presentes.
8. Estimar el pronóstico y selección del tratamiento.
Hacer un seguimiento farmacoterapéutico.
QUE ES LA HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD:
Descripción detallada de lo que ocurre con una condición
clínica desde su inicio hasta el final sin ningún tipo de
intervención.
QUE ES EL CURSO CLINICO: Es la descripción del transcurso
de la enfermedad como resultado de un tratamiento o
intervención y cuyo resultado se asocia con el tipo de
intervención o de tratamiento.
QUE ES EL PRONÓSTICO DE UNA ENFERMEDAD: La
capacidad de predecir lo que va a ocurrir en un tiempo:
Corto, mediano o largo plazo.
QUE ES UN SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO: Es la
respuesta al tratamiento. Si se produce o no el efecto
benéfico esperado con la intervención farmacológica en un
determinado tiempo.
ESTRATIFICACION DEL RIESGO:
 Niveles de la presión arterial: si el paciente está en
estado normal, está controlado, estado prehipertensión.
 Presencia o ausencia de otros factores de riesgo de
enfermedad cardiovascular.
 Presencia o ausencia de lesiones en órgano blanco, o si
hay evidencia de enfermedad cardiovascular.
Estos me determinan el tipo de intervención que vamos a
hacer en el paciente: Intervención no farmacológica,
intervención no farmacológica mas intervención
farmacológica.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE HIPERTENSION ARTERIAL.
 Disminuir cifras tensiónales tanto como sea posible.
 Lograr la mejor tolerabilidad farmacológica lo cual
significa que cuando está indicado el uso de los
medicamentos debemos utilizar aquellos que sean
lo mejor tolerados por el paciente es decir que
tengan la menor capacidad de producir reacciones
adversas tanto en intensidad como en frecuencia.
 Controlar otros factores de riesgo que puedan estar
presentes para enfermedad cardiovascular.
 Evitar lesiones en órgano blanco.
 Disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
  Revertir lesiones en órgano blanco. En fases iníciales
se puede revertir la hipertrofia ventricular izquierda,
la placa de ateroesclerosis, se puede disminuir la
morbimortalidad por enfermedad cardiovascular.
 Mejorar la calidad de vida.
TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO EN PACIENTES
HIPERTENSOS:
Disminución peso corporal.
Aumento o mantenimiento de la actividad física.
Disminución de la ingesta de alcohol.
Modificaciones dietéticas en la ingesta de sodio,
potasio, calcio, magnesio.
Dejar el hábito de fumar.
Control de la ingesta de ácidos grasos saturados y
colesterol.
Control del estrés.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA HTA:
CONSIDERACIONES: Cifras de presión arterial, presencia de
otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular,
presencia de lesión en órgano blanco y la presencia o
evidencia clínica de enfermedad cardiovascular. Se sabe que
los pacientes con PREHIPERTENSION: vamos a intentar
primero que todo el tratamiento no farmacológico pero estos
pacientes pueden recibir tratamiento farmacológico en caso
de que tengan insuficiencia renal crónica o tengan diabetes.
En el ESTADIO I: Además de tratamiento no farmacológico se
requerirán medicamentos dependiendo de la presencia de
cualquier otro factor de riesgo para enfermedad
cardiovascular y se inicia con monoterapia. En el ESTADIO II:
Además del tratamiento no farmacológico es mandatario
utilizar medicamentos y generalmente se requieren de la
combinación de dos de ellos.
SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO: Debe ser individualizado
porque cada paciente es muy particular, cada paciente tiene
una condición clínica propia, hay diferencia de género,
diferencias de raza, consideraciones clínicas del paciente por
ejemplo la coexistencia de otras enfermedades como
diabetes, una dislipidemia, obesidad, enfermedad coronaria,
asma bronquial, el mecanismo de acción farmacológico,
tolerabilidad del fármaco, capacidad para producir reacciones
adversas, uso concomitante con otros fármacos,
interacciones farmacológicas, beneficio hemodinámico,
costos del tratamiento, calidad del medicamento.
1. DIURÉTICOS:
 ASA: Furosemida, Bumetanida, Torasemida.
 TUBULARES: TIAZIDAS: Hidroclorotiazida,
Clortalidona, Indapamida.
 AHORRADORES DE POTASIO: Amilorida,
Triamtereno, Espironolactona.
La fundamentación de uso de diuréticos en la hipertensión
arterial es disminuir el volumen intravascular que conlleva a
una disminución de la precarga, una disminución del volumen
latido, disminuye el gasto cardiaco y disminuye la presión
arterial. Los diuréticos se usan a dosis bajas, si no hay un
daño renal se usan la Tiazidas, si hay compromiso de la
función renal se usan los diuréticos de ASA.
2. ANTIADRENERGICOS:
 AGONISTAS α2 PRESINAPTICOS: Clonidina,
Guanfacina, α-Metildopa. Ellos disminuyen la
estimulación simpática y por lo tanto disminuye el
estimulo cardiovascular.
 β BLOQUEADORES: Disminuyen la frecuencia
cardiaca, disminuyen la fuerza de contracción,
disminuyen el gasto cardiaco, disminuyen la presión
arterial. NO CARDIOSELECTIVOS: Propanolol,
Nadolol, Timolol, Sotalol. CARDIOSELECTIVOS:
Atenolol, Metoprolol, Betaxolol, Acetabutol.
AGONISTAS PARCIALES: Pindolol, Penbutolol,
Oxiprenolol.
 BLOQUEO α1 POSTSINAPTICO: Antagonistas
competitivos. Prazosin, Terazosin, Doxazosin.
 BLOQUEO β y α: Antagonistas competitivos.
Carvedilol, Labetalol.
3. CALCIOANTAGONISTAS:
Se dividen en dos grandes grupos: la NO
DIHIDROPIRIMIDINAS tienen mayores efectos a nivel cardiaco
que sobre la vasculatura periférica Y LAS
DIHIDROPIRIMIDINAS que tienen mayor efectos vasculares
periféricos y menor efectos sobre el corazón tanto desde el
punto de vista del inotropismo como en la conducción
eléctrica. Se utilizan en el tratamiento antihipertensivo
principalmente por dos razones: se bloquea el ingreso de
calcio en la célula muscular lisa, por lo tanto se disminuye la
resistencia vascular periférica y por ende disminuyen las
cifras de presión arterial.
4. VASODILATADORES DE ACCIÓN DIRECTA:
El mecanismo de acción de estos fármacos es discutido
particularmente para el Minoxiliro, tradicionalmente la
Hidralazina y el Minoxiliro se han identificado como que son
capaces de actuar directamente sobre la fibra muscular lisa
de los vasos sanguíneos y los eventos moleculares
subsiguientes es la activación de la guanilciclasa con aumento
de las concentraciones de GMPc que activa una enzima que
se denomina la oxidonítricosintasa y se incrementan los
niveles de oxido nítrico el cual se conoce como un
vasodilatador, pero para el Minoxiliro hoy también se han
identificado claramente que el también participa como un
modulador de los canales de Potasio con lo cual se produce
una relajación del músculo liso vascular al aumentar
selectivamente la permeabilidad para el potasio lo cual
produce una activación de los canales de potasio, se produce
hiperpolarización de la fibra muscular lisa y la consecuente
inactivación de los canales de calcio dependientes de voltaje.
5. MODULADORES DE LOS CANALES DE POTASIO:
Están el Minoxiliro, Cromokalim, Lemakalim, Nicorandil. El
Nicorandil además de modular los canales de potasio se ha
identificado como un donador de oxido nítrico. El Cromokalim
y el Lemakalim son medicamentos que están en fase tres de
la investigación clínica. El Nicorandil ya se encuentra en el
mercado, es decir, está en la fase poscomercialización.
6. INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE
ANGIOTENSINA (IECA):
7. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES VASCULARES PARA
ANGIOTENSINA II (ARAII):
Son los receptores AT1 vasculares para angiotensina II. No
son más efectivos que los IECA para el manejo de la HTA pero
están indicados particularmente cuando los IECA están
contraindicados o no hay suficiente tolerabilidad a alguna de
las reacciones adversas producidas por los IECA. No se
consideran como medicamentos de primera línea para el
manejo de la HTA.
8. INHIBIDORES DEL SISTEMA DE LA ENDOTELINA:
Son medicamentos que se encuentran en diferentes fases de
la investigación clínica, algunos resultados son prometedores
otros no y entre ellos están los antagonistas de receptores
para endotelina, uno de ello el Bolsetan y están los que
inhiben la síntesis de endotelina como el Fosforamidon.
Probablemente dentro de algunos años puedan ser una
alternativa terapéutica.
9. AGONISTAS DE RECEPTORES I1 DE IMIDAZOLINA:
La Imidazolina es una catecolamina derivada de la
Norepinefrina pero que actúa sobre receptores propios y
tienen a diferencia de ella que producen una disminución de
la resistencia vascular periférica, disminuyen la
vasoconstricción por dos mecanismos: 1. Ser agonistas de
receptores α2 presinápticos para Norepinefrina y 2. Ser
agonistas de receptores I1 de la Imidazolina, los cuales tienen
PRECAUCIONES:
particular ubicación y abundancia en la médula ventrolateral
rostral del tronco encefálico. La Moxonidina, La Rimelnidina.
CONSIDERACIONES INDIVIDUALES PARA SELECCIONAR EL
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO PARA LA HTA:
Diabetes mellitus: IECA, Calcio antagonistas,
Antagonistas competitivos de receptores α1
postsináptico tipo Prazosin, ARA II.
Angina de pecho: β bloqueadores, Calcio
antagonistas.
Hiperlipidemia: Calcio antagonistas, IECA, Prazosin,
ARA II.
Insuficiencia cardiaca: IECA, si es un paciente
agudamente descompensado darle Diuréticos, si es
un paciente hipertenso con falla cardiaca y está
estabilizado se le puede administrar Carvedilol.
IAM: β bloqueadores teniendo en cuenta que
ninguno de ellos se comporte como agonista parcial,
IECA, ARA II, Calcio antagonistas (Dihidropiridinas)
porque nos interesa más reducir la resistencia
vascular periférica que producir efectos inotrópicos
negativos sobre el corazón.
Raza blanca: Responden mucho mejor a los β
bloqueadores, IECA + Diurético, el cual no debe ser
auto retenedor de potasio o ahorrador de potasio.
Raza negra: Diurético tipo TIAZIDA, β bloqueador,
IECA.
Adulto mayor: Diurético tipo TIAZIDA, Calcio
antagonistas
Asma bronquial: IECA, Calcio antagonistas, ARA II,
Diurético.
Hipertiroideo: β bloqueador por controlarnos
algunos síntomas del hipertiroidismo como la
taquicardia, el temblor.
Migraña: β bloqueadores que no sean agonistas
parciales.
Antecedentes de enfermedad cerebrovascular:
Calcio antagonistas, IECA.
Enfermedad vascular periférica: IECA, Calcio
antagonistas, Prazosin.
Disfunción renal: IECA.
Osteoporosis: Diuréticos especialmente TIAZIDICOS
porque ellos no repletan el calcio como si lo hacen
los diuréticos de ASA.
 Asma bronquial: tener cuidado con usar β
bloqueadores.
 Ancianos: Tener cuidado con usar agonistas α2
presinápticos, Clonidina, Guanfacina y Alfametildopa
tienen efectos deletéreos a nivel del SNC por lo cual
no son de primera elección en los pacientes
ancianos. Tener cuidado con los β bloqueadores.
 Raza negra: Usar con precaución los β
bloqueadores.
  Depresión: Evitar los agonistas α2 presinápticos, β
bloqueadores que penetran la barrera
hematoencefálica.
 Diabetes mellitus: Evitar los β bloqueadores no
selectivos por su influencia en la secreción de
insulina y por la inhibición de la glucogenolisis a nivel
del músculo esquelético, también se deben evitar los
diuréticos Tiazídicos si el paciente tiene algún
compromiso de su función renal originado por la
diabetes.
 Embarazo: Contraindicados los IECA, ARA II. Se usan
los agonistas de receptores α2 presinápticos como lo
es la α-Metildopa.
 Disfunción renal: Están contraindicados los
diuréticos Tiazídicos y usar con mucha precaución los
ahorradores de potasio porque la hipercalemia
puede llevar a una actividad eléctrica anormal a nivel
cardiaco y puede originar arritmias y muerte súbita.
 Enfermedad renovascular: Evitar IECA y usar con
precaución los ARA II.
 Enfermedad cerebrovascular: Evitar los agonistas α2
presinápticos y los β bloqueadores que cruzan la
barrera hematoencefálica.
 Dislipidemias: Evitar β bloqueadores
particularmente por sus efectos sobre los lípidos
sanguíneos.
 Hiperuricemia: Usar con precaución los diuréticos de
ASA y Tiazídicos ya que producen una elevación del
acido úrico como efecto indeseable.
 Falla cardiaca descompensados agudos y pacientes
crónicos no estabilizados evitar el uso de β
bloqueadores, Calcio antagonistas por sus efectos
inotrópicos negativos.
 Enfermedad vascular periférica: Evitar el uso de β
bloqueadores particularmente los que son no
selectivos.
EFECTOS QUE TIENEN LOS MEDICAMENTOS
ANTIHIPERTENSIVOS SOBRE LOS LÍQUIDOS SANGUÍNEOS:
Nos pueden estar modificando el perfil lipídico. Si nosotros
vemos los β bloqueadores debemos diferenciar si son
selectivos o no selectivos, si son agonistas parciales. Los β
bloqueadores no selectivos y selectivos β1 disminuyen a largo
plazo los niveles de HDL e incrementan los niveles de
triglicéridos, pero fíjense ustedes que aquellos que son
agonistas parciales no modifican el perfil lipídico, ni aquellos
que bloquean tanto receptores α como receptores β.
 Los IECA no tienen ninguna repercusión en el perfil
lipídico.
 Los bloqueadores α1 tipo PRAZOSIN disminuyen
levemente los valores LDL, disminuyen el colesterol total
y producen o modifican muy levemente o no modifican
los niveles de HDL elevándolos, ósea que producirán un
efecto benéfico en el perfil lipídico.
 Calcio antagonistas pueden no modificar o disminuir
levemente las concentraciones de LDL lo cual conlleva a
una no modificación o una disminución leve del
colesterol total.
 La Clonidina produce una disminución leve del LDL, una
disminución de los triglicéridos lo cual conlleva a una
disminución del colesterol total.
 La Metildopa tiene una muy poca modificación sobre el
perfil lipídico y más bien tiende a disminuir de manera
leve la concentración de HDL pudiendo aumentar el
riesgo de enfermedad cardiovascular.
 Los diuréticos Tiazídicos de una manera más marcada, los
diuréticos de ASA y los ahorradores de potasio van a
modificar de manera desfavorable el perfil lipídico
cuando se utilizan de manera crónica, aumentan los
niveles de triglicéridos, aumentan los niveles de LDL, eso
quiere decir que aumentan el colesterol total pero de
manera moderada desde el punto de vista clínico y
pueden no modificar o disminuir de manera leve las
concentraciones de HDL. Usar con cuidado en pacientes
con dislipidemias.
 Porque podemos encontrar una falta de respuesta al
tratamiento antihipertensivo: 1. Incumplimiento del
paciente: puede ser por los costos. 2. Falta de instrucción
de uso. 3. Intervenir no solo el paciente sino también la
familia. 4. Falta de comunicación entre el paciente y el
médico tratante. 5. Abandono del tratamiento por la
intensidad y la frecuencia de los efectos indeseables de
los fármacos utilizados. 6. Hacemos una combinación o
una sustitución inadecuada de los medicamentos. 7. No
tenemos en cuenta el historial farmacológico del
paciente y podemos provocar interacciones
farmacológicas. 8. Control inadecuado de factores de
riesgo.
FARMACOLOGÍA CLASE 10
ANTIARRITMICOS
Serán usas en aquellos que van a estar en las unidades de
cuidado intermedio, unidad de cuidado intensivo, y una que
otra vez en urgencias. Cuándo hay arritmias es porque hubo
cambios en el potencial de acción de la célula cardiaca. En las
células cardiacas auriculares generalmente la meseta está
basada por el ingreso de calcio es muy pequeña entonces se
va a comportar como el potencial de acción de la célula
nerviosa. Entonces lo que hay que mirar es que las corrientes
de sodio van a marcar la despolarización. Vamos a tener un
ingreso lento de cambio de corriente y de calcio que va a
marcar la fase I, la fase II va a estar dada por esa corriente
lenta de canales dependiente de voltaje, es la que marca el
evento mecánico cardiaco, y posteriormente esa fase III que
va a estar dada por lo diferentes ingresos de los canales de
potasio que son lo que marcan la repolarización, y
posteriormente un bomba la β-metildigoxina es la que me va
a marcar el manejo de la bomba sodio potasio ATPasa en la
fase IV es que tanta profundo hiperpolarizo y cuanto voy a
demorar un llegar nuevamente al potencial de membrana.
Entonces lo que estamos bien es cambio en la polarización.
Esta onda de despolarización se origina en el nodo sinusal y
tiene una ubicación inferior y posterior de la vena cava
superior y que ahí ese nodo va a originar con un vector de
atrás hacia adelante, de arriba así a bajo, de derecha a
izquierda y va es desencadenando un potencial de
despolarización; primero aurícula derecha y paulatinamente
la aurícula izquierda y luego como a partir de la llegada sobre
el nódulo auriculoventricular vamos a desencadenar la
despolarización de las ramas del haz de his rama derecha y la
rama izquierda que se divide en anterior y posterior, para
llegar en ultimas a las despolarización de esa pared
ventricular y que las ultimas partes que se despolarizan son
entre aurícula y ventrículo superior que esas son las ultimas
ramas que se despolarizan y que esto va a originar cambio en
cuanto tengo de amplitud y de espesor de ese complejo QRS
y eso me lleva a decir de hay cambio en el ritmo del corazón.
Periodo refractario; que dependiendo del sitio donde se baya
a desencadenar una repuesta o buscar un estimulo va a tener
una refractariedad; ⅔ partes de esa fase III, así arriba con fase
0, I y II; usted nunca va a encontrar un nuevo estimulo ; ósea
que las arritmias van a estar dadas del sitio donde se vuelva a
desencadenar un nuevo potencial cercano al umbral y eso va
hadar cambio en las curvas del electrocardiograma; entonces
de esta manera entre mas estímulos tenga , que pueden ser
unos focos ectópicos entonces va a desencadenar unas
respuestas y esa respuestas que son más rápidas
perfectamente pueden alterar el componente eléctrico el
cual se va a ver en el electrocardiograma.
ORIGEN DE LAS ARRITMIAS
 Cambios en el automatismo o que vayan muy rápido o
muy lentas; cuando se dice maneje las arritmias el 90%
del manejo son para Taquiarritmias mayor de 5 minutos
con cambio en el ritmo, ósea que estaríamos hablando
ese aumento en el automatismo.
 Cambios en la excitación: ósea que vamos a tener una
formación anormal del impulso en focos ectópicos esos
pueden ser algunos o sino en el mismo nódulo sinusal
alguna célula que quiere ser diferente y empieza a tener
focos ectópicos con esto vemos que estamos teniendo
cambio en la excitación del impulso nervioso.
 Alteración de la propagación del impulso que son los
fenómenos de reentrada, son rutas embrionarias que
tiene todo el comportamiento para recibir un estimulo
pero que generalmente tiene una respuesta lenta ,
entonces cuándo hacen el cortocircuito van a general
cambio en esa propagación del impulso
Ojo al cambiar ese estimulo pueden haber respuestas rápidas
o respuestas lentas.
Una respuesta que en un comienzo bien lenta por el
obstáculo, tan pronto cruza ese bloqueo pude volver su
estimulo rápido y en ese momento se general la arritmia,
(fenómeno de reentrada).
Fenómeno de reentrada síndrome de Wolff-Parkinson-
White; se da por tejidos embrionarios con particularidad de
estimulación, estos tejidos embrionarios generalmente se
encuentran muy cercanos a los nódulos, especialmente al
lado del nódulo auriculoventricular.
FACTORES QUE EXACERBAN LAS ARRITMIAS
 Isquemia.
 Hipoxia.
 Alteraciones hidroelectrolíticas.
 Cicatrización de infarto.
 Estiramiento excesivo de la fibra cardiaca. (cardiopatía
chagásica)
 Exposición excesiva a catecolaminas.
 Iatrogenia.
 Cafeinismo – tabaco.
 Estrés.
Todos los antiarrítmicos son pro-arritmogénicas, ósea pueden
quitar una arritmia pero pueden generar otra.
DIVISION DE LAS ARRITMIAS
 Supra ventricular:
 Taquicardia sinusal.
 Flutter auricular = aleteo. (siempre es el mismo foco
eutópico).
 Taquicardia auricular.
 Extrasístoles auriculares. (deporte extremo).
 Ventricular:
 Taquicardia ventricular.
 Extrasístole ventricular.
 Fibrilación ventricular.
 Taquicardia sinusal es diferente a la taquicardia
auricular, taquicardia sinusal significa que el del
problema es el nódulo sinusal, la taquicardia auricular
significa que focos eutópicos, en la pared auricular.
 Las fibrilaciones auriculares son diferentes focos en la
aurícula. Extrasístoles auriculares. (Se presenta cuando
se hace deporte extremo), porque se ha pasado de su
reserva cardiovascular y comienza a doler, esto es una
extrasístole auricular son ocasionales son solamente a
veces y no son las mismas células.
 En la bradicardia sinusal el afectado es el nódulo sinusal,
estos pueden lograr cuando hacen ejerció extrema, como
los de actividad aeróbica por ejemplo como lucho
herrera, los de maratón.

 La taquicardia sinusal siempre va haber, por respuesta
simpatica, origina entonces en eso nodo sinusal
respuestas, donde usted va haber patrones de respuesta
donde la onda P coinciden casi , pero siempre voy a
encontrar ondas P, en el complejo QRS para; estás ondas
siempre deben estar presentes para decir taquicardia
sinusal.
 Arritmias sinusales.
 Taquicardias paroxísticas.
 Taquicardia auricular, aquí puede haber un fármaco que
este provocando la arritmia, es un paciente que tiene
taquicardia auricular, con bloqueo del nódulo
auriculoventricular, y esto lo hace es el efecto de la
digital (la Digoxina), puede perfectamente propiciar esta
tipo de arritmias en el bloque no hay complejos QRS, le
va de una onda P a otra P, la, onda llega pero porque
como está bloqueado el nódulo auriculoventricular no
puede dar el complejo QRS.
 Taquicardia del nodo: la onda P esta invertida.
 Taquicardia ventricular: la onda T esta invertida, cuando
la T, tendría que ser positiva también.
 Fibrilación auricular: con respuesta ventricular rápida o
con respuesta ventricular lenta, entonces una fibrilación
auricular significa múltiples focos. Entonces si tiene
respuesta auricular rápida se van a originar complejos
QRS, rápidos, tratando de ir al ritmo de la onda P. Ahora
si tenemos respuesta ventricular lenta; entonces vamos a
encontrar múltiples P y de protón el que está cerca del
nódulo auriculoventricular general en complejo QRS, por
eso es que se da esto.
 El aleteo: generalmente se ven ondas P muy ordenadas
son mistas “dientes de sierra”, esto es porque están las
mismas células originando la despolarización.
 La fibrilación ventricular: vamos a encontrar múltiples
focos eutópicos, ósea que tenemos cambios en la
excitación que generan una respuesta. En este caso si le
llega un paciente y está seguro hay que meterle
corriente.
 Flutter auricular con desorden en la onda P con una
respuesta auriculoventricular.
 Taquicardia ventricular monomórfica: siempre voy a
tener los mismos focos e utópicos simular un Flutter
auricular pero unió no habla de ese aleteo, sino que
siempre va tener respuesta con los mismos focos
eutópicos en el ventrículo.
 Torsade de pointes: no hay un parámetro normal entre
ellos. El Síndrome de QT Largo (SQTL) es ocasionado por
una disfunción de los canales iónicos presentes a nivel de
la membrana celular. Esta alteración puede ser debida a
una mutación gen ética (SQTL congénito), o secundaria a
anomalías metabólicas, a fármacos, a una injuria del
sistema nervioso central, entre otras causas (SQTL
adquirido). Ello ocasiona un bloqueo de la salida de K+ o
un ingreso excesivo tardío de Na+, provocando una
sobrecarga intracelular de iones positivos, lo cual demora
la repolarización ventricular, prolonga el intervalo QT y
facilita la aparición de postdespolarizaciones precoces
(PDPs). Las PDPs al alcanzar una amplitud umbral pueden
desencadenar una taquicardia ventricular (TV)
característica conocida, Como "torsade de pointes" (TdP).
Esto fue anexo de Gerardo.
 Taquicardia supraventricular paroxística: todos tienen P,
le están diciendo que, el foco está muy cercano del
nódulo auriculoventricular, entonces al estimular
coincide con la despolarización del nódulo y por eso, es
como si hiciera parte del complejo QRS.
 Fibrilación auricular: es totalmente alteración de esa
onda P.
CLASIFICACION DE (VAUGHN WILLIANS)
El trato de encasillar los medicamentos en cuadro clase,
esta clasificación fue de acuerdo al comportamiento
eléctrico que generara esto medicamentos.
CLASE I: Inhibición de transporte de sodio, ósea que
estaría metida con la fase 0 y reducción de la
velocidad máxima de la fase 0.ellos lo que hacen es
cambiar la pendiente, ósea que se demore más
tiempo en esa fase 0, eso es reducir la velocidad
máxima de la fase 0.
CLASE II: son como cinco o seis familias de fármacos
con múltiples tareas, y uno de los que tienen
múltiples tareas, son los Bloqueo de receptores β
adrenérgicos. Ellos están metidos en falla coronaría,
falla cardiaca, antiarrítmicos y hipertensión.
CLASE III: prolongación de la repolarización,
alteración de la respuesta de la membrana. Lo que
hago es cambiar la pendiente de la fase III, paraqué
se demore más tiempo, recordemos que estamos
manejando Taquiarritmias, ósea que yo lo tengo que
evitar es que me llegue al lumbral, porque al llegar al
lumbral me va general un nuevo potencial, entre
mas cambien la fase 0 o la fase III, mas voy a
estabilizar esa célula y lo otro que fase la clase III, es
alterar la respuesta de membrana.
CLASE IV: Bloqueo de canales de calcio. Recordar
que las Dihidropiridinas es respuesta vascular ósea
que estas no nos interesa para esto; son las no-
Dihidropiridinas las que son importantes acá,
estamos hablando de Verapamilo y Diltiazem.
Hipertensión arterial, insuficiencia coronaria,
arritmias.
MODIFICACIONDE HARRISON A LA (CLASE I)
 El lo que hace s subdividir la clase I, en tres y todos
van a tener cambios en la respuesta de esa fase 0.
CLASE 1A: enlentecimiento de la velocidad máxima
de la fase 0, prolongación moderada de la
repolarización ósea que se está metiendo con la
fase 0 y la fase III, por lo tanto prolongación de los
intervalos PR (fase 0), el QT (fase III) y el complejo
QRS; porque como estoy cambiando la fase 0,
entonces vuelve los complejos más anchos.
CLASE 1B: Acortamiento de la repolarización
(acorta mas la fase III), acortamiento del QT,
porque como estoy cambiando la fase III, quiere
decir que el QT va hacer más corto , hasta ahora
aquí, no me ha dicho cual es el efecto antiarrítmico,
porque aquí estoy diciendo que es mas susceptible
a hacer reacción, si me acortan en la fase III. El
efecto clínico de el consiste, en el aumento del
umbral para la fibrilación; esto significa que el
perfectamente va a lograr mas hiperpolarización,
acorte la fase III, pero mandémosla bien abajo, para
bajarla hasta el potencial umbral y a si demore más
tiempo, eso es cambiar el umbral.
CLASE 1C: Si yo uno el 1C con el 1A la palabra clave
es marcar. Marcado enlentecimiento de la
velocidad máxima, ósea que la pendiente va hacer
más grande y por lo tanto se va a demorar más
tiempo en llegar a completar esa fase 0, por lo
tanto marcada prolongación del intervalo PR y del
complejo QRS. Entonces el complejo con un
fármaco 1C tiene que ser más ancho que uno con
1A.
DIFERENCIAS ENTRE LOS ANTIARRITMICOS DE LA CLASE I
CLASE DEPRESION DE REPOLARIZACION DURACION
LA FASE 0 DEL
POTENCIAL
DE ACCION
1A Moderada. Prolonga. Incrementa.
1B Débil Acorta. Disminuye.
1C Fuerte (marcado Sin Efecto. Sin Efecto.
enlentecimiento)
En el 1C, donde no presenta cambios en el potencial de
acción, fijémonos que solamente esta variando la fase 0, ósea
que la T de 1,2 y 3 va a marcar el mismo tiempo, lo único que
va a variar es la fase 0; pilas el solamente se mete con la fase
0.
MECANISMOS DE ACCION
 Si tenemos marcapaso eutópicos, tenemos que
disminuirle la excitabilidad a ese marcapaso eutópico;
entonces deben reducir la automaticidad de ese
marcapasos.
 Reducir la conducción y excitabilidad, sabemos entonces
que hay rutas anómalas esas serán suprimidas y fuera de
esa ruta anómala puedo disminuir la excitabilidad, se
pueden hacer al tiempo.
 Incrementar el periodo refractario del tejido
despolarizado, fijémonos que la mayoría tratan de
hacerlo cambiando las pendientes de las fases sobretodo
de la fase 0 y de la fase III.
 Reducir la pendiente de la fase IV, ósea la que esta
mediada por la bomba Na-Ka ATPasa, lo que hago es
disminuir la pendiente, el tiempo que se demora desde
llegar del lugar donde se origino hasta llegar al potencial
de acción se va demorar.
 Elevar el potencial lumbral, sabemos que a -55milivoltios
esta reaccionado, entonces subámosle mas, -50, -45, es
hacer que la célula se vuelva más estable al estimulo, que
se demore más en estimularse.
 Reducir los canales disponibles no bloqueados, si los
canales están trabajando prolongar el tiempo de
recuperación del canal, aquí pudieran trabajar
bloqueadores β, bloqueadores de canales de calcio.
 Bloqueo de los canales de potasio; aquí trabaja la
Adenosina.
 En la Taquiarritmia si se disminuye la pendiente de la
fase IV, se va a demorar más tiempo en llegar al
umbral y por lo tanto se va a demorar más tiempo
óseo estabiliza el tipo de reacción.
 Incrementar el umbral, si yo sé, donde se está
originando la respuesta, cambio el umbral lo vuelvo
más positivo, por lo tanto se va a demorar más
tiempo.
 Incrementar el potencial diastólico máximo, ósea
que es hiperpolarizar membranas óseas que estaría
mediándose con potasio y con la bomba Na –K
ATPasa, si yo la bloqueo tiende a hiperpolarizar mas,
por lo tanto se va a demorar más tiempo más tiempo
en ese sitio de hiperpolarización, hasta el potencial
umbral.
 Incrementar el potencial de acción de la duración,
entonces envés de tener repuestas corticas yo busco
respuestas demoradas, esto lo haría un bloqueador
de canales de calcio, ósea prolongo el potencial.
CLASE Quinidina, Procainamida, Disopiramida.
1A
CLASE Lidocaína, Tocainamida, Fenitoina,
1B Mexiletina.
CLASE Flecainida, Propafenona, Encainida.
1C
CLASE II Propranolol, Atenolol, Metoprolol, Sotalol,
Esmolol.
CLASE III Amiodarona, Bretilio, Dofetilida, Ibutilida,
Sotalol.
CLASE IV Verapamilo, Dilteazem.
 La Lidocaína es un anestésico local y con muy buena
respuesta antiarrítmica.
  La Fenitoina anticonvulsivante la misma  La Amiodarona debido a su vida media biológica tan larga
Difenilhidantoina el mismo (Epamin, Hidantoina) de 25 – 55 días, es de cuidado cuando se está
nombre comercial. suministrado de forma crónica.
 La clase 2 todos son bloqueadores β. Propranolol es  La mejor forma para saber si en antiarrítmico está
un bloqueador β no selectivo pero ojo él es tal vez el
funcionando sí o no es hacerle un control
que mejor estabiliza la membrana en el miocardio,
electrocardiográfico y mirar si hay cambio de las ondas sí
en la célula del cardiomiocito, entonces la respuesta
o no.
antiarrítmica es buena con el Propranolol.
 El Sotalol, y el Esmolol pueden ser utilizados en EFECTO EN DOSIS TERAPEUTICAS SOBRE EL
unidades de cuidados cardiacos o intermedios. ELECTROCARDIOGRAMA
 La Amiodarona es la que más le aporta al concepto
de antiarrítmico ideal. CLAS FARMACO SINUSA INTERVAL QR INTERVAL
 El Sotalol trabaja en la clase II y en la III. E L O PR S O QT
 En la clase IV no se deben manejar Dihidropiridinas, 1A Quinidina A,- - AA A
no tiene respuesta. 1B Lidocaína - - - -
 Entonces fase 0, todos los que trabajan con la clase I, 1C Flecainida - A AA (A)
clase IV son los de fase II, son bloqueadores de II Β- DD AA - -
canales de calcio (Dilteazem y Verapamilo), clase III Bloqueador
hacen cambios, en la repolarización (Amiodarona, es
Sotalol), clase II (Metoprolol, Esmolol, Propranolol,
III Amiodaron D AA - AAA
Pindolol siempre y cuando no esté trabajando como
a
agonista parcial).
IV Verapamilo D AA
 Agonista β, para el potencial marcapaso para la fase
IV y la fase II, clase I la fase 0, clase IV la fase II, clase
A: AUMENTADO.
III y 1A la fase III de repolarización.
D: DISMINUIDO.
 La Quinidina la cual hace cambios en la fase 0 y en la fase
FARMACOCINETICA
III y que amplía el QRS de manera importante,
aumentando respuestas sinusal y el intervalo QT.
Inact/E Metabolis Unión a VM BD
xc. mo activo proteínas B
 La Lidocaína toxica.
plasmáticas
 La Flecainida QRS aumentado.
Quinidina Hígado: Probable. 70 - 95 7- 70  Β-Bloqueadores disminuye la respuesta sinusal, con
. IA 50-90. 18 aumento del intervalo PR, porque es cuanto me demoro
Riñón: en el nódulo sinusal hasta el nódulo interventricular.
10 -30.  Amiodarona: cae la respuesta sinusal, aumenta en
Lidocaína. Hígado: SI 40 -70 1,5 35 intervalo PR, incrementa el intervalo QT, ella hace eso
IB 90 -4 porque está involucrada en la repolarización fase III, ósea
Flecainida Higado: NO 40 11- 95 lo que va desde el Q a la T.
. IC 70 30  Verapamilo, disminuye la respuesta sinusal, e incrementa
Propranol Hígado: NO < 90 2-6 ~3 el intervalo PR.
ol. Clase II < 90 0
Amiodaro Hígado: Desconoci ???(Aument 25- 20 USOS TERAPEUTICOS:
na. Clase 99 do. ada) 55 -  Bloqueadores de canales de Na, en cuales puedo
III día 50 trabajar:
s  Taquicardias supraventriculares paroxística.
 Fibrilación auricular o aleteo auricular.
 La Lidocaína y Propranolol importante efecto de primer  Taquicardia ventricular inducido por la digital
paso. Ósea que cualquier paciente que tenga disfunción (Digoxina).
hepática va a cruzar con cambios en el metabolismo de  Taquicardia ventricular inducida por una fibrilación
esos fármacos. La Flecainida y la Encainida son sustrato auricular. Ósea tengo tango tanta respuesta
por ejemplo de la 2D6 ,ósea que ellas tienen respuesta auricular y tengo un nodo auriculoventricular débil el
polimórfica, ósea que debo tener mucho cuidado cuándo cual también se estimula y empieza a general una
hago interacción farmacológica, porque puedo utilizar la taquicardia ventricular.
Flecainida con la algún medicamento que inhiba la 2D6 ,
me ocasionaría la arritmia.  Bloqueadores β-adrenérgicos (ósea la clase II):
 Taquicardia supraventricular paroxística.
 Latidos prematuros tanto auriculares como
ventriculares.
  Flutter (aleteo) o fibrilación auricular. PAUTAS PARA TRATAR ALGUNAS ARITMIAS

Si vemos la mayoría de bloqueadores β-adrenérgicos,
trabajan sobre lecciones supraventricular.
 Los que prolongan la repolarización (bloqueando Na y
K): por ejemplo una Amiodarona.
 Taquicardia ventricular.
 Fibrilación o Flutter auricular.
Van a ver arritmias donde hay que utilizar uno o dos
antiarrítmicos a la vez.
 Si usted tiene una extrasístole auricular (son los que
tenemos la mayoría): en general no se tratan, a no ser
que sea muy duro y le de crisis, de lo contrario no.
 Aleteo (Flutter) o fibrilación auricular: cardioversión
(descarga eléctrica), o digital o la Quinidina.
 Taquicardia auricular paroxística: Verapamilo, digital,
Amiodarona.

 Bloqueo de canales de calcio:  Taquicardia del nódulo auriculoventricular: Verapamilo,

 Taquicardia supraventricular paroxística. digital, Propranolol.
 Fibrilación o Flutter auricular.
 Extrasístole ventricular: Lidocaína, Quinidina.
 Adenosina (son de los huérfanos):
 Taquicardia supraventricular paroxística.
 Taquicardia ventricular: cardioversión (descarga
eléctrica), Lidocaína, Procainamida, Quinidina.
 Digoxina:
 Fibrilación auricular o Flutter con incremento de la CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTIARRTIMICOS
rata ventricular.
 Si el paciente tiene falla cardiaca: No se debe usar ni
ANTIARRTIMICOS NO CLASIFICADOS SEGÚN EL VAUGHAN
Disopiramida, ni Flecainida (clase 1C).
WILLIANS.
 Si tengo disfunción del nodo sinusal o del nodo
 Atropina: bradicardia sinusal. La atropina lo que hace es
auriculoventricular: No debo usar digital (Digoxina) ni
encender el nodo sinusal. Verapamilo, todos los antagonistas β, y la Amiodarona.
 Adrenalina (Epinefrina): paro o shock cardiaco.
 Isoprenalina: Bloqueo cardiaco.
 Síndrome Wolff-Parkinson-White (WPW): no se debe
 Digoxina o digital: Fibrilación auricular rápida.
dar digital (Digoxina), Verapamilo, Dilteazem, ni β-
 Adenosina: Taquicardia supraventricular.
bloqueadores, porque si llega a colocar cualquiera de
 Cloruro de calcio: Taquicardia ventricular secundaria a
esos cuatro lo que va a originar es un bloqueo.
hiperpotasemia
 Cloruro de magnesio: Fibrilación ventricular, intoxicación
 Enfermedad de conducción infranodal: bloqueadores de
digitalica.
canales de sodio, Amiodarona.
 Adenosina:
 Se administra en bolo intravenoso.
 Historia de infarto agudo al miocardio: no dar Flecainida
 Sirve para terminar de manera aguda la arritmia (1C).
supraventricular de reentrada.
 Se ha visto que si utiliza de manera crónica la
 Intervalo QT prolongado: No dar Quinidina clase 1A,
adenosina de manera crónica produce hipotensión,
Procainamida, Sotalol, Dofetilida, Ibutilida. El Sotalol es
muy buena hipotensión. Entonces va a servir para
bloqueadores de canales de calcio o clase III.
producir hipotensión durante procedimientos
quirúrgicos. Se usan para casos de intervención
cardiaca.
 Trasplante cardiaco: No dar Adenosina.
 Es un nucleósido que interviene con receptores
acoplados a proteína G, específicos de adenosina.
 Diarrea: Quinidina.
 Activa corrientes de potasio sensibles a la
acetilcolina, ósea como si estuvieras trabajando
 Prostatismo, glaucoma: Disopiramida.
sobre rectores nicotínicos en la aurícula, nodo
sinusal, nodo auriculoventricular.
 Artritis: Procainamida de menara crónica. en paciente
 De bueno tiene la adenosina que no se ven efectos
agudo sí, pero no crónico
adversos como se ven con los otros, debido a que es
rápidamente metabolizada, entonces es muy raro
 Enfermedad pulmonar: Amiodarona.
que alcance niveles suficientes para hacer reacciones
adversas.
 Tremor (temblor excesivo): Mexiletina, Tocainida.
 Constipación: Verapamilo.
 Flecainida: alteraciones neurológicas, alteraciones
 Asma, enfermedad vascular periférica, hipoglicemia: gastrointestinales, astenia, fatiga. Interacciones
bloqueadores β, Propafenona. farmacológicas con productos que sean
metabolizados por la 2D6.
EFECTOS TOXICOS
 Amiodarona: ella se acerca al antiarrítmico ideal,
 QUINIDINA: va a alterada la conducción (todos son pero falla en vida media muy prolongada y
proarritmogénicos), produce cinconismo definitivamente las reacciones adversas:
(Cinconismo: envenenamiento por sales de quinina, fotosensibilidad, pigmentación, micro depósitos en
caracterizado por cefaleas, sordera y síntomas de cornea, fibrosis pulmonar.
congestión cerebral), arritmias ventriculares, y
alteraciones gastrointestinales como la diarrea. FIN

 Lidocaína: somnolencia, paro respiratorio,

convulsiones.
 Principios Generales Para El Uso General De Los Antimicrobianos

 Importante en medicina, en el siglo anterior fue todo un paradigma en medicina: la posibilidad de tener
farmacos especificos para tto de infecciones.
 Fue un paradigma por que hacia el final del siglo 19 a medida que se avanzo en el descubrimiento del
microscopio empezamos a encontrar causas de enferemedades y el doc pasteur por ejemplo descubrimiento
del bacilo antrax que ha usado como arma biologica.
 A mediados del siglo 20 empezamos a tener herramientas efectivas a pesar de que en 1905 cuando se empezo
a hablar de las famosas balas magicas cuando el doc.... empezo a desarrollar termino que hoy utilizamos tanto
en fisiologia, farmacologia. Hablo de receptores y toda esta conceptualizacion.
 Apesar de que el lo hizo y se gano el premio nobel en ese momento, muy entrado el siglo 20 fue que
dispusimos de farmacos.
 Todos han visto la historia y el descubrimiento de la penicilina fue coincidiendo con la primera guerra mundial.
 En algunos trabajos facilmente uno de cada tres enfermos de un hospital recibe uno o mas tto
antimicrobianos.
 Tiene una fortaleza, en medicina una de las cosas que interesa es curar, efectivamente los antimicrobianos
curar una gran cantidad de enfermedades.
 El problema que tenemos es que el uso irracional de estas multiples terapias no fueron bien orientadas, llevan
a la emergencia de los germenes multiresistentes, que ocupa buen numero de trabajos y ocupaciones.
 Asi como aparecen germenes multiresistentes se desarrollan nuevo fármacos.
o Pero aumentan los costos y no necesariamente la efectividad.
 Definiciones
o Antibiotico
 Sustancia que tenga origen natural o sintetico y que tenga una caracteristica que suprima e
incluso inhibir el crecimiento de otros germenes y eventualmente puede llevar a la
destruccion total.
 Si uno mira el origen de la palabra significa algo contra la vida.
 Estas se utilizan para controlar algunos germenes.
o Hay varias formas de clasificar estos fármacos
 Origen
 Natural
o Primera fuente conocida
o Seguimos estudiandola por que es muy selectiva
o Ahi estan entre otros los fármacos más imporntates
 Penicilinas
 Cefalosporinas
 Origen generalmente de hongos.
 SemiSinteticos
o Conociendo ya la estructura quimica, las fuentes de los fármacos, una vez
identificada se pueden modificar y se obtienen modificaciones
o Añadirle grupos quimicos funcionales que permiten
 recuperar la actividad del farmaco
 aumentar la cantidad de germenes que el fármaco puede cubrir.
 Sinteticos

4.5
 o Se ha logrado desarrollar grupos de fármacos totalmente sintéticos.el
laboratorio para blancos objetivos en las bacerias.
 Sulfas
 Quinolonas
o Entre otros grupos quimicos
o El doc manuel elkin patarroyo ojala se gane el premio nobel de medicina
por que fue el primero en crear vacunas sinteticas.
 Actividad sobre los germenes
 Capacidad que tienen un farmaco de actuar sobre diversos grupos como se clasifican
las bacterias, desde el punto de vista clinico las clasificamos en tres grandes grupos
segun la coloracions
o Gram +
o Gram –
 Otra caracteristica
o Anaerobicos
o Aerobicos
 Segun espectro de accion
 Espectro reducido:
o Solo cubre un grupo de estos germenes.
o Penicilina G
 Gram +.
 Cubre algunos anaerobias pero es muy limitada.
 Espectro ampliado
o Cubre gram + pero son capaces de cumplir gram – y algunos anaerobios.
o Familia de las penicilinas
 Amoxicilina
 Cubre gram +, gram – e incluso algunos anaerobios.
o Piperacilina
 Cubre muy eficientemente los gram –
 Sobre algunos gram + que son incluso resitentes a otros fármacos.
o Aparecen unos que realmente tienen fortalezas que cubren gran cantidad
de bacterias y no solamente estas sino que tambien cubren algunos
protozoarios, la malaria, toxoplasma gondhi.
 Tetraciclinas
 Macrolidos
 Quinolonas
 Algunas sulfas.
 Segun el rango de accion
 es la clasificacion que más se trabaja en clinica.
o Los más importantes en medicina clinica son los que alteran una caracteristicas de
las celula bacteriana y que es propia de estas celulas y que es la necesidad de tener
una estructura como la pared, y esta cuando se es el blanco de accion garantiza
sustancia que tiene una alta eficiencia contra el germen pero probablemente va a
afectar muy poco las celulas del huesped.
 bala magica.

4.5
  Capitulo de las penicilinas, cefalosporinas y los nuevos betalactamicos.
 Bombas atomicas de los antimicrobianos.
o Importancia en terapeuticas pero que actuan en una estructura que puede tener la
estrucuta huesped que es la membrana celular
o Polimixinas
 Anfotericina b
o Como blanco de accion muy particular de la celula
micotica
o Es uno de los mas importantes antimicoticos
o Puede generar alteraciones
o En este seria el riñon
o Dificultades por su efecto: Inhiben los procesos de sintesis de prs a nivel de la
bacteria
 Hemos usados las bacteriaspor la famosa tecnologia del DNA recombinante
para que las bacterias nos sinteticen fármacos:
 La insulina, la hormona del crecimiento.
 Hay algunos procesos que son similares a los del huesped
 Logicamente los famracos que pmodifican la sintesis de prs pueden
eventualmente tener un buen numero de efecto indeseables.
 Esta inhibicion puede ser
 Reversible
o Lo hacen una gran cantidad de farmacos
o Ej:
 Cloramfenicol
 Macrolidos
 Quinolonas
 Nuevos
 Irreversibles
o Una vez producido el bloqueo de los ribosomas el proceso
queda bloqueado
 Aminoglucosisdos
 Amplia utilidad en terapeutica
 Papel muy definido y de mucha precaucion en la
medicina clinica.
 A medida que vamos avanzando es por la resitencia. Hay algunas
bacterias resistentes a todos los que inhiben la sintesis de la pared
de tal manera que nos toca recurrir a los que inhiben la sintesis o
trabajar en un area critica como es
o Farmacos que alteran la replicacion de los acidos nucleicos
 Alterar el metabolismo
 Impidiendo la aparicion de precursores, alterardo su bd
o Precursores de acido folico alterando el ciclo vital
 Alterando procesos claves como desoblamiento de DNA
 Alterando la actividad de enzimas como la
 RNA pol como el caso de la rifampicina

4.5
  Estos farmacos seran importantes cuando hay problemas de resistencia o
cuando hay terapaia conjunta para controlar una infección.
 Hay germenes que son resistentes naturales, tienen mecanismos de
resistencia natural
 Ya sus cepas son resistentes y tienen varios sistemas de resistencia.
 Lo que hacemos en terapeuticas es asociar varias de esta moleculas asi
queda muy dificil actuar sobre diferentes fuentes de resistencias.
 Casi siempre hay que asociar farmacos no se recomienda la monoterapia.
 Tipo de efecto
 Bactericida
o Una vez interactuan con el germen se puede producir la muerte directamente
alterando funciones vitales
o Penicilina.
o Vancomicina
o No estan sujetas a la actividad inmunologica del huesped.
 Bacteriostatico
o Generan un proceso de estabilizacion en la multiplicacion de bacterias
o Solo detienen procesos de replicacion bacteriana para lograr el control total de la
enfermedad
o Se requiere que el indivivuo tenga una buena rta inmunologica.
o Cuando uno revisa en detalles estos farmacos algunos se definen como
bacteriostaticos sin embargo en terapeutica por la cantidad que se tienen del
farmaco algunos se consideran bactericida (se requeiren cantidades muy pequeñas
del fármaco) algunos macrolidos, algunas tetraciclinas.
o Cuando veamos los protocolos que se han ido desarrolando para tto de
enfermedades llaman la atencion por que se coloca un bacteriostatico como primera
linea para tto de una enfermedad por ejemplo en un paciente con sida.
 Este no tiene defensa y el problema de el es que tiene una infeccion por un
germen y le vamos a prescribir un bacteriostatico. Probablemente el
farmaco para este ejmemplo tiene un efecto bactericida.
o Otros conceptos que tienen poca repercusion empirica por que todavia no hemos dado suficiente
argumentacion
 Toxicidad selectiva
 Faramcos con efecto letal contra la bacteria por alterar estructuras especificas
como la pared y realmente no comprometen para nada el huesped.
 Pudiera uno pretender que las penicilinas estan muy cerca a este concepto pero
tienen un tremento problema y es que como muchas moleculas extrañas presentan
reacciones de tipo de hps.
 Tienen otros efectos que lo hace que la palabra no generar daño no esa verdad
 El farmaco ideal todavia no lo tenemos disponible.
o Efecto posantibiotico
 La actividad de la bacteria sigue alterada aun cuando los niveles que tenemos del fármaco
estan muy bajos

4.5
  La bacteria una vez se expone a un famraco antimicrobiano queda con alteraciones que
facilmente terminan con la muerte es esta celula a pesar de que ya no esten las
concetraciones altas.
 Tto por 5 dias pero es muy probable que germenes que hayan sobrevivido por esas
cantidades que quedaron se mueren.
 Generan alteraciones en la estructura bacteriana que la matan.
o Efecto inoculo
 Capacidad del antimicrobiano cuando interactua en una poblacion mixta de bacterias de
seleccionar algunas cepas y desgraciada mente las que seleccionan son las que pueden tener
resitencia natural a estos farmacos
 Su uso tendria este riesgo, cepas que terminan generando problemas.

o No todos los farmacos tienen esta caracteristica

 Son capaces de penetrar al interior de leucocitos
 Potencia mecanismo que usa el PMN para generar la muerte de la celula bacteriana
 Farmacos que se concentra en los lisosomas de la celula de defensa tienen este efecto que
incluso podria ser un efecto posantibiotico.

o Concentracion inhibitoria Minima CIM

 No se habla de dosis efecitva 50
 Concepto que mas nos interesa para comparar los farmacos
 Permite comparar la eficacia de los antimicrobianos
 Cuando estemos estudiando los grupos farmacologicos podemos decir este famraco es
altamente eficaz para tales germenes, la palabra eficacia se relaciona con las cantidades que
se requieren para alterar el crecimiento bacteriano.
 Este CIM se define como la concentracion mas baja del farmaco que previene el crecimiento
bacteriano en un medio adecuado para el crecimiento de la bacteria dejando un periodo de
18 a 24 horas, en un medio de cultivo adecuado, con temperatura adecuada.
 Hacer las curvas dosis efectos seria muy grafico
o Concentracion bactericida minima CBM
 En algunos trabajos se cuenta con esta concentracion
 Cantidad mas baja segun curvas de dosis efecto que logra eliminar el 100% de las bacterias.
 Puede hacer uno por medio del cultivo
 Administrando el antimicrobiano toma el suero del paciente lo diluye y lo enfrenta a colonias
de bacterias
 Miran a que dilucion el suero logra controlar esta bacteria.
o Concentracion antimicrobiana minima CAM
 Cantidades o concentracion de fármaco en el sitio donde esta la infeccion.
 Para que sea ultil en terapeutica esta cantidad debe ser por lo menos igual a una
concentracion inhibitoria minima.
 Tiene que ver directamente con la parte cinetica por que si por ejemplo tenemos una
infeccion a nivel pulmonar y el responsable es un neumococo y la CIM de la penicilina para el
neumococo es 0.01 ug/ml cuando yo administro el antimicrobiano, minimo deberia tener el
liquido pulmonar o pleural 0.01 ug/ml del fármaco.
 Logiamente que uno quiere tener mayor cantidad de fármaco.

4.5
 Uso racional
o Es importante tener muy bien definido que es una infeccion bacteriana.
o Hay un porcentaje que hacen neumonia y lo hacen por germenes diferentes al s. Neumonie.
o Y veiamos que haciendo terapeutica partimos de que todos los pacientes tienen infeccion por
neumococo y nos encontramos con la sorpresa de que cuando se hacen los estudios no todas las
neumonias se hacen por bacterias sino que tambien por virus, ej: parainfluenza.
o Importante en medicina clinica
 Definir si la enfermedad es de tipo bacteriano
 Definir que caracteristicas tienen este huesped.
o Conocer la terminologia nos permite sospechar, tengo un paciente con neumonia, clinicamente tengo
como orientarlo pero tambien no puedo identificar el germen.
o Se puede tener una gran fortaleza que es que puedo tomar muestras y enviarlas al laboratorio y
definir quien es el responsable del proceso de terapia.
o Una vez tengo este proceso tengo que definir si el paciente es candidato a antimicrobiano, y esta es la
primera confrontacion a conocer catacteristicas de estos farmacos.
o Definamos algunas cosas de ellos y al final damos un ejemplo de los que dariamos en la profilaxis.
o Vamos a reconocer la clinica de una enfermedad infecciosa por bacterias
 Esputo
 Fiebre
 Hallazgos de las radiografías
o Es muy importante definir el sitio a veces no es facil
o Se puede identificar, tener en cuenta que se requiere en la cinetica para ingresar al sitio
 SNC.
 Importante que cruce la barrera hematoencefalica
 BFP
 Corioamnionitis requerimos farmacos que la crucen adecuadamente
o Hay pocas medicinas que no se pueden olvidar cuando hay abscesos, es muy importante el drenaje
de esos abscesos.
o Tener muy claro para enviar la muestra que es correcta a los laboratorios.
o Si tenemos un niño o un ancianos debemos tener en cuenta muchas catracteristicas.
 La rta inmunologica
 Pacientes de tercera edad no es muy facil usar la fiebre como un signo clinico
 Pueden hacer lo contrario, incluso hipotermia
 Alteraciond e la funcion renal o hepatica
o Mujeres embarazadas
 Se altera o va a ser diferente el volumen de distribucion
 Estos fármacos obtienen menores cantiades y tendria que dar dosis mayor
 Evitar los farmacos que son teratogenos
o Difucultad:
 Hstoria clinica: antecedentes de enfermedades convulsivas, precaucion para la penicilina y
algunos de los nuevos b lactamicos como el imipenen que se considera que precipita crisis
convulsivas por que reduce el umbral para focos epilepticos.
 Peude que el paciente tenga un buen control de la enfermeda de base pero hay que tener
precaucion.
o Farmacogenetica

4.5
  Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. La cual los hace susceptible a los procesos
de anemias hemoliticas por que aquellos farmacos que sean oxidantes que son un
mecanismo por el cual trabajan todos estos fármacos es liberar radicales y si el individuo no
tiene una buena regulacion del stress oxidativo altera los globulos rojos.
o Cuando los pacientes estan transplantados, tienen alteracion inmunes siempre se debe preferir los
farmacos de tipo bactericida.
 Es un principio para considerar en medicina clinina.+

o Muestras, independientemente del sitio los hemocultivos son un buen marcador pero no en todas las
enfermedades se considera la muestra como importante, si uno mira esta diapositiva es un buen
mediador para el dx.
o La orina cada vez ocupa un lugar mas importante, como se puede detectar importantes infecciones
o Tracto respiratorio superior
 Debe ser de faringe
o Tracto respiratorio inferior
 Enfemerdad pulmonar respiratoria inferior
 Esputo
o TGI
 Coprologico y coproparasitoscopico
o Tracto urinario
 Orina
o Genital femenino
 Vagina, uretra.
o Sistema nervioso
 Lcr
o Articular
 Liquido sinovial.
o No en todos los casos se
sitio sangre orina heces faringe esputo LCR requiere hacer
TRS + + erstudios de
TRI + + susceptibilidad
TGI + + bacteriana
TGU + +
ETS + + + +
SNC + +

 Hay varios metodos.

 Logicamente es mas facil a la mayoria de los laboratorios
 No es totalemtne cuantitativa pero es muy rápida y sencilla
 Metodos de dilucion

4.5
  Se colocan plaquitas con concentracion de antimicrobianos y miran los halos de
inhibicion del crecimeinto bacteriano
 Cuando se hacen los metodos de dilucion se hacen metodos donde se colocan la
misma poblacion de bacterias con diferentes concetraciones del fármaco.
 Permite una forma muy precisa de obtener las CIM, las concentraciones bactericidas
y conocidos estos datos se pueden correlacionar con los niveles sericos del fármaco
 Lo ideal seria que la C del antimicrobiano por lo menos fuera 5 algunos 8 las CIM que
se conocen para la bacterias esto logicamente cuando son susceptibles.
 Cuando se alteran esta relacion empezamos a hablar de que los germenes son
resitentes.
o Estas cifras son muy altas.
o Las bacterias tienen una serie de determinantes que le facilita los procesos de colonizacion e invasion
y logicamente se defienden el huesped, pero cuando hay alteracion de la rta aparece el proceso
infeccioso.
o Resistencia
 Lo que uno espera es que un farmaco, una cajita de petri con un numero fijo de colonia de
bacterias, en 24 horas esta bacterias tienen una muy buena capacidad de desarrollo
logaritmico, cuando se aplica un antibiotico y este es un bactericida lo que espera es que la
cajita este toda la bacteria.
 Cuando es bacteriostatico loq ue uno espera es que se detenga el crecimeinto de estas
bacterias.
 Cuando son resitentes a pesar de que este el antibiotico en la bacteria permite su
crecimento.
 Podiamos encontrar si tenemos varias colonias de bacterias, este antibiotico va a eliminas
una gran cantidad de bacterias pero va a seleccionar las cepas y logicamente estas crecer
sobre las otras, nos queda el efecto de un germen multiresistentes.
 Puede ser natural por variaciones geneticas, son permanentes.
 Una de las mas expertas es la seudomona auriginosa, es todo un reto
 Las bacterias pueden hacer mutaciones a medida que avanza el time, puede ser espontanea
durante el uso del farmaco, o a través del uso de estos fármacos seleccionamos mutantes.
 Estafilococo.
 Puede ser secundaria (no expontanea)
 Por mal uso de antimicrobianos: uso previo o presencia de antimicrobianos.
 Uso de antimicrobianos por ejemplo en el desarrollo de la reproduccion bovina,
cerdos, ovejas, aves, donde usan antimicrobianos y logicamente los seres humanos
que consumen estos productos pueden estar exponiendose a fármacos y pudieran
presentar una resitencia a los ya descritos
 Puede ser a través de
o Plasmido
o Trasposones
o Importante en las gram -: resistencia mostraba algunas cosas como estas.
 Aqui esta gram + y gram – y mirar como entre ellos se pasan informacion
o La seudomona con la enterobacteria, con el v. Colerae, y con el
campilobacter, entre ellos y con los vecinos gram +, estafilococos, la
pandemia de los enterococos, neumococo que era tan susceptible

4.5
 empezamos a tener problemas y los estreptococos entre ellos los
estreptococos b hemolitico
o Ellos se transmiten la resistencia y hay dificultades terapeuticas
o Ejemplo
 Cromosomas
 Se transmite la disminucion de permeabilidad de las
paredes de las membranas de las bacterias.
 Porinas
 La hace mas pequeña o hace menos cantidad de estas
 Menos posibilidad de tener acceso a los balncos de
accion.
 Meningococos por ejemplo.
 Estafilococo
 Desarrollo enzimas que eran capaces de inactivar el
antibiotico, cuando hablamos de penicilinas, la estructura
quimica contienen un grupo funcional clave para el efecto
farmacologico: anillo b –lactamico
 Rompe el anillo b lactamico.
 B lactamasa.
 Ruptura del grupo quimico que inactiva el farmaco.
 Ya lo comparten con todos
 Cambio de los sitios de accion
 Los que mas problemas han causado
 Mecanismo de receptor enzimas sustrato, la mano con los
dedos de guante tiene que ser perfecta la interaccion
 Cambio de un aminoacido de posicion y el fármaco ya no
funciona
 Problema critico por que hace que los fármacos pierdan
efectividad.
 La rifampicina es afectada por que algunas bacterias
cambian el sitio de la ARN pol a donde se une la
rifampicina.
 Hay unos farmacos que ingresan a la bacteria por transporte activo
 La bacteria tiene el sistema que facilita el ingreso
 Desarrolla bombas que toman el farmaco que ingresa y lo
sacan
 El farmaco no tiene acceso al blanco de accion
 Tetraciclinas
o Inhibiendo las sintesis de pr o entrando hasta el
nucleo
 Es lo que hace la glicoproteina P a nivel del enterocito o
en la barrera hematoencefalica.
 Ejemplo de estafilococo
 Cuando empezamos a usar

4.5
  La medicina para tto de el, no habia ningun problema, todas las cepas eran
sensibles, mas del 90%
 Muy pocos años despues, en los hospitales teniamos problemas, el 75% de las cepas
no respondian
 Nos demoramos un poco mas de tiempo 38 años para decir todas las cepas ya nada
de penicilina
 Hoy un estafilococo seria muy extraño que todavia unos indigenas virgenes un
estafilococo que ellos tengan depronto sean todavia sensibles a al penicilina.
 Cuando se seleccionan los farmacos, ojala uno pudiera tener el fármaco especifico para este
germen, por que
 Poseemos una buena cantidad de bacterias, le gustaria a uno no alterar esos
equilibrios
o Si uno esta en exceso dañar ese y no dañar a los otros por el efecto de
inoculo, esta es una razon de tener esta caracteristicas.
o Que germenes predominan y donde esta. Efecto de inoculo
 Escoger el farmaco
o En base a la epidemiologia
o No tengo laboratorio, no es clara la clinica pero pienso que tiene una
infeccion
o Depronto es la infeccion es en el tgu femenino.
o Por ejemplo en un aborto provocado
 Anaerobios y gram –
 Usaria un farmaco que trate estos
 Si hay uno que haga esto perfecto, pero si no lo hay
entonces dos farmacos por separado.
 Si tengo una infeccion a nivel del tracto respiratorio superior
 Predominan los gram +
 Estreptococos.
 Uno no va a pensar en gram – como una primera
eventualidad.
 Y muy segunda relacion podrian estar bacteroides.

Pero tambien hay gram + anaerobicos que pueden ser

tratados con el mismo fármaco.

Mucosa [] Relacion Anerobio/aerobio

Trs nasal 10.3-10.4 3-5:1 Bacteroides estreptocos
Saliva 10.8-10.9 3-5:1
Tgi 10.2-10.5 1:1 Bacteroides Gram -
estomago
Duodeno 10.2-10.4 1:1 Gram -
Ileon 10.4-10.7 1:1 Bacteroides Gram -
colon 10.11-10.12 100-1000:1 Clostridium Gram -
Tguf cervix 10.8-10.9 5-10:1 Bacteroides Gram -
vagina 10.8-10.9 5-10:1 Lactobacilos/peptococos Gram -

4.5
  Ejemplo
 La profilaxis es una herramienta antes de que aparezcan los problemas
 En medicina ante un evento medico que tenga altas probabilidades de acompañar
de una infeccion, cada vez se tiende a ser mas cuidadoso en controlar los procesos,
en los quirofanos o en cirugias de amplio riesgo, se puede ver que se maneja un
esuqema de areas totalmente esteriles y fuera de eso en el campo operatorio se
maneja areas de esterilidad.
 Se garantiza que haya la menor posibilidad de usar antibioticos
 Cuando estas condiciones no se dan , los evento quirurgicos se consideran que
tienen alto riesgo, aparece la enfermedad.
 Hay otras condiciones en las cuales tnemos el problema, la condicion clinica es
importante por que no tnemos acceso
o Tenemos que seleccionar un farmaco dependiendo de las caracteristicas
del huesped, segun el sitio de infeccion cuales son los huespedes, en base a
estos criterios seleccionar el farmaco
o A esto se llama terapia empirica.
o Es una herramienta importnate en medicina de urgencias cuando los
pacientes llegan con enfermedades que pueden comprometer su vida. Y
tenemos que hacer la terapia empirica.
 La ideal que seria esta, aqui tenemos la clinica, estamos segurisimos de la infeccion
bacteriana, el laboratorio nos identifica de manera especifica la bacteria, para mayor
certeza tenemos el antibiograma, podemos determinar las cantidades del fármaco
en el huesped.
 Nuestro unico trabajo seria definir el tto y evaluar el dx.
o Asociacion farmacologica
 Cuando es necesaria una terapia empirica en pacientes ocnuna infeccion grave: una paciente
con un aborto provocado.
 En una eventualidad septica
 Sospecha de una endocarditis, meningitis bacteriana.
 Asociar farmacos cuando hay historia de infeccion multiple
 Cuando sabemos que un germen es resistente por definicion
 Estafilococo, seudomona, enterococo, micobacteria tbc
 Para ellos de una vez hace mos una terapia combinada por el riesgo de infeccion
 Reduccion del riesgo de efectos indeseables que dependen de la dosis
 Que los famracos tengan mecanismo de accion diferente
 Efecto final es potenciador.
 Si esto no se hace cuando se asocian fármacoas
 Antagonismo
o Asociar un bactericia con un bacteriostatico
o Por que el bactecidida para actuar requiere que la bacteria se este
replicando, que este produciendo nuevas bacterias con nuevas paredes
o El bacteriostatico reduce este crecimiento.

4.5
 o Se debe preferir asociar bactericidas
o Preocupacion
 Hay antimicrobianos inductores de mecanismos de resistencia por ejemplo
 La induccion de b lactamasas
o Imipenen
o Ampicilina
o Cefalosporinas
o Ceftriazona
 Esas moleculas inducen la sisntesis de b lactamasas por parte de la bacteria, estas b
lactamasas que generalmente son de alta eficiencia pueden inactivar los farmaco en
si , sino contra otros potenciales farmacos que tengan la estructura de b lactamicos.
o Es importante conocer que proporcion del fármaco pasa el SNC

antibiotico [] LCR no [] LCR Uso

inflamado membranas
inflamadas
Ampicilina 2-3 4-100 A
Cefotaxima 22 36-88 AA
Penicilina 1-2 5-18 AA
Cloranfenicol 45 89 AA
Vancomicina 0 1-53 AA
Gentamicina 10-20 10-20 A
eritromicina 2-13 2-13 N
 Farmacos como la eritromicina logra muy bajas concentraciones en el LCR cuando no hay
inflamacion , pero si estan inflamadas tampoco
 Este tipo de farmaco no se considera util para tto de enfermedades del snc.
 Si tuviera que usar el fármaco en SNC tendria que administrarlo directamente en el
snc
 Otros fármacos que penetran muy mal o muy poco
 Vancomicina
 Penicilina
 Ampicilina
 Si uno mirara esa informacion deberia decir que no son utiles en terapeutica
 Pero cuando hay inflamacion las cosas cambian en forma favorable
o La ampicilina pasa de 2-4 a 100 ug/ml
 Vancomicina
o En condiciones normales casi no cruza la barrera
o Cuando esta inflamada puede tener hasta 53 ug
 Otros como el cloranfenicol, cuando no esta inflamada entra casi la mitad
o Cuando estra inflamada prctiamente entra todo
o Este farmaco es 1ª para tto de enfermedades del SNC
 Cefalosporinas de tercera generacion
o Cefotaxima en condiciones normales logra 22 ug/gr cuando estan
inflamatas entre 36 y 88 ug

4.5
  Cuando las meninges estan inflamadas nos permite acceso para tto de
enfermedades infeccisas a pesar de que en condiciones normales no tendrian
capacidad.
o Hay farmacos que se eliminan por via renal por preoceos de filtracion, op or secrecion tubular
 Cuando hay enfermedad renal hay que ajustar las dosis de estos fármacos.
 En algunos de ellos se han desarrollado los normogramas en donde estan las caracteristicas
del paciente, la edad, el peso, talla, superficie corporal, depuracion de creatinina, la dosis
sugerida,
 Aminoglucosidos
 Algunas Cefalosporinas
 Imipenen
 Algunas penicilinas
 Algunas quinolonas
 Vancomicina
o Tambien hay farmacos que se inactiva por metabolismo hepatico, hay que ajustar su dosis cuando hay
enfermedades a ese nivel
 Clindamicina
 Cloranfenicol
 Macrolidos como la eritromicina
 Cefalosporinas
 Cefoperazona
 Cefrtiazona
 Algunos antiprotozoarios
 Metronidazol
 Profilaxis
o Seleccionar los fármacos mas eficaces y ojala el mas selectivo para el agente o los agentes más
sopechosos de causar esta enfermedad
o Debemos conocer el espectro de accion
o Debe ser bactericida
o Razon cinetica
 Inicar el tto en el tiempo anterior del procedimiento donde se logran las concentraciones
maximas en el suero
 Si lo vamos a dar por via oral sabemos que el pico maximo es 1 hora, tendriamos que darlo
antes de.
 Si es por via parenteral se da simultaneamente ocn el inicio de la antestesia: 5 minutos antes
de inicio de la cirugia.
o Las dosis del farmaco deben garantizar niveles entre 4 y 8 veces las CIM conocidas
o El numero seria si la cim es de 1ug/ml la dosis que deberia garantizar es al rededor de 4 a 8 ug/ml en
suero.
o El uso del farmaco debe durar solo lo que dura el procedimiento o el riesgo, generalmente la vmb de
farmaco es suficiente para que sea una dosis unicamente.
o En cirugia plastica cuando hay arreglo total la duracion sea 8-10 horas, tendran que repetir el
antimicrobiano para garantizar el cubrimiento.
o Situaciones
 Cirugias

4.5
  Traumas
 Patologias
 Con infecciones recidivantes
 Fibrosis quistica
 Reflujo por alteraciones de ureteres, mal implante
 Fiebre reumatica
o Que vayan a aser sometidos a procedimeintos odontologicos.
o Para cirugida candiovascular
 Reemplazo de una valvula cardiaca
 Debe cubrir a potenciales patogenos
 S. Aureus
 S. Spidermidis
 Difteroides
 Enteroroco
 Puede ser un solo farmaco:
o Cefalosporina de primera
 Cubre adecuadamente a todos: Cefazolina
 Se dan 2 gramos IV practicamente en el momento en que se
induce la anestesia.
 Plan B
o Por que paciente puede tener alergia o eventualmente puede tener una
informacion muy precisa de resistencia a la cefalosporinas
 Vancomicina
 1gr IV pero por la cinetica del farmaco lo damos una hora
antes de inducir la anetesia.
 La absorcion es muy lenta
 30-1 hora.

ANTIMICROBIANOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA

 De los inhibidores de la síntesis de la pared, tenemos:

o los b lactmámicos como tales
o otros donde están la
 vancomicina
 bacitracina.

PENICILINAS

 Son los que 1928 Fleming trabajando con unas bacterias, encontró que la penicillium inhibía el crecimiento
bacteriano en ese cultivo, y de allí 1936 se descubrió la penicilina, cuyo nombre se colocó en honor al
penicillium descubierto por Fleming.

FAMILIAS

4.5
 Familia natural o penicilina G
o Pencilina G, tenemos tres tipos:
 La penicilina cristalina viene en dos sales
o sódica y potásica
o vienen en presentaciones de ampollas de 1 a 5 millones de unidades internacionales.
o Es la única familia de antimicrobianos en donde viene sus unidades no es mg si no en
unidades internacionales.
 Penicilina procaínica
o cuya variedad es la clemizol penicilina.
o El clemizol es un antihistamínico.
o Vienen en ampollas de 800.000 a 400.000 y 1.000.000 de unidades internacionales.
o Las de 800.000 es la que mas se utiliza en nuestro medio.
 Penicilina benzatínica que es el bencetacil.
o Es mas conocida de todas
o Vienen en ampollas de 600.000; 1,2 y 2,4 millones de unidades.
o La que más se usa en nuestro medio es la de 1,2 millones.

 La cristalina es exclusivo para uso intrahospitalario.

 La procaínica nombre comercial el allerpem.
 Bezatinica: bencetazil

 Ahora se necesita una fórmula médica, para que se expendan estos fármacos.

 Los beta lactámicos se denominan así por la presencia del anillo beta lactámico, el cual le da la
propiedad a este tipo de fármacos.
 Se llaman penicilinas por la presencia del
o anillo A que es el anillo amino penicilinoico
 es que en últimas le da la propiedad de sensibilidad, es decir si es alérgica la
persona y no.
o anillo beta lactámico
 es el que le da la propiedad antimicrobiana a este tipo de sustancias.

4.5
 HISTORIA
 Las amidasas rompen el anillo entre el carbón y el nitrógeno, y la más conocida, las
betalactamasas.
 La bacteria lo que hace es llamar betalactamasas para que rompan en ese sitio el anillo
betalactámico, generando pérdida de la actividad antibacteriana y por ende se genera resistencia.
 Su administracion es parenteral
o La penicilina cristalina se administra por vía endovenosa
o la penicilina procaínica y benzatínica se colocan intramuscular.
 Son inestables a ph ácido, menciona la literatura que si se aumentan las concentraciones de
penicilina pudiera soportar el ataque del ácido clorhídrico, pero no tiene ninguna razón, por eso
se dio el uso vía oral de este tipo de penicilinas.
 Entonces empezaron a buscar una penicilina que se pudiera administrar por vía oral y fuera
resistente al ph ácido,
o apareciendo la penicilina V o fenoximetilpenicilina nombre comercial el penvk
o Viene en tabletas, suspensión.
 La actividad de la penicilina V era similar a las penicilinas naturales, pero no igual de eficaces, y
empieza a surgir la resistencia del estafiloccocus aureus.
 En 1942 se inicia el manejo clínico de la penicilina al año 1946 había resistencia a la penicilina y
produjo beta lactamasas.
 Entonces se busco las penicilinas semisintéticas resistentes a las betalactamasas
o encontramos el patrón de todas la meticilina
o hay otras como la nafcicilina
o Y estas dos que son las mas conocidas
 la oxacilina cuyo nombre comercial es la prostafilina
 famosísima dicloxacilina o diclocil
 esta dicloxacilina se caracteriza por que si no se toma cada 6 horas
como debe ser, hay una reacción gástrica severa.
o Y la flucloxacilina.
 La penicilina V y la resistente a las betalactamasas
o se caracterizan por que su espectro era muy similar al de las penicilinas naturales, es
decir,
 un espectro reducido.
 Entonces se crearon penicilinas de espectro ampliado:
o Aminopenicilina
 ampicilina
 amoxicilina
 tienen un espectro similar al de la penicilina más otros gran negativos.
o Carboxipenicilinas
 Como no cubrian algunos se uso
 La Carbencilina
 la Ticarcilina
 Ellas son consideradas antipseudomonas.
o Ureidopenicilinas

4.5
  Piperacilina
 patron
 mezlocilina
 la azlocilina.

Fármaco Acido Penicilinasa Espectro

Penicilina V Resistente Sensible Reducido
Oxacilina Resistente Resistente Reducido
Amoxicilina Resistente Sensible ampliado
Ampicilina Sensible
Induce px de b
lactamasas

 De las penicilinas semisintéticas

o la penicilina V
 ya resiste el ácido
 es sensible a la acción d las penicilinasas.
 Las betalactamasas las clasificaron en dos:
 Las penicilinasas que trabajan sobre la penicilina
 Cefalosporinasas que trabajan sobre las cefalosporinas.
 Si no se sabe si es una o la otra toca decir beta lactamasas.
 Su espectro de acción es reducido, es muy similar al de las penicilinas naturales.
 oxacilina
o que es resistente a las beta lactamasas
o resiste el ácido
o resiste la penicilinasa
o sigue siendo su espectro reducido.
 La amoxicilina
o es resistente al ácido.
o Sesible a penicilinasa
 La ampicilina
o es una aminopenicilina
o inductor de las betalactamasas
o es sensible a la acción de las penicilinasas.
o Las aminopenicilinas (amoxi y ampicilina) son sensibles a la acción de las
betalactamasas.
o Asociado a esto, si se coloca ampicilina más otro, la ampicilina es inductor de la
producción de beta lactamasas.
o Es un problema que tiene la ampicilina.
 Farmacocinetica
 Las penicilinas tienen una absorción variable y dependen del ph
 si se pudiera colocar pudiera colocar una gran concentración de penicilina pudiera soportar el
ácido, pero eso no se hace.
 Y es lo que tiene la penicilina V que puede soportar el ph
 Se usa por vía parenteral.

4.5
 Dentro de las penicilinas g naturales, la diferencia está en la vida media.
o Penicilina cristalina:
 30 minutos a 1hora y media.
 Generalmente, dependiendo del esquema, hay un esquema en donde se
colocan cada 4 horas y otro donde se colocan cada 2 horas.
o Penicilina procaínica: 8 a 12 horas.
 Se coloca cada 12 horas, hay otro esquema donde se coloca 1 al día.
o benzatínica
 es de 3 a 4 semanas.
 Esta nunca va a alcanzar los picos que tienen la cristalina y la procaínica
 pero por su permanencia, y concentración plasmática, es lo que le da la
propiedad antibiótica a la benzatínica.
 Entonces podemos encontrar una penicilina cristalina con una alta
concentración, pero a la vez, una procaínica, se puede encontrar esa
concentración y va a tener muy buena actividad, y es una característica que no
tiene ningún otro antimicrobiano.
 La penicilina es un muy buen antimicrobiano, y tiene tal vez una de las concentraciones más
mínimas y efectivas para su mecanismo de acción.

 Penicilinas de espectro resistentes a las betalactamasas y las de espectro ampliado:

o La dicloxa, ampicilina y amoxicilina son estables a ph gástrico.
o En cuanto a su biodisponibilidad encontramos cambios:
 La ampicilina es un 62%
 Amoxicilina: 93%
 Gran ventaja
 Gracias a esto se puede lograr niveles de ampicilina de 4 a 8
microgramos por mililitro.
 Si se desea una mejor absorción ojalá con el estómago vacío.
 El problema en la población es que siempre lo mezclan con lácteos en
especial en pediátricos, sobre todo cuando se dan para paciente
pediatricos, y lo ideal de los antimicrobianos es no mezclarlo con
lácteos porque cambia la absorción de los medicamentos.
 La ampicilina tiene una ventaja sobre la amoxicilina
 la ampicilina se puede administrar por vía parenteral
 se puede administrar por vía endovenoso y alcanza niveles de 20 a 50
microgramos por mililitro.
o La dicloxacilina y la oxacilina
 La oxacilina se administra por vía parenteral
 La dicloxacilina por vía oral.
o De las resistentes a las betas lactamasas
 la meticilina y la oxacilina se colocan vía parenteral
 a dicloxacilina vía oral.
 Todas las penicilinas tienen una alta unión a proteínas plasmáticas.
 En general, la concentración en tejidos es similar en el plasma,

4.5
 o excepto
 próstata
 ojo
 cerebro.
 Si se tiene una barrera hematoencefálica sana, no pasa la penicilina.
 Para que haya concentración de penicilina en el cerebro
o tiene que estar inflamadas las meninges
o para tener un espacio mayor
o que pueda ingresar la penicilina.
 En cuanto a la excreción es muy rápida
o la orina toma un color particular.
o El 10% es por filtrado glomerular y el 90% por secreción tubular.
 Su vida media es de 30 minutos en el caso de la cristalina
o pero en pacientes con falla renal aguda, puede llegar hasta 10 horas, se puede
prolongar.

CONCENTRACIÓN EN LCR CONCONCENTRACIÓN EN MENINGES

MENINGES SANAS INFLAMADAS
PENICILINAS 1-2 mcg/ml 8-18
AMPICILINAS 2-3 mcg/ml 4-100
CEFOTAXINA (cefalosporina) 22 mcg/ml 36-88

 Si tengo un pte con meningitis al primer día de tratamiento se alcanza una concentración muy
buena y en la medida en que se va haciendo el tto va disminuyendo la concentración, porque la
penicilina ya no puede pasar por la barrera hematoencefálica.
 Por ello, al primer día de tto hay una buena concentración y al décimo día de tto no penetra casi
nada al sistema nervioso.
 Entonces, si la meninge está indemne, la penicilina no atraviesa la barrera hematoencefálica,
para atravesar las meninges, deben estar inflamadas.

 Las aminopenicilinas
o tienen una vida media entre 1,5 a 2 horas
o la sugerencia a partir de esto, es que la ampicilina se administrara cada 6 horas.
 La dicloxacilina
o tiene una vida media de 1 hora
o se sugiere que se administrara cada 6 horas.
 Hay una sustancia que no se encuentra en nuestro medio
o es el probenecid (uricosurico)
 el cual utiliza cuando va a ser excretado por el riñón, usa los mismos
mecanismos de la penicilina
 pero este bloquea el transporte de penicilina por secreción tubular.
 Al bloquearlo, la penicilina en vez de durar una 1 hora, aumenta su vida media
biológica.

4.5
 Se usa para mantener en circulación y mantener la vida media de esta
sustancia, por que va a salir activa.
 Si por esa secreción tubular que sale activa, se reabsorbe nuevamente,
perfectamente va a volver a trabajar esa penicilina.
 FARMACODINAMIA DE LA PENICILINA
 Al igual que los beta lactámicos, se unen a pr fijadoras de penicilina
 los pup o pr de unión a penicilina
o las cuales son enzimas de transpeptidación
o tienen unión covalente
o por lo cual inhibe la reacción de transpeptidación y la síntesis del peptidoglicano.
 La diferencia establecida entre las bacterias gram negativas y las gran positivas, y a partir de allí
esta reacción de transpeptidasa, se ve bloqueada por la acción de las penicilinas.
 Otra cosa fundamental de los beta lactámicos
o es que son bactericidas.
o Pero algo fundamental es que la bacteria tiene que estar en crecimiento.
o Ojos con las asociaciones, hay algunas asociaciones.
o Los bacteriostáticos a determinadas concentraciones pueden volverse bactericidas.
o Pero si se coloca un bactericida junto con un bacteriostático, hablando de los beta
lactámicos, el efecto bactericida se estaría perdiendo, podría llegar a ser antagónico.
o La acción bactericida de la penicilina al final, será la remoción del inhibidor de las
enzimas autolíticas de la pared celular.
o Se activan esas enzimas y empieza atacar la pared de la bacteria, produciendo lisis de la
bacteria y su muerte.
 Vemos la diferencia de las paredes, la pared celular de las gram positivas es esa unión de
peptidoglicanos.
 Las beta lactamasas de las gram positivas
o se ubican alrededor de la bacteria.
 En las gram negativas
o hay una capa externa y una interna
o las beta lactamasas se encuentran en el espacio entre las dos membranas
o por ello es tan difícil manejar los gran negativos
o son los que generan más resistencia, por que las beta lactamasas se encuentran entre
esas membranas.
 La pared de peptidoglicanos está formado por la
o N acetilmuramato
o N acetil glutarato
 entre ello se va a consolidar la unión.
o Cuando esto sucede, la penicilina rompe las cadenas de peptiación que tenemos.
o Al romper el enlace quedan las cadenas sueltas y entran en acción las enzimas autolíticas
generando la lisis bacteriana y la muerte de la bacteria.

 RESISTENCIA
 Producción de betalactamasas
o Fue la primera

4.5
  Impermeabilidad a las porinas
o por lo tanto las penicilinas no llegan al sitio de las proteínas de unión.
o Para que penicilina que atraviesa, tiene que ir por acción de unas porinas, para ingresar a
las pr de unión
o si se vuelve impermeable, pues no se puede llegar a las pr de unión.
 Se disminuya o carezca de la afinidad de las pr de unión por los beta lactámicos.
o La afinidad es muy buena, entonces si la bacteria cambia un aminoácido, cambia
totalmente la afinidad.
 Activación de bombas de flujo en la membrana celular
o hay bacterias que se especializan en eso, entonces cuando llega el fármaco,
supuestamente las bombas son necesarias, para que pueda salir de la bacteria
o lo que hacen es formalizar que la bomba sea muy efectiva para la salida.
 Falla en la activación de enzimas autolíticas en la pared celular
o entonces no se va a producir la lisis y por lo tanto no hay destrucción bacteriana.
 Formas deficientes en la pared celular
o son las formas L
o por lo cual no sintetizo peptidoglicano
o y las penicilinas no van a poder actuar
o Por ejemplo en goodman apare el gen producido por el estreptoccocus, que es el
estreptococcus 2b, este estreptococo tiene ciertas partes que son codificadas para
betalactamasas y otras que son para la formación de este tipo de membranas.

 Daño en las proteínas de unión.

 Una de las acciones de los beta lactámicos es llegar a la unión, entonces se puede tener presencia
de betalactamasas.
 Las bombas de flujo se vuelven más activas, ingresa el fármaco pero las bombas de flujo lo saca
más rápido, entonces no va a tener tiempo de hacer la actividad sobre las proteínas de unión.
 Las penicilinas su espectro de acción es estrecho.

 ESPECTRO DE ACCIÓN
 Le pegan bien a los gram +
o muy buena acción sobre ellos
o alta sensibilidad
o No se encuentra su concentración en ningun otro antimicrobiano
 Tienen una sensibilidad muy alta de: 0.001 a 0,5 unidades por militro.
 Familia de los cocos
o Estreptococos
 Pyogenes
 Grupo beta
 Pneumonie
 Aunque esta aprendiendo a ser arizco
 Viridians

4.5
  muy buena actividad.
o Peptoestreptococos
 Neisseria
 Corynebacterium
 treponema pallidium
o afortunadamente el trponema es muy sensible.
 Actinomices
 Pasteurella
 Anaerobios gram negativos
o tipo bacteroides melanimogénicos.
 Y pare de contar por que estos que tenemos aca son de sensibilidad variable.
 SENSIBILIDAD VARIABLE:
o Estafilococo aureus
o S. Epidermidis
o Listeria
o Clostridium
 Asustanto a mas de un centro de investigacion por que esta siendo resitente a
todo.
o Bacilos anthracis
 Pros carbunclo.
 Pero los gringos empezaron a mirar otra herramienta que esta ahi y son las
quinolonas.
 Entonces para el manejo de estas
 Penicilinas
 Quinolonas.
o campilobacter
 SENSIBILIDAD POBRE
o Enterococo faecalis
o Proteus mirabilis
o Brucella
o Haemophilus
o bordetella.
o Si uds ven son gram – y entonce son sirven
 RESISTENCIA:
o Coliformes
o Salmonella
o Nocardya
o Vibrio
o E. Coli
o Para estos tenemos otras herramientas pero no se justifica para ellos.

 USOS CLÍNICOS:
 Infecciones por estreptoccocus

4.5
 o Amigdalitis
o Neumonías
 Endocarditis por estreptococcus viridians
 Uretritis gonococcica
o En algunos sitios puede ser usado pero aqui no.
 Tétanos
 Difteria
 Gangrena gaseosa
 Sífilis
 Actinomicosis.
 Fijense que el espectro esta muy reducido a cocos.

 DESVENTAJAS DE LA PENICILINA:
 Es muy sensible al ácido ph ácido
 por eso se da por vía parenteral.
 Rompe el anillo beta lactámico,
 no actúa sobre los gram negativos: E coli, salmonella, shiguella,
 Su mayor acción es sobre gram positivos, en especial los estreptoccocus.

PENICILINAS SEMISINTÉTICAS

 ESPECTRO DE ACCIÓN DE LAS AMINOPENICILINAS.

 Similares a las penicilinas naturales, activida docntra gram +
 Pero le pegan a un gram negativo
o Hemophilus
 La ampicilina tiene una gran acción contra
o enteroccocus fecalis
o es de las pocas herramientas para enteroccocus.
 Si uds recuerdan las penicilinas no le pegaran a
o Salmonella
o Shiguella
o E. Coli
o Proteus
 Se amplio el espectro, por ello se llaman penicilinas de espectro ampliado, le pegan a gram + mas
algunos gram –
 ya que le pegan a las
o Salmonelas
o shíguelas
o E. Coli
o Proteus

4.5
 o cosa que las penicilinas no hacían. Es decir, le pego a gram positivas y algunas gram
negativas.
 No tienen acción sobre
o Pseudomonas
o Klebsiella
o enterobacterias ni anerobios tipo bacteroides fragilis.
 El inconveniente
o es que son sensibles a las beta lactamasas
o otra de las maneras que tiene los gram negativos, para generar resistencia es por la
generación de plásmidos.
 Resistencia por plásmidos a cepas de
 Salmonella
 Hemofilus
 E. Coli
 Gonococo
 USOS CLÍNICOS:
 Infecciones por haemophilus
o Otitis
o sinusitis
 Infecciones no complicadas de TGU (tracto genito urinario) por E. Coli.
o El 95% de infecciones urinarias es por E. Coli.
o Y no se lo colocan por dar cefalosporinas de tercera, quinolonas.
o Si esto se llega a complicar despues no va a tener herramientas.
 Fiebre tifoidea
 Endocarditis por enterococos fecalis
o combinada con un aminoglucósido ( amplicilina más aminoglucósidos).
o Los aminoglucósidos trabaja muy bien en compañía.
 Infección intestinal por shiguellas.
o En enfermeda diarréica aguda del viajero.
 PENICILINAS RESISTENTES A BETA LACTAMASAS
 Estamos hablando de meticilina, oxacilina, dicloxacilina.
 Espectro de acción similar al de la penicilina g pero son menos activos contra todos los gérmenes.
 Se usan en caso de infección producida por estafilococo aureus.
o Si es pro primoinfeccion de el (osea que no esta toreado) trabaja muy bien.
 La dicloxacilina
o tiene buena concentración en la piel
o cuando están los uñeros o los abscesos.
 El problema es que ya hay cepas intrahospitalarias resistentes a las penicilinas resistentes a beta
lactamasas.
 Encontramos estafiloccocus auresus MR, que es meticilino resitente.
 CARBOXIPENICILINAS
 Su espectro de acción
o es similar a las aminopenicilinas
o Se amplia un poco el espectro
 se usa para pseudomonas aeruroginosa

4.5
  proteus
 algunas cepas de enterobacter
 cosa que no la manejaban las aminopenicilinas.
 La indicación clínica
o es en infección por pseudomonas
o el problema es que la pseudomona tiene una resistencia natural
o Cuando sale la carboxipenicilina al mercado, le dio garrote a la carbenicilina
 ya no sirve usar carbenicilina
 Por eso se usa la ticarcilina que
 es similar a la carbenicilina pero es 3 veces más activa contra las
pseudomonas.
 Por eso se usa mas esta.
 Tiene efecto hipocalémico, y antiagregante plaquetario.
 UREIDOPENICILINAS:
 Espectro
o Similar a las carboxipenicilinas.
o Pero se agranda el espectro, le pega a
 anaerobios
 bacteroides fragilis.
 klebsiella
 serratia
 proteus
 enterobacter.
o Es una penicilina de espectro muy amplio
 de ellas el modelo es
 la piperacilina
o que es la más activa contra
 pseudomona (pero no la aeuriginosa)
 maltophila
 cepácia
 pútida
o El problema es que todas son sensibles a beta lactamasas.
 Uso clínico importante en
o ptes neutropénico con fiebre, asociado a un aminoglucósido.
o Es alternativa (por alla una tercera) en el manejo de infección por pseudomonas.
 Las primeras herramientas contra seudomona son las cefalosporinas
 La segunda seria las carboxipenicilinas
 Ticarcilina.
o En infección nosocomial por microbacterias tricarilinico resistentes.
 Las penicilinas son los antimicrobianos con mayor toxicidad selectiva.
o Están por encima del título, le pega a la bacteria pero no a la cel huésped.
 REACCIONES ADVERSAS A LAS PENICILINAS
 La más grave es la hipersensibilidad.
o El anillo A (Acido penicilinoico) es el que lo marca.

4.5
 o Este es el que se administra para hacer la prueba pero aca lo que hacemos es diluir diluir
y llega al momento en que ud no sale si es la penicilina o el anillo lo que produce la
sensibilidad.
o Hay que hacer la prueba de hps.
 La enfermedad de suero
o 7 a 10 días luego de exposición
 La penicilina a dosis alta
o induce convulsión.
o Es un proconvulsionante.
 La oxacilina
o Hepatitis
 la meticilina
o nefritis
 la nafcicilina
o neutropenia.
 La ampicilina
o colitis pseudomembranosa.
 Edema angioneurótico.
 Ezcema
 Rash
 Neurotoxico a altas dosis
 En pediatria paciente menores de un año
o Colocar libremente penicilina por que los niveles de Ig M e Ig G todo bien le mantienen
los niveles altos y el niño no va presentar reaccion alergica
 Hasta que le pasa auno uno dice: no se confie de esto
 Paciente que le vaya a dar penicilina paciente que debe hacer la prueba
 Hay Hps sensibildad cruzada con las cefalosporinas
o Se incrementa
o 15% de hps

CEFALOSPORINAS

 Son faramcos que tiene la caracteristica

o En el nucleo de cefalosporina el anillo A cambia, tienen 6 lados y el de la penicilina era de 5
o Este es el 6-aminocefalosporanico
o En su contenido posee un anillo b lactamico que le da la caracteristica de antimicrobiano
o Las cefalosporinas vienen en generaciones netamente cronologicas

4.5
 o Se diferencian segun las cadenas laterales que posean
o Primera/ segunda / tercera / cuarta generacion
 Cefalosporinas de primera generacion
o Fármacos
 Cefalotina
 Cefazolina
 Cefalexina
 Cefradina
 Cefadroxilo
o Caracteristicas
 Son las que mas se utilizan de manera ambulatoria
 Cuando encuentran asi es que el cefadroxilo es para administracion via parenteral pero
despues en el analisis lo logra.
 Cefazolina es quien alcanza los niveles séricos mayores relacionados con la CIM
 Todas ellas tienen pobre penetracion al LCR
 No son herramientas utiles en meningitis o en SNC
 En cambio muy buna concentracion en pleura y amnios.
 Procesos neumonicos o EPI.
 Aqui esta todo el eje de las familias de las cefalosporinas, el R1 parece y esta es la cefalexina
 Y es resistente al pH gastrico por adminsitración vía oral.
 Es resistente al ataque de betalactamasas pero sensible al ataque de las cefalosporinasas.
 Significa que las betalactamasas son penicilinasas y son cefalosporinasas
 Si tengo determinada infeccion por una cepa resistente a penicilinasa pudiera utilizar una
cefalosporina.
o Espectro
 Ampliado
 S. Aureus
 Neumococo
 Activos contra
 E. Coli
 Proteus mirabilis
 Klepsiella
 No sirve para
 Enterococo
 Actinomices
 Si miramos el espectro es como si estuvieramos hablando de una aminopenicilina
 Puede servir contra cocos gram +, y tambien le pega a e. Coli, coliformes, fijese estafilococos,
proteus y kelpsiella: aminopenicilinas y un poquito de carboxipenicilinas.
 Que no va servir
 Algo que digimos ayer que servia la ampicilina: el enterococo. Las cefalosporinas no
tienen actividad contra el enterococo fecalis.
 Y el actinomices: quien le pega al actinomices: Penicilina.
 Pero es de espectro ampliado a pesar de eso.
o Usos clinicos
 Alternativa a la penicilina por resistencia

4.5
  Produccion de b lactamasas tipo penicilinasa
 O por hps
 Infeccion urinaria no complicada
 Ya tendriamos dos herramientas:
o Aminopenicilinas
o Cefalosporinas de primera generacion
 Infeccion respiratoria baja
 Sinusitis u otitis
 Por que tambien va a servir contra haemophilus, neumococo.
 Celulitis y piodermitis
 Cocos que habiamos colocado inicialmente
 Si tenemos aminopenicilinas y cefalosporinas de primera uds van a ver que hay una muy
similar analogia en el espectro de accion y uso clinico.
 Cefalosporinas de segunda generacion
o En total hay 8, coloque 6 pero de esas solo hay 4 en el pais
o Farmacos
 Cefaclor
 Cefamandol: Nuestro pais
 Cefoxitina : nuestro pais
 Cefuroxima
 Cefotiam
 Cefmetazol
 Las que mas se utilizan son
 Cefoxitina
 Cefuroxima
o Caracteristicas
 Primera gran diferencia
 Habiamos dicho que con las primeras soportaban el embate de las penicilinasas
pero no de las cefalosporinasas
 Aqui ya son mas estables contra el estable de las b lactamasas
 No estan diciendo que son invencibles pero que pueden soportar determinado
ataque
o Espectro
 Tiene mayor actividad frente
 E. COLI
 Klepsiella
 Haemophilus
 Salmonella
 Estafilococos
 Se esta orientando hacia gram –
 Puede pegarla a gram +, pero indiscutiblemente lo uqe hay que hacer es dejarlos para
infeccion por gram – por que tienen mayor actividad que los de la primera generacion
 La cefoxitina es activa contra un anaerobio
 Bacteroides fragilis

4.5
  Es una alternativa contra esta infeccion, no que tenga ud gram – y anaerobio
entonces le voy a pegar solo con uno, uno ya sabe que para este anaerobio esta
pegando muy bien.
 A veces se hace asociacion: cefoxitina mas uno que sea mas de primera eleccion
para bacteroides como una clindamicina o un metronidazol.
o Uso clinico
 Cefoxitina
 Contra anaerobios
 Indicada en sepsis intraabdominal y ginecologica.
 Una cosa es que le midan a uno el aceite y otra que se infecte alla por dentro
 Por que si ud se infecto de adentro hacia afuera debe pensar en dos germenes
o Anaerobios
o Gram –
o Apartir de alli busca la mejor eleccion.
 Pero si le miden el aceite
o En esos dos más infeccion por gram +.
 Cefaclor
 Indicada en otitis media y sinusitis
 Por buena actividad contra haemophilus
 Cefuroxina
 Ya puede tener actividad sobre infeccion en el SNC
 Las demas no entran de la misma manera.
 Entonces ya tenemos que primera y segunda muy limitado su uso en SNC excepto la
cefuroxima.
 Tercera generacion
o Son las que a toda hora le andan pegando en el HUS
o Farmacos
 Cefotaxime o cefotaxima
 Ceftisozima
 Cefmenoxima
 Ceftriazona
 Cefoperazona
 Ceftazidime
o Caracteristicas
 Ventaja
 Los de tercera generacion difunden bien al LCR
 Cuando hay un hospital de referencia o ante una bacteria bien fregada:
cefalosporinas de tercera
 Son primera eleccion para muchas infecciones a las que nos enfrentamos
 Son mas estables que las de segunda contra el ataque de las b lactamasas
 No quiere decir que sea 100% efectivo, ya las bacterias empezaron a hacer resistencia a
todos los fármacos y aqui encontramos eso.
o Espectro
 Muy buena actividad Germenes gram –
 Haemophilus

4.5
  Kelpsiella
 Serratia
 Proteus vulgaris?
 Cefoperazona
 Activa tambien contra gram +
o Streptococo b hemolitico
o Neumococo
o Fijense que seguimos teniendo espectro ampliado.
 De todas ellas la que mas actividad tiene, aunque las otras tambien pueden tener actividad
contra seudomona es la
 Ceftizoxima
 Es el mas activo, las otras tambien pueder contra seudomonas, de ahi que las
cefalosporinas de tercera se han denominado antiseudomonas.
 Resulta que va a ser primera eleccion, y ya las que vimos ayer como ticarcilino,
piperacilina ya pasan a ser alternativas.
 Primera eleccion cefalosporinas de tercera.
o Uso clinico
 Se acuerdan de la gonorreita? La toriadita esa?
 Resulta que ahora es ceftriazona primera eleccion.
 Para neisseria: ceftriaxona primera eleccion
 Indicada para el manejo de la enfermedad de lyme
 Provocada por la borrelia burdorferi
 Ceftazidima
 Infeccion por seudomona
 Pero no es la unica
 Cefotaxima
 Primera linea en infeccion del SNC por gram –
 Y ahi lo que empieza a hacer es asociaciones buscando mejores actividades.
 Primer gran consejo
o Nunca mezclar dos agentes que hagan lo mismo
o Ej: penicilina + cefalosporinas: muy mal visto, no se debe hacer
 Cefalosporinas de cuarta generacion
o Cuando mostramos todo ese mapa solo aparecia una, ya aparecieron otras dos
o Fármacos
 Cefepime
 Cefpirome
 Cefaclidina
o Caracteristicas
 Penetracion a la celula y es muy rapida
 Posee alta afinidad por la pr fijadora de la pared PUB
 Que ahi es donde ella se une
 Cuando se coloca la molecula, engloba el anillo betalactamico, por eso pasa desapercibido
por la bacteria
 Son invisibles para las b lactamasas.
 De esos 5 mecanismos que vimos ayer ya no produzco b lactamasas

4.5
  Lo altero en la proteina, el cambio el sitio.
o Espectro
 Seudomona
 Serratia
 Enterobacter
 Klepsiella
 Productoras de b lactamasa
 La estamos dejando, se reserva para eventos donde haya resistencia evidente
 El cefpirome
 Es el mas activo contra estafilococo
 Gran desventaja
 Para poder disfrazar ese anillo b lactamico uno tiene que imaginarse que la molecula
debe ser muy grande.
 Aumenta el tamaño y no puede atravezar la BHE
 La palabra clave de los de cuarta es reserva
o Uso
 Reserva para infecciones serveras intrahospitalarias por germen multiresistentes
 Aqui hay unas klepsiellas que eso mejor dicho asustan de noche
 Util como monoterapia en neumonia servera adquirida en la comunidad
 Uno veia antes el manejo de esta con penicilina
 Hasta que entro la mala administracion de medicamentos y hay resistencia
 Infeccion complicada en orina y tejidos blandos
 Todo lo complicado 3 y 4 generacion
 En la terapia combinada para el manejo de infeccion nosocomial intraabdomna
 Esta herramienta le esta pegando contra gram -, entonces tendriamos que buscar
o Para anaerobios
o Si ya hubo coneccion con interior pensar en gram +.
 Reacciones adversas
o Hps: 1-4%
 Pero hay hps cruzada con las penicilinas y ya se sube de un 10 a un 12%
 En nuestro medio el problema es que el paciente no tiene como hacerse todas esas pruebas
para saber si es o no es
 Si es alergicos a las penicilinas no puede dar todoes estos b lactamicos por que aqui ya
engloba penicilinas-cefalosporinas
o Cefalodirina / cefalotina
 Nefrotoxicidad
 Pacieentes con IR hay que modificar la dosis
o Ceftriaxona
 Enfermedad biliar por colelitisis
o Cefamandol, cefoperazona, Cefotetane
 Efecto disulfiram
o Hipoprotrombinemia
o Riesgo de sobreinfecciones por candida albicams
o Muy comunes son del tgi
 Nausea, diarrea, a veces vomito

4.5
NUEVOS B LACTAMICOS

MONOBACTAMICOS

 Caracteristicas
o Resistente a b lactamasas
o Esta la molecula
o Que tenemos en esta cadena lateral R1 que es muy grande
 Fármacos
o Astreonam
 Caracteriticas
o Penetra bien la membrana externa del gram –
o Se une a las PUB 3 y es estable a las b lactamasas
 Espectro
o Muy buena actividad contra bacilos gram – aerobicos
 Seudomona
 Serratia
 Citrobacter
o No es activo ni para anaerobios ni gram +
 Osea que su espectro es reducido
 Solo le pega a gram –
o Administracion Iv intrahopitalaria
 Uso clinico
o Paciente neutropenico con fiebre y se le asocia a vancomicina (bomba)
o Infeccion abdominal asociado a clindamicina
 Astreonam le estaria pegando a gram – y la clindamicina a anaerobios.

CARBAPENICOS

 Caracteristicas
o Alta resistencia contra b lactamasas
o Anillo b lactamico
o Lo que tratamos de hacer es aumentar lo que esta alrededor de ese anillo b lactamico
 Farmacos
o Imipenen
o Meropenen
 Espectro
o Imipenem
 Es el de mayor espectro antibacteriano conocido
 No tienen actividad contra esafilococo meticilino resistente (osea que es resistente a la
resistencia)

4.5
  El problema es que puede soportar el ataque de b lactamasas pero induce otras.
 Es un poderoso inductor de b lactamasa
 Su uso se reserva, cual es el problema: que llegan a los hospitales de referencia y de una
le pegan con ellos cuando se pudiera reservar para
 Infeccion mixta severa a nivel intrahospitalario
 Debido al riesgo de resistencia
 No se debe usar como monoterapia en infeccion por seudomona por que
pudiera servir contra seudomona
 Tendria que dar otro antibiotico que ayudara.
 Utilizaria aminoglucosido
 Si colocamos solamente el imipenem cuando llega a riñon hay una enzima
dihidropeptidasa que degrada al imipenem
 Entonces se creo y se consigue en el mercado:
o Imipenem + cilastatina
 La cilastatina bloquea la dihidropeptidasa y permite la actividad del imipenem

INHIBIDORES

DE B LACTAMASA

 Farmacos
o Acido clavulanico
o Sulbactam
o Tazobactam
 Caracteriticas
o Cambiar todo lo que este alrededor de estas moleculas
 Ac. Clavulanico
o Inhibe de manera irreversible la beta lactamasas 2,3,4,5
o Inhibe tan solo la beta lactamasa 1 del b. Fragilis
o Sensibiliza algunas cepas resistentes a la amoxicilina
 Deben estar asociados a algun antimicrobiano de tipo de b lactamicos
 Por si solos no sirven
o Se asocia a la amoxicilina
o Miramos el espectro de la amoxicilina y si ha sido rsistenste a a ser otra vez sensible
o Uso clinico
 Infeccion urinario, tracto respiratorio, dermatologica coplicada por resistencia
 Sulbactam
o Inhibe las betalactamasas clase 2,4,5
o Sensibiliza algunas cepas pproductoras de b lactamasa.
 S. Aureus
 Haemophilus
 E. Coli
 Klepsiella
 Salmonella
o Activa para b. Fragilis
o Se asocia con la

4.5
  Ampicilina
o Uso clinico
 Infeccion de piel
 Pie diabetico
 Infeccion respiratoria
 Infeccionurinaria
 Infeccion ginegologica
 Complicada por cepas resistentes productoras de betalactamasa.
o Las que mas usamos aca son: amoxicilina/acido clavulanico – ampicilina/sulbactam
 Combinaciones
o Amoxicilina / acido clavulanico
o Ampicilina / sulbactam
o Ticarcilina (carboxipenicilina) / clavulanato
o Piperacilina (ureidopenicilian) / tazobactam

GLICOPEPTIDOS

 Fármacos
o Vancomicina
 Estrato 8
o Teicoplanina

Vancomicina

 No se absorbe en el tgi
o Parenteral
o Hay veces que se da VO
 Se usa por enterocolitis por c. Difficile
o IV
 15-30 ug/ml por infusion en 1 hora
 Ojo es en una hora
 En bolo hay sorpresas
 Debe utilizar una bomba de infusion o un buretrol y alli administrar vancomicina en una
hora
o Difunde bien:
 Pleura
 Pericardico
 Ascitico
 Pero muy poco LCR
 Gran pero que tiene
o Excrecion renal 90% sin cambios
o VMB 5-6 horas
o Generalmente la administracion es intrahopotalaria cada 6 horas.
 Espectro de accion
o S. Aureus meticilino resistente
o S. Epidermidis meticilino resistente

4.5
 o Por eso es estrato 8
o Pyogenes
o Neumonie
o Enterococo fecalis
o Corinebacterium
o Los clostridium
o El espectro es
 Gram +
 Mecanismo de accion
o Otro mecanismo para inhibir la sintesis de la pared bacteriana
o Actua diferente a los b lactamicos
o Usa el mecanismo de inhibir la sintesis de la pared
o Inhibe la trassglucosidasa
o Cuando vimos la pared vimos que tenia una glucosidacion
o Altera la elongacion y entrecruzamiento del peptidoglicano lo debilida y provoca su lisis
o Lesiona la membrana celular
o Es bactericida
o Todos los antimicrobianos que inhiben la sintesis de la pared son bactericidas
o Año 1999
 Nejm
 Primer articulo
 Estafilococo aureus resitente a vancomicina
 Si cojo el estafilococo aureus resistente a vancomicina es resistente a la resistencia de la
resistencia
 Mediados por fenotipos
 Van A, Van R, Van s
 Alteran el sitio de union de la vancomicina
 Uso clinico
o Ojo
 Solo se debe usar en
 Infeccion por estafilococo meticilino resistente
 En docarditis por estreptococo resistente a b lactamicos
 Profilaxis en pacientes cuando van a ser intervenidos por qx cardiovascular
o Trasplante vasvulares, tto odontologico
 Profilaxis en paciente de alto riesgo de endocarditis bacteriana
 Colitis seudomembranosa por clostridium

TEICOPLANINA

 Espectro similiar a la vanco

 Aunque es mas activa contra estreptococos por ejemplo el pyogenes
 Excepto
o Enterococos
 De todas las herramientas contra enterococos tenemos
 Ampicilina

4.5
  Vancomicina
 Se puede usar iv endovenoso
 VMB
o Vanco es de 6 horas
o Teico: 45-60 horas
 Rams
o Similares a los de la vancomicina
o La mayoria es como se administra
 Tromboflebitis
 Se puede disminuir con administracion lenta
o Ototoxicidad
 Conniveles sericos altos
o Nefrotoxicos
 Too asociacion con aminoglucosidos, quinolonas.
o Sincrome del hombre del cuello rojo
 Liberacion de histamina

Antibacterianos Que Inhiben La Síntesis De La Pared Bacteriana

Los fármacos que inh la sintesis de la pared son la mejor herramienta para tto de enfermedades infecciosas.

 Cubren la mayoria de germenes que causan enf. Humanas.

 Aparecen dificultades
o Las bact. Generaron resitencia
o Aparecen bacterias que tienen una pared muy mal desarrollada o no tienen pared.
 Aparecieron los que inhiben la sintesis de pr a nivel bacteriano.
 Hay procesos que comparten algunas similitudes, la sintesis de prs hay partes que se comparten con la
celula eucariota.
 Empezamos a tener fármaco utiles pero con gran cantidad de rams.
 Incluso no se recomientan algunos en niños o en mujeres embarazadas

AMINOCLUCOSIDOS

 Interesantes cinetica y terapeuticamente.

 Farmacos
o Estreptomicina
o Neomicina
o Gentamicina Garamicina
o Netilmicina
o Tobramicina
o Amikacina

4.5
  Modelo
o Gentamicina y amikacina.
o Generaciones
 Primera generacion:
 Estreptomicina
 Neomicina
 Segunda generacion:
 Gentamicina
o Más que se utiliza en terapautica.
 Netilmicina
 Tobramicina
 Tercera generacion
 amikacina.
o No tiene mas de 20 años.
 Farmacodinamia
o Lectura a nivel microsomal de la fraccion 30 s
o Inhiben procesos de lectura.
o Al producir esta alteracion se van a agenerar cadenas de peptidos que no le sirven para nada a la
bacteria
o Lo hacen de forma irreversible
o Este mecanimo se convierte en irreversible.
o Este es el unico grupo como mediana claridad terapetucia como bactericida.
o La mayoria de los otros son bacteriostáticos.
o Alteracion de desarrollo de la actividad de la bacteria.
 Particularidad
o Caracteristicas de solubilidad limitada
o Usa sistemas de transporte activos
o Tiende a concentrarse en celula bacteriana.
o Inunda la bacteria del antimicrobiano.
 La celula tubular renal y las del octavo par tienden a acumular la medicina.
 Farmacocinetica
o Moleculas protonasdas grandes
o Se considera que absorcion es muy limitada, nula.
o BD: 0%
o Usos de sustancias como la _________ para tto de cirrosis para controlar la población bacteriana.
o Su efecto se va a dar exclusivamente en TGI.
o Problemas como falla renal,, pudiera decir que el farmaco se absorbio pero por principio dice que
la BD es cero.
o Las vías de administracion son parenterales cuando se quiere tratar en fermedades sistemicas
o Eventualmente seran de valor cuando la infeccion es localizada en la luz intestinal y se dara por
vía oral.
o Tambien puede usarse topicamente.
o Union a pr plasmaticas baja 20-25%
o VMB: 2-3 horas. Algunos hasta 6
o Cuando esta en el tejido tiende a aumentarse la VMB. Permanece dentro de algunos tejidos.

4.5
  VMB: 30-700 horas.
o No es muy clara la ventaja del efecto pos antibiotico, este grupo lo posee.
o Este fármaco aun en pequeñas cantidades permanece en organismo.
 Pero no le da ventajas conocidas.
o No logra pasar bien la BHE. Se aumenta un poco en infeccion, pero hay pequeño porcentaje que
pasa la barrera, Al igual que en el liquido pleural, no pasa bien pero las cantidades son suficientes.
o Excrecion sin cambios no se metabolizan, se concentra en orina.
 Concentracion por ml de orina es:
 50-200 mcg/ml.
o Im: cmax: 30-90 min
o Iv: infusion 30 minutos.
o Niveles sericos
 40-10 mcg
 Gentamicina
 Tobramicina
 15-30 mcg / ml
 Amikacina
 Estreptomicina.
o Indice terapeutico bajo
 Deberia hacer monitoreo de niveles de sangre.
 Pacientes con enfermedad renal particular o falla renal: tener cuidado para ajustar dosis.
 Lo hacen segun los niveles de depuracion de creatinina.
 Espectro de accion

Especie Kanamicina Gentamicina Netilmicina Tobramicina Amikacina

Citrobacter 8 0.5 0.25 0.5 1

Enterobacter 4 0.5 0.25 0.5 1

E. coli 16 0.5 0.25 0.5 1

Klebsiella 32 0.5 0.25 1 1

Pseudomona 128 8 32 4 2

Serratia 64 4 16 16 8

E. fecalis - 3.2 2 32 64

S. aureus 2 0.5 0.25 0.25 16

Resumen

 Mayoria de los fármacos tienen papel importante para gram –

 Excelente herramientas para tto enf por gram –
 Mas frecuente: E. Coli
 Citribacter, enterobacter, klepsiella, seudomona, serratia

4.5
 Espectro para gram – provenientes del tgi.
 Cuando se presume que hay una infeccion derivada del tgi.
o Buena herramienta aminoglucosidos.
 S. Aureus
o No es la primera eleccion ni se recomienda uso como monoterapia.
o A pesar de que algunos tienen muy buena capacidad
o 0.5 – 0.25 y lleva a niveles en sangre tendria efecto, mucho mas el valor
o Pero aun asi no se recomienta la monoterapia
 Son excelentes compañeros de los fármacos anteriores.
 Todos los que inhiben la sintesis de proteinas para tto de estas infecciones son excelentes compañeros, uin
efecto sinérgico, mecanismos de accion diferentes.
 Para la seudomona no todos son igualmente eficientes
o Kanamicina
 No se usa pero se considera que la kanamicina y la netilmicina no serian utiles para tto de
infecciones por seudomona.
 Por cantidades que no seobtienen aun usando por vía parenteral.
o Tobramicina, Amikacina, gentamicina
 Si logra niveles que podrian controlar.
 Para la e. Coli y para el enterobacter no habri aningun problema.
 De todas maneras siempre será dificil manejar estas infecciones, vean uds la serratia marcensis y los
oportunidasas (seudomona, serratia, e. Fecalis, aureus) son bastante complicados e implican la necesidad de
que estos germenes nunca se habla de monoterapia, siempre se habla de terapia asociada.
 No deja de estar presente la reisstencia.
 Resistencia
o En la mayoría de los casos hay enzimas que alteran la actividad de los fármacos.
o Geneal mente son metil transferasas
 Transfieren grupos metilos que inactivan al medicmento
o Alterar sistemas de transporte
 Sabiendo que lo hacen por transporte activo
o Cambiar el blanco de accion
 Más preocupa
 En el ribosoma
 Pierde cualquier posibilida dde utilizar esas medicinas.
o Las nuevas generaciones tienen una ventaja
 Si bien hay una resistencia cruzada para todos estos se considera que la Amikacina resiste la
accion de la metil transferasa.
 Cuando hay un germen que produce resistencia mediada por sistema enzimático nosotros
simplemente cambiamos el aminoglucosido por amikacina.
 Uso
o Infecciones por gram –
o Si quisiera poner apellido
 Orina. Infeccion urinaria por gram -.
 Herramienta 1A: aminoglucosidos
 Hay pelea por que el esquema del tto lo encuentra incluso con lo que llama terapia de dosis
unica para tto de IVUB. Con una dosis unica el paciente queda curado.

4.5
 o Asociados por infecciones por seudomona.
 Herramienta para pacientes que llegan al hospital por enfermedades nosocomiales.
o Asociados en infecciones por estafilococos
o Asociados en infeccion por klepsiella.
o Es clave en asociar, herida por arma blanca, arma de fuegoa nive abdominal que lleve a la posibilidad
de daño en la viscera hueca podemos utilizar fármacos que cubran gram – que son germenes que
esan muy frecuentes en tgi.
o Otro germen frecuente en el TGI en el colon para tratar anaerobios.
 Estos fármacos no se utilizan.
 B. Fragilis.
o Estos fármacos son para aerobicos.
o Pueden ser afectgados por el pH del medio.
 Si es muy acido puede reducirse la actividad de estos fármacos.
 Rams
o A diferencia del grupo anterior aqui si se ven muchos problemas
o Afortunadamente son reversibles pero depende de las caacteristicas del individuo, de que no este
usado con otra sustancia nefrotoxica.
o Un nefrologo estaria hinchado al escuchar esto por que hay nefrotoxicidad
 Nefrotoxicidad no es tanto como en revisiones del piso decimo.
 75% de los pacientes
 En este caso es de 10-205
 Dos caracteristicas
o Se potencia
o Es acumulativa.
 Asi como permanece tanto time en el organismo puede potenciar.
 Amikacina tiende a ser menos nefrotóxica.
 Pero no se tiende a decir que no es
 Los pacientes pediatrico y embarazada no usar por que se considera teratogeno.
 Puede afectar la funcion renal en el feto en formacion
o Ototoxicidad
 Puede ser irreversible
 Tinitus, vertigo.
 Paciente anciano puede ser más importante. Sepuede presentar despues de terminar la
terapia no necesariamente concomitante.
o Bloqueo de la placa neuromuscular
 Parálisis de los músculos
 Una de las condiciones es que las dosis sean muy altas.
 Hay discusiones si da la dosis repartida o en una sola administración
 Para el paciente es mucho más comodo una sola dosis, pero en niveles más altos como sería
el comportamiento.
 Puede empeorarse con uso concomitante con otros fármacos que produzcan pa´ralisis
neuromuscular.
o Neuropatía periférica
 Neuritis toxica
 Reuropatia periferica de tipo sensitivo son sensacion deparestesias o disestesias.

4.5
TETRACICLINAS

 Fármacos
o Tetraciclina
o Oxitetraciclina
o Doxiciclina
o Minociclina
 Amplio uso en prescripcion de fármacos sin formula médica.
 Tienen una ventaja sobre los antibioticos y es que su espectro de accion es amplio.
 Cubren gran grupo de bacterias
o Gram +
o Gram –
o Aerobicas
o Anaerobicas
o Otros germenes
 Protozoarios
 Los tenemos como gurpo de antimicrobianos
o Pero tiene efectos inmunomoduladores muy interesantes que han hecho trabajos en uso en pacientes
con enfermedad cerebrovascular.
o Efectos neuroprotectores
o Evolucionan mejor que los que no lo reciben
 Medicamente para casos particulares.
 No tanto para el público en general.
 Problema se deriva clinicamente de las múltiples reacciones adversas.
 Más conocidos
o Tetraciclina
o Oxitetraciclina
o Mas nuevos
 Doxiciclina
 Minociclina.
 La primera generacion y segunda generacion
o Tienen cambios en la cinetica
 Farmacodinamia
o Por principio tambien tienen actividad en la subunidad 30s
o Interfiere con la transferencia que hace el RNAt en los ribosomas pero lo hace en forma reversible.
o Cuando se suspende el farmaco el proceso se retoma
o La bacteria nuevamente genera la sintesis de peptidos.
o Bacteriostático
o Unoin reversible a la misma subunidad de los aminoglucosidos
o Si damos simultaneamente un aminoglucosido y tetraciclina hay una interaccion farmacologica por
accion en la misma subunidad.
o Ingresana la célula por transporte activo dependiente de energía
o En todos los casos las dosis van a poder explciar la mayor afectacion que generan al huesped.
o Estos procesos se dan en eucriota y procariota.
 Farmacocinetica

4.5
o A diferencia del anterior si puede ser usado por vía oral.
o Pueden existir una interaccion fármaco alimento
o Tendendia a formar complejos con el calcio y forma quelatos.
 Antibiotico mas moleculas
 Forma una molecula mucho más grande reduce su accion.
 Recomendacion que no se ingiera la tetraciclina con alimentos de tipo lacteo y no
recomendar que tome durante las comidas.
 No solo con el calcio tambien con
 Aluminio
 Hierro
 Cobre
o Generan irritacion del tgi
 Muy irritantes
 Sensacion de nausea dolor diarrea
o Afecta la flora intestinal
 Origen a bacterias resistentes
 Efecto de inoculo.
 Provoca diarrea por el mismo mecanismo.
o Si es una mujer
 Alteracion en la flora vaginal.
 Infecciones oportunistas.
o Primeras dos
 Tienden a tener una limitada Bd.
 Un poco mejor la oxitetraciclina 60%
 Clortetraciclina: a pesar de tener la molecula de cloro es solo un 25%.
o Pueden existir interacciones especialmente con alimentos lácteos pero no solamente ellos tienen
calcio.
o Tiene la capacidad de atravezar la barrera fetoplacentaria pero se considera muy nula el paso a través
de la barrera hematoenefalina.
o Metabolismo hepático, no es muy clara las vías metabolicas.
o Algunas de ellas logran buenos niveles en orina
 Oxitetraciclina filtra a través del glomerulo y logra un 70% del fármaco. En general este grup
de fármacos no sirve para tto de infeccion urinaria pero la oxitetraciclina si sirviria para ttod e
una infeccion de la ví aurinaria pero ella sola ninguna de las otras.
o No cruza la BHE ni con las meninges inflamada.
o En particular estos dos fármacos no cruzan la BHE
o En el caso de la oxitetraciclina es el la unica que se recomiendan las dosis estandares asi tenga
enfermedad renal.
o Ventajas de las nuevas
 Cambia monumentalmente la BD 90% de BD.
 Siguen cruzando la barrera y existe la posibilidad de cruzar cuando las meninges estan
inflamadas sobre todo la mionociclina que cruza la barrera y logra niveles adecuados a nivel
de LCR. Tambien lo hace la doxiciclina.
 Desde punto de vista farmacocinetico uno recomendaria la minociclina.
 Estos fármacos se metabolizan a nivel hepatico

4.5
  Su excrecion es promrdialmente por vía biliar
 Muy poco porcentaje menos de 2% se elimina por la orina
 No tienen necesidad de ajustar las dosis en enfermedad renal pero si en hepática.
 Espectro
o Amplio
o Casi todos son susceptibles.
o Gram +, gram -, anaerobios
o Gram +:
 S. Pyogenes
 S. Neumoniae
o Gram –
 Neisseria gonorreae
 Haemophilus destacar el ducrey
 E. Coli
 Hay algunos que no van a ser susceptbles por ejemplo la seudomona, serratia,
o Monociclina
 Invitro contra estafilococo aureus resistente a la meticilina (cuando ha mutado los sitios de
union de todos los b lactamicos)
 Ahora tenemos la tragedia que este estafilo no es solo de los hospitales, aparecen
descritas cepas aun en la comunidad
 Este se comporta muy parecido a estafilococo aureus productor de b lactamasas, es decir
cuando uno habla de un estafilococo epidermidis por principio se trata como si fuera un s.
Aureus productor de b lactamatas y aun mas ncluso resitente a meticilina.
o Pero estos si descartemos por queresulta que contra estos es donde tendrian un papel más
importante en terapeutica. Contra los otros no le gastemos mucho tiempo pero si una pelea en un
exmaen. Yo me equivoco y les coloco un gram – y pongo que esa no es verdad dificilmente puede que
quede bien, no estoy siendo justo si queda mal por el principio de accion.
o Estos sonmuy importantes y no fueron nombrados en la clase anterior, muchos de ellos han aparecido
como oportunistas y ets. Miren uds los que causan la famosa neumonia atipica: micoplasma
neummonie, clamidia neumonie, legionella.
 La enfermedad de las montañas rocosas: rickestias, aqui no es un problema grande.
 Uretritis no gonococcis: ureoplasma, micoplasma.
 Y aquellas enfermedades por micobacterias atipicas, enfermedades a nivel de la piel es un
buen recurso.
 Resumen
 Riketsias
 Mycoplasma
 Pneumonie
 Clamidia
 Legionella
 Ureoplasma y micobacterias atipicas
 Otras enfermedades
 Brucelosis (zoonosis)
 V. Colerae
 H. Ducreyi: granuloma venereo

4.5
  H. Pylori
 Leptospira
o Importante dx diferencial
 Treponema
o Alternatica de la penicilina
 Bartonellas
 Yersinia enterocolitica.
 Todos estos germenes causan enfermedades que podemos decir que son
oportunistas.
 Buena actividad como anaerobios y algunos facultativos de la cavidad oral como
 Actinomices y propioniobacterium acnes y otros
 Logran buenos niveles, se concentran muy bien en tejido dentario.
 Tambien son sensibles
 Plasmodium falciparum
 Protozoarios como E. Histolitica.
 Podria tener utilidad para el toxoplasma pero es más importante el otro que vamos
a estudiar.
 Acne tambien se usa.
 En algunos casos donde se demuestra infeccion por el acne.
 Usos
o Infecciones por
 Ricketsias
 Clamidia
 Legionella
 Micoplasma
 Brucelosis
 Enf, lyme.
 Borrelias
 En estas enfermedades son una buena estrategia
o Infecciones en la cavidad
 En odontologia cada vez mas se estan usando las aminopenicilinas por que cubren algunos de
los germenes implicados en infeccion periodontal
 Es util pero el problema son los efectos indeseables para infeccion periodontal por su
espectro y alta concentraciond el fármaco.
o Buena alternativa para infecciones por v. Colerae
o Linfogranuloma venereo es primera eleccion
 RAMS
o Vomito, nauseas, diarrea
o Colitis seudomembranosa
 C. Difficile
 Sobre infeccion
o Capacidad de concentrarse en piel fanera y tejido dentario puede aparecer fotosensibilidad 1-2%
o No se deben usar en embarazadas puede generar degeneracion grasa y que se contraindica su uso.
o Lesion hepatica en relacion con la dosis en pacientes con enfermedad hepatica y es mas en
embarazadas.

4.5
 o Tampoco se recomienda en niños por que se concentra y afin por el calcio, debilitamiento en el diente
y altera desarrollo produce una lñesion vista como mancha o como hendidura en sacabocado. Ya casi
no se ve.
o Alteraciones tambien se manifiestan a nivel oseo y altera el crecimiento oseao.
o Son teratogenos son categoria X en el embarazo.
o Sanguineos
 Leucocitosis con leucocitos que no son funcionales
 Aumento en numero de leucocitos
 Purpuras trombocitopenicas
 Hematotoxico PTP
o A nivel renal alterala funcion tubular y puede dar un sindrome parecido al sinfdrome de farconi.
 Glucosuria
 Aminoaciduria
 Alteraciones de elasticidad de piel y articulaciones
o Oxitetracicilina
 Daño en tubulo renal
 Empeora un daño renal preexistente
o Efecto antianabolico por aumento en la produccion de acido ________
o Los nuevos
 Minociclina
 Vertigo reversible
 Se ve mas susceptible las mujeres que en los hombres
o Hpt endocraneana
 Efecto de masa.
 Niño
 Los fármacos que menos se deben considerar en niños son las tetraciclinas.

MACROLIDOS

 Grupo similar al aterior pero más amable vistos efectos indeseables.

 Fármacos
o Eritromicina
o Espiramicina
o Josamicina
o Midecamicina
o Azitromicina
o Claritromicina
o Dintromicina
o Roxitromicina
o Fluritromicina
 Tienen un anillo bastante grande que se llama lactona macrocitico
 En los ultmos años este grupo emergio con mucha fuerza cuando desarrollaron unas moléculas con
Catacteristicas fármacocinéticas diferentes y con alguna posibilidad de tener un espectro más amplio
generado por los fármacos padres, entonces aparece la

4.5
 o Azitromicina
o Claritromicina
 Todos estos son los nombres genéricos.
o Dintrocimina
o Roxitromicina
o Fluritromicina
 Tal vez menos conocidos pero ocmparten muchas de las cosas de los nuevos macrolidos.
 Llaman a estos nuevos macrolidos a diferencia de los clásicos.
 Farmacocinetica
o Eritromicina sola
 Problema: era degradada por el HCL, le pasa lo mismo que a las penicilinas naturales, no se
podian usar por vía oral.
 Sim embargo empezamos a acompañarlos de algunas sales: el succinato, el estearato y
estolato.
 El estolato tuvo uina consecuencia
 Colestasis intrahepatica
 Por eso hoy ya no se usan
 Las sales de eritromicina tienen la ventaja de que
 es mucha más estable a la degradación de acido.
 La Bd paso de ser 25% cuando se administraba sola a un 60-80%
 Mejoria sustancia en las cantidades utilizables
o Los nuevos macrooidos por principio tienen una aceptable Bd 40-60%
o 2 gr /dia de eritromicina nos permiten obtener a nivel del suero 2 mgr/ml pero cuando se da por vía
endovenosa una dosis de 500 mg nor permite obtener concentraciones de 10 mcg/ ml.
o Cuando se vea la MIC se llevana los que se requieren para eliminar el germen. Si nos dicen que para
matar el neumococo lo que se necesita es una concentración de 0.2 mcg / ml. Miren que este fármaco
con estas cantidaddes se comportatia 10 veces mas que el que requeriria para matar la bacteria.
 Casi que el efecto se puede considerar bactericida, son bacteriostáticos pero miren ustedes
que uno puede tener la cantidad que la persona va a recibir un beneficio.
o Azitromicina 500 mgr miren ustedes la diferencia de estos fármacos azitromicina y claritromicina van
a tener 0.5 mgr/lt o ml y la claritormicina de 2 – 2.5 mcg / ml
o Cida media biologica de la eritromicina: 1.5 – 2 horas
 Se debe administrar por lo menos cada cuatro horas
 Que ventaja tienen los nuevos?
o Azitromicina: VMB de 40 a 70 horas.
 Una dosis cada dos dias
 La ventaja de este fármacom es que nos dicen 500 mg por tres dias.
 No tiene que darle mas terapia
 Este le va cubrir al paciente durante 7 a 10 dias en cambio con la eritromicina tendria que dar
2 gr al día durante 7 dias
 Los que trabajan en fármaco economia miran que sale más barato pero cuanto vale la
azitromicina es más caro.
 Este fármaco para garantizar que el paciente cumpla con la terapia.
 El Paciente que esta tomando la eritromicina y a las 48 horas le pasa la fiebre el malestar
general, se siente muy bien usualmente los enfermos suspenden la terapia

4.5
  Aca no hay esta dificultad por que tiene que tomarsela 1 vez al dia cada tres dias.
 La ventaja es cinetica.
o Otra ventaja interesante
 Penetran los leucocitos y los macrofagos
 Se concentran en el interior de las células
 Son las que primero fagocitan la bacteria.
 Estas son caracteristicas que no tienen los que inhiben la síntesis de pared.
o Difunden muy bien a los tejidos
o VD: 40Lt/kg
o Tienen a permanecer mucho tiempo en el tejido sin embargo estos fármacos se consderan no utiles
en SNC por que no cruzan muy bien
o Se unen a glicoproteinas circualntes en baja proporcion
o Si cruzan la barrera FP
o Pueden aparecer en 50% de la concentracion sanguinea en leche materna.
o Interacciones farmacologicas
 Usa el CYP 3ª4
 Es metabolizado por este
 Lo inhiben
 Interesante en terapeutica
 Estos fármacos cada vez se usan más para pacientes que hacen neumonias, como se
clasifican los grupos de neumonias, cada vez en terapeutica nos toca tratar a los pacientes en
forma empírica y tenemos que recurrir a estos fármacos.
 Cuando damos simultaneos se vuelve importante para tener en cuenta.
 Paciente que recibia terapia para enf respiratoria se sospechaba una neumonia, recibio una
azitromicina, se daba para tratar la tos codeina, 48 horas despues estaba en coma,
ecnontraron niveles altisimos de morfina. Por que la codeina se bt en morfina y la morfina
una para bt esta vñia y se empezo a acumular. Encontraron que este paciente habia
presentado una interaccion.
o Los nuevos macrolidos
 Tienen a ser menos inhibidores de la CYP 3ª4 pero no es contundente.
o Eliminacion por via biliar.
o Algunos generan metabolitos activos
 Claritromicina genera como metabolito activo la 14-0H claritromicina
o No se necesita ajustar las dosis en enfermedad renal
 excepto en claritromicina
 por que produce un metabolito que se elimina por vía renal
 Mecanismo de accion
o Accion sobre la subunidad 50s
o Eritromicina
 Inhibe los procesos de transcripcion en 50s
o Lo hace en forma reversible
o Bacteriostáticos
o Cuando se estudian las concentraciones a nivel serico por ser tan altos y considerando la efectividad
de este y la cantidad de bacterias que tenga el riesgo y su efecto pudiera considerarse como
bactericida.

4.5
 o Reersible 50 s
o Impide procesos de traslocacion de codones de RANt
o Tienen el mismo blanco de accion por lo tanto hay antagonismo competitivo con
 Clindamicina
 Cloramfenicol
 Resistencia
o Enzimas
 Hidrolisan el anillo lactonico
o Porinas
 Numero y tamaño de las porinas
o Modificacion del ribosoma, mutan el sitio de union
o Bombas de eflujo.
 Ingresan a la célula bacteriana y tienen que concentrarse
 Loq ue hace la celula es generan bombas que sacan el antibiotico al exterior de membrana
celular.
 Espectro
o CIM 0.1-1 mcg/ml
o Empezamoa a tener una diferencia con las tetraciclinas y es que la mayoria de germenes tienen que
ser aerobios, no tiene actividad contra anaerobios. Esan los mas importantes
o Gram + aerobicos:
 Streptococo b. Hemolitico
 Gonococos
 S. Pyogenes
 Neumococo
 Tienen una buena sensibilidad
 No tienen buen papel contra stafilococos aureus que son resistentes a meticilina o
productores de b lactamasas.
o Alta actividad conta la L. Monocitogenes.
o Desgraciadamente cuando el apciente sufre meningitis por estos gérmenes no van a ser útiles a
menos de que los inyectáramos directamente en el LCR.
o Moderada actividad contra el E. Fecalis pero no tiene actividad contra el E. Faecium
 No lo hacen ucontra el actinomices
o La mayoria de gram – son resistentes.
o Si uds miran estos que estan aca
 Neumococo
 Neisseria
 Actinomices
 Estos que estan acá a quien se parecen espectro
 Al primero que nos nombre el doc diego muy parecido a la penicilinas natural
 Bastante parecido a ella
 Es una buena estrategia cuando el paciente genera alergia a la penicilina
afortunadamente rara, aqui estaría ella.
o Algunos gram – sensibles
 Campylobacter
 Moraxella

4.5
  Puede causar la neumonia atipica
 Entra dentro de estos que podrian explicar esta enfermedad.
 Neisseria
o Contra los anaerobio snada que ver
o Acabo de decir eso por que legionella, micoplasma, clamidia, todos causan neumonia entonces
sumemole a eso que tiene actividad contra el s. Neumoniae, nos serviria este fármaco hoy
 Paciente que llega al hospital con un cuadro clínico que sugiera neumonia.
 Pero no estamos muy seguro si la neumonia es tipica o atipica.
 Mientras definimos eso puedo hacer loq ue se llama la terapia empirica
 El fármaco espectacular para esta terapia es un macrolido
o Por que ti el señor tiene una neumonia atipica le funciona pero si la
neumonia es atipica tambien.
o El conocimiento lleva a toma de desciciones fundamentales.
o Por eso las guias
 Adulto con neumonia: terrapia empirica: primera opcion un macrolido.
o Otros
 Rickettsia
 Coxiella
 Bordetela
 Helicobacter pilory
 Treponema
 Legionella
 Micoplasma
 Clamidia penumonie
 Ureaplasma urealyticum
o Azytromicina
 CIM un porco mas alta 0.6-0.2 para neumococo. Recuerden que la eritromicina es 0.1
 Genera una ventaja, tienen un espectro más amplio
 Por que este ademas cubre el H. Influenzae que tambien puede ser causal de neumonia.
 Sond e amplio espectro por que cubren muy bien al
 Toxoplasma gondi aunque es mucho más eficiente la espiramicina
 Pero cuando no tenemos espiramicina puede usarse la azitromicina para tto de
toxoplasma.
 Cryotosporidium y neumocistis carini
 Inmunodeficientes.
 Sida, postrasplantados.
 Terapia profilactica.
o Claritromicina
 Ventaja: muya ctivo contra M. Avium y otras micobacterias atípicas.
o Roxitromicina
 Más activo contra ureaplasma urealiticym y el mycoplasma hominis que causan la uretritis no
gonococcica.
 Podria surgir la misma favorabilidad por que si el paciente tiene una uretritis y no tengo la
certeza de que este señor es todo gonococo y que tal esta acompañado de las dos que es
más freucente pues se le da un macrolido, se cubriria ambos.

4.5
 Usos clinicos
o Infecciones por
 Corinebacterias
 Clamidia
o Terapia empirica de la neumonia adquirida en la comunidad
o Clave en pacientes alergicos a la penicilinas y en pacientes con enfermedades infecciosas de tipo leve,
por que no vamos a un paciente con meningitis por neumococos y es alérgico a penicilinas no vamos a
darle este fármaco.
 Por que
 Es bacteriostático
 No cruzará la barrera
 Cuando el paciente es alergico a penicilina hayq ue usar otro medicamento, que tengan un
mejor efecto en este tipo de infecciones graves
o Azitromicina
 Toxoplasma
o Claritromicina
 Mejor eleccion en infecciones por micobacterias atipicas.
 RAMS
o Precio un poco menos grave que el anterior pero de todas maneras es importante
o Agonistas de la motilina
 Estimulan motilidad del tgi
 Anorexia, vomito y diarrea
o Simulan abdomen agudo no quirurgico.
o Estolato en niños
 se asocia con hipertrofia del piloro y hay estenosis
 colestasis intrahepática reversible afortunadamente
 hoy la sales de estolato no las administramos, administramos el succinato.
o Inh CYO 3ª4 interaccion farmacologica
o Inhibe la famosa glucopr P
o No son teratógenos
 No olvidamos en la mujer embarazada de las tetraciclinas, los aminoglucósidos, y
empezamos a tener otras opciones.
o Efecto neurotoxico
o Riesgo de arritmias cardiacas
 Prolonga el intervalo qt
 Fibrilacion ventricular.
o Vertigo, acufenos, cefalea y fatiga.

CLORAMFENICOL

 Algunos que apesar de que son de esta familia, empiezana a comportarse como individuales.
 Caracteristica importante
o Gran volumen de distribucion
o Interesante por que logra cruzar muy bien la bhe.
 Dificultad que lo ha margidado a 2da o 3ra linea
o Aislado de un hongo que es el estreptomices mediterrae

4.5
 o Tiene varias caracteriticas.


 Cloranfenicol y palmitato de cloranfenicol
o Son para via oral
 Succinato de colranfenicol
o Uso vía endovenosa
 Caracteristica fundamental
o Capacidad muy importante para llegar al SNC
o Pacticamente niveles similares a los séricos
o 90-95% de los niveles séricos
 Cruza la barrera hematoretiniana
 Difunde muy bien a diferentes tejidos
 Gran capacidad de generar un cambio de la medula osea
 Se conoce como evoluciona esta enfermedad a través del tiempos
 Farmacocinetica
o BD cercana al 100 % vía oral
o Succinato del cloranfenicol se comportaria como un profármaco que requiere de una hidrolisis para
liberar el producto activo.
o Una dosis por vía oral (no tengo las dosis para vía parenteral) los niveles sericos que se logran son de
10-15 mg/ml, cuando veamos las cim miraremos quienes son susceptibles.
o LCR
 30-50 hasta 90%
 Aumenta cuando las meninges estáninflamadas.
o Tienden a permanecer más tiempo a nivel del tejido cerebral y a este nivel permane en niveles más
altos
o A pesar de tener la caracteristicas no tienen problema con union a prs plasmáticas 20-50%
o Metabolizada por la CYP 2D6
 Otra de las isoformas polimorficas.
 Metabolizadores rápidosy lentos.
o Aparte de tener metabolismo por esta vía
 Tambien es importante la conjugacion con el ácido glucoronico
 Importante en RN
 Disminucion en la actividad de la vía del ácido glucuropnico por lo tanto tienden a
acumularse. Toxicidad en medula osea y sistemica: sind. Del niño gris
o Se elimina solo sin cambios en un 10%
o No van a atener utilidad en las infecciones de la vía urinaria
o VMB: 3 horas
 Administrar cada 4-6 horas por vía horal
 Por vía parenteran cada 12 horas.
 Farmacodinamia
o Unidad 50s
o Nhibidor reversible de la s. Proteica
o Impide la formacion del puente peptidico entre los aas que conforman la proteina bacteriana
o Por principio se define como bacteriostático

4.5
 o Por las dos caracteristicas
o Al bloquear la formacion del enlace lleva a la detension de la sintesis del nuevo peptido.
o Tan pronto desaparece la bacteria nuevamente sintetiza este aa o esa cadena.
 Resistencia
o Más importante enzimas
 Aciltrasnferasas
 Muchos de ellos son mediados por plásmidos
 Vemos como ellos son muy solidarios se comparten estos plásmidos entre gram + y gram – y
obviamente una de estas formas de compartir es la generacion de aciltransferasas que
inactivan el cloranfenicol
 Añadirle grupos al farmaco con la molécula original y termina en inactivacion.
o Mutacion cromosómica
 Este es un mecanismo que por ejemplo el estafilococo que es el que más hemos estudiado
presenta la generacion de b lactamasas casi simultáneamente genera este tipo de
alteraciones cromosomicas y hace que las bacterias genere menos porinas y hace que el
antibiotico dificilmente ingrese a las bacterias tiende a generar resistencia por este
mecanismo.
 Es cruzado es un mecanismo complejo para la terapeutica por que no solamente tendremos
b lactámicos sino tambien se cruza con algunos de estos y cuando veamos las sulfas tambien
pasa lo mismo, es decir, este tipo de mecanismos afectan tambien ampliamente la
resistencia a otros fármacos.
 Espectro
o Marcadamente bacterial pero es de amplio espectro
o Cubre anaerobios (ojo)
 En otros grupos no
 Por que con excepcion de las tetraciclinas depronto tienen alguna capacidad
 Pero diriamos que ni los aminoglucosidos ni los macrolidos nada que ver con los anaerobios,
aqui si si tiene capacidad interesante sobre ellos.
 Concentraciones son un poco mas altas pero vienen desde 0.2 mcg/ml si recuerdan las
concentraciones a nivel sérico hablamosmos de 15 mcg/ml miren uds la cantidad de veces
que superan estas concetraciones inhibitorias minimas.
 Eso hace que nos este considerando como efecto bactericida desde el punto de vista
terapeutico aunque conceptualmente son bacteriostáticos.
o Gram –
 Empezamos a ver ya que son menos susceptibles
 Sin embargo hay cepas que con 1 mcg son eliminadas pero hay unos que requieren más altas.
 1 a 10 mcg/ml
 Como mencionamos ayer para neumonia
 Tienen la fortuna de haber inventando este fármaco: cruzaba muy bine la barrera
cineticamente era perfecto y aparte cubria los germenes que mas ocurren, en su
momento están destacados tres de los gérmenes que mas frecuentemente
provocan meningitis
 hace un os 15 años o 20 años atrás si uno revisa los textos de medicina interna,
neurologia e infeccionsas, muy probablemente los fármacos de primera linea para
tto de meningitis sin ninguna duda era el cloranfenicol.

4.5
  Hoy no es el de primera linea pero con algunas excepciones.
 Hoy la primera linea para tto de meningitis de los que hemos visto hasta hoy para la
terapia empirica (haemofilus, meningococos, neumococo) y cineticamente tambien
o Reemplazo al cloramfenicol
o Cefalosporinas de tercera generación.
 Son los unicos que tienen hoy esta caracteristicas
 Ingrasen muy bien
 Espectro de accion adecuado aun cuando generan algun
gradode resistencia.
 Hoy ejamos este fármaco en un segundo plano, casi en una tercera linea pero ahí
está, de todas maneras sigue siendo muy importante.
 Es muy importante para algunos anereobios
 Para tratar la fiebre tifoidea: Salmonella typhi
 Bacteroides fragilis
 Dentro de lo que hemos visto hasta hoy , en los capitulos poco mencionabamos a
este germen que es de los más importantes de los que causan enfermedad mediada
por anaerobios.
 Tenemos pocas herramientas para tratarlo a el
 Esta podria ser una herrameinta, no es la más importante pero podría ser una
herramienta.
 Listeria monocitogenes
 Causa de meningitis en una poblacion muy particular
o Paciente inmunosuprimido
o Persona mayor
 Para ese germen tampoco hay muchas herrameintas contra el
 Hay algunos momentos que apesar de que hayan otros recursos para tto de la
listeria nos obligan a pensar en el cloranfenicol para tto de meningitis por listeria
 Enfermedad de las montañas rocosas: ricketsias
 Clamidia, bartonela, y espiroquetas, depronto la legionella y micoplasma no son tan
eficientes pero llos cubre.
 Usos clínicos
 Apesar de que hoy deberiamos haber escrito esta diapositiva bien pequeñita por que
logicamente por el problema de toxicidad casi no deberiamos tenerla empieza a tener
consideraciones
 Por infeccones en ricketsias donde no se recomienda el uso de tetraciclinas (niños)
 Meningitis cuando hay un agente especial a algunos de los fármacos
 Alternatica en meningitis bacteriana
 Alternativa en la fiebre tifoidea por salmonella
 En sepsis donde sospechemos la presencia de anaerobios.
 Potencial utilidad en sepsis por b.
 Hay sido superada por problemas de seguridad, no por eficacia que sigue siendo una buena
herramienta. Pero tendria más a cualquier otra posibilidad.
 Ram
o Irritantes del tubo digestivo
o Por ser de amplio espectro (más adelante hablare de uno que tiene más fama de este)

4.5
  Altera la flora normal y aparecen sobre infecciones por hongos, por levaduras tipo candidas.
o Hay dos fases
 Reversible
 Supresion de la medula osea muy relacionada con la dosis
 Hay que tener un cuadro hematico, un extendido de sangre periferica, y hacerle
periodicamente control por que va apareciendo
o Disminucion en el numero de reticulocitos
o Anemia
o Leucopenia
o Trombocitopenia
o Pancitopenia
 Se relaciona con daño de DNA mitocondrial 70s.
 Irreversible
 Provoca anemia aplasica
o 1: 24000-40000 ttos
o Apesar de no ser tan frecuente, es un evento casi que determinado
geneticamente hace que el fármaco no este como una primera linea en
terapeutica
o Idiosincratica
 Es muy grave y dificil de tratar
 No tiene que ver con la dosis ni con el tiempo de tto.
 Por alteracion en la medula osea puede predisponer a
o Leucemia linfocitica.
o Sindrome del niños gris
 Totalmente prohibido en rn
 Clicina
 Vomito
 Distension abdominal
 Diarrea
 Flatulencia
 Flacidez
 Cianosis
 Colapso cardiovascular
 Acidosis metabolica
 Alta mortalidad por encima del 80%.
o Al ser metabolizado por la citocromo 2d6
 Comporta com un inhibidor
 Uso de otros fármacos que requieran la vía lleva a interacciones farmacológicas.

LINCOSAMINAS

 Ha tenido un uso muy abierto

 Cuando presentaba un sindrome gripal esta era una de las preferidas para la “bomba”( lincosaminas + dipirona
+ calcio) vía EV
 Una de las medicinas casi siempre era lincosin (lincomicina)

4.5
 Tiene un espectro interesante pero no cubre virus
 Otra medicina que tiene más impacto en terapeutica es la clindamicina
o Ha tendido a ser mas recomendada en dermatologia, han usado el fármaco por vía topica
o Puedellevar a generar resistencia.
 Fármacos
o Lincomicina
o Clindamicina
 Más énfasis
 El que tiene para nosotros mas ventaja terapeutica.
 Farmacocinetica
o La diferencia entre clindamicina y lincomicina es la BD
o Lincomicina: 30% clindamicina 90%
o Dosis de 10-20 mg/k de clindamicina vo garantizan niveles en sangre entre 2 y 3 mcg/ml
o IV 600 mg niveles de 5-15 mcg/ml
o Esto es importante para los germenes
o Union alta a proteinas por encima de 90%
o Son capaces de difundir muy bien a todos los tejidos incluidos los abscesos pero no lo hace muy bien
en SNC.
 No es un buen agente de eleccion para las enfermedades que requieran este fármaco.
o Tambien se concentra en las celulas de defensa (leu, PMN, Macrofagos) y abscecos. ( a diferencia de
los aminoglucosidos que son inactivados por los aminoglucosidos)
o Metabolizana nivel hepático
o Por orina menos de 10% en forma activa, tampoco va a ser util en infecciones por vía urinaria.
o Algunos de los metabolitos son activos
 Se eliminan por vía biliar
 Algunos de ellos pueden tener circulacion enterohepatica.
o VMB 2.5 Horas pero cuando hay falla renal o falla hepatica se aumentan a 6 horas. Uno ve que la
eliminacion renal es del 10% pero el problema es que hay metabolitos activos.
o Este farmaco si tendra a acumularse aun en pacientes de falla renal
 Farmacodinamia
o Mecanismo de accion similar al de los macrolidos y de cloranfenicol, compite con ellos
o Union irreversible a la subunidad 50 s
 Resistencia
o Cruzada con los macrolidos
 Se puede mutar el sitio a donde se une en el ribosomas
o Son inactivados por encimas tipo metilasas
o Alteracion del tamaño y numero de las porinas en la pared celular.
 Espectro
o Muy similar a los macrolidos
 Similar a los que cubre la penicilina natural
 Bacterias de importancia: gram +
 Stafilococos
 Peptococos
 Neumococos

4.5
  Son inhibidos a concentraciones mucho más elevadas, miren uds si hacemos una
abstraccion hacia lo que deciamos de la penicilina contra estreptococos 0.01 y aqui
me dicen que 0.5 logicamente que la penicilina es cincuentaveces más eficaz que la
clindamicina para tto de una infeccion por s. Neumoniae.
 En terapeutica si da esta medicina tambien elimina el s. Neumoniae
 Pero logicamente es mucho más eficaz darle penicilina.
 Por eso en este capitulo que estudiamos
o Primera linea
 Fulano de tal
 Ese argumento es basado en eso.
 Importancia en terapeutica
 De los antibioticos se considera el más eficaz contra el bacteroides fragilis
 Cuando tengamos una infeccion en la cual aparezcan los anaerobiods seguramente
no puede faltar la clindamicina
 Tambien es activo contra algunas cepas de clostridium excepto contra algunas cepas
de ester señor
o El clostridium difficile: es resistente que provoca la colitis
seudomembranosa.
o Se gano la fama de predisponer a los pacientes contra este pero no es el
unico
 Todo los que tienen amplio espectro potencialmewnte pueden
provocar un efecto de inoculo del clostridium difficile y generarlos
 Es 10 veces mas activa contra el comparado con la lincomicina
o No es activo para
 Gram -: aerobicos por resistencia intrinseca
 Haemophilus influenzae
 Enterococos
 Ningun gram –d elos importantes (aerobicos) hay que hacer la claridad e. Coli, por que hay
gram – por ser anaerobios que pueden eventualmente ser eliminados.
o Cuales anaerobios
 Bacteroides fregilis es el campeon pero alli colocamos otros nombres
 Activos contra gram + y gram – anaerobios
 Peptococos
 Peptoestreptococos
 Veionella
 Clostridium (casi todos)
 Fusobacterium
 Bacteroides (casi todos)
 No respeta, desde que sea anaerobios va a ser victima de la clindamicina
 Por eso vean que lo usamos para tto del acne por que algunos de los gérmenes que
pueden estar implicados en el acne como el propionibacterium acne es un
anaerobio. De ahi el uso topico de este fármaco pero lociamente esto no es una
practica racional.
o Al igual que la mayoria de los que inhiben la sintesis proteica vean us que todos tienen esa misma
oportunidad. Vean uds que aqui aparecen

4.5
  Clamidia
 Leptospira
 Neumocistis carini
 Nocardia
 Actinomyces
 Campilobacter
 Mycoplasma
 Legionella
 Pobablemente pueden ser susceptibles a este fármaco pero no vamos a poner a este
fármaco como primera linea pero puede tener actividad contra todos ellos.
 Leptoppirosis: algunos antibioticos b lactamicos se usan para tto de esa.
 Hay tetracilicnas pero si el paciente no la tolera o es un paciente especial nos queda
la clindamicina.
o Es reducido en bacterias por que solo sirve para gram + aerobicas pero algunos protozoos tambien
pueden ser susceptibles, poco lo usamos nosotros en esquemas pero son utiles, cuando miro los
esquemas de resistencia al plasmodium falciparum ya tambien identificaron la pr que le permite a los
plasmodium unirse al endotelio y generar una gran respuesta inflamatoria en pacientes, esto va a
permitir dearrollar terapeuticas contra ese tipo de pr, mientras esto se da cuando hay resistencia,
tolerancia a los fármacos la clindamicina, las tetraciclinas tambien tienen actividad.
o No es muy frecuente contra toxoplasma gonhdi por que los macrolidos son mucho más importantes.
o Resumen de otros
 Plasmodium falciparum
 Pneumocistis carinni
 Babesia microti
 Toxoplama gondii
 Usos clinicos
o Prevencion y terapia de infecciones donde estan los anaerobios
 B. Fragilis
o Alternatica Pacientes inmunocomprometidos en los cuales hay un riesgo de infeccion por neumocistis
y pueden usarse profilacticamente o tto.
o Aosiado a este famraco: pirimetamina es una alteranatica en toxoplasmosis cereblra, aunque no
atravieza bhe.
 5-10 % pero las cantidades que llegan contra el germen es la suficiente para lograr la cim, lo
ideal es que la concentracion alcanzada sea 8 veces la CIM.
o Alternacitva en la profilaxis de pacientes de enfermedades como la fiebre reumatica, queines son
sometidos a procedimientos que pueden generar riesgo de endocarditis
o Alternatica en pacientes alergicos (al igual que los macrolidos se consideran de primera linea los
macrolidos) pero estos tambien son una buena alternativa en alergia a penicilina
o Alternativa en infecciones en piel a nivel articular por estafilococos aureus incluso productor de b
lactamasas (obviamente todos son productores de b lactamasas) no tanto contra el meticilino
resitente. Por que el meticilino resitente tiene todos los sistemas de resistencia aqui. Pero es una
posibilidad terapeutica.
 Rams
o En general es muy bien tolerado
o Un 8% de los enfermos generan diarrea

4.5
  No se ha caracterizado bien pero generalmete todos los que tiene amplio espectro generan
diarrea
o Exantema cutaneo
o Este metabolismo hepatico alteran las transsaminasas
o Algunas alteraciones sobre todo leucopenia
o Predisponenete a la enterocolitis seudomembranosa cuando aparece el clostridium difficilela
frecuencia es variable: 0.1-3 %
 Seguramente tiene mayor posibilidad que otros por su actividad tan grande contra
anaerobios y logicamente en unacavidad tan grande como el colon alla predominan
germenes anaerobios.
o No se recomienda nunca el uso rapido de la via endovenosa
 Hipotension
 Arritmias
 Fibrilacion ventricular
 Paro cardiaco.

QUINOPRISTIN / DALFOPRISTIN

 Herramientas más actuales.

 Se usaban mas en europa que aca
 Pertenecen a la familia de las estreptograminas
 En algunos textos de habla de estreptogramin a y b
 Las fuentes norteamericanas hablan de Quinipristin/dalfopristin
 Tienn un efecto sinergico de mezcla de dos medicinas
o 30%: quinopristin : estreptogramina B
o 70% dalfopristin : Estreptogramina A.
 Hay preparados por vía oral pero en colombia solo hay parenteral
 La razon las vemos mas adelante
 Inhiben la sintesis de pr por principio son bacteriostaticos irreversibles
 Sin embargo por su actividad farmacologica lo consideramos bactericida para
o Estafilococo
o Enterococo
 Afortunadamente en colombia es costoso, vía parenteral, muy poco probable que se use irracionalmente por
la poblacion.
 Farmacocinetica
o La solubilidad es el agua destilada
o Uso via ev en infusion en DAD5%
o No es soluble en solucin salina o en bolsas con heparina y pierde actividad
o Niveles
 Quinopristin: 3 mcg/ml y dalopristin: 7 mcg/ml a la dosis de 7.5 mcg/kg
o VMB: muy corta 0.85-0.7 horas
o Metabolismo hepático por conjugacion con el ácido glucuronico
o Eliminacion biliar primordialmete 80% el 20% por filtracion glomerular por orina
 Mecanismo de accion
o Inhibidores de la sintesis proteina

4.5
 o 50 s
o Lo hacen en el mismo sitio de
 Macrolidos
 No se deben asocciar
o Inhiben la elongacion del polipeptido
o Quinopristin se une al sitio activo de la unidad 50 s y forma el complejo con el peptido y el dalfopristin
potencia esta union, el dalfopristin seria un agonista alostérico de la subunidad 50s de esa unoin se
genera una potenciacion.
o El efecto de esta sinergia lleva a que en alñgunas bacterias sea bactericida.
o Es un farmaco recientemente introducido en el mercado americano
o Se ha usado mas tiempo en europa sobretodo en francia
o Las bacterias se demoran menos que los otros en vovlerse resistentes.
 Resistencia
o Se conocen los genes que codifican para esas proteinas
o Metilasas de tipo ribosomal que tienen como caracteristicas que impiden la union del fármaco al sitio
activo interrumpen el acceso
 Erm A, B Y C.
o Hay lactonasas mediadas por estos genes
 Inactivan, rompen enlaces claves y lo inactivan el farmaco
 Genes Vgb, o Vgb b, Vat y VatA.
o Hay bombas de eflujo.
 Dependientes de energia
 Espectro
o Destaquemos: Gram+ y logicamente el enterococo, pero el unico susceptibles es el faecium por que
no funiona contra el fecalis
 S. Neumoniae
 S. B hemolitico
 S. Pyogenes
o Todos los stafilococos
 Incluyendo los productotes de b lactamasas, los meticilino resistentes es una excelente
estrategia.
o Problemas
 A pesar de que lo podemos considera bactericina sin embargo el panico en terapeutcia si yo
tengo un paciente con una endocarditis por un estafilococo o tengo una apendicitis por un
estafilococo para colocarlo de primera linea a un quinopristin / dalfopristin es un problema.
 Pero si es una osteomielitis o una piodermitis por un estafilococo aun resitente a meticilina si
tiene amplia demostracion de su actividad
o Tambien tiene actividad contra anaerodios contra algunos clostridium y contra algunos
peptoestreptococos pero no se considera esa utilidad
o Al igual que los otros que inhiben la sintesis proteica tienen actividad contra
 Asociacion activa frente a:
 Micoplasma
 Legionella
 Clamidia
 Neisserias

4.5
  Esto lo haria atractivo para tratar neumonias sobre todo atipicas o tambien
neumonia por neumococo pero logiacamente no hay buenos estudios que nos
demuestren su actividad frente a corynebacterium, la mencionada listeria o contra
anaerobios, no es una fortaleza de esta asociacion.
o Cuadro que mas interesa CIM para bacterias

s. neumoniae 0.25 a 1 mcg/ml

s. aureus (para cepas sensibles y resistentes a <1mcg/ml
meticilina)
Enterococos faecium (para cepas sensibles y 1mcg/ml
resistentes a vancomicina)
Enterococo fecalis >8mcg/ml
 Vean uds las concentraciones para estreptococo neumoniae
o Comparado con la penicilina nada que ver
o No se puede nisiquera igualar
o La penicilina muchisimo más eficaz pero es una buena herramienta vean uds 0.25 a 1 mcg
o Para los estafilococos menos de 1 mcg/ml para las cepas que sean sensibles y aun reistentes
ameticilina
 Este es tal vez un buen punto a destacar
 Pero hay trabajo mucho mejores con logica razon vean uds que como es un
bacteriostatico por pincipio entonces nosotros no vamos a confiar la vida de un
enfermo a estos farmacos, nos toca agotar primero las otras disposiciones y esta la
dejamos ahi
 Hay ya trabajos pero no son muy convincentes, comparando incluso con
vancomicina que seria la primera linea.
o Contra el enterococos faecium, cepas que son sensibles y logicamente cepas que son
tambien resistentes, seria una buena alternativa para enterococo resitente a vancomicina
que no son muchos los fármacos que tenemos para tratar infecciones por enterococo
resistente a vancomicina
o El fecalis si nada que ver más de 8 mcg/ml requeriamos, yo los podia llegar a obtener pero
vemos que las dosis serian monumentales y hay que tener en cuenta la seguridad
 Uso
 Infecciones causadas por el enterococo faeciumn resitente a vancomicina
 Infecciones por estafilococos sensibles y resistentes a meticilina
 Alternativa en infecciones graves poir estafilococos meticilino resistente y logisamente por los
estreptococos tambien que hay como uds saben uno ya son meticilino y resistentes amuchos
fármacos. Cada vez toca estar pendiente a mirar cuando este farmaco debe ser el siguiente escalon,
hoy sigue siendo la ultima escala la vancomicina para un estafilococo resitente a meticilina, nosotros
quisieramos decir: incluso en este resistente a vancomicina piensen en esta asociacion: estamos
estudiando a ver si eso puede llegar a aser una verdad absoluta.
 Rams
 Por administracion
o Flebitis y dolor
 Por efectos indeseables

4.5
 o Artralgias y mialgias
 Por que tienden a acumularse algunos metabolitos a nivel articular y muscular.
 Sobre todo cuando hay enf, hepatica que impide la metabolizacion del fármaco
 Interacciones farmacológicas
o Por que inhibe la CYp3A4
o Precaucion en pacientes con sindrome de QTc pronlongado
 Pregunta de exament para qtc
o Los siguientes antimicrobianos se contraindican excepto
 Tarea
o Dactinomicina
o Otro recurso para tto de estafilococo meticilino resistente.

LINEZOLIDA

o Sintetico de la clase de la Oxazolidinona

o Derivado del laboratorio
 Farmacocinetica
o A diferencia del anterior VO y IV
o Espectro es limitado pero se se exteinden a hacer de amplio espectro de todas maneras
o Vo excelente BD. Casi del 100%
o Dosis de 600 mgr cada 12 horas da niveles de 12-14 mcg / ml seria la cmax, y la concentracion en
estado de equilibrio 20 mcg/ml
o Poca union a pr plasmaticas 30%
o VMB 4-6 horas.
o Excrecion renal 80%
o Precaucion por que un 30% o más se elimina sin cambios
o Pocas infecciones urinarias son causadas por gram + y alli estaria la dificultad
 Mecanismo de accion
o Sobre la sintesis proteica
o Mecanismo particular, evitar que se forme el complejo ribosomal, impide que se une la subunidad 23
S a la 50 s.
o Muydiferente a los otros donde esta el ribosoma trabajando y llega ya a interrumpirlo
o Efecto se considera bactericida
o Los dosq ue por principio podriamos decir que son bactericida son
 Linezolida
 Aminoglucosidos
o No tiene p`roblemas con interaccion con las sintesis pr especialmente los que se unen a la subunidad
50 s.
o Trabaja en un sitio diferente
o Sin embargo empezamos a ver problemas
 Resistencia
o Por un mecanismo que es que cambia el sitio a donde se une el fármaco
o No nos gustaria que fuera el mecanismo
o Lo produce los enterococos.
 Espectro
o Mismos germenes del anterior

4.5
 o Con la diferencia de que aqui sirve para
 Enterococo faecium y para enterococo fecalis
 Aqui uno puede generalizar para todos los enterococos en cmabio en el otro tiene la
limitante de que es para uno de ellos.
o Pero tambien tiiene actividad contra algunos bacilos anaerobios como neisseria, corynebacterium.
o Se considera que no es activo contra gram – tanto aerobicos como anaerobicos.
o Los gram – nada que ver, no son susceptioblees para este farmacos
o Tabla de interes

Enterococos faecium y fecalis CIM < de 2mcg/ml

Estafilococo aureus CIM < 4 ug/ml
Estreptococos pyogenes viridasn y CIM < a 2 ug/ml
pneumnoniae
Contra micobacterium TBC CIM 2ug/ml
o Menos eficaz que el anterior si comparamos quinopristin/dalfopristin vs linezolida logicamente la
linezolida es menos eficaz, la otra era 1 esta son 2, pero esta cubre el faeciumn y el fecalis. Es una
fortaleza
o Si uds miran los valores de vancomicina para el enterococo 0.5 mcg/ml, para que uds tengan una idea
la vancomicina es más eficaz por que las concentraciones i m son pequeñas pero este farmaco tiene la
ventaja de que tiene una CIM muy buena menos de 2. Cuanto tendriamos en estado de equilibrio: 20.
o Lo que le pasa al enterococo es que practicamente nada cuando esta en la circulacion sanguinea esta
nadando en linezolida 10 veces mas cantidad de fármaco que en el anterior.
o Para stafilococo menos de 4, no es mucho mas activo que para una oxacilina pero si fuera la oxacilina
para el estafilococo, este farmaco requiere alrededor de 4 mcg pero este farmaco tiene la ventaja de
que tambien sirve para el meticilino resistente y se consiguen muy buenos niveles 5 veces mas.
o Para el streptococo pyogenes, el viridasn y el neumococo: menos de 2
o No voy a tratar una neumonia con linezolida, me va a funcionar? Claro si yo en el examen le coloco la
linezolida como una opcion para el neumococo es correcto decir eso, claro! Menos de 2 y tengo 20 en
sandre, pero no es tan eficaz. Si yo en el examen coloco: delos siguiente el más eficaz para un
neumococo es: y si le coloco penicilina, oxacilina, linezolida, quinopristin/dalfopristin, ceftriazona,
ceftazidime: cual es el mas eficaz? La penicilina: 0.01 mcg/ml.
o Aparte de eso tiene actividad farmacologica contra el micobacterium a unas concentraciones no
despreciables alrededor de 2 mcg.
o Apesar de esto miren uds los usos.
 Usos
o Infecciones por enterococos resitentes a vancomicina
 Obviamente infecciones no graves
o En piel Estafilococo meticilinoresistentes pero en infecciones no graves.
o Neumonias por neumococos resistentes a penicilinas.
 Rams
o Bien tolerado
o Molestias tgi desapercibido
o Depresion de la medula osea 2,4%
 Por el mecanismo de accion
 Tejidos que se multiplican rapidamente
 Se manifiesta como

4.5
  Trombocitopenia
 Leucopenia
 Anemia
 Pancitopenia
o Inh de la MAO
 Aunque no es inhibidor de los citocromos
 Riesgo de palpitaciones (pueden llegar a arritmias) y crisis hipertensiva
 Si administro fármacos simpaticomimeticos os erotoninergicos puede llegar a provocar un
aumento de la actividad simpatica.
o Snc
 Reversible
 Uso prolongado
 Neuropatia optica y periferica.
 Pero en enfermedades infecciosas graves como una endocarditis o como una neumonia
grave el tto no es menor de 2 semanas y si no de 2-3 semanas y ya estamos hablando de
terapia prolongada.

4.5
Antibacterianos Que Alteran La Sintesis Y Produccion de Ácidos Nucleicos

QUINOLONAS

acido quinolil carboxilico.

 Este grupo tiene algunas caracteristicas

 Nos recuerda algo relacionados con las cefalosporinas
o Caracteristicas generales de las cefalosporinas
 Propio de los betalactamicos
 Se clasifican en generaciones 1 a 4
 Por su espectro de accion, resistencia ante gérmenes productores de b lactamasa y
farmacocinética, la potencia, el costo.
o De alguna manera con las quinolonas pueden suceder cosas parecidas pero hay una cosa distinta, y
esq ue las quinolonas todas son antibacterianos sintéticos y tienen una estructura comun que es acido
quinolil carboxilico, asi como se dibujaba el anillo b lactamico
o De este anillo toman su nombre.
o Vamos a destacar sus grupos funcionales
o Este es el acido quinoilcarboxilico
 Importante para la actividad antimicrobiana, el grupo acido en posicion 3 y el grupo ceto en
posicion 4
o Las quinolonas se diferencias por las sustituciones, los grupos o elementos quimicos que se utilicen a
nivel de R1/R2/R3/R4
o PUEDE QUE solamente tengan estos dos sustituidos y estos dos no, o este y este y estos dos no, son
posibles sitios de sustitucion y son esenciales para su actividad antibacteriana
 El grupo acido
 El gripo ceto
 Y el grupo quimico qu esta en posicion 1
o El resto de sustituciones van a darme(en los de nomnados R)
 El espectro antimicrobiano

4.5
  La eficacia antimicrobiana
 Determina aspectos cineticos
 La potencia
 La quinolonas comprenden un grupo de antibacterianos que se diferencian en
o Espectro de accion
o Eficacia antimicrobiana
o Cinetica
o Potencia
o Aspectos cinéticos
 Las quinolonas se dividen en generaciones
o Primera
o Segunda
o Tercera
o Cuarta
 Cada generacion tiene sus caracteristicas
o Por fecha
 Primera generacion
o Acido nalidixico:
 Prototipo
o Acido oxolonico
o Acido pipemidico
o Cinoxacina
o Rosoxacina

o Si vamos a analizar com un ejemplo cual es la estructura del ácido nalidixico, vemos que en R1 tiene
un C2H5 y en R7 tiene un CH3

 no tiene sustituciones aca ni aca, pero entre ellos hay algunas diferencias importantes, estas
son de tipo estructural, esta les da mayor actividad antimicrobiana contra los germenes que
actuan y son
 Acido pipemidico
 Rosoxacina
 Que tienen diferente en posicion 7 y es un radical que se denomina gupo
piperacinico.
o Esto confiere mayor actividad antimicrobiana a diferencia de lso demas
componentes del grupo.
o Caracteristicas
 A diferencias de las demas generaciones estas no poseen atomos de fluor en su molecula por
eso se habla de las fluoroquinolonas o de las quinolonas fluoradas.
 Solamente las de segunda tercera y cuarta generacion pueden tener atomos de fluor en su
molecula
 Estos si se conocen como fluoro quinolonas.
 Por eso podemos encontrar como quinolonas no fluoradas y fluoradas.
 Vamos a ver despues que es lo que le confiere la presencia de uno o mas atomos de fluor.

4.5
  Comparte entre si
 Administracion exclusiva VO
 No presentan interacciones con los alimentos
 Se unen a las pr palasmaticas en proporcion variable
o 75-95%
 No tienen una amplia distribucion tisular.
 Vd distribucion es menor con las de otras generaciones
 Tienen biotransformacion hepática:
o 40-60%
 Se excretan por la vía renal
o Esa proporcion que se excreta por vía renal sin Bt lo hace como fármaco
activo, importante en el manejo de infecciones urinarias.
 Espectro de accion
o Enterobacterias
 E. Coli
 Salmonella
 Shiguella
 Yersinia
 Campilobacter
o Otros bacilos gram – que no son enterobacterias
 Proteus
 V. Colerae
 Pero no tienen actividad contgra seudomonas.
o Difieren en potencia
 Segunda generacion
o Todas se caracterizan por
 Presencia de anillo piperacinico en posicion 7
 Se conocen tambien como quinolonas monofluoradas
 Ya tienen un atomo de fluor en su molecula en posicion 6
o Cuando hablamos de 2/3/4 generacion emepzamos a hablar de las fluoroquinolonas.
o Estas son monofluoradas
o Importancia d ela presencia del fluor y anillo piperacinico
 Estos ya tiene otros grupos quimicos aqui y aqui
o Particularmente consenvan el anillo piperacinico aqui, el atomo de azufre enposicion 6 y pueden
varias aqui y aqui.
o Esto les significa
 Mayor actividad antimicrobiana y mayor espectro de accion en compañracion con las de
primera generacion
 Mayor potencia
 Mejorar sus caracteristicas cineticas
 Mayor distribucion a nivel tisular y celular
 Son capaces de penetrar los macrofagos
 Sonun grupo antimicrobiano con efecto pos antibiotico.
o Farmacos
 Ciprofloxacina

4.5
  Ofloxacina
 Perfloxacina
 Norfloxacina
 Enoxacina
 Mecanismo de accion
o La presencia de grupo piperacinico, el grupo acido, el grupo cetonico y los radicales que se
reemplazen en posicion 1 y 7 vana a estar determinando la afinidad y la actividad de estas quinolonas
por unas enzimas que se denominan
 Las topoisomerasas
 Tiene que ver con la transcripcion la duplicacion y enrrollamiento del adn
 Hay varios grupos de topoisomerasas
 Las caracteristicas de ellas es que
o Son enzimas que en sitios especificos de las bandas de DN producen
incisione so cortes pero al mismo tiempo hacen reparaciones de esos sitios
y los productos son bandas de Dna que son isomeros con la original.
 Topo: por que hacen cortes o incisiones en sitios especificos y no en ningun otro
sitio o en cualquiera.
 Actuan sobre las cadenan sencillas y sobre las de doble bnada de DNA.
 Hay varios tipos pero nos interesa
o Topoisomerasa de tipo II y la IV.
o Topoisomerasa I
 Favorece el estado relajado de las bandas simples del DNA.
o Topoisomerasa de tipo II
 Conformadas por 4 subunidades
 2 subunidades a y 2 b-
 Las B:
o Son las que inician el superenrrollamento de
DNA de doble banda en sentido negativo,
 Las A
o Incisioens en sitios especificos y reparaciones del
DNA en doble banda favorecen el
superenrrolamiento del DNA en sentido positivo.
 Ejemplo caracteristico que tienen las bacterias de estas
topoisomerasas de tipo 2 es una enzima que se llama la DNA
girasa.
 Codificada geneticamente a nivel de la bacteria
 Hay dos genes
o Gyr A y Gyr B
 Genericamente estan codificadas las 4 subunidades de la
DNA girasa.
o Quinolonas tienen afinidad por unirse a las subunidades A de la DNA girasa.
 Impidiendo el superenrrolamiento en sentido positivo de las
bandas dobles de DNA.
 Si el DNA no se superenrrolla las cadenas que se estan
reproduciendo y transcribiendo lo va a hacer en forma lineal

4.5
  Llega un espacio en donde no hay para alojar el DNA y por lo tanto
la bacteria se lisa,
 Efecto bactericida.
 La afinidad por las Subunidades A de la DNA girasa Esta
determinada por la presencia del grupo acido y el grupo ceto en
posicion 3 y 4.
 La afinidad y actividad por DNA girasa esta determinada por la
presencia del anillo piperacinico y tambien por el grupo quimico y
por elemento funcional que este en posicion 1.
 Este es el pricinpal mecanismo de accion de la quinolona cuando
actuan sobre germenes gram -.
o Existen las topoisomerasas de tipo IV
 Estan fundamentalmente en gram +
 Estas tambien tiene 4 subunidades
 Estas estan codificadas geneticamente
 Los genes se denominan
o Par C y Par F.
 Las quinolonas en los Gram + se unen a las subunidades
alfa de las topoisomerasas 4 produciendo el mismo efecto
que la DNA girasa sobre gram -.
o Espectro de accion de las de segunda
 Enterobacterias
 Incluyen las enterobacterias que son resistentes a las quinolonas de primera
generacion
 Si incluyen las
 Seudomonas
 H. Influenzae
 Cepas productores de b lactamasas y que son resitentes a los aminoglucosisdos
 Actuan particularmente sobre seudomona aeuriginosa
 No actuan sobre otras seudomonas
o Por que Tiene una concentracion inhibitoria minima suficientemente
grande que no se alcanza en los tejidos ni al interior de las celulas.
 Bacilos gram -
 Legionella
 Micoplasma
 Moraxella catarralis
 Brucela
 Clamidia
 Hasta ahora no hemos destacado qu elas quinolonas tienen una preferencia por los
gram –
 Cocos gram –
 Neisseria mningitidis
 Neisseria gonorreae
o Incluso sobre cepas de gonococos productores de B lactamasas.
 Cocos gram +

4.5
  Las quinolonas se caracterizan por que tienen una actividad antimicrobiana variable
sobre cocos gram +
 Las mas activas contra cocos gram + son
o Ciprofloxacina
o Ofloxacina
 Incluyen
o S. Aureus
o S. Epidermidis
o Incluso aquellas cepas propductoras de b lactamasas.
o No incluyen las cepas de estafilococos meticilinoresistentes.
o Tiene una actividad antimicrobiana contra s pyogenes
o Pero en cambio su actividad es muy pobre sobre
 strepotococo b hemolitico
 Streptococo neumoniae
 Bacilos gram +
 Listeria
 Y otra caracteristicas de las de segunda generacion particularmente de la ciprofloxacina o de
la ofloxacina es su actividad importante incluso a bajas concentraciones sobre
 Micobacterias.
o De tipo TBC
 Tambien actua contra micobacterias resistentes a los antituberculosos
convencionales y sobre micobacterias atipicas.
 El atomo de fluor les da una mayor potencia y BD.
 Se absroben mucho mejor.
 La Bd es mucho mayor que las de primera,
 Les confiere un aimportante activida antimicrobiana.
o Cinetica
 Mejor absorcion
 Quinolonas de segunda / tercera y cuarta presentan disminucion de la absorcion cuando se
administran con alimentos.
 No afectan la Bd.
 Aun asi se recomienda para alcanzar rapidamente las CIM en plasmas se deben administrar
una hora antes de los alimentos.
 Se admistran
 Vo
 V parenteral
 Ciprofloxacina
o VO
o IV
 Enoxacina
o Vo
 Norfloxacina
o VO
 Ofloxacina
o VO

4.5
 o IV
 Perfloxacina
o IV
 Otra diferencia con las de primera generacion
 Se unen menos a las proteinas plasmáticas.
 Por eso tienen un mayor volumen de distribucion
 La presencia conjunta del atomo de fluor y del anillo de piperacina permite mayor
penetracion tisular y celular.
 Se bt con menor proporcion a nivel hepático
 Tienen dos vias de excrecion
 30% eliminacion renal en forma activa
 40% se eliminan por la bilis y pueden tener circulacion enterohepatica
 De ahi tambien que tengan una vmb mayor
o 4-7 horas en comparacion con la vida media de las de primera generacion
que tienen entre 2 y 4 horas de vida media.
 La activida antimicrobiana es mucho mayor que las de primera generacion.
 Y en promedio la CIM ES 100 v mayor comparada con los de primera generacion,
 Particularidad
 Las tres primeras:
o Ciprofloxacina
o Ofloxacina
o Perfloxacina
o Tienen una buena penetracion al SNC
o Son utiles en las meningitis producidas por bacterias sensibles.
 Norfloxacina, enoxacina
o Poca penetracion al SNC.
o Se admnistran por la vía oral.
 Tercera generación
o Esparfloxacina
o Fleroxacina
o Temafloxacina
o Levofloxacina
o Lomefloxacina
o Rufloxacina
o Grepafloxacina
o Algunas de ellas fueron retiradas despues de estudios de fármaovigilancia comprobaron reacciones
adversas.
o Temafloxacina, grepafloxacina fueron retiradas del mercado.
o Características
 Sigen conservando el anillo piperacinico
 Pero ya tienen dos atomos de fluor.
 Algunas de ellas pueden tener dos, algunos solamente uno, osea que las de tercera
generacion pueden ser bi o mono fluoradas lo que las ahce aparecer de esa generacion es el
momento de aparicion dentro de la síntesis del grupo de las quinolonas pero eso no significa
que todas sean bifluoradas.

4.5
  Pueden tener el atomo de fluor y la piperacina pero pueden tener otros átomos diferentes.
o Farmacocineticas
 Vo o por vía parenteral
 No todas se administran por vía parenteral.
 Poca bt a nivel hepático
 Se unen poco a las prs plasmáticas
 Tienen una vida media mayor que las generaciones anteriores pudiendo varias entre 8-24
horas.
 Razon por la cual se pueden administrar cada 12 horas, algunas se administran una vez al día.
 Esto facilita la adherencia del paciente a los ttos.
 Se eliminan por la vía renal principalmente, en proporciones iguales como farmaco
biotransformado y sin biotransformar.
o Espectro de accion
 Actividad similar sobre germenes gram – comparada con los de segunda generación.
 Pero la presencia de dos atomos de fluor le confiere mayor actividad sobre cocos gram +.
 Tambien es una alternativa en el manejo en la infeccion por estafilococo aun productores de
b lactamasa.
 Cuarta generacion
o Garefloxacina
o Gemifloxacina
o Trovafloxacina
o Gatifloxacina
o Moxifloxacina
o Alatrofloxacina
o Clinafloxacina
o Ninguna fuente de informacion las da todas. Pero estas sond e cuarta.
o De estas la clinafloxacina y la trovafloxacina por estudios de farmacovigilancia fueron retiradas
particularmente la trovafloxacina que fueron la que inicialmente tuvieron amplio uso. Pero despues se
demostro que pueden producir alteracion grave de la funcion hetpática.
o Alatrofloxacina es un profármaco que despues de su primer paso por el higado se convierte en
trovafloxacina.
o Probablemente hay alguna diferencia en sus estructura quimica que hace que no se produzca el
metabolito que altere la funcion hepatica de la trovafloxacina.
o Farmacocinetica
 Se administra fundamentalmente por la vía oral.
 Se unen poco a prs plasmaticas
 Poca bt en forma similar a los de tercera generacion
 VMB similar a los de tercera generación
o Espectro
 Tiene una actividad antimicrobiana contra los germenes gram – similar a los de tercera
generaciony a los de segunda por supuesto
 Pero ya son quinolonas que tienen 2 o 3 atomos de fluor en su molécula.
 Sin embargo hay una como la moxifloxacina que solamente tien un átomo de fluor.
 Pero tienen sustiuciones diferentes en R1 y R4 que le da la caracteristica de cuarta
generacion, y particularmente el espectro de accion.

4.5
  Esa presencia de dos o tres atomos de fluor y la variacion enlos grupos funcionales en
posicion 1 y posicion 8 representa que sean los de mayor actividad sobre cocos gram +.
 Algo nuevo que no tienen las anteriores
 Son activas contra anaerobios.
o Resistencia
 Cuando aparecieron las de segunda fue una revolucion de la terapia antimicrobiana por que
ya de hecho el manejo de las investigaciones ene l uso de aminoglucosidos, en el uso de
penicilinas, en el uso de cefalosporinas, son unas alternativas sumamente importantes para
gram – productores de b lactamasas, resistentes a los aminoglucosidos, particularmente
infecciones por germenes bacilos gram -, tipo Haemophilus influenzae y tipo seudomona.
 En ese entonces particularmente los de segunda generacion son muy utiles.
 Depronto se ha perdido algo de este aspecto sobresaliente por que se empezaron a usar para
todo. Incluso se preferian al uso de penicilinas y cefalosporinas cuando estaban indicados.
 Ya no, la indicacion eran estas quinolonas de segunda generacion son una alternativa para el
manejo de gérmenes resistentes particularmente gram – al a cefalosporinas y a las
penicilinas.
 Pero como siempre somos necios y tercos y siempre hacemos lo que menos debemos hacer
eso lo daban para todo. Muy tempranamente empezo a aparecer resistencia, hoy en dia esas
bondades que tenias los de segunda generacion hoy ya tenemos germens bacilos gram – que
son reistentes a estas.
 Ya hay muchos cocos gram + que son resisntestes a las quinolonas de segunda generacion.
 Como se genera la resitencia
 Disminuri la cantidad de prs en la membrana celular externa
o Esto lo tienen particularmente los gram –
o Si disminuye el numero de prs de la membrana celular exerna se disminuye
el número de porinas y por lo tanto la permeabilidad al paso de las
quinolonas.
 Formacin de bombas de exclusion
 Mutacion genetica
o Más frecuente e importante
o Produce isoformas de las subunidades A de la DNA girasa.
o Se codifica un gen diretente y se produce una DNA girasa en el caso de los
Gram – qe no tiene afinidad por unir quinolonas
o Lo mismo pasa con la topoisomerasa 4 en los gram +.
o Esas quinolonas no afectan las celulas humanas por que en las celulas
humanas las dna girasas y topoisomerasas son variantes diferentes a los
que tienen las bacterias y no tienen la afinidad por la DNA girasa y la
topoisomerasa 4 de las bacterias.
 Indicaciones de uso clinico
o Algunos de estos han variado en razon a la aparicion de cepas resistentes
o Lo fundamental podemos no cometer un pecado grandes
o Infecciones del tracto urinario
 Quinolonas de primera generacion se utilizan en el manejo de infecciones no coplicadas del
tracto urinario bajo

4.5
  Quinolonas de otras generaciones para el manejo diferente del tracto urinario pero ya puede
ser infecciones urianrias del tracto urinario alto o del bajo coplicadas.
o Infecciones de tejidos blandos y de piel particularmente aquellas que son producidas por el
estafilococo aureus.
o Osteomielitis cronica
o Manejo de infecciones respiratorioas
 Tercera generacion
 Control de los episodios agudos de los pacientes bronquiticos cronicos.
 Manejoi de la sinusitis particularmente aquellas producidas por moraxela catarralis.
 Infeccion pulmonar o bronquial por germenes sensibles de acuerdo a la generacion a la cual
pertenecen.
 Hoy probablemente no sea de eleccion utilizar una quinolona de segunda generacion en la
infeccion por estafilococo aureus a nivel pulmonar o por neumococo.
 Probablemente utilicemos una de tercera gneración.
o Nivel pulmonar
 Enfermedades producidas por micobacterium tbc.
 Incluyendo las forma resistentes a los antibacterianos que se utilizan normalmente
en la infecciones por tbc como en el tto de micobacterias atipicas.
o Enfermedades producidsa por transmision sexual
 Prostatitis
 Enfermedad gonococcica
 Linfogranuloma venereo: h. Ducreyi
 Cevicitis y uretritis producidas por clamidia.
o Nivel topico ocular
 Cirpfloxacina y loomefloxacina
 Conjuntivitis o queratitis bacteriana.
o Infeccion por cocos gram +
 Los de tercera y los de cuarta generación
o Infeccion por anaerobios
 B. Fragilis
 Cuarta generacion.
o Infecciones por seudomona aeuriginosa
 Segunda y tercera generacion
 Pero tal vez en este sentido queda una mejor alternativa: las cefalosporinas de _______-
generacion.
o Manejko profilactico en
 pacientes inmunocomprometidos
 febriles neutropenicos
 Intervenciones quirurgicas a nivel del TGI y urogenital.
o Resistencia
 Existe la resistencia intrageneracional pero no necesariamente la resistencia
intergeneracional.
 Interacciones farmacologicas de importancia
o 2/3/4 generacion con los alimentos
o Todas las generaciones: algunos cationes divalentes particularmente el magnesio.

4.5
 o El magnesio es un componenete fundamental de los antiacidos en el manejo de la enfermedad acido
peptica, inhiben la absorcion y la biodisponibilidad.
o Con los aines
 No se asabe muy bien el mecanismo de accion
 El acido gama amino butirico es desplazado de su union con los receptores
 Aumentando la transmision de tipo excitatorio a nivel encefalico disminuyendo el
umbral convulsivo
 Flurbiprofeno
 Diclofenac
o Con las de primera y segunda genracion son lkas que mas tienen bt a nivel hepatico originan un
metabolito:
 El metabolito 4 oxo
 Este es un importante inductor del sistema microsomal del citocromo p 450
 Y puede tener interacciones famracolopgicas improtantes con
o Anticoceptivos hormonales
o Anticoagulantes orales
o Bb
 Propanolol
 Metoprolol
o Grucocorticoides
o Metixantinas
 Teofilina
 Aminofilina
o Digitalicos
 Digoxina
 B metildigoxina
o Verapamilo.
 Sin embargo las de tercera y cuarta generacion tienen mayor tolerabilidad.
 Por que el metabolito 4 oxo es responsable de reaccines adversas
 Como las de tercera y cuarta como tienen menor bt tambien tienen menor
posibilidad de interacciones farmacologicas que las de segunda y primera
generacion.
 Rams
o Porcentaje variable 5-15 %
o Se han reportado aquellas que afectan por ejemplo el
 SNC
 Cefalea
 Mareo
 Excitacion
 Que desde las alucinaciones, el delirio, las convulsiones a altas dosis.
 TGI
 Nausea
 Vomito
 Diarrea
 Epigastralgia

4.5
  Alteracion transitoria de la funcion hepatica con elevacion de transaminasas.
 Que puede ser reversible
 Pero tambien se han evidenciado numerosos casos de insuficiencia hepatica grave.
 Razon por la cual fue retirada la trovafloxacina
 Hps
 No es tan frecuente pero puede ser grave la fotosensibilidad a nivel de la piel.
 Exantemas y nefritis
 Por la fotosensiblidad a nivle de la piel se retiro la clinafloxacina.
o Que es de la cuarta generacion
 Hematologico
 Leucopenia
 Trombocitopenias
 Casos graves pero raro de anemia hemolitica razon por la cual la temafloxacina de
tercera generacion fue retirada del mercado.
 Ocular
 Cataratas subcapsulares
 CV
 Prolongacion del segmento QT
o La que mas lo hace es la esparfloxacina de tercera generación
o La gatifloxacina y moxifloxacina de tercera genereracion
o Grepafloxacina de tercerageneracion puede llegar a generar arritmias, por
esta razon fue retirada del mercado.
o Razon por la cual esas que producen prolongacion del segmento QT no se
deben administrar conjuntamente con los antiarritmicos de clase 3
 Osteomuscular
 Experimetnal en animales se ha demostrado efecto degenerativo en cartilagos
articualres: mayores, por eso no se aconseja administrar quinolonas en
o Niños
o Personas menores de 15 años
o Embarazadas
o Mujeres que estan lactando
 Se han visto casos de tendinitis
o Ruptura del tendonde aquiles
 Metabolisto intermediario
 Gatifloxacina
o Responsable del aumento de la glucosa sanguínea
o Se debe evitar o usar con precaucion en diabeticos.

RIFAMICINAS

 Fármacos
o Rifampicina
 Es la que más nos interesa.
o Rifabutina
o Rifapentina

4.5
 Mecanismo de accion
o Es un antibiotico
o Se obtiene de estreptomices mediterraneus
o Aginidad por unirse e inhibir la RNA pol dependiente de DNA
o Produce inhibicion de la transcripcion e impide la iniciacion de la síntesis de RNA. No inhigbe la
elongacion de la cadena
o Efecto bactericida
 Espectro
o Cocos gram +
 S. Aureus
 Streptococo pyogenes
o Cocos gram -
 Neisserias
o Bacilos gram –
 Ecoli
 Proteus
 Klepsiella
 Clamidia
 Cepas de
 H. Influenzae
 Seudomona aeuriginosa.
o Su mayor activida y con bajas concentraciones las tiene contra micobacterium de tipo TBC.
o Otras micobacterias no tcb necesitan una concentracion una CIM más grande.
 Resistencia
o La RNA polimerasa esta codificada por genes que se demoniman Rpo D de polimerasa,
o Es una de las formas de generar resistencia
o Hay mutaciones geneticas que hacen modificaciones en los sitios de union de las RNA polimerasa.
o Desafortunadamente los germenes desarrollan resistencia a la rifampicina de manera relativamente
rapida.
 Razon por la cual existen muy pocas condiciones clinicas en las cuales se utilicen solas. Se
pueden utilizar solas en periodos muy cortos. Pero no por periodos medianos o prolongados
como el caso de la tbc.
 Hay ya micobacterias tbc resistentes a la rifampicina
 Farmacocinetica
o VO
o Absorcion del 90%
muy buena bd
o Se une en 90% a las prs plasmaticas
o VMB 2-5 horas
o Excelente VD,
o Gran penetracion tisular e intracelular por eso tiene actividad contra germenes extra e intracelulares
(micobacterias)
o Se biotransforman a nivel hepatico que varia entre 50-70%
o 30% se excreta en forma activa por la orina
o Particularidad

4.5
  Todas las secreciones lagrimas, salivares: coloracion amarillo naranja.
 Rams
o Mayor frecuencia
 Tgi
 NAUSEAS
 Dolor abdominal
 Diarrea
 Disfuncion hepática transitoria
o Es la más frecuente
o El higado puede regresar a la funcion normal
o Hay factores de riesgo para hepatopatia grave:
 Adultos mayores
 Pacientes con hepatopatia previa
 Alcoholicos cronicos.
o SNC
 Mareo
 Ataxia
 Somnolencia
 Fatiga
 Disminucion de la agudeza auditiva
 Un 20% de los pacientes que reciben dosis mayores diarias a 1200 mg o pacientes que la
recibn d emanera intermitente: 2 o menos veces por semana presenta clinicamente un
sindrome gripal
 Fiebre
 Escalofrio
 Mialgias
 Usos clinicos
o Ppal indicacion:
 Manejo de las diferentes formas de infeccion de las micobacterum tbc.
 No se da como farmaco asociado, simepre se da junto con la pirazinamida, isoniazida,
estreptomicina
 Hay diferentes sistemas de administracion: biconjugados y triconjugados.
 Razones por las cuales no se debe administrar solo un medicamento
 Disminuir la posibilidad de aparicion de cepas resistentes
 Mayor eficacia contra la micobacterias por que asociacion de farmacos con
diferentes mecanismos de accion
 Se dan menos dosis que las individuales y mejor tolerabilidad
o Meningitis por meningococo , se han identificado portadores de meningococo asintomáticos
 Fundamentalmente meningococo en formas nasales
 Todo paciente positivo portador de meningococo debe recibir tto profilactico con rifampicina
 Es una de las pocas indicaciones en las que se usa solo
o Profilaxis en pacientes de riesgo para meningitis por h. Influenzae
o Asociada con un b lactamico o con vancomicina para la endocarditis bacteriana
o Osteomielitis cronica causada por germenes sensibles.

4.5
 o Hoy existen presentaciones de rifampicina en spray para utilizar sore infecciones bacterianas en piel y
uñas.
 No se recomienda que la rifampicina se apliqo anexos que sean tratables con otros
antibacterianos precismaente por la resistencia.

Antimicrobianos Que Interfieren Con La Sintesis De Ácido Folico

 Caracteristicas
o Los antibacterianos que tienen la capacidad de inhibir la sintesis de acido folico tienen actividad sobre
todo en bacterias que necesiten acido folico para los procesos vitales y que tengan que sintetizarlos.
o Las que uitlizan acido folico preformado, que lo toman del exterior asi como las celulas humanas no
seran afectadas en su funcionamiento y ciclo vital por esos antibacterianos,
o Tenemos dos grandes grupos
 Sulfonamidas

SULFONAMIDAS

 Se conocen como sulfas.

 Estos fueron los primeros antibacterianos de usos sistemico para el manejo de enfermedades infecciosas en el
hombre.
 1939
 Este no tiene generaciones
 Este valor historico de las sulfas
 Con este nombre se conocen todas aquellas sustancias de origen sintético y que se consideran derivados del
para aminobencenosulfonamida conocido con un nombre mas corto: Sulfonilamida
 Y es necesario en particular hablar de Paraaminobencenosulfonamida.
o Nos refleja los aspectos estructurales fundamentales que comparten este grupo de antibacterianos.
o Este es un nucleo de benceno

4.5
  Este nucleo de benceno tienen en posicion para un grupo amino NH2
 Hay una sustancia quimica fundamental que utilizan las bacterias para la sintesis de acido folico y este
se denomina eL PABA
o Acido para amino benzoico
 Las sulfas son analogos estructurales del PABA.
o Conservan el nucleo de benceno
o Conservan el grupo amino en posicion 4
o Diferencia
 Union al primer carbono
 Tiene azufre, oxigeno y un grupo amida
o Lo fundamental en las estructuras quimicas de las sulfas para su propiedad antimicrobiana
 Grupo amino en posicion para
 El atomo de azufre este directamente unido al anillo de ebenceno en posicion 1.
 N1
 El grupo amina no es fundamental para la actividad antimicrobiana pero si es
fundamental la permanencia, posicion y el enlace directo del atomo de azufre al
nucleo de benceno
 La mayoria de sulfas presentan el grupo amida unido al atomo de azufre. Y en
general las diferentes sulfas del grupo se originan por el reemplazo que se hace de
este hidrogeno por diferentes grupos quimicos.
 El tipo de grupo quimico que este reemplazando este hidrogeno determina
 Diferencias de actividad antimicrobiana
 Determina la potencia del compuesto.
 Sin embargo hay sulfas que no tienen el grupo amida y que por lo tanto no pueden
reemplazar este hidrogeno, pero este cambio tienen grupos quimicos en union al
atomo de azufre.
 Mecanismo de accion

4.5
o Tienen la capacidad de inhibir la sintesis e acido folico bacteriano
o Principales pasos de las sintesis
 Incorporan el paba
 El paba se una a esta sustancia que es la Pteridina
 Este paso se ha ce medianta la participacion de una enzima
 Dihidropteroato sintetasa
 Origina un compuesto que es el Acido dihidropteroico
 Que por incorporacion de acido glutamico se convierte en acido dihidrofolico
 Que es lo mismo que decir dihidrofolato
 Este acido dihidrofolico si bine tiene actividad biologica en la bacteria no es la forma
biologica mas activa del acido folico
 Debe existir una reduccion qeu es catalizada por una enzima que se denomina
 Dihidrofolate reductasa
 Origina el acido tetrahidrofolico.
 Que es la forma biologicamente mas activa del acido folico
o El acido folico es importante para
 sintesis de bases nitrogenadas particularmente las purinas
 Sintesis de algunos aminoacidos esenciales

4.5
  Participa en transporte de sustancias o precursores que tengan un átomo de
carbono.
 Para incorporarlas en las bases nitrogenadas de tipo purinico.
 Que van a ser utiizadas por la bacteria para la sintesis de DNA y algunos aas
del DNA que tambien va a intervenir y seran utiles para la sintesis de RNA.
o Cuando damos sulfas:
 Las bacterias que sintetizan su propio acido folico tienen una disyuntiva cuando
estan en presencia de sulfas: esta enzima no es capaz de distinguir eficientemente a
su sustrato si se trata del paba o de una sulfa
 Incorpora en el interior de la misma a quien esté más concentrado en el medio
 En algun momento la concentración del sulfa al interior de la bacteria es mayor que
el paba
 Esta dihidropteroato sintetasa incorpora más sulfa de paba.
 Se va a sintetizar un acido dihidrofolico que no tiene actividad biologica pero eso no
quiere decir que la enzima reconozca exclusivamente a las sulfas, tambien tendra
que incorporar paba y alguna cantidad menor sera transformada a acido
dihidrofolico y reducida a acido tetrahidrofolico.
 Esta disminucion en la cantidad de acido folico afecta la fase de crecimiento
bacteriano
 Pero no le va a producir la muerte a la bacteria
 Efecto bacteriostático
 Resistencia
o Como fueron los primeros antibacterianos sintéticos a traves de los años y por uso ampliado,
hay resistencia por parte de bacterias que anteriormente eran sensibles.
o Hoy en dia muchas de las cepas de bacterias son resistentes, algunos de los usos que tenian
anteriormente han sido revaluados por que no tienen eficacia importante.
o Sin embargo hoy las sulfas continuan siendo una parte importante en el armamento
antiinfeccioso para algunas condiciones clinicas en particular.
o No han desaparecido
o Desarrollo de resisntencia
 Mutacion genetica
 Produccion de variantes en la forma de expresion de la dihidropteroato
sintetasa
 Sigue incorporando paba
 Disminucion en la permeabilidad de la membrana bacteriana
 Dismuye el ingreso de las sulfas.
 Aumentan la sintesis de paba
 70 veces las concentraciones basales.
o Cuando se desarrolla la resistencia es
 Persistente
 Irreversible
 Cruzada para todos los miembros del grupo
 Espectro
o Cocos gram +
 S. Neumoniae

4.5
  S. Pyogenes
 S. Viridans
 S. Aureus era sensible pero ya no. Pero todavia en paises como el nuestro ciertas
cepas pueden ser sensibles
o Cocos gram –
 Neisserias
 Ha habido un aumento frecuente particularmente las de tipo A y B de
neisseria meningitidis que han mostrado resistencia progresiva.
 Gonorreae: permanence con un importante grado de sensibilidad.
 Moraxella catarralis
 En sus diferentes cepas.
 Infeccion respitaria
o Vñías respiratorias altas.
o Bacilo s gram –
 Enterobacterias
 E. Coli
o Germen frecuente en infecciones urinarias.
o Aca antes se consideraban las sulfas como fármaco de eleccion en
la primo-infeccion por E. Coli en el tracto urinario bajo.
o Aun podemos usar las sulfas en infecciones no complicadas del
tracto urinario bajo.
 Shiguella
 Salmonella.
 H. Influenzae
 H. Ducreyi
 Proteus
 No los proteus indol positivo
 No es efectivo contra infecciones por seudomona
 Ninguna
o Sin embargo las sulfas que se consideraban de amplio espectro no solamente actuaban sobre
bacterias, actuan sobre otros microorganismo
 T. Gondii
 Plasmodium
 Vivas
 Ovale
 Nocardia
 Clamidia
 Mycobacterias
 M. Leprae
 Neumocistis
 carini
 jiroveci.
 Farmacocinética
o se adminsitra por la vía oral
 Dos grupos

4.5
  Administran vía oral y se absorben y tienen efectos sistémicos
 Administran por vía oral que tienen poca o ninguna absorcion a nivel
intestinal pero actuan localmente a nivel del intestino.
o Aplicacion topicamente en la conjuntiva ocular
o Aplicacion topicamente sobre la piel
o Se considera que las sulfas que se adminsitran por vía oral pero no son absorbible tienen un
efecto topico a nivel intestinal.

o Vía oral y absorbibles

 70-80% de la dosis administrada

 Absorcion lenta pero copleta
 No se afecta la BD
 Alta propporcion de union a prs plasmaticas 75-90 %
 Muy buena distribucion tisular pero siempre extracelular
 Algunas tienen la capacidad de penetrar SNC por la barrera hematoencefacila
 Pueden alcanzar concentraciones en el LCR que equivalen a un 30 y 80% de
la concentración plasmática.
 A traviezan barrera BFP y alcanzan compartimento embrionario y fetal. Aquiya
encontramos una restriccion de uso
 Bt:
 A nivel hapatico
 Para todas ella que se absorben por vía sistemica lo hacen de manera
variable entre un 20 y un 90%
 Esta fraccion que es bt se origina sustancias sin actividad farmacologica
 Entre el 10-80% que no es bt se elimina sin cambios a nivel renal fundamentalmente
por filtracion.
 Ya en los tubulos renales puede tener proceso importnate de reabsorcion y
contribuyen a prolongar la vida media
 Esta excrecion activa a nivel renal hace que sea util en el manejo de infecciones a
nivel del tgu a nivel renal.
 Cuando se metabolizan a nivel hepatico originan un metabolito acetilado que no
tiene activida biologica per que esta implicado en la produccion de rams.
 Clasificacion
o Adm via oral y son absorbibles: segun la duracion de la vida media
 Corta duracion 1-6 horas.
 Sulfizoxazol
 Sulfametizol
 Duracion media 6-12 horas
 Sulfametoxazol
 sulfametazina
 Larga duración 3-30 horas.
 sulfamerazina

4.5
  Sulfadiazina
 Duracion prolongada 7-30 hoas.
 Sulfadoxina
 Sulfametopirazina
o Aminitracion topica
 Vo pero no absorbibles (accion topicamente a nivel del intestino)
 Sulfasalazina
 Sulfatiazol
 Conjuntiva ocular
 Sulfacetamida
 Sulfisoxazol
 Piel
 Asociada a un antiseptico que es un ion metalico de plata.
o Sulfadiacina de plata.
 Rams
o Variadas organos
 Tgi:
 Nauseas
 Diarreas
 Vomito
 Anorexia
 Pueden alterar el creciemiento de bacterias que hacen parte de la flora intestinal
 Sobreinfeccion por hongos
 Afectan la flora intestinalq ue en alguna medida produce vitamina K
 Si se disminuye el numero importante de estas bacterias y si se estan
tomando anticoagulasntes plaquetarios entonces va a alterar el efecto
anticoagulante.
 Snc
 Cefalea
 Mareo
 Piel
 Son de las mas importantes pero afortunadamente son raras.
 Se puede producir
o Exantema
o Eritema
o Urticaria
o Dermatitis exfoliativa
o Eritema multiforme
 Que es una forma de expresion del sindrome de steven
jonhson.
 Que puede ser potencialmente riesgosa y mortal.
 Hps o alergia
 Fiebre
 Conjuntivitis
 Artralgias

4.5
  Broncoespasmo
 Anafilaxia
 Hematologico
 Leucopenia
 Trombocitopenia
 Eosinofilia
 Anemia aplasica
 Anemia hemolitica
o Relacionado con la deficiencia de una enzima llamada glucosa 6p
deshidrogenasa. Interviene en la sintesis de glutation que le da
resistencia a la membrana del globuro rojo.
 Agranulocitosis
 Renal
 Hematuria
 En orina acida hay tendencia a las cristalizacion de las sulfas ys e tienen a
formar cristales y se eliminan en la orina: cristaluria. Y se puede
predisponer a la formacion de calculos formados por cristales amorfos
 Interacciones de interes.
o Beneficas
o No beneficas
 Alteraciones en la bt y prolongar la vmb
 Anticoagulantes orales ademas del efecto en la produccion de vitamina K.
 Diureticos tiazidicos
o Emparentados estructuralmente con sulfas.
 Hipoglicemiantes orales
o Sulfonilureas
 Primera y segunda generacion
 Emparentadas con las sulfas
 Interaccion: prolongacion de la vida media del
hipoglicamiante y el efecto de este hipoglicemiante se
puede provocar en el tiempo y predispone a episodios de
hipoglicemia particularmente de diabeticos
 Anticonvulsivantes
o Fenitoina
o Fenobarbital
 Contraindicadas en pacientes pediatricos menores de 6 meses y RN por que en su
union con las prs plasmaticas compiten con la bilirrubina indirecta
 Esta es desplazada por las sulfas en su union con las pr y aumentan los
niveles sanguineos de bilirrubina indirecta que atraviezan muy facilmente la
barrera hematoencefalica.
 Pueden impregnar los nucleos basales y otras estructuras subcorticlaes
produciendo el sindrome de kernicterus.
 Usos clinicos
o Profilaxxis y tto de infecciones en la piel y de particular utilidad en pacientes quemados con
exfoliacion de la dermis

4.5
  Sulfadiazina de plata (sulfaplata)
o Manejo de infecciones del tu bajo no complicadas
o Se pueden administrar solas pero su uso mas frecuente para efectos sistémicos es la
asociacion con otro antibacteriano que se llama trimetoprim.
o Para la gran mayoria de situaciones nombradas se usa en forma combinada.
o Para el tto y profilaxis de infecciones en piel se utiliza la sulfadiazina de plata
o Uso para manejo de infecciones del TR superior
 Sinusitis
 Otitis media
 Frecuentemente causadas por moraxella catarralis.
o Utilidad en el manejo de enfermedades bronquiales
 Exacerbaciones agudas de pacientes con bronquitis cronica
o Tgi:
 Manejo de la infeccion por E. Coli
 Eventualemnte en el manejo de la infeccionm por v. Colerae.
 Hace algunos años se consideraba con una alternativa de eleccion para el manejo de
la salmonelosis y shiguelosis sin embargo hoy en dia hay cepas de estos resistentes.
Esto no quiere decir que no se utilice.
o ETS
 Chancro blando
 Linfogranuloma venereo
 Uretritis por clamidia
o Casos seleccionados de pacientes para profilaxis de pacientes neutropenicos
o En pacientes con sida para evitar la infeccion por neumocistis particularmente carini.
o Manejo de la toxoplasmosis
o Manejo del paludismo
o Manejo de la lepra.
o Estabamos hablando de las sulfas que se administran por vía oral y que no son absorbibles
 En el intestino esta sulfa que es la sulfazalasina origina un metabolito derivado de la
sulfa que tiene actividad antibacteriana pero tambien origina un metabolito que es
el acido 5 aminosalisilico, lo emparentamos con los AINES y tiene efecto
antiinflamatorio. Raozn por la cual esas sulfas que se administran por vía oral se
utiliza en enfr. Inflamatorias intestinales
 Colitis ulcerativa
 Enfermedad de crohn
 Colitis granulomatosa
 Enteritis regional.

DIAMINOPIRIMIDINAS

o Fármacos
o Trimetoprin
o Brodimoprim
o Pirimetamina
o Trimetoprin y pirimetamina son los más importantes clinicamente.

4.5
  No se administran solos
 Algunas sulfas se adminsitran solas
 La gran mayoria de las veces las sulfas se asocian con trimetropin pero el trimetoprin nunca
se adminsitra solo.
 La pirimetamina tampoco se utiliza como agente unico, particularmente en el paludismo es
asociado co nuna sulfa.
 Interes:

 Los tres farmacos computen como sustrato con la enzima dihidrofolato reductasa.
 Actua en paso diferentes en la misma vía de la sintesis del acido folico.
 Cuando se utilizan solas invitro son bacteriostatico pero invivo no se da asi sino
asociada a las sulfas y es bactericida, la via de sintesis de acido folico es inhibida en
dos pasos diferentes.
o Trimetropin
o Caracteristicas farmacocineticas parecidas a las sulfas
o Adm vo
o Absr 60% de la dosis administrada
o Se une a las prs plasmáticas en porcentaje variable 40-70%
o Buena distribucion tisular pero siempre ec
o Bajo metabolismo hepatico en promedio
o La mayoria se excreta sin cambios por la via urinaria
o Atraviezan bfp
o Concentraciones importantes en la leche materna.
o Rams
 Algunas son parecidas a las sulfas
 Son menos frecuentes
 Pero particularmente produce 3 veces mas frecuecia las reacciones de la piel.
 Las formas que ya vimos
o Exantema
o Eritema
o Urticaria
o Dermatitis exfoliativa
o Eritema multiforme
 Tgi

4.5
  Estomatitis
 Glositis
o Resistencia
 Por mutacion del gen que codifica la hidrofolato reductasa.
 Por la transmision de plasmidos.
o En la practica clinica es que el trimetropin es 5v mas potentes que las sulfas que se adminsitran por
vía oral y que tienen efectos sistémicos.
 Quiere decir que la dosis que se administra esta en relacio nde 5:1
 Si se adminsitra 200 mg de sulfametoxazol
 Hay 40 mg de trimetoprin.
o Sulfas que se utilizan en la infeccion por mycobacterium leprae
o Sulfonas
 Dapsona
 Acedapsona
 Sulfoxina sodica
o Más frecuente la dapsona
o Todas tienen CIM eficientes para ser utilizadas de manera eficaz contra la infeccion por
micobacterium leprea.
 Desventaja: reacciones adversas que se han mencionado y para la lepra es necesario
administrarse por tiempo relativamente prolongado.
 Afortunadamente la aparicion de cepas resistentes de m. Leprae no son frecuentes.
o Su efecto es bacteriostatico
o Dapsona
 Cuando se adminsitra por VO se absorbe 90% d ela dosis
 Çmuy buena bd
 Union a prs de 70%
 Conserva el comportamiento de las sulfas en general
 VMB: muylarga
 28 horas
 Se administra 1 vez al dia
 Contribuyen a su vida media la presencia de circulacion enterohepática
 Bt 30 – 50% de la dosis
 2 vias de eliminacion
 Biliar: c. Enterohepatica.
 Renal

ANTIVIRALES

 Interesante gracias a la infeccion por vih

 Ha tenido que trabajar en lo virus de la influenzae
 En la terapeutica antiviral problema
o Utilzan las vía metaboliscas de las celulas huesped
o Cualquier terapeutica se orientan a afectar procesos de replicacion pueden lesionar esas vías
metabólicas

4.5
 o Problemas para la celula huesped.
o Incluso algunos fármacos que se desarrollaron como antivirales vana terminar como antineoplasicos.
o Usados ne la terapeutica del cancer
 Procesos
o Adherencia a la membrana de la celula huesped
o Una vez el virus ingresa debe liberar este material genetico dependiendo si es RNA o DNA viral
o Particula debe ser integrada a todo el andamiaje del DNA de la celula huesped para sus procesos de
replicacion y la generacion de nuevas proteinas
 Virus

VIRUS
Picornaviridae Polio
Reoviridae Rotavirus
Togaviridae Rubeola
Ortomixoviridae Influenza
Paramyxoviridae Sarampion
Rhabdoviriade Rabia
Retroviridae HTILV I-II HIC-1-2
Papovaviridae Papiloma
Adenoviridae Edenovirus
Herpes viriade Herpes
Chordopoxiviridae Viruela

o Una terapeutica muy importante son la vacunas en el caso del polio

o En todos estos procesos los controlamos con vacunas
o La rubeola es un virus teratogeno de ingrata recordacion
o Pero nos queda el capitulo de ortomixoviridae, virus de la influenzae que aparecen esporadicamente,
o el caso de la incluenza aviar: una enefermedad supremamente grave de alta complejidad.
 Para estas las vacunas son menos exitosas
o El virus del sarampion ya lo controlamos
o La rabia hemos tenido la oportunidad de estar en varias conferencias, pero hay dificultades en
terapeutica.
o Virus de la inmunodeficiencias
o Para el virus del papiloma ya hay vacunas.
o Lo adenovirus
o Y logicamente los herpes que es una enfermedad muy frecuente
o Y la viruela, que vean uds ya uds ya no fueron vacunados, es una enfermedad totalmente controlada.
 Estructura de la celula

Huesped Virus
Receptor de acetilcolina Rabia
Receptor CD3 de linfocitos B Mononucleosis

4.5
 Molecula de CD4 de linfotitos T Sida
Receptor IL-2 de linfocitos T Leucemia de celulas T
Adrenoceptores Beta Diarrea
Moleculas de HLA Adenovirus

 El virus de la rabia entra a través de receptores de acetilcolina

o Son nicotinicos
o Dificultad para los biologos moleculares para diferenciar las caracteristicas del virus que le
permite unirse a este receptor. Y logicamente la estructura del receptor que permite la union
o Uno pudiera prevenir la enfermedad o tto de la enfermedad no solamente afectando el virus sino
la estructura del receptor.
 El virus de la inmunodeficiencia apesar de que ya hoy ya hablamos de farmacos contra estas
glicoproteinas, de todas maneras sigue siendo una dificultad por que el virus interactua con el receptor
CD4 y logicamente dficulta el desarrollo del farmaco sea exclusivo contra el sitio de interaccion
 El virus de la leucemia de celulas T interactua contra los receptores de IL2.
o Estas moleculas permiten que ingrese el virus
 Los rotavirus ingresan a traves de receptores beta
 Loa adenovirus sobre los antigenos de histocompatibilidad.
 Esta es la primera dificultad con la que se trabaja en biologia molecular

 Antivirales
o Aciclovir
 VIREX
 CICLOVIRAL
o Vidarabina
 VIRAA
o Idoxuridina
 HERPLEX
 EPITEN
o Ganciclovir
 CITOVENZ
o Foscarnet
 FOSCAVIR
o Ribavirina
 VIRAZOLE
o Amantadina
 AMARTIX
o Interferon alfa
 INTRON A
 ROFERON A
o Algunos de estos fármacos se dan en preparaciones solamente topicas
o Otros como el caso de la idoxuridina Es un antineoplasico
o Este herplex / epiten su uso es exclusivamente pr vía topica

4.5
 o Mientras que el Aciclovir hay
 Prepearado topico / oral / parenteral
o Vidarabina
 Vía parenteral
 Algunos de ellos los vamos a soportar en la cinetica
o Ganciclovir:
 Se admnistra casi exclusivamente por vía parenteral
o Foscarnet
 Parenteral
o Rivabirina
 Preparados por vía inhalatoria y parenteral
o Amantadina
 Varios usos
 Antiviral
 Enfermedad de parkinson
o Accion en nt del SNC
 Solo se consigue vía oral
o Interferones
 Ils importantes en la rta inmune
 Solo por vía parenteral
 Tienen utilidad en la famosa hepatitis
o Fijense uds que estos fármacos la mayoria toca por vía parenteral
o Los avancen que se han hechom insunuamos cual va a ser el mecanismo de accion

Analogos de los nucleosidos

 Mecanismo de accion
o Reemplazan o evitan a las bases nitrogenadas en la sintesis de DNA.
 Fármacos
o Aciclovir
 Fármaco estandar
 Mayoria de esquemas de uso
 Para mejorara la bd le colocamos un aa: la valina
 Valaciclovir
o Se comportara como un profármaco.
o En el organismo va a ser roto de esta valina y se libera el aciclovir
o Penciclovir
 Se comporta muy parecido al aciclovir
 Profármaco
 Famciclovir
o Ganciclovir
 Casi exlcusivamente por vía parenteral
 Hemos desarrollado un profármaco
 Valganciclovir
 Necesidad de sintetizar estos profármacos
 Transplantes

4.5
  Pacientes con VIH
 Riesgo de que se desarrolle enfermedad por virus como el citomegolovirus.
 Necesitamos farmacos para profilaxis de estas infecciones
o Ribavirina
o Lamivudina

Analogos de los nucleotidos

 Caracteristicas
o Son mas recientes
o No se encuentran en el POS.
o Reemplazamos los nucleotidos
 Fármacos
o Cidofovir
 Reemplaza a a la citocina
o Adefovir
 Reemplaza a la adenina.

Analogos de los pirofosfatos

 Caracteristicas
o Se encuentran esos procesos de como se han ido activando, como se sintetizan las bases purinicas y
piridimicas (la forma monofosfato, difosfato y trifosfato)
o Estas moleculas de el farmaco esta diseñado para tratar de interferir con procesos de activacion para
sintesis final del DNA.
 Fármacos
o Foscarnet

Inhibidores de la neuraminidasa o analogos de acido sialico

 Caracteristica
o Inhiben esa enzima por que se parece a este componente de la membrana celular que es el ácido
sialico.
 Farmacos
o Zanamivir
o Oseltamivir

Aminas tricicclicas

 Fármacos
o Amantadina
 Enfermedad de parkinson
 Cineticamente cruza la barrera hematoencefalica
 Cuando lo usamos como antiviran el snc es quien sufre mas ram

4.5
 o Rimantadina
 Hermano
 Tiene caracteristica contraria
 No cruza la barrera hematoencefalica
 Problema:
 Paciente con enfermedad renal, no se le daria por que nmo cruza barrera por que es
mas hidrosoluble.
 Se elimina casi el 90% sin cambios por excreción renal.

Interferon

 Fármacos
o Interferon alfa
 Es el mas importante
o Interferon beta
o Interferon gamma

Farmacocinetica

FÁRMACO BD% VMB Upr- HEP RENAL

Aciclovir 10-20 2.5 9-33 15 60-90
Ganciclovir < 10 2-4 1-2 - > 95
Foscarnet 12-22 4-8 15 - > 80
Amantadina 50-90 16 57 20 50-90
Rivabirina 60 28 - 60 35
Adenofovir 60 16-18 4 - > 90
Cidofovir < 10 17-87 1-2 - > 95
o Mire el problema de los fármacos:
 Muy baja bd por vía oral
 Aciclovir: 10-20 %, ganciclovir menos del 10 %
 Uno primero debe uitilizar fármacos que mejoraran la accion
 Probablemente estos otros preparados superan el 60 % de BD
 Esta es la consecuencia de haberle agregado un aminoacido
 Aqui decimos que la vida media a niel plasmatico es relativamente corta
 La amantadina se comporta muy bien: 16 horas
 La rivabirina 28 horas
 Los farmacos desaparecen del plasma pero se concentran en las células que poseen el
proceso infeccioso.
 El tiempo de permanencia dentro de la celula infectada es más amplio
 Esto explica por que terapeuticamente le damos cada cuatro o cada 6 horas el fármaco por
vía oral, cuando se le da por vía parenteral cada 8 o 12 horas.
 Si se tuviera en cuenta solo la vida en el plasma y no en la celula se pensaria que el aciclovir
se administraria cada 3-4 horas, hay esquemas asi pero probablemente uno se puede dar el
lujo de extender un poco mas por que estos son mayores.
 La consecuencia de la baja db es la poca union a prs.
 La amantadina va a tenr un poquito mas de todos
 Union baja, relativamente baja.

4.5
 o La mayoria de ellos no tiene metabolismo hepatico consecuencia de eque son más hidrosolubles
o El otro problema es
 Otro organos que genera rams es el riñon
 Pacientes con falla renal hay que cambiar las dosis. Se elimina un 70-80-90 por ciento se
elimina sin cambios
 Incluso la amantadina hay que tener precauciones en pacientes sobre todo en ancianos.
 La rivabirina en este caso no tiene problema pero si va a tener un mayor metabolismo
hepatico y seran más efectos a nivel hepatico.
o De los nuevos: los analogos de los nucleosidos
 Algunos de ellos tienen buena bd. Adenofovir 60 %
 El cidofovir es menos del 10 %.
 Con esta informacion uno asume que este farmaco se utiliza principalmente por vía
parenteral.
o El ganciclovir:
 Se usa para retinitis por citomegalovirus
 Es muy dificil tener acceso por vía sistemica a la retina
 De estos fármacos por vía sistemica no sonimportantes
 Se utilizan intravitreos.
 Se usa por vía parenteral o intravitrea.
 Ya no tenemos problemas por que la vida media tienen a ser prolongada, no hay problema
en union a prs
 Más del 90 % se elimina sin cambios en la orina
 Rams
 Problemas a nivel renal.
o Uno diria con esos datos
 El acceso al sistema nervioso debe ser bastante limitado
 No por que el sistema nervioso tienen sus sistemas de transporte
 Muy probablemente estos analogos tanto nucleosidos como nucleotidos, como se parecen a
esas bases nitrogenadas logran unos buenos niveles en el SNC.

FÁRMACO DOSIS NIVELES LCR / PLASMA

Aciclovir 800 mgr 15-2 ug / ml 0.5
Aciclovir 5-10 mgr/kg IV 10-20 ug / ml 0.5
Ganciclovir 5 mgr / kg 6-10 ug / ml 0.2-0.7
Foscarnet 60 mgr / kg 80 – 100 ug / ml 0.7
Amantadina 200 mgr / kg 0.5 – 0.8 ug / ml 0.7
 Tabla
o Vo de aciclovir
 Diferente bd
 Miramos los niveles alcanzados en sangre
o Vía parenteral de 5-10 mgr/kg IV obtenemos niveles bastante importantes, casi 10 veces los de la
vía oral
o Ganciclovir
 Parenteral

4.5
  6-10 mgr
o Foscarnet
 Con 60 mgr/kg, obtenermos niveles importantes tambien.
 Inhibidores de la neuraminidasa (analogos del acido sialico)
o Farmacocinetica
 Zanavidir
 Vía inhalatoria
 Concentraciones importante en el tracto respiratorio superior
 Utiles para manejar la influenza y la enfermedad aviar
 Sin embargo el rango de accion esta diseñado para este nivel, algun porcentaje
trata de absorberse vía sanguinea y aparece en la orina sin cambios, no se
metaboliza
 Oseltamivir
 VO
 Bd: 70%.
 Interferones
o Alfa
 Unico que tiene actividad antiviral pero no es directa
 Alterar algunos de los pasos finales en los que se da el proceso de maduracion de la
particula viral.
 Mayor actividad para el virus de la hepatitis.
 Se tienen preparados de origen natural y muy probablemente la mayoria se obtienen por
tecnologia de DNA recombinante.
 Se usas por vía parenteral, son peptidos
 Por vía oral se inactivanm
 En algunos casos se utiliza la vía subcutanea o la intramuscular
 Lo que sabemos de la cinetica es que el efecto farmacológico dura varis dias
 En donde podemos trabajar
o Farmacos que impiden el ingreso
o Una vez ingresa hay unos que impiden liberar su material genetico
o Mas grande: impedir que el virus se logre duplicar
o Interferones: impiden procesos de maduracion del virus
o Inhibir la liberacion de la particula viral.

Mecanismo de accion

4.5
 Aciclovir
o Logra ingresar a la celula
o Herramienta muy buena
o Ingresa por transporte activo
o El transportador es dependiente de la timidin kinasa viral, en consecuencia el farmaco solo
ingresa a las celulas que estan infectadas.
o Va a concentrarse en la celula primordialmente infectada.
o Por eso la parte de rams es bastante diferentes
o Una vez ingresa, este aciclovir empieza los procesos de fosforilacion y ahi si usa todos los sistemas
enzimaticos de la celula huesped hasta convertirse en la forma activa que es la de aciclovir
trifosfato.
o Una vez esta en esta forma va a engañar la DNA polimerasa del virus.
o Interrumpe la cadena del DNA, y genera la muerte o la retriccion del desarrollo de la particular
viral
o Su efecto es primordialmente virustatico por que es por antagonismo competitivo.
o Compite con la citosina trifosfato que es la forma activa, natural.
o La bacteria pudiera producir mas sustrato y superaria este efecto.
o Resistencia
 Modificacion del transportador activo (la timidin cinasa viral)

4.5
  Modificando el sitio de union al aciclovir trifosfato en la DNA polimerasa del virus.
mutacion
 Inhibidores de la neuraminidasa
o Pendiente la grafica

o Primera parte superior, esta lo que normalmente hace la neuraminidasa, normalmente llegan los
virus, se esta acoplando el virus, la neuraminidasa hace que se rompa la union entre la particula
viral y el receptor de las celulas (acido sialico) y logicamente se libera una nuieva particula viral.
o El farmaco va a ubicarse en el sitio donde trabaja la neuraminidasa, de tal manera que no se
puede liberar esa particula viral y se interrumpe los procesos de replicacion.
 Interferones
o Son un poco mas complejos
o Diagrama de una particula del virus de la hepatitis b
o Va a sufrir esta particula todos los procesos de replicacion
o Lo que esta haciendo el interferon alfa, vean estos receptores que son tirocin quinasa, el
logicamente al activar estos tienden a interrumpir todos los procesos de replicacaion sobre todo
el ensamblaje de nuevas proteinas.
o Esto se traduce
 Inhibir procesos de transcripcion viral
 Inhibe la traslacion del virus, esta impidiendo el coplejo de replicacion
 Impide el procesamiento de proteinas virales
 Bloquean por ejemplo la glicosilacion de esas proteinas
 Inhibicion de la maduracion viral.
 Relacionado con la elaboracion de la capside viral.
o En todos estos procesos pueden estar comprometidas particulas de la céula huesped.

Procesos alterados por los diferentes fármacos

Estado de replicacion viral Fármaco

Absorcion y penetracion Oseltamivir
Remocion de la capside Amantadina
Transcripcion del genoma viral. Inhibicion enzimatica Foscarnet
Traslocacion de proteinas virales Interferon a2
Ensamble de nuevo virion Interferon a2
Liberación Oseltamivir
 Los procesos de absorcion y liberacion son más importantes

4.5
 o Oseltamivir
o Tambien le sirve para ingresar el receptor del virus que se une al receptor de acido sialico de la
membrana y usa la neuraminidasa para poder ingresar.
 La amantadina impide en el caso de los virus de la influenza, la liberacion de su material genetico, este
mecanismo se conoce muy bien, donde esta en la membrana de la particula viral, hay una proteina, un
canal de protones (proteina p) este canal es de protones, cuando la particula viral ingresa al citoplasma de
la celula huesped, se abren esas proteinas, ingresas protones, por estado acidotico del citoplasma, genera
un estado de osmolaridad que rompe y libera el material genetico.
o La amantadina se une y bloquea esa proteina p (transportadora de protones)
o Util cuando se utiliza este fármaco muy cercano al momento al que el individuo adquiere la
particula viral, entonces en el esquema de tto se deberia empezar a ausar cuando se detecta un
caso de influenza en un caso familiar, hace que sea menos dura la influenza, hace que dure un
poquito menos pero eso es muy relativo por que un cuadro de influenza dura 48 horas.
 La mayoria de farmacos estan trabajando en la transcripcion del genoma viral, esta la mayoria, el aciclovir,
el foscarnet, valciclovir etc.
 Otros procesos son:
o Traslocacion de proteinas virales, ensamble de nuevo virion, y liberacion.

Actividad del aciclovir frente a los virus herpes

Virus CIM aciclovir (ug/ml)

Herpes simple 0.02-0.9
Varicella zoster 0.8-0.4
citomegalovirus 2-57
Eipstein barr 1.6
Niveles en plasma: VO: 1.5 a 2.5 ug/ml EV: 5-10 ug/ml
 Conclusiones
o Aunque hay cepas susceptibles, hay potenciales cepas que son más dificiles de tratar.
o Con el citomegalovirus
 Casi que por ejemplo por vía oral, no se usaria, por v´ñia parenteral tal vez, pero miren
que hay cepas que requieren hasta 57 ug/ml. Por principio no usamos aciclobir.
o En el caso de eipstein barr se logra sobre todo por vía parenteral.,

Espectro de accion

 Hay algunos que tienen un espectro de accion reducido y otros con un poco mas amplio
 Aciclovir
o Cubre casi toda la familia de los herpes
o Con excepcion del citomegalovirus
o Herpes simplex
o Varicella zoster
o Su espectro de accion es exclusivo para herpex.
 Gamciclovir
o Citomegalovirus
 Rivavirina
o Amplio espectro

4.5
  Virus de la fiebre amarilla
 Virus respiratorio sincitial
 Influenza
 Lassa
 Paperas
 Enfermedad ictero hemorragica, fiebre hemorragica, incluso en dengue.
 Vidarabina
o Herpes simple / zoster
 Foscarnet
o Otra de amplio espetro
o Citomegalovirus
o Herpes
 Para todos los herpes
o vhi
 alguna actividad
o Sine mbargo este farmaco lo reservariamos cuando estos generos se vuelven resistentes.
o Cuando hay resistencia del citomegalovirus al ganciclovir
 Amantadina
o Virus de la influenza tipo A.
 Interferon alfa
o Para las hepatitis B y C
o Papiloma intralesional
o Sarcoma de kapposi
 VIH
o Elativamente amplio espectro.
 Pero como antiviral lo usariamos para la hepatitis.
 Inhibidores de la neuraminidasa
o A diferencia de la Amantadina?
 Virus de la influenza tipo A y b
 Se logro demostrar que hay transmision de humano a humano.
 Cepa H5N1 del vrus de la gripa aviar.
 Analogos de nucleotidos
o Cidofovir
 Cubre todos los herpes pero fundamentalmente el citomegalovirus
 Cepas resistentes al ganciglovir o al aciclovir
 Poliomavirus
 Adenovirus
 Poxvirus
 Es un farmaco nuevo
 El blanco de accion fue para tto pacientes con esta enfermedad por citomegalovirus
donde existan cepas resistentes donde exista dificultad para usal el ganciclovir
o Adefovir
 Aprobado por que es otra alternativa para tto del virus de la hepatitis B
 Virus de inmunodeficiencia
 Virus herpes resistentes al aciclovir

4.5
 o La diferencia encuanto al mecanismo de accion con el aciclovir es que estos fármacos
directamente ingresan a la celula,. No requieren de la activacion por la fosforilacion, sino que
directamente son capaces de inhibir la enzima DNA pol del virus.
 Mecanismo de accion diferentes.

Usos

 Infecciones por virus de herpes simple

o Genital
 Aciclovir
 via oral 400 mg 3/d 7-10 d.
 Si tuvieramos 200 tendriamos que dar la dosis unas 5 o 6 veces al dia.
o Encefalitis neonatal
 Aciclovir
 10 mg / kg / cada 8 horas Iv * 14-21 dias
 Resistencia
 Foscarnet
o 40 mg / kg IV c/8h
 Cidofovir
o 5 mg / kg IV dia
 Dx diferencial de patciente en coma, terapira empirica: aciclovir.
 Ej: sida.
 Virus de la varicella zoster
o Varicella
 Aciclovir
 Primera linea
 VO 20 mg/kg 4/d * 5 dias
 Dificultad de estudiar el curso clinico por que es muy corto.
o Herpes zoster
 Aciclovir
 800 mg 5/D * 7-10 dias
 Citomegalovirus
o Retinitis
 Ganciclovir
 Primera linea
 5mg/kg. IV 2/D * 14/21 dias
 Cidofovir
 Tambien a la par.
 Cuando no es conveniente darle
 5mg/kg cada 7 dias * 3 semanas
 Seria mas comodo, manejo ambulatorio a diferencia de otros
 Cuando hay resistencia al citomegalovirus
 Foscarnet
 60 mg/Kg IV c/8horas * 14-21 dias
 Cuando hay resistencia al citomegalovirus

4.5
  Damos una dosis un poco mas alta, mirando la anterior dosis en herpes que eran 40.
Aqui son 60 por lo grave que es. Necesidad de niveles mas altos en retina.
 Virus de la hepatitis B
o Hepatitis cronica
 Interferon alfa 2B
 5*10 6 UI/D SC*4 meses.
 Lamivudina
 100 mgrs diario vía oral
 Adefovir
 10 mg diario VO.
 Se hari aun triconjugado, agregado de todos.
 Virus de la hepatitis C
o Hepatitis cronica
 Interferon alfa 2B
 3*10 6 UI sc IM 3/5 * 24 meses
 Interferon alfa 2A
 Pegilado (son preparados con modificaciones) es como una forma de liberacion
sostenida. 180 microgramos semana
 Ribavirina
 600 mgr oral cada 12 horas por 24 semanas.
 Virus de la influenza A
o Amantadina
 100 mg / 2/D *5-7 d ojala empezando desde el momento de deteccion de la empidemia o por
lo menos en pacientes que no tengan la enfermedad que tengan riesgo: mas de 60 años,
inmunodeficiencia.
o Zanamivir
 Via inhalatoria por boca no por nasal
 10 mgr cada 12 horas por 5 dias
o Oseltamivir
 Via oral / 75 mgr cada 12 horas por 5 dias
 Virus sincitial respiratorio
o Ribavirina
 Aerosol 12-18 / d * 3-7 dias.

Reacciones adversas

FARMACO TGI SNC MIELOSUP RENAL OTROS

ACICLOVIR + + - + Categoria A
GANCICLOVIR + +++ +++ Hepatotoxico
RIBAVIRINA + ++ Neumonitis
FOSCARNET + + + +++ Ca, K, P, Mg
AMANTADINA + + + Anticolinergico
INTERFERON ALFA ++ ++ + Sindrome gripal

 Donde hay bastantes problemas:

4.5
 o Todos va a producir un daño de lesion renal
 Ganciclovir
o Marcada supresion de medulo osea
o Tto de paciente que tenga una discrasia sanguinea, que es te en un tto antineoplasica y haga una
lesion por citomegalobirus, la terapia empiricica no dar ganciclovir sino cidofovir o foscarnet. Uno
que no tenda ese problema
 Otro organo de choque es el snc
o La mayoria de ellos provoca
 Cefalea
 Irritabilidad
 Cambios del estado de humor
 Hasta neuropatia
 Convulsiones
 Casi todos tienen este problema exceptop el aciclovirp or que se concentra en la celula infectada.
o La otra fortaleza es que se considera teratogeno. Excepto el aciclovir. Es un muy buen ejemplo de
fármaco de caterogira a
 Uso en embarazada
 El ganciclovir
o Aparte de ser mielosupresor, nefrotoxico tambien altera la funcion hepatica
 La rivabirina
o Por la forma de adminsitracion tienen a ser mielosupresor
o Provoca neumonitis
o Disnfuncion hepatica
 Foscarnet
o Muy nefrotoxico
o Altera niveles de ca, k, fosfato y magnesio
 Amantadina
o Aparte de nefrotoxico puede producir
 Insomnio
 Cefalea
 Neuropatia
o Efecto anticolinergico
 Interferones alfa
o Cambios de humor: depresion
o Sindrome gripal
 Tormenta de interleucinas
 El organismo produce una rta contra estas
 Se manifiesta como compromiso sistemico
 Aciclovir
o Cristaluria
 Nalogos de los nucleotidos
o Cidofovir
 Daño renal - nefrotoxico
 Neutropenia pero no es depresor de la medula osea
 Acidosis metabolica

4.5
  Teratogeno en roedores
 cancerigeno
o Adefovir
 Nefrotoxico 70% de las personas presentan un compromiso
 Dependiente de la dosis
 Acidosis lactica
 Esteatosis hepatica
 Por eso no son tampoco farmacos de primera linea como el aciclovir
 Se usa cuando resistencia o cuando no hay muchos por ejemplo en la hepatitis
 Inhibidores de la neuraminidasa
o Zanamivir
 Broncoespasmo
 Por la via de utilizacion
o Oseltamivir
 Nausea y vomito
 Por vía oral.
o Son famraco relativamente nuevos, pero se han tolerado bien, no se han descrito problemas.

ANTIMICROBIANOS QUE ALTERAN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA CELULAR

 Antimicrobianos que modifican la permeabilidad celular tanto de bacterias como de hongos.

ANTIBACTERIANOS POLIPEPTICOS O POLIPEPTIDICOS

POLIMIXINAS

 Fármacos
o Polimixina B
o Polimixina E
 Tambien se conoce como colistina
o Los vamos a tomar como prototipos.
 Empecemos a relacionarlos con aquellos que llamamos antibioticos polienicos

Y estan los derivados azolico, hay un gran grupo de farmacos con este compuesto, que tienen diferentes efectos
sobre microorganismos variados, seguramente habran oido del metronidazol.
 Este hace parte de un grupo quimico llamado los 5 nitroimidazoles que son
o Metronidazol
o Secnidazol ¿
o Tinidazol
o Ornidazol
o Los vamos a ver en antiparasitarios.
 Existe otro grupo que es el de los benzoinidazoles
o Efecto antiparasitario particularmente contra helmintos
o Mebendazol

4.5
 o Albendazol
o Flubendazol
 Encontramos otros bacterianos azolicos pero vean uds que sin efectos ni antibacterianos ni antiparasiarios,
bien sea contra protozoos o contra helmintos
o Imidazoles
o Triazoles
o Se llaman asi por que uno tiene el grupo imidazol y otro el grupo tiazol en las moleculas.
o

Grupos

 Polimixinas
 Antibioticos polienicos
 Derivados azolicos
 Benzoinidazoles

POLIMIXINAS

 Caracteristicas
o Son polipepticos ciclicos
o En su estructura quimica tienen un grupo aa y un ag terminal fundamentales par ala actividad
antibacteriana
o Este acido graso terminal penetra los fosfolipidos de la membrana celular bacteriana
o Produciendo una alteracion de tipo electrostático y esto resulta en disminucion de la tension
superficial lo cual conduce a una alteracion de la membrana de la celula bacteriana
o Intercambio indescriminado para intercambio de sustancias vitales para el metabolismo bacteriano.
o Efecto bactericida.
 Limitaciones de uso
o Varias
o Aparicion de resistencia
o Muy ocasionalmente esan como indicacion de uso clinico
o Pero hay preparados con ellas.
 Espectro de accion
o Fundamentalmente a gram –
 Enterobacterias
 E. Coli
 Salmonella
 Shiguella
 Klepsiella
 H. Influenzae
 Seudomona aeuriginosa
 Hoy en dia ha desarrollado importnate resistencia a la polimixina
 No actua contra ninguna especie de proteus
 Actua fundamentamente sobre bacterias extracelulares

4.5
  La sensibilidad bacteriana sera proporcional al contenido de fosfolipidos en el complejo
pared / membrana celularinterna de la bacteria.
 Habran unas cepas mas sensibles que otras pero todas lo son.
 Farmacocinetica
o No se absorbe por la vía oral
o Se pueden administrar por vía oral por que alcanzan grandes concentraciones en el TGI
o No se absorbe por piel o mucosas pero se aplican sobre ellas
o Podia administrarse por vía parenteral pero ci de uso clinico radica en reacciones adversas a nivel
renal
o Alteracion de la funcion renal
 Incluso con ttos cortos
o Hay una diferencia entre la vida media
 Polimixina B
 6-8 horas
 Polimixina E
 2-4 horas.
 Indicaciones de uso clinico
o Limitadas
o Infecciones que no comprometen sistemicamente las personas
o No infecciones graves
o Infeccion localizadas en piel, mucosas
o Se utilizan preparados en gotas para aplicacion en conjuntiva ocular
o Componente de soluciones oticas para el manejo de la otitis media aguda
o Manejo de la enfermedad diarreica aguda bacteriana producida por enteritis
 Rams
o Lateracion de la funcion renal
o Alteracion del funcionamiento del Sistema nervioso.
o No hablamos de neuro o nefro toxicidad por que estos efectos indeseables seproducen a dosis
habituales
o Sistema nervioso
 Periferico: parestesias
 Central: ataxia y vision borrosa.
 Algun grado de bloqueo neuromuscular. Interacciones farmacologicas con los
aminoglucosidos.
 Interacciones farmacologicas tambien con bloqueadores neuromusculares.

Clasificaciones de las micosis segun el area superficial comprometida

 Los hongos tienen una particularidad desde el punto de vista estructural

 Potencialmente infectantes en humano

4.5
 Caracteristicas morfologicas muy definidas
 De manera similar a lo que sucede con las celulas humanas que tienen como lipido estructural en la membrana
como es el colesterol, los hongos tambien tienen en su membrana un lipido constituyente ppal de la
membrana celular que es el ergosterol
 Este es uno de los blancos de accion de los antimicoticos

Dermatomicosis

 Micosis superficiales
o Pitiriasis
o Tinea negra
o Piedra negra
o Piedra blanca
o Afectan el pelo y el foliculo pilosis
 Dermatofitosis
o Otro nombre: Tiñas
o Se da el nombre de tiña y el apellido seguno la ubicacion en el cuerpo
o Epidermophyton flocossum
 Piel y uñas
o Micrsporum canis
o Microsporum gypseum
 Las dos en piel, pero a diferencia del anterior esta en el pelo
o Trichophyton
 Mentagophyto
 Rubrum
 Tonsurans
 Schoenteinni
 Indistintamente en piel, pelos, uñas.
 Candida (c. Albicans)
o El 90% de las innfecciones que se prensentan en piel, uñas o mucosas son producidas por la candiad
albicans.
o Superficial
o Mucosas
 Vaginal
 Tgi
 Cavidad oral
 Esofago
 Intestino
 Micosis subcutaneas
o Comprometen mayor profundidad las estructuras de la dermis, asi comprometen ademas el tejido
celular subcutáneo, hay variedad de infecciones
o Esporotricosis
o Criptococosisi

4.5
 o Actinomicosis
o Noocardosis
o Cromomicosis
o Aspergilosis
o Mucormicosis
o Lobomicosis
 Mucosis profundas y sistemicas
o Hongos patógenos primariamente
 Histoplasmosis
 Blastomicosis
 Coccidioidomicosis
 Paracoccidioidomicosis
o Hongos oportunistas
 Candidiasis
 Criptococosis
 Aspergilosis
 Esporotricosis
 Mucormicosis

Clasificacion Quimica

TIPOS CLASES SUBCLASES

Polienicos Anfotericina B
Nistatina
Natamicina
Griseofulvina
Derivados azolicos Imidazoles Clotrimazol
Miconazol
Econazol
Ketoconazol
Bifonazol
Isozonazol
Tioconazol
Otros
 Butoconazol
 Flutrimazol
 Oxiconazol
 Sertoconazol
 Sulfonazol
Triazoles Terconazol
Itraconazol
Fluconazol
Voriconazol
Alilaminas Naftifina
Terbinafina
Morolfinas Amorolfina

4.5
 Tiocarbamatos Tolnaftato
Tolciclato
Fluocitosina
Ciclopiroxilamina
Salicilanida y derivados Bromosalicilanida derivado
Otros

 Antibioticos polienicos
o Independientemente sobre cual microorganismo actuen, lo que nos interesa es la fuente.

4.5
 Sintesis del ergosterol

DERIVADOS AZOLICOS

 Imidazoles
o Fármacos
 Clotrimazol
 Miconazol
 Econazol
 Ketoconazol
 Bifonazol
 Isozonazol
 Tioconazol
 Butoconazol
 Flutrimazol
 Oxiconazol
 Sertoconazol
 Sulfonazol
o Caracteristicas
 Se reconoce por aplicacion clinica y por la via de administracion
 Se administran topicamente sobre la piel, sobre le cuero cabelludo, ,algunos sobre mucosas,
y en uñas.
 El unico de ellos y que es una excepción del grupo, que se adminsitra por vía oral, con acceso
a la circulacion sistemica es el
 Ketoconazol

4.5
  Estos fármacos vienen en diferentes formas famraceuticas
 Unguento
 Cremas
 Soluciones
 Suspensiones
 Existen algunos como ovulos, para aplicar en la mucosa vaginal, ejemplo
 Clotrimazol
 Vienen tambien en forma de
 Champu
 Locion
 Gel
 Tintura
 Incorporados a jabones
 Algunas preparaciones tambien vienen en forma de spray
 Triazoles
o Fármacos
 Terconazol
 Itraconazol
 Fluconazol
 Voriconazol

Otros

 Fluocitosina
 Tolnaftato
 Tolciclato
 Sulfonamidas
o Apesar de su efecto antibacteriano se utilizaron primera y primariamente en la infeccion por hongos
antes de la era de los imidazoles y antes de los triazoles, los triazoles pfueron posteriores a los
imidazoles.
o Las sulfa administradas sistemicamente fueron unos de los primeros que se utilizaron para el manejo
de la paracoccidioidomicosis producida a nivel mucocutanea y a nivel pulmonar
o Despues aparecieron nuevos fármacos, obviamente los nuevos farmacos para estos tienen ventaja
desde el punto de vista cinetico, y de espectro de accion.
o Es una patologia frecuente en nuestro medio aprticularmente en poblaciones que se dedican a
labores agricolas
o Es un hongo que crece muy facilmente en altitudes entre los 900 y los 1200 metros sobre el nivel del
mar.
 Santander y sus alrededores.

Mecanismos de accion

 Antibioticos polienicos

4.5
 o Se unen con el ergosterol presente en la membrana celular del hongo, alterando la permeabilidad, la
hacen no funcional y forman poros o conductos.
o Origina alteraciones de intercambio de sustancias vitales para los procesos metabolicos de la celula
micotica.
o Efecto final
 Es muy discutido
 Depende de la concentracion de ergosterol en membrana micotica
 Puede ser
 Fungiestatico o fungicida
 Griseofulvina
o Interviene en proceso diferentes
o Estructura relativamente pequeña
o No se une con el ergosterol por que no tiene grupos afines con él
o Penetra al interior de la celula micotica, interfiere con la mitosisi interactuando con las proteinas que
forman las tubulisnas e impidiendo la formacion y funcion del huso mitotico.
o No hay migracion de las cromatides
o Efecto final
 Fungiestático

Indicaciones de uso

 Anfotericina B
o Mas amplio espectro que actua sobre hongos.
o Hay una diferencia con la nistatina
 Hoy en dia fundamentalmente la anfotericina B se da por vía parenteral endovenosa.
 Antes existian preparaciones topicas en forma de ovulo pero hoy en dia esta destinada a
administraicon endovenosa con efectos sitemicos
o Particularidad
 Durante sus almacenamiento, preparacion y adminsitracion debe protegerse de la luz directa
solar, por tal razon es posible que el recipiente que contiene el liquido parenteral y equipos
de venoclisis estan protegidos por una tela de color negro o por papel aluminio.
 Para impedir la inactivacion por el efecto de la luz solar
o Utilidad
 Criptococos
 Candidiasis
 Aspergilosis
 Paracoccidioidomicosis
 Snc
 pulmonar
 Histoplasmosis
 Esporotricosis
 Coccidioidomicosis
 Blastomicosis
 En resumen
 Tienen un espectro de accion bastante amplio
 Se aplica en infusion IV continua

4.5
  Siempre se va a administrar en liquido parenteral: destrosa en agua destilada al 5%.
 Uso principal en micosis sitemicas de cualquier localizacion siempre y cuando los
hongos causantes de la infeccion esten en su espectro de accion.
o Rams
 Anorexia
 Nausea
 Vomito
 Diarrea
 Cefalea
 Dolor musculas
 Rx. Anafilactica
 Arritmias cardiacas
 ventriculares
 80% de los pacietnes que reciben esa pueden presentar alteracion transitoria de la funcion
renal, la gran mayoria se recuperan al suspender el tto en primeros 5 dias.
 Nistatina
o Caracteristicas
 A diferencia con el anterior, que tiene una estructura quimica similar no se administra por vía
sistemica
 La anfotericina no se absorve por vía oral.
 La nistatina tampoco se administra por la vía oral, no tiene absorcion, no se aplica por ía
parenteral.
 Por que produce reacciones adversas
 Ppalmente la alteracion de la funcion renal.
 La anfotericina B produce menos reacciones adversas sobre el funcionamiento renal que la
nistatina
 Por eso se aplica para producir efectos a niovel topico
 Se administra por vía oral por que no se absrobe y alcanza altas concetraciones en tgi
 Hay perparaciones por ejemplo para el manjeoj de la cancidiasis oral
 Hay preparados para administraen la mucosa vaginal en forma de crema o de ovulos ,
unguento o pomada, y para aplicar sobre la piel
o Usos
 Candidiasis
 Oral
 Tgi
 Mucosa vaginal
 Piel
o Rams
 Irritacion
 Sensaicon de prurito
 Edema
 Piel

 Natamicina
o Solotiene indicacion para uso a nivel topico de la conjuntiva ocular

4.5
 o Pocas preparaciones para el manejo de infeccione soculares por hongos
o La mayoria de las preparaciones o suspensiones se utilizar para el nivel ocular para el manejo de por
ejmplo la queratitis micotica, conjuntivitis micoticas se preparan manualmente a partir de otros
productos
 Griseofulvina
o Fue uno de los primeros fármacos utilizados con efectividad importante ene l manejo de las
infecciones de las iunfecciones por hongo particularmente en las uñas: Onicomicosis.
o Aprovechando una particularidad cinetica
 Se secreta a través de las glandulas sudoriparas
 Glandulas sebaceas en piel
 Altas concentraciones en queratina: 20 v las conetraciones que se alcanzan en el torrente
sanguineo.
 Son particularmente en tejido muy queratinizados
o Desventaja
 Tto de larga duracion para erradicar los hongos
 1 año – 1 año y medio+hoy con lo nuevas herramientas vamos a tener ttos de 6
semanas.
 Ha sido superada por recientes antimicoticos
 Rams.
o Uso
 Onicomicosis causada pro dermatofitos
 Ha sido superada por los nuevos
o Rams
 Solamente el 10 % lo pueden presentar
 Cefaleas
 V. Borrosa
 Mareo
 Vertigo
 Confusion mental
 Fotosensibilidad
 Neuritis perifecica
 Parestesias
 Infecciones de dermatofitos en piel requieren entre 6 y 12 semanas de tto
 Hoy con los derivados inmidazoles podemos tener entre 4 y 8 semanas.

Mecanismos de accion

 Derivados azolicos
o Principal
 Inhiben la sintesis de ergosterol al impedir la demetilacion de lanosterol
 Compite con el lanosterol inhibiendo la enzima c14 a demetilasa.
 No se convierte en zimosterol
o Secundario
 Impiden la recaptacion o la disposicion ic de aas esenciales
 Alteracion estructural de las mitocondrias interfiriendo con la capacidad de respiracion de la
celula micotica

4.5
  Disminuye la disponibilidad de energia al interior de las celulas en funciones ivtales limitando
la disponibilidad de ATP.
 Esto que esta aqui entre parentesis son los agentes que se ha demostrado con evidencia que
producen esto.
 pUeden existir otros que tengasn mecanismo diferentes pero este es factor comunpara todos
estos.
o Producen
 Efecto fungiestatico
 Efecto fungicida
 El efecto final depende de la consentracion del ergosterol en la membrana del hongo y va a
determinas la duracion del tto
 Cuando son hongo que tienen poca concentracion de ergosterol necesitamos más
tiempo y el efecto sera fungiestático
 Lo contracio seria fungicida y el tto dura menos tiempo
o Indicacion
 Utiles en infecciones por
 Dermatofitos
 Efectivo en micosis superficiales
 Infeccione spor cándida
 Esto no quiere decir que todos ellos vengan en todas las formas farmaceuticas y
presentaciones disponibles
 Hay unas que vienen en forma de crema, de locion, gel, spray, no todos tienen las
mismas formas farmaceuticas, no todos se aplican en ovulos.
 Ketoconazol
 Tmabien se utilizan en infecciones por dermatofitos y micosis superficiales y por
candida
 Tmabien se puede utilizar por vía oral con accesos a ciruclacion sitemica
 Fue el primer derivado de este tipo que se utiliza por vía sistemica
 Habian muchos antimicoticos topicos y depronto aparecio el ketoconazol
 Ventajas
o Farmacocinetico
o Dependiento de la duracion de la vida media
o Distribucion tisular importante
o Buena penetracion al snc
 Pero obviamente no se va a tratar una meningitis con ketoconazol
por vía oral
 Pero dijeron la indicacion
o Manejo en caso de que elt to topico para dermatofitos, candida y micosis
superficiales no tenga una buena rta
o Lo damos por vía oral para que tenga circulacion sistemica y tambien llegue
al sitio de infeccion por la circulacion general.
o Pero esta indicacion duro poco
o Cualqueir paciente que dtenia el dx de dermatofitos, candida o
superficiales, tenia primera opcion Ketoconazol.
 Triazoles

4.5
 o despues de la aparicion de estos imindacoles aparecieron otras alternativas importantes. Aparecen
nuevos antimicoticos para administracion por vía sistemica.
o Tienen mayor potencia, efectividad, distribucion tisular, y menores Rams que el ketoconazol por vía
sistemica, asi aparecen los triazoles.
o Son mas costosos
 Pero han aparecido genericos.
o El primero que aparece
 Itraconazol
 Ventajas sobre el ketoconazol
o Mayor eficacia antimicotica
o Mayor espectro de accion
o Mayor potencia
o Mejor tolerabilidad
o Se considera que es un antimicotico oral de más amplio espectro
o Mientras que el ketoconazol se administraba cada 8 horas el itraconazol se
adminsitraba cada 12 horas, mejorando la adherencia
 Tiene una limitacion farmacocinetica
o No atravieza la barrera hematoencefalica
o Concentracion baja en LCR
 Uso
o Infecciones por dermatofitos
 No estan icnluidas infecciones superficiales o por candida
 Tiocarbamatos
o Farmacos
 Tolnaftato
 Tolciclato
o Mecanismo de accion
 Inhibir la escualeno epoxidasa
o Indicaciones
 Infecciones por dermatofitos
 No tienen efectos sobre candida
 Ciclopiroxilamida
o Esta para aplicacion topica
o Fungiestatico
o Uso:
 Infeccion por dermatofitos y por candida a nivel de la piel
 No para la candidiasis mucosa.
 Salicilamida y derivados
o Uso
 Infecciones por dermatofitos
o Mecanismo de accion
 Disminuye la sintesis de acidos nucleicos en las cellas mucosas
 Fluocitosina
o Se reconode con el nombre de
 5-fluorocitocina

4.5
 o Es una pirimidina sintetica que tiene atomos de fluor en su molecula
o Como es una pirimidina se comportan como un antimetabolito
o Interfiere en la sintesis de acidos nucleicos particularmente el DNA
o Inhibe la sintesis de RNA.
o Induce la sisntesis de pr no funcionales
o No se utiliza como farmaco unico para el manejo de las micosis
 Ppal indicacion
 Asociarlo con anfotericina B en el manejo de las infeccione spor hongos que
comprometen el SNC.
 Meningitis por hongos.
 Sulfonamidas
o VM larga
 Sulfadiazina
o Vm corta
 Sulfizoxazol
o Desventaja
 El tiempo de administreacion prolongada y sus rams.
 Yoduro de K
o Medicamento más efectivo contra la esporotricosis linfocutánea
o A pesar de la aparicion de los nuevos antimicoticos
o Administrado por la vía oral
o Mayor frecuencia de rams.
 Otros
o Sustancias contra antimicoticos que se utilizan como vehiculos en aquellas formas farmaceuticas
semisolidas como las cremas
 Acido benzoico
 Acido undecilenico
o Uso
 Contra las infecciones por dermatofitos

Fluconazol

 A diferencia del Terconazol e Itraconazol que se adminsitran por vía oral, este que pertenece a los triazoles
 Se adminsitra por
o vía oral
o Vía topica en mucosa vaginal
o Vía parenteral endovenosa
 Caracteristicas cineticas interesantes que no tiene el anterior
o Mayor bd
 90% de la dosis administrada se absorbe por vía oral
o Baja union a proteinas
o Mayor volumen de distribucion
o Vida media aproximada de 26 horas
 Permite administracion 1 vez al dia
o Estas caracteristicas han permitido el uso de fluconazol en esquemas acortados
o Formas farmaceuticas orales

4.5
  Capsulas
 Son suficientes para manejar infecciones por dermatofitos o por candida.
 Particularmente la candidiasis a nivel de la mucosa vaginal
o Excelente concentracion de la barrera hematoencefailca
o Alcanza altas concentraciones en el LCR
o 30% de las dosis administradas que alcanza la ciruclacion sistemica tiene bt hepatica
o 70% se elimina como fármaco activo
o
 Uso
o Infecciones en el SNC
o Todas las formas de croptococosis
 Piel
 Neumonia
 Meningea
o Candidiasis
 Localizadas
 Sistemicas
o Aspergilosis pulmonar
o Profilaxis en pacientes que puedan tener alto riesgo de infeccion o inmunocomprometidos
 Rams
o Muy buena tolerabilidad
o Tgi
 Nauseas
 Dolor abdominal
 Diarrea
 Flatulencia
 Erupciones cutaneas
 Alteracion transitoria de la funcion hepatica y la funcion renal

Anilaminas

 Fármacos
 Naftifina
o Primero que aparecio dentro de este grupo
o Fue la primera herramienta usada para dermatofitosis
 Por que una mayor lps
 Alta concentracion en tejidos queratinizados
o Se le reconoce efecto antimicrobiano contra
 Cocos gram +y – de la piel
o Efecto de tipo antiinflamarotio
o
o Limitacion
 Solo tiene uso topico
o Uso
 Manejo de infeccion es por dermatofitos
 Candida

4.5
  Pitiriasis orbicularis
 Malazesia furfur o por la malazesia por que no es la unica.
 Terbinafina
o Aparece despues
o Ademas de tener uso topico se administra vía oral
o Uso:
 Tiene el mismo espectro
o Administracion tambien por la via oral
o
 Mecanismo de accion
o Inhiben la escualeno epoxidasa
o Impiden el paso de escualeno a 2,3 oxido escualeno
o Es n paso de la sintesis de ergosterol
o Uso
 Infecciones por dermatofitos en piel y uñas
o Dermatofitos
 de 8 semanas
o Infecciones por candidas:
 4 semanas

o Rams
o Topicos
 Sensacion de prurito
 Sensacion de quemadura
 Ardor
 Resequedad en sitio de aplicacion
o La terbinafina que se administra por vía oral tiene menor tolerabilidad que la naftifina
 Mayor numero de rams

Morfolinas

o Amorolfina
o Mecanismo de accion
 Dos sitios de accion en la biosintesis del ergosterols
 Inhibicion de la D14 reductasa
o Inhibicion del paso de zimosterol a dimetilergosterol
 Inhibicion de la enzima ∆ 7-8 isomerasa
o Inhibicion del paso del fecosterol a episterol.
 Son dos vías de la misma via metabolica
 Eso no quiere decir que como en TMS el efecto sea necesariamente fungicida
 Es fungicida dependiento de la concentracion del ergosterol en la membrana del
hongo.
o Avance en el manejo de la onicomicosis
 Por que viene en espay se da en forma de laca

4.5
  Queda adherida sobre la uña
 Ciene con un juego de limas
 Para cuando la uña se vaya limando a medida que descascara
o Uso
 Manejo de infecciones por dermatofitos
 En la piel y uñas
 Laca: uñas
 Crema: piel

Antiprotozoarios

 Vamos a ver lo que pertenece el manejo de antiprotozoarios excepto malaria

 De esos antiprotozoarios lo que vamos a ver es el manejo de la amebiasis, la giardia y tricomonas, y
terminamos con los helmintos.
 Manejo integral de las enferemades pro protozoarios
 Medidas de higiene
 Control de los vectores y de los hospederos intermediarios
 Desarrollo de vacunas
 Fármacos antiprotozoarios
o Proposito de las faramcoterapia antiprotozoarios
 Tto al individuo infectado (portadores asintomaticos)
 Reducir la transmision de los parásitos
o Problema de la farmacoterapia antiprotozoarios
 Paciente inmunocomprometido
 El manejo de estos protozoos es muy dificil y frecuentemente no satisfactorio, quedan
algunos por ahi y empiezan nuevamente.
 Todos los fármacos para el manejo antiprotozoario son toxicos asi sea a dosis terapeutica
 Minimo una cefalea, sabor metalico.
 Es algo que no le dicen al paciente entonces el paciente lo que hace es suspender
 Se describen casos de resistencia a los antiprotozoarios
 Por que en nuestro medio no se hace el tto completo
 Se ve mas en tercer mundo que en paises industrializados.
o Blancos de accion fármacologica

Mecanismo de accion Fármacos

Sintesis de cofactores para los ácidos nucleicos Sulfamidas
Pirimetamina
Trimetoprin

4.5
 Sintesis de ácidos nucleicos Amodiaquina
Cloroquina
Mefloquina
Halofantrina
5-Nitroimidazoles
Benzimidazoles

Sintesis de proteinas Tetraciclinas (antimalaricos)

Sintesis de membrana celular Anfotericina B
Funcion de los microtubulos Benzimidazoles (Mebendazol)
Metabolismo energetico Melarsoprol
Antiamoniacales
Suramina
Funcion neuromuscular (Helmintos) Levamisol
Pirantel
 Pamoato de pirantel
 Pamoato de Oxantel

o Resumen
 Sintesis de cofactores para los acidos nucleicos
 Todo bichito necesita las bases purinicas
 Necesita manejar el PABA para el metabolismo intermediario
 Sintesis de acidos nucleicos
 Algunos los vamos a ver en el manejo de la malaria (Amodiaquina, Cloroquina, Mefloquina,
Halofantrina), solo se usa en el manejo de protozoarios o de helmintos (5-Nitroimidazoles,
Benzimidazoles).
 Sintesis de proteinas
 Oxitetraciclinas
 Como antimalaricos
 Ese manejo es de amplio espectro
 Por que gram+, - , algunos anaerobios y protozoarios
 Sintesis de membrana celular
 Uso intrahospitalario
 Tiene muchas molestias
 Situaciones micoticas que no tienen manejo
 Pilas con el cuidado del riñon
 Funcion de microtubulos
 El benzimidazol, muchos de nosotros hemos tomado el mebendazol (bueno bonito y barato)
 Microtubulos: para helmintos sirve
 Metabolismo energético
 Para algunas situaciones especiales, en todo el capitulo tienen una pagina.
 Funcion neuromuscular para los helmintos
 Uno que viene solo o en asociacion que se llama pamoato de pirantel , asociado a otro
pamoato que es el pamoato de oxantel.

4.5
  Se maneja para pacientes que van a recibir alguna terappia asociaada, el famosisimo
cuantrelazo, el cuantrel es eso: pamoato de pirantel, pamoato de oxantel.
 El cuantrelazo es que en lugar de darselo en tres tomas se lo dan de una
 Mecanismos de accion selectica de anmtiprotozoarios
 Diferente mecanismo de captacion o eliminacion entre la celula huesped y el parasito
 Cloroquina
o Le han dado garrote pero no hay nadie todavia quien la desbanque.
 Pentamidina
 Activacion del fármaco dentro del parasito por sistemas especificos
 Metronidazol (flagil)
o Es el aptron, alli vamos a encontrar otros imidazoles.
 Nifortimax
 Presencia de blancos de accion farmacologica solo en el parasito
 Suramina
o Solamente ataca el parasito y no la celula huesped.
o Entre toda esa variedad de efectos indeseables que vamos a ver a continuacion, se
da uno cuenta de que si acatan el parasito (iminazoles) atacan el parasito pero
tambien a la celula huesped, aca solo buscan a la celula huesped.
 El blanco de accion farmacologica es diferente entre el parasito y la celula huesped
 Albendazol
 Efornitina
 Esta buscando selectividad, pero los parasitos, por ejemplo el albendazol, usado para algunas
helmintiasis están aprendiendo a hacer resistencia al albendazol.
 El fármaco altera una diana del parasito que es critica para su supervivencia
 Antiamoniacales
o Usados muy comunmente para leishmaniasis.
o Inyeccion intramuscular de por vida por 20 dias.
 Metarsoprol
 Ultimas herramientas y solamente para algunas situaciones especiales

FARMACOS ANTIAMEBIANOS

 Epidemiologia de las amebiasis

o Predomina en zonas de clima tropical
o Afecta el 10 % de la problacion mundial
o Causa infeccion invasiva en 50.000.000 de personas y la causa de la muerte de 100.000 personas al
año
o El 50 % de la poblacion colombiana esta parasitada
o La prevalencia de E. Histolytica es de 24% para todas las edades.
 Tratamiento
o Primordialmente farmacologico
o Quirurgico

4.5
  Colitis amebiana necrotizante
 Ameboma que no responde a abordaje farmacologico
 Absceso hepatico que no responde a terapia
 Apendicitis por entamoeba
 Principios generales
o Se deben tratar todos los caos de amebiasis clinica incluso el portador asintomatico en area no
endemica.
o La pauta para la seleccion del farmacos es la localizacion de la infeccion
 Luz intestinal:
 Antiamebianos luminales
 Pared intestinal o tejidos extraintestinales
 Antiamebianos tisulares
 Hay que pegarle a los dos sitios
o Utilice un amebicida luminal en todas las formas de amebiasis clinica
o No utilizar en forma rutinaria un fármaco amebicida tisular.
o Osea que para un portador asintomatico cual seria el de primera eleccion
 El de accion luminal
o Si el paciente cursa con sintomatologia mandele tisular + luminal
 Clasificacion
o Antimicrobianos de accion luminal
 Dicloroacetamidas
 Teclozan (Falmonox)
 Etofamida
 Son los de mas amplio uso
 Derivados yodados
 Yodoclorohidroxiquina
o Peros par ala molecula, tiene muchas cosas que son indeseables para
ciertos organos
 Yodohidroxicloroquina
 Es posible causa de neuropatia optica subaguda y por lo
tanto no se utiliza.
 Servia para loq ue servia pero la RAM ganó
 Quinfamida (Amenide)
 Esta tambien es suavecita, bien tolerada
 Ojala se casaran con uno de ellos
o Antiamebianos de accion tisular
 Derivados 5 – nitroimidazoles
 Metronidazol
o El papa de todos
 Tinidazol
o El famosisimo fasigin
 Ornidazol
 Secnidazol
 Dehidrohemetina
 Cloroquina

4.5
  Claro que lo que menos se va a utilizar para la ameba es la cloroquina

Antiamebianos de acción luminal

DICLOROACETAMIDAS

 Aspectos farmacologicos generales

o Origen sintetico
o Uso por via oral
o su accion es luminal
o se espera que no se absorba
o poca absorcion sistemica
o todo aquel protozoarios que se encuentrte en la luz del intestino va a ser atacado por él
o Diloxamina
 60-90 % aparece en la orina conjugado con glucuronido
 Efecto amebicida
 CIM:
 0.01 – 0.1 ug/ml
 Más adelante nombraremos un derivado de esta que se utiliza para el manejo de las
tripanozomiasis
 Al destruir los trofozoitos no se forman los quistes.
 Rx adversas
o Bien tolerados en general
o Provocan leven eefecto indeseable
o Flatulencia
 Mas comun
o Neusea
o Vomito
o Diarrea
o Prurito
o Urticaria
 Uso clinico
o Se indica como monoterapia en el portador asintomatico de amebas
o Si se va a usar en paciente sintomatico
 En asociacion ud coloca el amebicida de accion tisular y posteriormente termiknada la accion
tisular le da el tto para la accion luminal, no lo hacen al tiempo primero uno y luego el potro
pero en asociacion.
o Dosis en adultos es de 500 mgrs 3 veces al dia por 10 dias
o Niños: 20 mg / kg por día sobre todo la Diloxamina, el teclozan se maneja de otra manera.

QUINFAMIDA Y YODOQUINOL

 Aspectos farmacologicos generales

4.5
 o En el titulo de la dispositiva dice de la quinfamida y el yodoquinol
o El yodoquinol lo vamos a ver mas adelante pero esto es sobre la quinfamida
o Accion sobre el trofozoito luminal
o 90% no se absorbe
o Es fundamental para la accion sobre la luz intestinal
o El resto va a la circulacion sistemica
o VMB 11-14 horas
o Excrecion conjugada por vía renal
o Son amebicidas: todos los que estamos mencioanando son amebicidas
o Algo que tienen o que tenia el yodoquinol y la quinfamida es que
 Son activos contra bacterias y hongos en la luz intestinal
o Todo aquel que se mueva dentro de la luz va a tener actividad esta sustancias
 Estamos hablando de amebas, de hongos, y bacterias.
 Rx adversas
o De la quinfamida y el yodoquinol
 Anorexia
 Nausea
 Vomito
 Dolor abdominal
 Diarrea
 Remite luego de algunos dias
 Cefalea, Prurito, eritema
 Es una condicionalidad en la mayoria de farmacos que trabajan a nivel intestinal
 Tiene que ser por la molecula:
o Cefalea, prurito, eritema
o Mucho nitrogeno por ahi
 Puede aumentar el yoduro serico unido a proteinas
 Esto el yodoquinol
 Riesgo de neurotoxicidad a dosis altas y por tiempo prolongado
 Mielopatia era producida por el yodoquinol.
 La quinfamida es mejor tolerada
 Usos
o Se indican en portadores asintomaticos
o Se utilizan asociados con amebianos de accion tisular en casos de amebiasis invasivas
o Se contraindica en embarazadas y en madres que esten lactanto sobretodo el yodoquinol
 El problema en el lactante seria el bocio
o Usar con precaucion en casos de pacientes con pelineuropaitas
o Tiene tantos peros que por eso nos vamos con las primeras: dicloroacetamida: el teclozan para evitar
todos estos cuadros de efectos indeseables.
o Fueron herramientas utiles pero acutalmente el que lleva la batuta es el teclozan en el manejo de
pacientes portadores asintomaticos.

Antiamebianos de acción Tisulares

4.5
DERIVADOS 5- NITROIMIDAZOLES

 Fármacos
o Metronidazol (FLAGYL)
 Tableta
 Suspension
 Administracion parenteral
o Cambio el rumbo de los amebomas hepaticos
o Tinidazol (FASIGYN)
 De 500 mg y de 1 gr.
o Ornidazol (TIBERAL)
o Secnidazol (SECNIDAL)
o Nimorazol
o Azanidazol
 Mecanismo de accion
o Metronidazol es un profarmaco
o Activado por la reduccion del grupo nitro por accion de la enzima Ferrodoxina en microorganismos
susceptibles
o La produccion de radicales toxico nitro alteran el ADN y otras biomoleculas en los organismos
anaerobios
o Cuando se hablo de las lincosaminas que se manejan en el tto de germenes anaerobios, habia otra
herramienta que era el metronidazol, que es la segunda herramienta muy importante en el manejo de
germenes anaerobios.
 Ej el bacteroides.
 Entonces ya tenemos la clindamicina y el metronidazol
o Hay diferencias en el tiempo de tto entre metronidazoly tinidazol.
 Resistencia al metronidazol
o Por mal uso
o Esta dcumentada para
 Trichomonas vaginalis
 Giadias intestinales o giardia lamblia
 Variedad de bacterias anaerobias.
o Uno de los inconvenientes cuando tnemos tricomonas, giardia, es el tiempo, como es cada 8 hoas por
5 a 7 dias en cambio usa otro y es cada 2 dias, 3 dias, 1 dia, pero es que la primera eleccion es
metronidazol, entonces se cansan por las Rams, es que ya me acorde, ya estoy bien.
o Si se ha documentado para la entamoeba histolitica.
o Mecanismos
 Presencia de ambiante aerobico intracelular
 Bajos niveles d ela ferrodoxina
 Como es un profarmaco necesita niveles para poderla activar.
 Espectro
o Entamoeba histolitica
o Giardia intestinalis
o Trichomonas vaginalis

4.5
 o Balantidium coli
o Bacilos anaerobios gram –
 Bacteroides fragilis
o Fusobacterium
o Anaerobios gram +
 Clostridium perfringes
 Clostridium difficile
o Cocos anaerobicos
 Peptotococos
o Anaerobios facultativos
 Garnerella vaginalis
o Helicobacter pilory
 Entre uno y otro protocolo
 Que es un gram -
 Farmacocinetica del metronidazol
o Hay preparados para uso (cais para todo)
 Oral
 tableta
 Iv
 Vienen en bolsa aparte para colocar directamente
 Intravaginal
 intravaginal
 Uso topico
o Una dosis de 500 mgrs VO produce concentraciones efectivas de 8 a 13 ug/ml
o La CIM para la mayoria de microorganismos susceptibles es menor de 8 ug/ml
o VMB: 8 horas, y aqui esta la diferencia con el tinidazol, secnidazol, ornidazol van a tener una mayor
vida media.
o Excrecion renal
 75% como metabolito activo
 10% sin cambios
 Con toda esa cantidad de metabolitos se va a observar una mayor pigmentacion en la orina.
Amarilla.
o Los dos metabolitos del metronidazol son
 Un derivado hidroxi
 Son activos 50% la actividad del metronidazol ya despues de su oxidacion
 VMb 12 horas.
 Un derivado acido
o La orina se torna roja por pigmentos, por toda esa cantidad de nitrogenos.
o Metabolismo es inducido por
 Fenobarbital
 Modelo de induccion enzimatica
 Rifampicina
 Prednisona
 Etanol

4.5
  Por esto es importante no tomar alcohol cuando esta tomando este tipo de
sustancias
o La cimetidina parece inhibir el metabolismo del metronidazol
 En colombia no es tanto el uso de cimetidina pero en otras latitudes si
 Cimetidina es un anti H2 de primera generacion que es usada para el manejo de la
enfermedad acidopeptica
 Cimetidina es tomado como uno de los modelos de inhibicion enzimatica generalmente del
citocromo.
 Aspectos farmacologicos de otros 5-Nitroimidazoles
o Timidazol y ornidazol
 VMB 12 horas
 Se concentran a nivel tisular y sus niveles sericos son más altos que el metronidazol
 Esto garantiza para el manejo, mire que el metronidazol es una tableta cada 12 horas por 7
dias
 En cambio el tinidazol son dos, un dia y los otros dos al siguiente.
 Va a mantener un nivel serico mas alto que el metronidazol
 Conclusion tienen mayor vida media
o Secnidazol
 Obtiene niveles sericos altos entre los diez minutos y una hora luego de administacion oral
 Tiene una vida media de 20 horas
 Por eso se dan dosis unicas
 En santander ya hay resistencia al uso de los secnidazoles. Depronto hay que darle con mas
constancia para poder revertir eso.
 Rx adversas de los 5-nitroimidazoles
o En general son bien tolerados
o Mas comunes
 Cefalea
 Nausea
 Boca seca
 Sabor metalico
o Poco frecuente el vomito y la diarrea
o Puede exacerbar la candidiasis a nivel oral
o Muy raras
 Vertigo
 Encefalopatia
 Convulsiones
o TGI
 Glositis
 Dolor epigastrico
 Anorexia
 Nauseas
 Vomito
 Sabor metalico
o Con menor frecuencia
 Cefalea

4.5
  Vertigo
 Ataxia
 Insomnio
 Neuropatia
 Prurito
o Administarcion del alcohol
 Durante el tto y 3 dias depues puede producir efecto Disulfiram
 Bochorno
 Cefalea tipo migraña
 Vomito
 Hipotension
 Mareo
 Dolor abdominal
 Uso
o Todas las formas clinicas de amebiasis invasivas
o Tto de infecciones por giardias
 Mas de unas de esas gastritis
o Tto de cuadros de trichocomas vaginalis
o Tto de las vaginosis por la gardnerella vaginalis
 Estas dos ultimas ya se consideran como ETS
o Tto de las infecciones producidas por anaerobios
o Asociado con otros antimicrobianos en el que el metronidazol ha sido eficaz en la profilaxis mixtas
posquirurgicas
 Anaerobios con gram-.
o Tto de colitis seudomembranosa por clostridium difficile
 Otros que producen colitis seudomembranosa son
 Ampicilina
 Clindamicina
o Protocolo para tto por h. Pilory
 Es un agente que toca darle casi triconjungado
 Claritromicina
 Omeprazol
 Amoxicilina? O metronidazol
 Ahorita se estan volviendo a utilizar las sales de bismuto
 Precauciones con el uso de nitroimidazoles
o A pesar de los hallazgos experimentales y carcinogenesis no se han reportado efectos en humanos,
hay cierta seguridad
o Estan contraindicado en el primer trimestre del embarazo, pero por determinada seguridad se deben
usar para determinadas situaciones depsues del segundo y tercer trimestre libremente. En el resto de
embarazo y en la lactancia solo se deben utilizar cuando esten estrictamente indicados. Y no se
observa efecto en bebe ni efecto teratogenico
o Contraindicado el uso del alcohol.

Antiamebianos de acción Sistemica

EMETINA, DEHIDROHEMETINA, CLOROQUINA

4.5
  Aspectos farmacologicos generales de la Dehidroemetina
o Bloquea la sintesis proteica de la ameba
o Produce degeneracion de su nucleo
o Solo posee efecto sobre los trofozoitos tisulares
o Administracion por vía parenteral IM
o Se acumula en el higado, se excreta lentamente por el riñon.
o Atravieza BFP
 Es teratogenico
o Las usa cuando encuentra resistencias a los 5-nitroimidazoles
 Rams
o Dolor y necrosis en sitio de inyeccion
o Nausea, vomito, diarrea y dolor abdominal
o Cefalea, prurito, mareo, dolor muscular
o Hipotension, taquicardia, disnea, arritmia, insuficiencia cardiaca.
o Efectos teratogenicos
o Muchas reacciones adversas, afortunadamente tenemos los 5 nitroimidazoles que causan
menos.
 Usos clinicos
o Disenteria amebiana severa que no haya tenido manejo con metronidazol
o Absceso hepatico amebiano que no haya tenido rta con el 5-nitroimidazol
o En general su uso se limita a casos severos de amebiasis cuando los nitroimidazoles están
contraindicados o no hay rta a ellos
o Aqui la primera eleccion:_ 5-nitroimidazoles, ya despues empieza mirar que puede utilizar.

Esquema de tratamiento de portador asintomatico

FÁRMACO DOSIS FRECUENCIA

Yodoquinol 650 mg C / 8 horas * 20 dias
Teclozan 500 mg C / 12 horas * 3 dosis
Etofamida 500 mg C / 12 horas * 3 dias
Clefamida 500 mg C / 8 horas * 3 dias
Quinfamida 100 mg C /12 horas * 3 dosis

 Teclozan
o Es el modelo
o El que mas se utiliza
o En total se dan 1500 mg
 Quinfamida
o Ralativamente segura
o Muy similar al teclozan
o En 36 horas ya ha tratado a un paciente.

4.5
Esquema de tto de la disenteria amebiana

Metronidazol 500 mg c / 8 horas * 7-10 dias

Dehidroemetina 1 mg / Kg c / 24 horas * 7-10 dias IM

La dosis de dehidroemetina en ningun caso

Debe exceder de 90 mg / día

 En personas que pesan mas de 100 kg solamente se dan 90 mg / dia

 Como manejarlo
o La idea es tomar los medicamentos despues de las comidas
o O por eso el timidazol, durante el alimento, va comiendo y se va tomando las tableticas
o De esta manera disminuye la intolerancia

Esquema de tto del absceso hepàtico amebiano y otras formas extraintestinales

 Iniciar tto con

o Metronidazol 750 mg c / 8 horas * 10 dias
 Si a la s 72 horas no hay mejoria cambiar a
o Dehidroemetina 1 mg / Kg C / 24 horas * 10 dias IM +
o Cloroquina
 600 mg el primer dia
 300 mg / dia * 9 dias
 Si despues de 48-72 horas no hay rta entonces se hace la cirugia

Antigiardiasicos

 Farmacos
o Nitroimidazoles
o Furazolidona
 FUROXONA
o Quinacrina
 Aspectos farmacologicos de la furazolidona
o Posee efectos antigiardiasicos bactericidas sobre germenes patogenos gastrointestinales gram – y
algunos gram +
o Accion netamente luminal
o Poca absorcion en tgi
o Excrecion inalterada en heces
 Rams

4.5
 o Ppalmente gastrointestinales
 flatos
 Uso clinico
o Diarrea de origen bacteriano incluyendo el colera
o Para algunos clinicos es de eleccion en la giardiasis
 Considero que son primeros los imidazoles y luego la Furazolidona
o Presenta efecto antabuse con ingesta de alcohol que es el mismo efecto disulfiram
o Nose debe administrar en niños menores de un mes por la inmadurez hepatica.

Fármacos contra Tricomonas

 Los farmacos de eleccion son los

o Nitroimidazoles
 El mas empleado es el metronidazol, luego el ornidazol, timidazol.
 Igualmente el Ornidazol (Tiberal)
 Tto debe hacer tanto el paciente como la pareja.

Antihelminticos

 Caracteristicas
o Fármacos que actuan en forma local para explulsar los vermes del tubo digestivo o a niverl
sistemico, para erradicar el helminto adulto o las formas intemedias que invaden organos o
tejidos.
o A veces cuando se hace el manejo antihelmintico se nos olvida cuanto puede durar el ciclo de
larva a forma adulta, ahi quedan todos los ttos a medias.
 Fárm acos

Farmacos Tipos
Benzimidazoles Tiabendazol
Mebendazol
Albendazol
Dietilcarbamazina
Ivermectina
Metrifonato
Noclosamida
Oxamniquina
Piperazina
Prazicuantrel
Pamoato de pirantel / oxantel

4.5
Los benzimidazoles son la primera eleccion, el mebendazol es tal vez una de las primeras elecciones para muchas
cosas, el problema es que lo cambian por el albendazol por la facilidad de dosis unica y ya se esta viendo
resistencia.
 La ivermectina se utiliza tambien de manera topica.
 La piperazina es muy utilizada a nivel hospitalario para enloquecer a toda la culebrita en
multitud sale despavorida.
 El prazicuantrel de utilidad para el manejo de las tenias.
 En el pais se ve esta asociacion: pamoato de pirantel y de oxantel.

BENZIMIDAZOLES

 Fármacos
o Tiabendezol
o Mebendazol
o Albendazol
 Accion antihelmintica
o Ascaris lumbricoides
o Capilariasis intestinal
o Enterobiasis
o Trichuriasis (tricocefalos)
 En nuestro medio más comun que la ascaridiasis.
o Anquilostomiasis
o Actividad contra la fase larvaria y adulta
o Destruyen huevos de ascaris y trichuris
o Albedazol tiene ventajas frente al mebendazol
 Las dosis unicas.
o Poco nombramos los strongiloides que es ya otra variedad de cualebras.
 Ahi estarian cestodos, nematodos, y aca estamos hablando solamente de helmintos
o Los más comunes en nuestro medio son ascaris y tricocefalos.
 Mecanismos de acción
o Inhibicion del a fumarato reductasa mitocondrial
 Las mitocondrias son muyimportantes para el helminto para poder moviliarse
 Ademas para todos los ciclos, si uds ven tienen ciclo gastrointestinal/pulmonar.
o Disminucion del aporte de glucosa
 Esencial para la movilizacion
o Desacopla las fosforilacion oxidativa
o Selectivo para b-tubulina
 Todos lo tienen en comun.
 La diferencia entre los benzimidazoles y lapiperazina es que elos van a hacer una
parálisis espástica, y los otros una paralisis flacida entonces estos pueden salir por donde
sea.
 Diferencias entre ellos
o Tiabendazol tienen una mejor absorcion

4.5
 o Albendazol se concentra en tejidos incluso en quistes hidatidicos que es una de las
complicaciones de estos gusanitos parásitos.
o Fijacion a prs plasmaticas entre 70-95%
o Metabolismo hepático
o Excreción urinaria
 Tienen a ser roja
o Complicaciones
 Como son inmidazoles (ayer vimos nitroimidazoles, ahorita tenemos Benzimidazoles)
 Todo ellos tienen un alto metabolismo hepatico, por eso prohibido consumir con
alcohol.
 Usos terapauticos
o Tiabendazol
 Strongiloides stercolaris
 Larva migrans
 Aquellos que les gusta la playa
o Mebendazol
 Es primera eleccion a pesar d elo que todos digan, que haya paomato de pirantel si, pero
lo que hay que hacer es manejar por secuencias, es la mejor manera de evitar la
resistencia. Si alguien dice que es primera eleccion será por algo
 Ascaridiasis
 Trichuriasis
 Anquilostomiasis
o Albendazol
 Ascaris
 Trichuris
 Anquilostomiasis
 Enterobiasis
 Hidatidosis
 Neurocisticercosis
 La idea seria si tenemos albendazol lo usamos para estas complicaciones de estas
parasitosis y de esa manera se maneja mejor, fijense uds que podrian tener otra
herramienta que seria el pamoato de pirantel/oxantel ellos ambien serian una muy
buena eleccion para áscaris y tricocefalos.
 Toxicidad, efectos adversos, precauciones y contraindicaciones
o Mebendazol y albendazol tienen potencial efecto teratogenico
 Prohibido usar en embarazo
 Cuando llegan parasitosis sintomaticas mirar que tanto es el compromiso, hay veces que
hasta llega uno a decir: al final se aplica en embarazo.
o Son hepatotoxicos especialmente el albendazol
 Si tengo paciente con falla hepatica, insuficiencia hepatica, todos aquellos que hayan
tenido hepatitis no deben consumir este tipo de sustancia.
o Rams mas frecuentes
 Cefalea
 Condiciion similar a los que vimos ayer.
 Vomito

4.5
  Fiebre
 Fatiga
o Sabor metalico
o Es muy rara la diarrea

NUEVOS FÁRMACOS

 Diloxamida furoato
o Derivado de la dicloroacetamida
o Agente luminal para la e. Histolitica
o Estan tratando de buscar nuevas herramientas para el manejo de este tipo de parasitosis
 Eflornitina
o Inhibidor irreversible catalitico (suicida) de la ornitina descarboxilasa (biosintesis de poliaminas)
o La ornitina descarboxilasa le sirve a la ameba o a todos esos parasitos que utilicen poliaminas por
ejemplo el tripanozoma utiliza el poliaminas, por que las poliaminas sirven para sintetizar esas
proteinas que son utiles para la accion del parásito como las siguiente.
o Poliaminas
 Putrescina
 Espermidina
 Espermina en mamiferos
o Uso en parasitos que tienen mucha resistencia y dificil manejo.
 Tarea:
o Leer el praziquantel
 No llega a:?
 Miltefosina
 Nitazoxanida
o Sirve tanto para protozoarios como para helmintos.
o Ninguno esta en el pos pero ya se consigue
o Son antiprotozoarios de amplio espectro
o Pero es mejor usarla para antiprotozoarios que para antihelmintos.

AntiMalaricos

 Epidemiología de la malaria para 1990

o 2073 millones de personas viven en areas endemicas de malaria (40% de la poblacion mundial)
o 270 millones de personas estan parasitadas
o Se notifican 5 millones de nuevos casos al año (excepto africa)
o 110 millones de casos clinicos al año (90 millones en africa ecuatorial)
o Mortalidad: 3 millones a nivel mundial ( 1 muerte casa 10 segundos)
 Colombia
o 2.3 millones de personas viven en area endemica de malaria (6.4% de la poblacion colombiana)
o En 1986 se registraron 90.000 casos
o 38.4% ocasionados por Plasmodium falciparum
o La gran proporcion en colombia es por p. vivax

4.5
 o 30% de estas cepas con resistentes a la cloroquina
 Especialmente la amazonia y la antioquia.
o En colombia se da la infeccion mixta en todo lo que es el piedemonte llanero.
 Blanco de ataque en el cotnrol de la malaria
o Moquito vector
 Usar un agente organoflorado que es el ddt
o Plasmodium que parasita al humano
 Ciclo de la infeccion por plasmodium falciparum
o Pendiente grafica

o Explicacion
 El mosquito tiene la particularidad de introducir una aguja hipodermica
 Tenemos las dos fases: la sexuada y la asexuada
 El trofozoito llega y hace el estado hepatico que es llamada la fase esquizonte tisular primaria
 Esta fase es asintomática (hepatica)
 Completa su accion sobre el hepatocito, y lo que va a afectar todo el sistema son merozoitos
que potencialmente va a invadir al globulo rojo
 En este globulo rojo esos trofozoitos van invadiendo formando los esquizontes que van a
producir más merozoitos
 Pero cuando se llena la capacidad del globulo rojo por la formacion de los esquizontes y llega
la lisis del globulo es cuando se manifiesta la enfermedad, de resto no hay como ver que
tiene malaria
 Cuando se hace una nueva reinvasion del eritrocito es loq e se llama la fase esquizonte tisular
secundaria.
 En este paso ud puede perfectamente formar las fases sexuales del parásito, se forman los
gametocitos que son chupados por el mosquito.
 Si se recicla es el vivax, por que el falciparum despues de hacer la lisis del globulo rojo no se
manifiesta más, por eso es tan complicado manejarlo: por que solamente tiene una fase.
 Ahora recordemos que todos aquellos plasmodiumn diferente al falciparum pueden hacer
una fase llamada Hipnozoito que se maneja a nivel hepatico sobre todo el vivax y puede
durar hasta un año en esa fase.
 Esto puede descuadrar en que no sospeche adecuadamente en que momento se
infecto el paciente.
Caracteristicas generales de la infeccion por plasmodios

Parametro P. Vivax P. P. Malaria P.

Falciparum Ovale
Periodo de 12-17 (o hasta 12 9-10 18-40 (o mas 9-14
incubacion (días) meses) dias)
Periodo prepatente 11-13 9-14 15-16 10-14
(días)
Ciclo eritrocitario 48 48 72 49-50
(Horas)
Prevalencia en = 61% = 38% = 10% > 1%
colombia
Clínica Benigno Severo intermedia Benigna

Explicacion de la tabla
 El periodo de incubacion es muy similar para vivax y el falciparum, a no ser que tenga el hipnozoito

4.5
  El periodo prepatente entre vivax y falciparum es similar: 15 dias
 El ciclo eritrocitario es igual 48 horas
 La prevalencia es mayor de vivax en colombia, el 1% queda para algunos casos de malaria.
 El problema es que la clinica es mucho más benevola que loq ue hace el falciparum.
 Cuando se da la enfermedad el evento clinico en falciparum es tan severo que es el que promociona la
muerte.
 Los otros que son menos comules: un malaria 18-40 dias el patente, 15 dias tambien el ovale.
 El ciclo eritrocitario es de 72 horas, prevalencia en colombia es el 10% y su clinica es intermedia
 Ante esto lo importante es ver como se maneja el vivax y como se maneja el falciparum.
 El ovale es muy similar a alos otros aunque el ciclo eritrocitario si es entre mas o menos dos dias

 Efecto producido por los fármacos antimalaricos

 Supresivo
o Evitar que se de la manifestacion clinica
o Esquizonticida sanguineo o eritrocitario
 Curativo radical
o Esquizonticida tisular secundario (antirecidivante)
o Seria tto para plasmodium vivax
o Por que es antirecidivante
o Desde que se presento la manifestacon, tenemos un fármaco que se evita que se vuelvan a
contaminar otros globulso rojos
 Profilactico causal
o Esquizonticida tisular primario
o El que llega a l higado
o Evitar que llegue al higado
 Gametocida
o Ya se libero el merozoito, va a llegar a gametocito en esta fase sexuada y va a ser chupada por el
mosquito
 Esporonticida
o Los esporozoitos estarian en lo que bota el mosquito.
 Requisitos que debe reunir un buen antimalarico
 Actividad sobre todas las especies de plasmodium y sus estados
 Efectos rápidos e invariables
 Facil admnistracion
o La mayoria lo hacen, se puede administrar por vía oral por ejemplo.
 Que no se induzca a resistencia
 Precio razonable
o Como es una enfermedad endemica, el estado se hace cargo de ese tipo de manejos.

Clasificacion de los fármacos antimalaricos

4.5
 EFECTO FÁRMACOS
Curativos Primaquina (NEO-QUIPENYL)
Supresivos 4-aminoquinolinas Cloroquina (ARALEN)
Amodiaquina (CAMOQUINA)
Antifolatos Pirimetamina (DARAPRIM)
Cloroguanida (PROGUANIL)
Trimetoprim
Sulfonamidas
Otros Quinina
Mefloquina
Halofantrina (HALFRAN)
Artemeter (PALUTHER)
Atovacuanona

o Explicacion
o La primaquina tambien esta dentro de las llamadas: 8-aminoquinolinas
 Mecanismo de accion: desconocido

Tipo Fármacos
Tetraciclinas Doxiciclina
Lincosamina Lincomicina
Clindamicina
antibioticos Sulfonamidas Sulfametoxipiriedazina (Midical)
Sulfadoxina (Famasil)
Sulfadoxina + Pirimetamina (Fansidar)
Sulfalene + pirimetamina (Antemal)
Sulfonas Dapsona

o Explicacion
o Dentro del esquema del servicio no estan incluidos las lincosaminas por que son de amplio espectro
o La que más se utiliza es la clindamicina.
o Sulfadoxina + Pirimetamina (Fansidar) es la mezcla más usada.
o Lo que estan tratando de hacer es similar a lo de la TBC y es asociar principios activos en uno solo.
Facilidad para quien se lo toma
o Una de las pocas herramientas para la lepra: dapsona
o Accion de la cloroquina
o Se intercala en el ADN
 Por que es una molecula similar a una base purinica
 Es DNA del parasito
o Fragmenta el Arn
o Inhibe la digestion de la hemoglobina
o Es una base debil tiende a acumulandose en protozoario.
o Nivel de accion de los antifolatos

4.5
 o Las sulfas y sulfonas inhiben el paso de acido paraaminobenzoico a acido dihidropteroico
o La pirimetamina, trimetoprin y la cloroguanida que son las que estan dentro del manejo contr ala
malaria inhiben el paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato.

Eficiencia de algunos antimalaricos sobre plasmodium vivax y falciparum

Asexual eritrocitaria gametocida Tisular primaria Tisular Secundaria

Fármaco
Falciparum Vivax Falciparum Vivax Falciparum Vivax Vivax, Malarie, Ovale
Quinina + + -  - - -
Cloroquina + + -  - - -
Primaquina   + + + + +
Pirimetamina + + -/? -/? + - ¿
Sulfas y sulfonas +  - - - - -
o Se nota que la pirimetamina es la unica que logra pegar a todas las fases
o En la tisular secundaria no hay falciparum por que no hace tisular secundaria que es la recidiva
o Si ud coge: quininca, cloroquina, primaquina, pirimetamina, sulfas, fiejense que todas tienen actividad en la
fase asexual eritricitaria que es la fase clinica del paciente como se esta manifestando la enfermedad es
donde más se han buscado medicamentos
o A pesar de que la primaquina trabaja en todas es donde menos actividad tiene 
o Gametocitos, la primaquina tiene muy buena actividad sobre falciparum y vivax
o Cuando me muestran una molecula que tiene todo esto determinado estado masifica el uso, y
cuando esto paso se creo resistencia
o Tisular primeria
o Solamente promaquina y alguito pirimetamina para falciparum
o Tisular secundaria

4.5
 o Indiscutiblemente la primaquina

Mecanismo de resistencia a los antimalaricos

 Incapacidad para trastornar los procesos esenciales del plasmodium

 Impenetrabilidad de las membranas del plasmodium
 Esas Gp 120 / 53 y otras que han mantenido virulencia tienen la capacidad de hacer cambio en el sitio, no
siempre se ubican en el mismo sitio en el parásito y mantienen la misma virulencia, entonces llega el
agente y va a buscar su sitio y no lo encuentra.
 Produccion de enzimas inactivadas del fármaco
 Aparicion de resistencia es provocada
 Encontraron que el falciparum tienen unas moleculas que hacen que se peguen al endotelio se llaman
adherinas.

Farmacocinetica

Parametro Quinina Cloroquina Primaquina Pirimetamina

Administracion VO Y EV VO VO VO
Maximos niveles plasmáticos 1-3 horas 1-2 horas 6 horas 3-7 horas
Vmb (Horas) 6-10 5 dias 12-18 80 horas
Metabolismo HEPATICO
Excrecion renal % sin cambios 10 25 2 65

 La mayoria se utiliza por vía oral, fuera de la quinina que tenemos una sal que se puede adminsitrar por vía
parenteral endovenosa
 Los demas via oral
 La vida media la cloroquina es 5 dias y 80 horas la pirimetamina
 Metabolismo todas hepatico, el manejo de la malaria con primaquina fue una de las herramientas iniciales
para el descubrimiento de la nueva area llamada farmacogenetica
o Hemolisis
o Deficit de glucosa 6 p deshidrogenasa
o Cuando la voy a adminsitrar tengo que administrar el deficit por que si no puede cursar con
enfermedad hemolitica severa

 Rams
o Cloroquina
 Retinopatia 20%
 Epigastralgia, nausea, vomito: 10-20%
 Erupcion urticariforme: 10-20%
 Cefalea, sindrome miastenico
o Mezcla (Sulfadoxina con pirimetamina)
 No tto prolongado por riesgo s. De steven jonhson

Ahora vamos a mostrar tres moleculas que son esenciales cuando se presenta resistencia en malaria por
falciparum.

4.5
Mefloquina

o Esquizonticida eritrocitario
o Eficaz contra cepas de falciparum resistente a cloroquina
o Tto y profilaxis de aquellos paludismos por falciparum resistente a cloroquina
o Rams
o TGI
 Nausea, dolor abdominal
o Cefalea
o Insomnio
o Vertigo
o En ocasiones confusion y desorientacion
o Que paso? Ya tenemos cepas resistentes a mefloquina

Halofantrina

o Esquizonticida eritrocitario
o Alternatica de la quinina y mefloquina en el tto de falciparum resistente a cloroquina
o Rmas
o Trastornos gastrointestinales
 Nausea
 Dolor abdominal
 Diarrea
o Cefalea
 Fijense que esta va con todos loa antiparasitarios
o Alteracion de la actividad cardiaca
 Proarritmogenico, puede alterar el QT

Artemisinina

o Quinghaosu
o Fuente artemisia animua
o Derivados
o Liposolubles: artemether, que dijimos que era el parluter?
o Hidrosolubles: artesunato de sodio
o Esquizonticida eritrocitario sobre plasmodium falciparum resistente a cloroquina
o Es para que tengan una idea que el falciparum apenas se exprese es muy complicado el manejo. Por
eso esta tan alta la mortalidad
o Indicado en
o Malaria por plasmodium falciparum resistente a los otros manejos
o Malaria severa
o Malaria cerebral
o Se sugiere no utilizar en profilaxis

4.5
ESQUEMA DE TRATAMIENTO SEM

4.5
Profilaxis Clinica

FÁRMACO DOSIS ADULTO FRECUENCIA

Cloroquina 300 mg base 2 tab / semana
amodiaquina 300 o 400 mg 2 tab / semana
Sulfadoxina + pirimetamina 25 + 500 mg 1 tab / semana

 Inicio una semana antes del viaje y continuar por 1 mes despues del regreso
 Puede escoger cualquiera de los tres tratamientos

Profilaxis clinica para P. Vivax y P. Ovale

 Fosfato de primaquina diariamente durante los ultimas 2 semanas del periodo de profilaxis el cual abarca las 4
semanas siguientes a la salida del área endémica.
 Investigar si existe deficit de glucosa 6 PDH.

Fin

4.5
 Farmacología Y Terapeutica
FARMACOLOGÍA DE LA
HEMOSTASIA
 Hemostasia:
o Detencion de la perdida de sangre de los vasos sanguineos lesioandos
o Cada vez que tenemos una lesión
o Cuando se lesiona el vaso encontramos 4 proceso que van en línea:
 Vasoconstriccion
 Incremento de la presión tisular
 Por que siempre loq ue e busca es no sangrar más.
 Tapon plaquetario
 Sobre todo en vasos pequeños
 Formación del coagulo sanguíneo.
o Con base en esto lo que se establece es donde se podría hacer la manipulación
farmacologica.
 Fenomenos homeostáticos
o Para esto la sangre tiene que entrar en contacto con una superficie anomala cuando
tenemos alteración de la pared del endoletio vascular, que suscita todo el proceso
hemostásico, es una de las situaciones asociadas a problemas vasculares y cardiovasculares.
o Cuando se presenta la exposicion de la sangre a la superficie, esta la actividad plaquetaria,
entonces hay una adherencia. Orden
 Adhiere
 Activa
 Agrega
o Ahorita veremos como se correlaciona la plaqueta en esta evidencia con el proceso de la
coagulación.
o Cuando se presenta esta actividad plaquetaria se activa el mecanismo de la coagulación que
en ultimas es formar un trombo, arrancamos con pequeños filamentos del trombo y luego
vamos haciendo un paquete grande.
o Por que la idea es tapar loq ue esta produciendo la salida de la sangre

4.5
o Hasta aqui estamos haciendo trombogenesis, pero el trombo supuestamente ud se cura de
la lesion endotelial por lo tanto el trombo tiene que romperse
o Es ahi donde actua la plasmina para hacer la lisis posterior de este trombo.
o Secuencuia
 Pierde sangre
 Plaquetas
 Cascada de la coagulacion
 Trombo
 Lisis del trombo
o Este tapom plaquetario va a tener una serie de cosas que van a ser vistas el dia de mañana y
por eso no las menciona.
o Hay actividad de las células endoteliales, de las mismas plaquetas, hay receptores que son
importantes para la adhesion de las plaquetas que son estas glicoproteinas: GP
o Y sobretodo estas que tenemos aqui: IIB/IIA, que es donde se ha trabajado
o Tenemos algunos lignados, colagenos, factor de von bildebran, laminina y fibronectina.
o Se activa
 Union del ligando/receptor plaquetario
 Va a producir un cambio conformacional sobre el receptor y se van a liberar
sustancias que uds ven, todas ellas suscitan un cambio en el citoesqueleto de las
plaquetas.
 Las plaquetas son en ultimas las que estan activandose para luego agregarse.
 Ahi esta el calcio, adp, Serotonina, factor de von vildebram, el factor V y el
tromboxano A2.
o Con estos cambios conformacionales en el citoesqueleto se ha logrado la activacion
plaquetaria.
o Y esta genera la agregacion que es suficiente para formar el primer tapon que es el primer
mecanismo de defensa de la hemostasia para frenar el sangrdado
 Tenemos el
 Tromboxano A2
 Serotonina
 Glicoproteinas
 IIB/3ª
 Cuando se raspa la celula endotelial, queda la pared vascular descubierta y genera
toda una respuesta para que la plaqueta logre suscitar un tapon a este nivel.
o Quienes la activan entonces?
 Indiscutiblemente la dinámica del flujo sanguíneo.
 Es de tipo laminar
 Si yo altero por cambios en la pareddel endotelio va a crear turbulencia y la sangre
es un coloide.
 Hay mucho soluto y algo de solvente.

4.5
  Los solutos precipitan la formacion del tapon plaquetario y porteriormente la
cascada de la cuagulacion.
o Factores que activan la hemostasia
 Dinamica del flujo sanguíneo
 Componentes de la pared vascular
 Plaquetas
 Proteinas del plasma y de los tejidos
 Explicacion de la grafica

 Aqui estan la reacciones de la plaqueta y aqui las de la coagulacion sanguínea, hay una interrelacion
entre los dos.
 Aqui en lugar de la puñalada trapera hay una alteracion de la placa aterosclerotica que daña el
endotelio.
o Activa las plaquetas, se adhieren las plaquetas
o Fijense que ellos van a a ser o a propiciar la exposicion delas plaquetas frente a fosfolipidos
acidos
o Aqui cuando suscita toda la accion plaquetaria, suscita la vía de la coagulacion, entonces la
via invitro eso es lo que sucede cuando se coloca por ejemplo la sangre en un vidrio.
o La exposicion de los fosfolipidos ácidos activa la vía invitro que es
 El factor tisular
 El factor VII activado

4.5
 o El factor VII es de la vía extrinseca.
o Esta vía extrinseca es activada por exposicion de ácidos fosfolipidos.
o Si ustedes lo recuerdan esa vía es muy cortica.
o Del VII activa pasa al X
o Y el X es la condicional para la vía común.
o Activamos el X, fijense que alli estarían otros factores que vendrian de la vía extrinseca.
o Este Xa va a la formacion de trombina y la trombina hacia los monomeros y posteriores
polimeros de fibrina y se forma el trombo.
o El fibrinogeno y la trombina que tenemos van a hacer que se agreguen más plaquetas.
o Si hago esto va a mejorar el trombo, se hace más estable, ahi se encuentra como la trombina
y el fibrinogeno podemos tener un trabajo mancomunado entre las plaquetas y el trombo de
la coagulacion.
 Aqui ya pues acordemonos de la vía Extrinseca
o Esa injuria tisular lo que me va activar es la vía extrinseca con el VII activado para
posteriormente activar el X para posteriormente generar la formaciond e trombina y de la
fibrina.
o En utimas esta el factor X activadao, se forman monomeros de fibrina, alli no es estable el
coágulo, tiene que llegar a tener una fibrina estable y eso es gracias a la acción del
fibrinogeno y el factor VII.

 Inhibidores plasmáticos de la cascada de la coagulación

o Antitrombina III
 Neutraliza la trombina y todas las serin proteasas XIIa, XIa, IXa, Xa, IIa.
 Estoy cogiendo la vía intenseca y la vía comun por el X y el II que ya es la trombina.

4.5
  Tiene que ver con la vía intrinseca de la coagulacion.
o Heparan sulsafo (polisacarido sulfatado) y heparina (mucopolisacarido sulfatado)
 Todos tenemos niveles de heparina, pero lo que yo hago es aumentarlos para
mejorar el estado.
 actuan como cofacores de AT III
 Lo que estamos haciendo es mejorar la actividad de la antitrombina III.
o Proteina C
 En combinacion con la proteina forma un poderoso inhibidor de los factores VIIIa y
Va
 Que son cofactores de una de las partes de las cascadas
 Ha tomado mucha fuerza para todo paciente sobre todo con enfermedad
cardiovascular
 Sino tengo el VIII no tengo la activacion del IX
 Y si no tengo el V activado no tengo la activacion del X para la vía común.
 Por que estoy evitando que se genere el trombo trabajando en la vía intrinseca y en
la vía comun.
 Grafica resumen de la unidad 1
o cuando tompe la placa ateromatosa, genera cambios enel endotelio vascular y ahi vamos a
tener, que como hay adherencia, activacion y agregacion plaquetaria esto suscit ala
activacion de los factores de la coagulación, y ahi es donde ir´na a trabajar los
anticoagulantes.
o Van a inhibir la activacion delos factores de la coagulación.
o Ejemplo
 Heparina
 HBPM
 Hirudina
 Warfarina (Derivados cumarinicos)
 Procesos que modifican los fármacos en la hemostasia
o Adherencia, agregación y activación plaquetaria
 Antiagregantes plaquetarios
o Coagulación sanguínea
 anticoagulantes
o Lisis del trombo
 Fibrinoliticos o trombolíticos.

4.5
 ANTICOAGULANTES

ANTICOAGULANTES
Inhibidores indirectos de la  HNF (Heparina No
trombina Fraccionada)

 HBPM (Heparina de bajo  Enoxaparina

peso molecular) (CLEXANE)
 Dalteparina
(FRAGMAN)
 Nadropoarina
calcica (Fraxiparine)
 Rexiparina sodica
(CLIVARINE)
 Fondaparinux
(Pentasacárido sintético)
Inhibidores Directos de la  Hirudina (Lepiravina)
Trombina  Bivalirudina
 Algatroban
 Melagatran - Ximelagatran
Anticoagulantes orales  Warfarina

Explicacion de la tabla

 Son inhibidores indirectos de la trombina por que el papel de estas sustancias es no solamente
coger la trombina sino otros cofactores, no tienen una activida selectiva sobre ella.
 La heparina no fraccionada es la heparina clásica.
o Minimo aprenda a usar esa
o Por que es la de combate.
 HBPM
o Más uso en nuestro medio
 Enoxaparina
o La Enoxparina es el modelo.
 Inhibidores directos de la trombina
o La hirudina sale com oun derivado de la sanguijuela. Era el tratamiento anticogagulante
de antes.

4.5
 o La hirudina se metaboliza y produce la Lepiravina, y esta es la que tiene la actividad
anticoagulante.
o La Bivalirudina y la Hirudina
 Tienen un mecanismo de accion similar
 Son bivalentes
 Van directo sobre la trombina
 Van a conectarse con el sitio activo de la trombina
 Además se conectan con el sitio de acople del sustrato
 La actividad no es tan buena como el Argatroban y el Melagatran.
o Argatroban y el Melagatran
 Ellos si tienen la union solamente conel sitio activo de la trombina
 Es la gran caracteristica.
 A este melagatran le sacaron un derivado mucho mejor en cuestiones de
adminsitracion que se llama Ximelagatran
 Este ximelagatran se metaboliza a melagatran.
 Warfarina
o Este fármaco aparece por accidente
o Se lo inventaron para matar ratas
o Derivados cumarinicos
o Warfarina sodica

HEPARINA
 Caracteristicas generales
o Mucopolisacarido sulfatado
o Caraga electrica altamente negativa
o Actua In vivo / In vitro
o Comienzo de la acción es inmediata.
o Administracion por vía SC o IV
o VMB: 1-2 horas.
o Heparinizar:
 SC
 Profilaxis
o Anticoagular
 IV
 Tratamiento
o Dosis viene en UI no en miligramos.

4.5
 o Heparina:
 Tiene gran cantidad de moléculas
 El pentasacarido natural, de toda la molécula dejaron 5.
 Fundaparinux sodico.
o La heparina clásica no fraccionada tiene alto peso molecular 15-16.000 Dalton
o La HPBM llega dificilmente a los 5.000 dalton.
o La heparita era un cofactor de la antitrombina III.
o Si la antitrombina III le esta pegando a alguno de los factores de la vía intrinseca y al X y al II
de la vía comun, la heparina se va a unir a la ATIII y potencia la accion de la antitrombina III.
 Mecanismo de Accion
o Dosis bajas
 Se asocia con ATIII incrementando su actividad hasta 4000 v la original de la
antitrombina III.
 AT inhibe la trombina uniendose a ella
 El factor II va a ser inhibido por la antitrombina.
 Si uno antitrombina + heparina se potencia el efecto
 Heparina + ATIII
 Inhibe el II activado, Inhibe el XI, el IX, el X e inhibe la trombina que es el II
activado.
 Es de accion indirecta por que le esta pegando a toda la vía intrinseca, la vía comun y
al II activado.
 La hirudina inhibe directamente la trombina.
 Y alli estarían los otros 4 que nombramos de acción directa sobre la trombina.
 La HPBM solamente inhibe el Factor X activado.
 Esto va a tener una correspondencia en el comportamiento posterior.
o Dosis altas
 Inhibe la fibrina y la conversion de fibrinogeno a fibrina.
 Inhibe el factor estabilizante de la fibrina lo cual disminuye la estabilidad del trombo
ya formado.
 El factor estabilizante es el III, que es el que estabiliza la fibrina para formar el
polímero.
o Hacen más accesible el centro catalítico de la antitrombina para la proteasa de la Trombina.
o HBPM participa en inhibicion del factor Xa por parte de la antitrombina.
o La heparina se une a la antitrombina III y puede perfectamente inhibir la trombina.
o La heparina tambien puede con Antitrombina III inhibir el X activado.
o Las heparinas de bajo peso molecular unidas a antitrombina III solamente la actividad va a
ser con el X activado.
o Siempre las heparinas se van a unir con la antitrombina III nunca se pegan al factor.
o La antitrombina III es positiva.
o Cuando se pega a las serinproteasas forman entonces su complejo ternario por que es la
heparina+antitrombina+serin proteasas (XII, XI, IX, X y la II)

4.5
 Farmacocinética
o Bd Oral < 1%
 No hay tabletas de heparina.
 Por eso es IV o SC.
o Bd SC variable 10-90% (29%)
o HBPM se absorbe más uniformementemente
 Ventaja
 Tiene mayor BD
 Necesito menos dosis
 Por lo tanto actua de forma similar a la heparina no fraccionada
o VMB depende de la dosis
o Metabolismo por el sistema reticulo endotelial.
o Excreción renal
o Grafica: Dosis de heparina vs VMB
 Si voy aumentando la dosis de unidades por kilo de la heparina incrementa la VMB
 Siempre si usted aumenta la dosis aumentará la vida media.
 Heparina (HBPM Vs HNF)
o Posee efecto anticoagulante más predecible
 Solo necesita colocar una dosis y ya sabe que con esa dosis va a tener el efecto
anticoagulante.
 Y en el otro necesidad de hacer pruebas hasta decir: esta dosis es la que necesito
para lograr el efecto anticoagulante.
o Mejor Bd y mayor VMB
 perfectamente coloca una o dos dosis al dia de la de bajo peso molecular
o Menos RAMS (trombocitopenia y osteopenia)
 Ambos lo dan pero la trombocitonpenia inducida por heparina TIH. Es muy comun
con la no fraccionada.
o Eficacia menor (No actua por intermedio de la trombina)
 De la de bajo peso molecular por que no actua sobre la trombina, solo actua sobre el
X.
o Menos necesidad de monitoreo
 La heparina clásica requiere monitoreo.
o Menos dosis diaria.
o HBPM Cociente Anti IIa/Anti Xa. 1/
o Tabla
 Si uds cogen la no fraccionada: tiene 16.000 dalton
 Pero fijense que los demás disminuir el peso molecular.
 Este a pesar un pentasacárido fijense que tiene un peso molecular grande
 El cociente anti IIa (osea antitrombina) Vs anti Xa
 1/1 la no fraccionada

4.5
  La de bajo peso molecular tienen Anti IIa/Anti Xa. 1/
 Si cogo la Enoxaparina o la demiparina, va a tener una mejor actividad sobre
el Xa.
 El fondaparinux:
o 1/4000
o Esta buscando una mayor actividad sobre el Xa
 Lo demás es muy similar la fraccion de las no fraccionadas y las de HBPM por
su vida media biologica. 2-2.5 horas.
 En cambio el fondaparinux: de 11-13 osea que perfectamente podria usarse
una vez máximo dos veces al día.
 El fondaparinux: es el que tiene mayor actividad sobre el X.
o VMB: igual en todos.
 Administración y Monitoreo
o Infusión continua
o Cuando dice anticoagule con heparina no fraccionada, más o menos tiene que solicitar cada
6 horas un TPT activado, por que es el que mide la vía intrinseca.
o Monitoreo de TPT a 1.8-2.5 veces el control normal del paciente.
o VN: 24.3-35 segundos (casi 50 segundos o más)
o Nivel plasmatico terapeutico 0.3-0.7 U/ml
o Debe ser alcanzado en las primeras 24 horas
o En Bypass cardiopulmonar es necesario prolongar indefinidamente la acción de la heparina.
 Son pacientes que ud no puede dejar de anticoagular.
 Usos clinicos
o Tratamiento (Anticoagula) y profilaxis (Hepariniza) de trombosis venosa profunda y
tromboembolismo pulmonar
o Profilaxis en cirugia arterial y cardiaca
o Infarto agudo de miocardio
o En la fase aguda de la angina inestable
 Por que la angina inestable puede llevarme a un infarto
o Fibrilacion auricular con embolizacion
o Coagulacion IV diseminada
o Cuando se usa un equipo extracorpóreo
o ACV trombotico, no hemorragico
 Por eso debe ser muy conservadores hasta que no este muy seguro de que el evento
es trombotico.
 Rams
o Hemorragia (Hasta un 20%)
o Trombocitopenia inducida por heparina (Hasta un 15%) más frecuentemente a dosis altas
o Fiebre

4.5
 o Reacciones cutaneas
 La molecula tiene mucho azufre.
 Tms, tiazidas.
o Molestias digestivas
o Induracion en el sitio de aplicación subcutánea
 Por eso se sugiere rotar.
o Osteoporosis / alopecia
 En tratamientos prolongados
 Directamente proporcional al número de dias
 Para evitar esto uno puede iniciar el manejo con heparina y luego paso a warfarina.
o Grafica: Terapia por heparina Vs incidencia de sangrado. Entre más tiempo tengo más
sangrado le da. Es directamente proporcional al numero de dias de tto del paciente.

Evento %
Melena 2.9
Hematomas 2.5
Hematuria 2.0
Equimosis 1.2
Epistaxis 0.8
Hematemesis 0.5
Hemorragia Intracraneal y pulmonar 0.2
 Si tengo un evento cardiovascular y es hemorragico
o Esta incidencia del 0.2 se incrementa.
o Por eso hay que estar controlando la administración.
 Cuando la heparina se coloca subcutanea como es para profilaxis: se dan 5.000 unidades
cada 12 horas.
 Cuando esta haciendo tto por heparina por vía EV: arranca con 5.000 a 10.000 unidades.
Administrada cada 6 horas.

WARFARINA
 Características Generales
o Anticoagulante oral
o Antagonista de la Vitamina K
o Son muy similares
o Es uno de los antidotos, cuando se le va la mano en administracion de warfarina, se le coloca
sulfato de protamina.
o Entonces ya tenemos dos antidotos.
o Administacion VO con una Bd cercana al 100%

4.5
 o Los máximos niveles se alcanzan de 3-6 horas
 Pero una cosa es alcanzar los niveles y otra es cuando empieza la actividad.
o Se liga a las proteinas plasmáticas en un 97%
 Va a significar muchas interacciones medicamentosas
 El 3% es el que es activo
 Cuando hay interaccion farmacologica de alguna sustancia afin al sitio activo.
 Si se incrementa las dosis del otro, suelte asi sea un 1% se incrementa por lo menos
33%.
o Atravieza la barrera hematoencefalica y maternofetoplacentaria
o VMB: fluctua entre 12-72 horas
o Se bt en el hígado a metabolitos inactivos por CYP 2C9
o La duracion de la acción varía entre 2-5 días.
o Es de lenta aparicion
 Como yo ya se que me tengo que demorar 3 dias para llegar a efecto lo que hago es
inicar heparina, en el segundo dia heparina + warfarina y sigo administrando
heparina + warfarina por lo menos unos 3 a 4 dias, no e aumenta el efecto por que
todavia la warfarina no esta trabajando, cuando llega al 4 dias suspende heparina y
sigue con warfarina. De esta manera asegura manejo ambulatorio del paciente con
warfarina.
o Solamente trabaja in vivo
 No hay frasquitos con warfarina.
o No hay accion directa sobre el trombo ya formado
 Elq ue ya se formo de malas.
o Previene la formación de uno nuevo y la extensión del que ya existe.
 Por que el problema de los trombos es que van creciendo
 Entonces alli esta la utilidad de los otros fármacos que hablaremos mañana.
o Alimentos disminuyen la absorcion
o No se excreta por la leche materna.
 A pesar de atravezar las otras barreras.
o Se da una dosis diaria.
 Mecanismo de accion

4.5
 o Los residuos de ácido glutamico tienen el II, El VII, el IX y el X. Que son los factores vitamina K
dependientes
o Esa union de estos pasan a formarse residuos de acido gamacarboxiglutámico, en esos
factores de coagulacion: (II, VII, IX, X)
o Para esto es que necesito la vitamina K
o Por eso al niño RN se le coloca la dosis intramusculares de vitamina K
o Por que necesito arancar estos factores.
o Se coloca en el muslo.
o Es bien tolerado.
o La vitamina K reductasa es la que permite que una vitamina K reducida en presencia de
oxígeno, Co2 y residuos de ácido glutámico para a una vitamina K oxidada y esto genera los
residuos de ácido gamacarboxiglutamico
o La warfarina entonces inhibe la reductasa de vitamina K.
o No se lleva a cabo esto
o Entonces el II (Trombina), VII (Vía Extrinseca), IX (Vía intrinseca)y X (Vía comun)
o Pasan las proteinas de coagulacion carboxilado y estaría trabajando la vitamina K
o La warfarina loq ue hace es bloquear la reductasa de vitamina K.
o Trabaja en el VII, en el IX, en el X y en el II.
 Uso clinico
o Mismo que la heparina
o Tta y profilaxis de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar
o IAM
o Fibrilacion auricular
o Profilaxis en pacientes con valvulas cardiacas o en reoclusion en Bypass coronario
o Profilaxis en pacientes con estenosis de arteria cerebral.
o Generalmente ud inicia con heparina y luego pasa a warfarina.

4.5
  Más si los eventos son agudos por la demora en la actividad.
 Monitoreo
o Latencia depende de
 Vida media biologica de factores de coagualcion vitamina K dependientes

 La actividad de la warfarina es demorada.

 Resistentica por ingesta alta de vitamina K
 Sensibilidad por deficit CYP 2C9.
o Se incrementaria la concentracion del a warfarina a nivel plasmático.
 Monitoreo INR (International Normalized Radio)
o

o Antes se controlaba con el PT pero era muy desigual por que dependia de cada laboratorio.

o Aparece el INR
o Es un indice estandarizado internacional
o Es la relacion Pr Half-life (Hr) que existe del tiempo de
protrombina del Protrombina Factor II 60-100 paciente en segundos
o Con relacion al Factor VII 4-6 tiempo de protrombina en
segundos, Factor XI 20-30 promedio normal del
laboratorio. Factor X 24-40
o Con base en eso Proteina C 6-8 el INR debe mantenerse
entre 1.5 a 2 Proteina S 40-60 veces el INR normal.
 Rams
o Hemorragia en cualquier organo o tejido
o Hemorragias fetales
o Potencial efecto teratogénico
 Sindrome dismorfogenesis por administracion de warfarina
 Baja implantacion de la orejas
 Hipertelorismo
 Diferentes grados de Retardo mental
o Diarrea

4.5
 o Necrosis del intestino delgado
 Ojo con esto
o Necrosis de la piel
 En el atlas de dermatologia de la harrison aparecen un cuadro muy diciente de la
necrosis de piel con warfarina
 Debridar y todo como si se hubiera quemado.
o Urticaria
o Alopecia
 Interacciones con fármacos
Antibioticos Analgesicos Digestivos Dislipidemia Cardiovasculares Endocrinos Antidiabeticos Varios

Amikacina Salicilatos Antiácidos Colestitamina ASA Anabolizantes Tolbutamida Ciclofosfamida

ricos en
Ampicilina Diflunizal magnesio Fibratos Amiodarona Corticoides Clorpropamida Inmunosupresores

Cefaloridina Fenilbutazona Anti H2 Estatinas Antiarritmicos Glucagon Mercaptopurina

Cefalosporinas Fenoprofeno Laxantes y Clopidogrel Danazol Metrotexate

Parafinas
Clotrimoxazol Acido Diaxoxido Propiltiuracilo Antidepresivos
profenamico triciclicos
Ciclocemida Dipiridamol Tiroxina
Furbiprofeno Clorpromazina
Eritromicina Ticlopidina
Indometazina Destropropoxifeno
Estreptomicina Trifusal
Acido Anestésicos
Gentamicina mefenamico halogenados

Isoniazida Naproxeno

Kanamicina Oxifenbutazona

Ketokonazol Paracetamol

Moxalactam Mayor de 4 gr
al dia
Metronidazol
Piroxicam
Ac. Nalidixico
Sulindac
Neomicina
sufilperazona
Penicilina G

Sulfonamidas

Tetraticlinas

4.5
Tobramicina

 Antes siempre se colocaba de modelo este:

o Fenilbutazona con warfarina
o Menos mal que salio del mercado la fenilbutazona por que tenia mayor afinidad de
union por esta proteina plasmática.
 Fármacos que reducen el efecto anticoagulante
o Hiptonicos tipo barbiturico
 Fenobarbital por que es un inductor enzimático
o Antiepilepticos tipo
 Difenilhidantoina
 Fenitoina
o Diureticos
 Espironolactona
o Varios
 Vitamina K
 Anticonceptivos orales
 Xantinas
 Rifampicina
 Consideraciones finales
o Por que se llaman indirectos:
 Por que para actuar requieren AT III
 Si hay deficit de esta hay resistencia
o Paciente con trastorno trombocitico y trombocitopenico
 No usar heparina
 Para esto usar Hirudina
o Embarazo:
 Para esto usar heparina por que no cruza la barrera

ANTIPLAQUETARIOS
 Empezamos a ver muchos procesos importantes derivados de la plaqeta

4.5
 Hoy vamos a mirar como se puede modula la actividad de las plaquetas.
 La paqueta se puede activar por dos vías
o Vía de factores tisulares
o Via derivada del colágeno
o Ambas vias finalmente terminan conb el fenomeno de activacion de la plaqueta
 Tapon plaquetario
o Adhesion
 Aumento de la fuerza de friccion
 Células endoteliales
 Plaquetas
 Receptores tipo integrinas (Glicoproteinas, Gp)
 Gp Ib / Ia
 Gp Iib /IIIa
 Ligandos vWF
 Colageno
 Fibronectina
 Laminina
o Activación
 Unión ligando-receptor plaquetario
 Cambios confomacionales
 Liberacion (calcio, ADP, serotonina, vWF, factor V, TxA2
 Alteracion del citoesqueleto
o Agregacion
 TxA2, serotonina, Gp Ia / Ib, Gp IIb/IIIa
o La plaqueta cuando se mira en la microscopia electronica
 Practicamente la plaqueta tiene en su superficie más de 50.000 receptores de este
tipo
 II b / IIIa
 Por que son receptores claves para la union del fibrinogeno
 El fibrionogeno finalmente consolida la trama del trombo
 Dentro de la manipulacin farmacologica hay un papel importante de esta sustancia
 ADP
 Que tiene tambien receptores: los llamados receptores purinergicos que
vana a tener la posibilidad de interactuar con otros agonistas endogenos
entre ellos:
o El ADP
o Son receptores metabotropicos (acoplados a proteinas G)
o Y que finalmente terminan por favorecer la adhesion de las
plaquetas
o Por que reducen los niveles de activacion de la plaqueta

4.5
  Otra molecula fantastica reconocida
 Tromboxanos
o De la familia de los endoperoxidos
o Es clave en los procesos de agregacion
o Poderoso vasoconstrictor
o Al modular la molecula realmente estamos generando un efecto
importante en la actividad plaquetaria
 Los fármacos que modulan la actividad de la plaqueta estan previniendo el papel de
las plaquetas, una vez las plaquetas ya estan alli estas medicinas son de poca
utulidad
 A nivel del vaso arterial las plaquetas tienen un papel más importante en la
formacion de trombos, la actividad trombotica
 En las venas tiene mas papel la viscosidad o caracteristicas de la sangre (cascada de
la coagulacion)
 Por eso a pesar de que encuentra cuando revisa algunos textos platean que pueden
ser utiles para prevenir trombosis venosa pero clinicamente no hay ningun sustrato
para hacer esa apreciacion.
 No hay trabajos que demuestren que la inhibicion de la agregacion plaquetaria en
general tenga un papel preventivo en lo que son fenomenos tromboticos de origen
venoso.
 Si miramos fisiopatologicamente modular cual de estos tres blancos seria el más
eficaz (el que genera mayor efecto antiagregante plaquetario) sinlugar a duda los
fármacos que modulan la actividad de la Gp IIb / IIIa serian los más eficaces.
Practicamente por encima del 80% en la inhibicion de la agregacion, pero vamos a
ver que a pesar de esa ventaja no es muy importante su papel.

 Gráfica

4.5
o Para manipular nos interesa
 La generacion a través de la plaqueta de los famosos tromboxanos por la activacion
de una isoenzima de la ciclooxigenasa, algunos la llama tromboxano sintetasa de la
plaqueta.
 Logicamente estan lo más importantes que son estos receptores Gp IIb/IIIa
 Y los receptores purinergicos, y aqui estan los dos suptipos más importantes de la
agregacion plaquetaria que son propios de la plaqueta, logicamente estos receptores
estan en otros tejidos.
 Aparece el purinogeno receptor P2Y1/P2Y2
 Y no olvidarnos de dos factores derivados del endotelio que son importantes en la
actividad de las plaquetas
 La protaciclina, la famosa protaglandina I2
 Y la otra molecula fundamental es el Oxido Nitrico
o Factor relajante derivado del endotelio
o Clave para modular la actividad agregante de las plaquetas
o Cuando se miran revisiones mas antiguas 3 o 4 años
 Algunos de los farmacos que mencionamos fueron comercializados como que eran
los primeros fármacos que modulaban la actividad del receptor de Gp IIb/IIIa
 Este fenomeno se da por que es claro que los receptores purinegicos tienen un
control sobre la actividad de los receptores de Gp IIb/IIIa
 Al inhibir la actividad del ADP tambien estariamos indirectamente modulando esta
actividad, pero no era una accion directa como fue la presentacion inicial. Incluso
habian unas diapositivas que decian eso: Antagonistas de los receptores de Gp
IIb/IIIa, eso no es correcto. Esos fármacos no trabajan directament alli, hay unos que
si pero los vamos a ver más adelante.

4.5
 Fármacos
ANTIPLAQUETARIOS
Aspirina
Dipiridamol (PERSANTIN)
Ticlopidina (TICLID)
Copidogrel (PLAVIX)
Inhibidores de la unión del ligando (fibrinogeno) al Eptifibatida
Receptor Gp IIb/IIIa Tirofiban
Anticuerpos contra el receptor Gp IIb/IIIa Abciximab

 Una ya habia desaparecido

 Casi que las dos importantes son la aspirina y clopidogrel
 Y Los que inhiben el IIb/IIa
 Hablaremos solo de estos dos porque
o Esta medicina el dipiridamol tiene un mecanismo de accion muy interesante
o Practicamente los estudios clinicos que se hicieron comparando la aspirina vs
dipiridamol / dipiridamol + aspirina o dipiridamol solo
 Demostraron que el dipiridamol solo no tenia eficacia en la clínica.
 Paso a ser un buen socio pero no un medicamento que protegia los
pacientes.
 Sin embargo hay estudios donde se utilizarons aspirina + clopidogrel para profilaxis para
enfermedad cerebrovascular.

DIPIRIDAMOL
 Generalidades
o Vasodilatador
 Más que un antiagregante plaquetario actua como un vasodilatador.
 Impide la recaptación de adenosina por el receptor A2
 Favorece la vasodilatacion en vasos pequeños
 Inhibidor de la fosfodiesterasa
 A nivel de la plaqueta
 Incremento del AMPc
 De la plaqueta y el endotelio tambien
 Plaqueta:

4.5
 o Reduce la agregación
 Musculo liso vascular
o Induce vasodilatacion en vasos de mediano y gran calibre.
o El efecto final tiende a ser vasodilatador
o Tinene una poca actividad inhibidora de la actividad plaquetaria
 Uso Clinico
o Asociado a la aspirina en el manejo dela prevencion primaria y secundaria de la isquemia
cerebrovascular
o Asoaciado a los anticoagulantes orales: Profilaxis de tromboembolismo en pacientes con
protesis valvular administrado junto con warfarina.
o En fármacoeconomía se menciona que si el valor agregado no es mucho entonces darle los
que funcionan, pero miren uds que en terapeutica practicamente usamos la aspirina sola y la
warfarina.
 Rams
o Somnolencia
o Cefalea
o Mareo
o Hipotension
o Arritmias
o Prolongacion del QT
 Predisponen al paciente a la fibrilación ventricular
o Hemorragias
 A pesar de no poseer un efecto antiagregante importante.
o Purpura trombocitopenica trombotica
o Exantema
o Prurito
o Molestias gastrointestinales
 Por la administración vía oral
o Algunos son derivados del efecto vasodilatador
o Sin embargo el peso de este fármaco no es muy fuerte en este capítulo.
 Interacciones
o Uso simultaneo de aminofilina inhibe el efecto del Dipiridamol
 Cuando veamos el capitulo de asma bronquial, se usa la aminofilina
 El mecanismo de accion que se planteba hace tiempo era solo al nivel de la
fosfodiesterasa, sine mbargo hoy sabemos que este fármaco hoy es un antagonista
de los receptores de la adenosina tipo 2, por lo tanto esta alteracion se da por que la
aminofilina compite con el dipiridamol por su blanco de acción farmacologica.
o Incrementa los efectos anticoagulantes de otros fármacos que modulan la respuesta de
hemostasia.

4.5
ASA

4.5
 Generalidades
 Ninguna medicina le ha ganado a este mecanismo de antagonizar los tromboxanos.
 Se relaciona con el nombre: toxico que pega y corre
 Inhibe la sintesis del TxA2, mediante la acetilacion irreversible de la tromboxano sintetasa
plaquetaria
 Un residuo de serina muy cercano al sitio activo, la COX-1, o si le quiere poner el nombre de
acuerdo a lo que produce: Tromboxano sintetasa.
 Lo hace a unas dosis muy pequeñas.
 Es un farmaco que pea y corre: hace el efecto, el fármaco desaparece y el efecto sigue alli,
durante 10 días / una semana. Esa plaqueta como es muy activa no tiene equipo para sintetizar
nuevamente este tipo de enzimas y por lo tanto la plaqueta termina la vida sin producir
nuevamente tromboxanos
 Interfiere la agregacion paquetaria in vitro y prolongan el tiempo de sangrado in vivo
o Es una forma de medir in vivo la actividad de las vías de la coagulacion
o Latencia 1-2 horas
 Resistencia a la aspirina
o La plaqueta no es la unica que produce tromboxano A2
o Hay otras estructuras y celulas inflamatoria, el endotelio tienen la capacidad de sintetizar
tromboxanos.
o Cuando se dan otras vías u otros fármacos que compiten, otros AINES que pueden
inhibir la COX
o La aspirina es la unica que se utiliza como antiplaquetario por que el efecto es
irreversible.
o Los otros no inhiben asi y son menos afines aunque la puedan alterar.
o Pacientes que recibes AINES y seran sometidos a una cirugia y los ha tomado durante
buen tiempo, tienen problemas en hemostasia adecuada. Si es aspirina se debe estar
más prevenidos. Se recomienda suspender 3-5 dias antes estos fármacos de someterse a
una cirugia.
 Inhibe la sintesis de TxA2
 Reduce el efecto como potente vasoconstrictor
 La aspirina puede ser un donador de ON
 La aspirina es mas potedora como antiagreante plaquetario
 A dosis bajas no altera la sintesis de la prostaciclina endotelial
 Dosis recomendada de 50 a 350 mgrs/día
o Esto nos garantiza
 El efecto
 No altera la produccion del endotelio de prostaciclina.
 Por que estos fármacos tienen actividad antiinflamatorias, analgésicas,
antipireticas, son claras y claves en terapeutica, pero cuando se dan las dosis
terapeuticas plenas pudieramos estar alterando esto y al no producir

4.5
 prostaciclina estamos produciendo si es un paciente con factores de riesgo
cardiovascular estamos favoreciendo la posibilidad de desarrollar enfermedad
trombotica.
 Esto ya esta demostrado y hay unos que ya salierond el mercado.
 Por que todos los días se tiene que administrar si nos dijeron que una dosis es necesaria para
inhibir en forma irreversible la actividad de la cox, uno podria decir dar una dosis cada 10 dias,
pero si se hace asi los paciente probablemente se les olvida,
 Se ha utilizado en la prevencion primaria, secundaria y terciaria de eventos cardiacos en
pacientes con factores de riesgo.
 La pelea esta con la enfermedad cerebrovascular, por que en el estudio se vio que reducian el
infarto pero se vio que presentaron más enfermedad cerebrovascular de tipo hemorragico. Esto
nos ha obligado a que aparecieran otros fármacos y se dice que estos fármacos se prefieren en
prevencion primaria y secundaria de Enfermedad cerebrovascular.
 El que no tiene factor de riesgo es mejor no darle esta medicina.
 Hasta 350 es la dosis correcta, cuando uno aumenta las dosis corre el riesgo de inhibir tambien la
prostaciclina, njole srecomendable usar dosis mayores, puede ser candidata a asociar otro
fármaco que tenga un mecanismo de acción diferente, es probable que este haciendo resistencia
a aspirina, podria asociar un clopidogrel y una ticlopidina.

TICLOPIDINA

4.5
 TICLID
 Farmacodinamia
o Fármaco mas recientes. De la familia de las sialopirimidinas?ç
o Son antagonistas de los receptores de ADP de forma irreversible
o Reduce la agregación plaquetaria por la inhibicion de la vía del ADP de las plaquetas.
o Bloquean la unión del ADP a su receptor en forma irreversible en las plaquetas
o El receptor de ADP esta muy relacionado con el de GpIIb/IIIa

 Farmacocinética
o Bd del 80-90%
o Los alimentos de tipo graso sobre todo, aumentan la velocidad de absorcion
o Unión a proteinas del 98%
o VMB: 13 horas
o Inicio del efecto a las 48-72 horas
 Periodo de latencia muy largo: 2-3-4 dias
 Para evidenciar el efecto antiagregante tocaba esperar mucho tiempo, no era na
buena herramienta en paciente que tuviera todo los factores de riesgo
 Esta es una caracteristica importante que siempre lo tuvo en la retaguardia, hoy
usamos practicamente un hermano de ella.
o Metabolismo hepático y excrecion renal en el 60% incluso sin cambios
 Rams
o Nausea
o Vomito
o Diarrea
o Neuropatia periferica
o Vasculitis
o Hemorragias
o Neutropenia
 Hasta en un 2% de los pacientes
 Leucopenia
 Fue la ventaja de esta otra medicina.
o Agranulocitosis
 Más grave
 Puede terminar con la muerte.
o Trombocitopenia
o Purpura trombocitopenica trombotica
 Casi todos los antiagregantes.
 Por que su blanco de accion es la plaqueta.

4.5
 o Colestasis
o Hepatotoxicidad
o Hiponatremia
 Por alteracion de secrecion de hormona antidiurética.
o Artropatia
o Miopatias
 Hace susceptible al paciente a la fluvastatina.
o Hps
o Categoría B en embarazo
 Se puede usar.
 Interacciones
o Se potencia el efecto de otros fármacos que modifican la hemostasia
o Aumento de niveles séricos de digoxina
 Compite por la excrecion de la digoxina a nivel renal
o Aumento del riesgo de toxicidad de la teofilina al sel utilizados simultáneamente
 Como bloquea de manera irreversible, estimula los receptores de adenosina y
potencia fármacos como la adenosina que actuan a este nivel que actuan en forma
simultánea.

CLOPIDOGREL
PLAVIX

 Generalidades
o Tenemos que saber más de este, el otro es más como factor distractor en las preguntas del
examen.
o Semenajante a la ticlopidina en su mecanismo de accion
o Es más potente
 Las dosis son más bajas
 75-150 mgs / dia.
 La anterior era entre 200-250 mgs / día
o Tiempo de latencia es menor
 4 horas
 Es más largo que el de la aspirina pero es rápido.
o Presenta menores rams.

4.5
  Tiende a ser más seguro que la ticlopidina
 Pero en estudios de fármacovigilancia tambien encuentra que produce efectos sobre
la plaqueta: Purpura trombocitopenica trombotica.
 Farmacocinética
o Bd 50%
 Sufre efecto de primer paso.
 Parece que es un profármaco.
o Unión a proteinas plasmáticas: 94%
o VMB: 7-8 horas
 Administracion 2-3 veces al día.
o Se metaboliza a nivel hepático por hidrolisis.
o Excreción del 50% renal y por biliar/heces: 46%
 Usos
o Prevencion primaria y secundaria del IAM
 Comparativa con la aspirina en el manejo del IAM
 El clopidogrel es muchisimo más costoso,
o Prevencion de enfermedad vascular cerebral de tipo trombotico
 Es el uso más importante
 Se consideran de primera linea
 Le ganan a la aspirina en el riesgo de presentar complicacion de la hemorragia
cerebral
o Prevencion de la estenosis arterial por stent coronario
 Cuando no lo hacen los pacientes se reestenosan
 Hoy a los stent tambien los impregnan con fármacos inmunomoduladores con la
misma intencion, dar sustancia que impiden la proliferacion de la célula endotelial.
 Tambien se impregnan con aspirina, clopidogrel que ha sido muy util.
 Los mismo BB reducen la reestenosis, entonces estos pacientes requieren de esa
medicacion.
 Hoy se asocian aspirina + clopidogrel por que tienen mecanismos de accion
diferentes y complemetarios.
 Rams
o Es mucho más seguro
o Cefalea
o Depresion
o Astenia
o Fatiga
o Sincope
o Edema periferico
o Hipertension
o Hemorragias

4.5
 o Leucopenia
 Pero con menos incidencia
 Más seguro desde el punto de vista hematologico
o Purpura trombocitopenica idiopática
 Menos frecuente que la ticlopidina
 Interacciones farmacológicas
o Aumenta el riesgo hemorragico utilizado simultaneamente con fármacos que alteran la
hemostasis
o Incrementa el riesgo de toxicidad por fluvastatina
 miopatia

TIROFIBAN

AGROSTAT
o Farmacodinamia
o Al principio dijimos: los mejores fármacos serían aquellos que inhiban los receptores de Gp
IIb/IIIa
o Hay dos mecanismos
 Antagonizar el receptor
 Destruir el receptor
 Es con terapia de anticuerpos.
o Reducen la agreación paquetaria
o Son los más eficientes antiagregantes plaquetarios

4.5
 o Inhiben totalmente la agregacion de la plaqueta
o Interfieren con la unión del fibrinogeno y la vifronectina?
o Alteran la union de la fibronectina y el factor de von willembrand
 Todos estos factores son claves en la agregación de las plaquetas.
o El efecto es inmediato
o Las personas que no tienen este receptor presentan la trombastenia de glanzmann
 Dx diferencial de la enfermedades de las plaquetas.
o Farmacocinetica
o Se usa solo vía parenteral
 Por que muchos de ellos son de tipo peptidico
 Vía oral pueden ser degradados en el estómago.
o Inicio del efecto a los 5 minutos
 Inmediato
o Han demostrado que cumplen su actividad agudamente
o La dificultad que tienen es que la terapia es eficiente por un periodo corto de tiempo,
maximo 72 horas.
o Duracion del efecto 4-8 horas
o Unión a proteinas 64%
o Poco metabolismo hepático
o VMB: 90-180 minutos
o Excreción renal: 65% heces 25%
o Antagonismo de tipo competitivo, tiene una gran afinidad por esos receptores.
o Estan diseñando este tipo de fármacos para hacerlos disponibles tmabien por vía oral.
o Pero con que tenemos que resolver primero es la eficacia y la seguridad en clinica.
o Rams
o Somnolencia
o Reacciones vasovagales
o Mareos
o Bradicardia
o Arritmias cardiacas
 Uno de los problemas es que aparece la arritmia, fibrilacion ventricular súbita,
incluso muerte subita, lo que los tiene para alguna experienciam ensayor clinicos
pero no han demostrado ser superiores en cuanto a seguridad por que a efectividad
si. Son muy costosos, y se limita la posible aplicación.
 Es muy dificil de usa por que se necesita monitoreo periodico de niveles en sangre.
o Fiebre medicamentosa
 Por los peptidos.
o Hemorragias
o Trombocitopenia marcada

4.5
 TROMBOLITICOS

TROMBOLITICOS
Estreptoquinasa (STK)
Uroquinasa (UK)
Activador Tisular del Plaminogeno (rtDA)

o Los discutiremos con profundidad en el infarto

o Hay varios pero solo tenemos tres y de esos dos que son los más importantes
o Estreptoquinasa
o Factor derivado tisular del plasminógeno.
 Este es obtenido por tecnología de DNA recombinante.
o Estos son fármacos que se estan utilizando como primera linea del sindrome coronario
agudo. IAM
o En general la lisis del trombo en condiciones fisiologicas, es mediada por la plasmina, conocimos
muy bien el mecanismo
o Diseñamos fármacos que lo que van hacer es activar ese plasminogeno par aque se convierta en
plasmina.

Activador Tisular del

Plasminogeno (rtDA)
o Farmacodinamia
o Actua activando el plasminogeno fijado a la fibina, confinando la lisis del trombo formado y
evita la activacion del plasminógeno
o La gran ventaja es que solo activa aquel fibrinogeno que esta unido a la fibirna.
o La fibrina es activa cuando se esta formando ao consolidando el trombo

4.5
 o Garantiza la destruccion del trombo se confine a este trombo y no active el plaminogeno que
esta normalmente circulando a nivel plasmático.
o Por eso es selectivo del trombo
o Hay una clasificacon entre tromboliticos selectivos y no selectivos.
o Este es el fármaco modelo de los selectivos.

ESTREPTOQUINASA
o Farmacodinamia
o Otra no menos importante, fue la primera que tuvimos.
o Proteina extraida de un estreptococo.
o Con accion indirecta. (El rtPA y la Uroquinasa lo hacen en forma directa)
o Proteina para formar el complejo enzimático se tiene que unir a una sustancia proactivadora
del plasminógeno plasmático.
o Proteina se une al proactivador del plasminigeno y este complejo enzimatico cataliza la
conversion del plasminógeno a plasmina activa
o El efecto se logra por que la plasmina formada en el trombo está protegida de las
antiplasminas plasmáticas
o Son dos mecanismos de accion que terminan haciendo la misma funcion: activan la plasmita
con una diferencia importante: la activacion de esta plasmina va a tener exito en la medida
que las plasmina que esta dentro del trombo esta protegida de la antiplasmina que circular.
o Por eso ud no puede dar plasmina exogena. Por que esa plasmina rapidamente seria
degradada por las antiplasmina plasmática.
o En cierta medida limita el efecto al trombo pero el efecto es donde haya plasminogeno este
complejo tiene la posibilidad de activarlo. Al activarse puede generar el efecto litico del
trombo.
o Estas moleculas no son selectivas del trombo a pesar de que el efecto tiende a garantizarnos
que el efecto esta restringido al trombo.
o LO MAS IMPORTANTE ES SABER POR QUE ES ESPECÍFICO EL RTPA
o Efectos farmacológicos
o Al dañar el trombo no necesitamos ayudas exógenas.
o Disminuyen el area de isquemia
o Disminuyen la hipertension intrapulmonar
 Mejora la dinámica sanguínea a nivel pulmonar.
o Mejoran la perfusion tisular

Parámetro STK UK rtPA

4.5
 VMB (minutos) 23 16 5-8
Actividad por la fibrina + + ++++
Hps Si No No
Antigenecidad Si No No
o Explicacion
o La mayoria de la forma de administracion la estreptoquinasa es en infusion, no lo
hacemos en bolos.
o El rtPA, hay varios esquemas, puede ser infusion pero tambien en bolos.
o En la actividad de la fibrina:
 Es selectivo el rtPA, estos no.
 La fibrina no es la que genera la activacion del plasminógeno. Lo hace es
a través de otro mecanismo.
o El problema de la estreptoquinasa es que es una molécula antigénica, entonces
en pacientes que tienen, fiebre reumática, altos los acs la antiestreptolisinas
serán más proclives a hacer antigenesidad contra la estreptocinasa.
o El uso de estos fármacos induce, de tal manera que hay que volverlos a usar,
este es el problema de estos fármacos, que no tiene la uroquinasa y el rtPA.
o Sin embargo son igualmente eficaces, la diferencia estaría por seguridad.
o + significa que la estreptoquinasa no es activada por la presencia de fibrina.
o El rtPA es activo en el fibrinogeno que esta unido a la fibrina. Se relaciona con la
especificidad por el trombo.
o Esta la pelea hoy en terapeutica: estreptocinasa o rtPA, por eficacia cualquiera,
economincamente estreptoquinasa: 400 dolares, rtPA: 4000 dolares.
o Entonces uno diria: medicamento esencial: la estreptoquinasa, pero empezamos
a tener algunas consideraciones sobre seguridad y en lo esencial por seguridad
no hay mayores diferencias excepto en la hps.
o Curiosamente por se más selectivo en el trombo, pudiera ser más eficaz y tuviera
menos efectos indeseables y resulta que no, el riesgo de hemorragia es igual
para uno y para otro, incluso puede ser mayor para este.
o Indicaciones clínicas
o Control de pacientes con IAM
o Trombocitopenia pulmonar con inestabilidad hemodinámica
o Trombosis Venosa Profunda grave, adminsitrandola en el sitio donde esta el problema
o Tromboflebitis ascendente a nivel de las venas pelvicas e iliacas.
o Enfermedad cerebral isquemica
 Afortunadamente la enfermedad cerebrovascular mas frencuente es de tipo
isquemico, mas que hemorragico, casi que el 90%, lo digo para terapeutica, esto nos
ayuda, por eso la aspirina, en paciente con ECV nos ayuda por que uno sabe que por
cada 10 pacientes 9 tienen problema trombotico.
 Solo se correria el riesgo de 1 que fuera hemorragico y tenderia a empeorar.

4.5
  Buena estrategia para neurocirugia y ECV trombotica. El pronostico es muy malo
pero sirve para el manejo.
 Y logicamente los tromboliticos
 Las escuelas que invierten en ensayos clinicos usaran rtPA.
o Control del paciente con IAM
 Como no todos los pacientes con infarto se comportan igual
 Pacientes con supradesnivel del segmento ST o bloqueo de rama: son especialmente
beneficiados con la terapia trombolitica.
 El mayor beneficio es la utilización precoz: primeras horas. Ojala en la primera hora.
o Rams
o Hemorragias
o Fiebre
o Arritmias e hipertensión
 Parece que el problema de arritmias no es que se arritmico o alteracion del qt
 Cuando hay isquemia en una celula miocardica, la evolucion dela celula miocardica
sometida a isquemia: riesgo de arritmia derivado de generacion de arritmias por
areas con isquemia o alteradas en el sistema de conduccion.
 El paciente al recibir una buena suplencia de sangre, menos area esta isquemica
pero parte de estas celulas estan todavia en recuperacion, y se puede generar una
arritmia.
o Hps y anafilaxia (STK)

ANTIANÉMICOS
o Tipos de anemia
o Anemia aplastica
o Anemia hemolitica
o Anemia por deficiencia de la ingesta de alimentos con
 Hierro
 Ácido fólico
 Vitamina B12

o Anemia por deficiencia de hierro o

Ferropénica
o Hierro:
 Contenido corporal

4.5
 Hierro esencial (mg/kg) H M
Hemoglobina 31 28
Mioglobina enz 6 5
Reservas 13 4
Total 50 37

 El 70% del hierro en el organismo se encuentra ligado al grupo hemo.

 Otra parte se encuentra unido a la mioglobina
 Otra parte estan en la reservas tisuares
 El hierro total es un tanto mayor en los hombres que en las mujeres.

 Gráfica
o Hay diferentes alimentos ricos en hierro y el deficit en la ingesta o aumento en las
perdidas va a ocasionar un disbalance de la utilizacion del hierro por esos tejidos que lo
necesitan
o Absorcion fundamentalmente en el duodeno y en la parte proximal del yeyuno.

4.5
 o En la dieta se aporta diariamente entre 15-20 mg de hierro y solamente se absorbe el
10% de este y los requerimientos son entre 1 y 2 mgs por día
o El hierro es absorbido por un sistema de t. Activo. Solo el hierro que esta en
disponibilidad de pasar desde la célula del epitelio intestinal hasta la corriente
sanguinea.
o Una vez, dentro del enterocito, el hierro elemental, el hierro ionico, tiene dos
posibilidades: quedarse dentro de la célula de la mucosa intestinal como deposito
transitorio, se une a una proteinas que es la apoferritina, y se deposita en la célula como
ferritina.
o El hierro ionico que no hace eso pasa a la sangre y se une a una proteina transportadora
llamada la transferrina, este coplejo se dirige a los tejidos fundamentalmente al musculo
y prediminantemente a la Medula osea.
o El hierro tambien puede unirse a otros tejidos y se puede depositar en el SRE a nivel de
los macrófagos y se deposita tambien anivel del hígado.
o Tambien en el bazo y la medula osea.
o Este complejo de hierro tranferrina se una a receptores especifico de las celulas
eirtroides en madulacion de la MO, pasa al interior de ellas por endocitosis y es
incorporado al grupo hemo
o El hierro no utilizado promariamente por las c. Eritrioides y por el musculo se deposita
en el sre y en el higado unido a una pr aporferritina y se acumula en forma de ferrtina
o El hierro no se elimina por una via en particular
o Se elimina en minimas cantidades a través de la bilis, heces y orina,
o La mayor parte del hierro es eliminado a través del recambio permamanete de celulas de
mucosa intestinal, descamacion de piel, menstruacion (30 mg/ciclo), y a traves de otras
formas de pérdidas sanguíneas diferentes de olas menstruacion
o Pueden haber perdidas insesibles de hierro que se neceszita aclarar
o Todo pte sin sangrado evidente con anemia hay que descartar una patologia de base
relacionada con sangre oculta.
o Causas de deficiencia de hierro
o Inadecuada absorcion
 Disminucion de la BD
 Para que se abrsoba es necesario un grado de acidez en el ph gsatrico e intestinal
 Medio alcalino disminuye al absorcion del hierro
 La presencia de alimentos disminuye su absorcion por que hay quelantes del este
 Te, cafe
 Suplementos de vitamina C promueven la absorcion del hierro. Por que
proporcionan medio acido.
 Aumenta su absorcion en RN, niños en crecimiento , periodo de menstruacion,
embarazo y lactancia.
 Cuando esto, Aumenta la cantidad de transferrina y disminuye la concentracion de
ferritina. El hierro se redistribuye y disminuye acumulacion en tejidos de deposito.

4.5
  El efeto dietario de algunos alimentos disminuye la absorcion del hierro.
 La competicion de algunos metales como cobre y plomo.
 La disminucion de la capacidad absortiva de los enterocitos, para eventos
caracterizados por enfermedades inflamatorias de intestinos, sindromes de mal
absorcion.
 En pacientes gastrectomizados se han comprobado que en un 70% o mas tambien
disminuye la absorcion
 Una causa importante es el incremento de las perdidas por el sistema
gastrointestinal, a nivel genitourinario, sangrado pulmonar, trauma o
malformaciones vasculares.
o Pobre biodisponibilidad
o Terpaia con antiacidos o pH gastrico alto.
o Excreso en la dieta de salvado, tannin, almidon
o Competencia de otros metales (ej. Cobre aleaciones)
o Disfuncion o baja absorción
o Epidemiologia
o Prevalencia de defeciencia de hierro:
 20-40 %
 Problema para la poblacion
o Tratamiento
o Respuesta depende de
 Intensidad de la anemia
 Causa de la anemia
 Enfermedades concomitantes
 Tolerabilidad a los diferentes preparados de hierro que se utilizan para su manejo.
o Fármacos
FÁRMACOS PARA LA ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO
Preparados orales Sales ferrosas inorganicas Sulfato ferroso
Sales ferrosas orgánicas Fumarato
Succionato
Citrato
Gluconato
Complejos hidrosolublees de Hierro polimaltosado
oxido de hierro + carbohidratos
de alto peso molecular (maltosa)
Parenterales IM Hierro dextran
Hierro sorbitol + acido citrico
IV Hierro dextran
Hidroxido de hierro sacarato

4.5
 Hay dos tipos de sales: organicas y organicas
o Dentro de las sales inorganicas estan las sales férricas y las ferrosas.
o Las ferricas no se utilizan en la terapia medicamentosa para el tto de anemia
ferropenica por que
 Absciocion limitada
 Mayor irritacion de mucosa gástrica.
o Las presencia de ferrosas se recomienda sin alimentos, para aprovecha rel medio
acido, sin embargo aún asi las sales ferrosas, pueden producir cierto grado de
irritacion de la mucosa gastrica y producir efectos indeseables.
 Hay diferentes formas farmaceuticas y preparados que contienen sales ferrosas
o Grageas
o Preparados liquidos
o Los efectos irritativos se relacionan con la dosis.
o Ahora vamos a ver cuales son lso requerimientos mínimos de hierro elemental para
tratar satisfactoriamente la anemia.
o Si necesita determinada dosis
 Ud puede dismunuir los efectos indeseables relacionados con la dosis
administrandole menos dosis al dia.
 Pero necesitaria darlos por tiempos más prolongado.
 O empiece por dosis relativamente menores y vaya aumentandolos de
manera progresiva, por eso la tolerabilidad varia y afecta el resultado del
tratramiento, no si le mejoramos o no la anemia, sino el tiempo de
administrado, la cantidad administrada, etc.
o El mas representativo de las sales ferrosas inorganicas es el sulfato ferroso
 Hay otras sales ferrosas organicas que son en forma de fumarato, succinato, citrato y
gluconato.
 Tales sales ferrosas orgánicas e inorgánicas producen los efectos indeseables que se
mencionan, pero pueden variar la cantidad de hierro elemental, que se libera de cada una de
estas sales.
 El tratamiento con las sales ferrosas, cuando se ha identificado la anemia, se ha aislado el
paciente, y se han identificado los factores desencadenates, o asociados con el cuadro
anemico debemos intervenir para corregirlo si es corregible, obviamente un sindrome
inflamatorio crónico o un sindrome de mal absorcion no es facil de manejar, pero ante todo
el tto farmacologico tiene un requisito previo: identificar cuales son los factores de riesgo o
las causas que determinan el deficit en el paciente, si es deficit dietetico tenemos que
mejorar el aporte dietetico, y corregir la anemia.
 Hay diferentes criterios para decir cuales son los niveles recomendados para tomar la
decision para iniciar terapia oral, uno puede esperar que hemoglobinas o hematocritos
relativamente bajos requieren alguna otra estrategia diferente, no es un concenso pero se
dice que las anemias que se caracterizan por anemias ferropenicas que tiene una
hemoglobina o un hematocrito superior a 7 es mandatorio si no hay perdida aguda

4.5
 sanguinea, intentarse como primera medida el tratamiento con sales ferrosas, sin embargo
las pérdidas agudas se debe colocar el tratamiento ideal sangre copleta, o si hay alguna
contraindicacion, se puede poner tambien , globulos rojos empaquetados.
 Generalemnte este tratamiento tiene dos fases
o Primera
 Se tiene que dar de acuerdo al preparado que se escoja un numero de dosis
diaria para garantizar la absorcion de una minima cantidad de hierro
elemental y contuniar esa primera fase hasta lograr unos niveles de
hemoglobina y hematocrito cercanos a los normales.
o Segunda fase
 No implica la variacion de la dosis, las formas farmaceuticas o la vía de
administración que es administrarlo por un tiempo equivalente al doble de
lo que nos demoramos para llegar a la hemoglobina y al hematocrito normal.
 Este tiempo doble es necesario para repletar los depositos, si solo damos
hierro hasta solo normalizar los niveles de hemoglobina y hematocrito
vamos a tener al poco tiempo otra vez el paciente anemico por que no
hemos compensado el hierro que se ha gastado en los depositos. Para estar
anemico ya se han gastado tanto el hierro circulante como el de los tejidos.
 Referencia: hb mayor de 7 mg/dl, esto es cuando es un deficit dietetico, por
que cuando hay otras causas como la perdida aguda sanguinea, o un
paciente que ha perdido sangre muchas veces de manera no detectable, y lo
ha perdido en grandes cantidades y muchas veces de manera cronica esos
paciente van a tener otro manejo.
 Desde el punto de vista del tto oral existen alternativas para reemplazar o no elegir a las
sales ferrosas, bien sea inorganicas u organicas. Por que
o No tolerabilidad adecuada de las sales ferrosas.
o La reacciones adversas derivadas dela sales ferrosas
 Pacientes pediatrico principalmente pero en general puede presentar
 Nausea
 Vomito
 Dolor epigastrico
 Sensacion de dolor tipo colico abdominal
 Estreñimiento
 Diarrea
 Pigmentacion de color amarilla o cafe en el esmalte dental, razon
por la cual en el paciente pediatrico que se encuentra en el periodo
de formacion de sus dientes deficinitvos, se recomienda que
despues de la adminsitracion (ellos son más amigos de los jarabes o
de las grageas), se haga un enjuague bucal con bicarbonato para
quelar el hiero que ha podido quedar remanente y evitar deposito
en esmalte dental

4.5
 Cuando tenemos ptes que presentan una baja tolerabilidad a la utilización de las formas
ferrosas de hierro se recurre a complejos hidrosolubles de monóxido de hierro?
o el hierro viene en forma de oxido en un complejo hidrosoluble unido a carbohidratos
de alto peso molecular
o ese CH de alto peso molecular es la maltosa, varias moléculas de maltosa alrededor
del hierro
o se denomina El hierro polimaltosado.
 Ventajas del Hierro polimaltosado:
o Mejor tolerabilidad que las sales inorgánicas de hierro
o Pocos efectos a nivel de TGI
o Tampoco es interferida su absorcion con la presencia de alimentos en el estomago o
intestino.
o La cantidad que se absorbe es regulada por el sistema de liberación del hierro de
ese complejo hidrosoluble y de la maltosa
o Tiene que ver con la cantidad de transferrina que este en plasma para usar ese
hierro liberado.
o A diferencia de la absorción de hierro de las sales ferrosas que se hace por
transporte activo y mientras exista la necesidad, asi no exista la necesidad fisiológica
de aumentar la absorcion de hierro ionico como es un sistema de transporte activo
el sigue transportando el hierro que le va llegando, incluso hay situacion en las
cuales se exceden los niveles de hierro plasmático y los niveles de hierro an ivel de
los tejidos, se produce la hemosiderosis, mientras que con esta forma de liberación y
entrega de hierro a la sangre solamente se va a limitar a los casos en que haya
transferrina disponible para ello.
o Este hierro no se deposita en el esmalte dental, por lo tanto no produce la
pigmnentaicon amarilla
o Evidentemente:
 Disminucion en la cantidad de hierro absorbida y disminucion en las rams de
las sales ferrosas.
 Preparados
o Parenteral
 La administracion parenteral de hierro esta indicada, se puede hacer por dos
vias
 Endovenosa
 Intramuscular
 Hay que tener en cuenta la duracion del tto y las ram, y el exceso de
adminitracion puede producir intoxicacion.
 Duración del tratamiento: 3-6 meses
 Efectos secundarios:
 Intoxicacion:
o irritacion tgi
o daño hepático
o muerte
 Los preparados parenterales se vana utilizar en aquellos pacientes que
tienen una disminucion considerable de las cifras dhemoglobina y

4.5
 hematocrito y que han perdido de manera crónica hierro y esto los ha
conducido a la anemia.
 Una vez identificada la causa de esta perdida cronica de anemia,
generalmente son pacientes que itenen hemoglobinas menores de 7, y si es
posible corregirla procedemos a la adminsitraicon delas distintas formas
parenterales de hierro
 Po rvía intramuscular utilizamos hierro dextran o una preparacion de hierro
sorbitol + acido citrico.
 Por vía endovenosa tambien se puede utilizar el hierro dextran o un
preparado de hidroxido de hierro son sacarato?
 La finalidad de usar la vía parenteral
 Se aplica en infusion continua en ssn y la vnetja es que podemos con
base en el calculo de la s necesidades de hierro podemos administrar
una dosis total orientada a corregir los niveles de hb y hematocrito y
a llenar los depositos tisulares, entonce saplicamos toda la dosis
requerida de una sola vez cuando lo hacemos por via endovenosa,
 Es distinto cuando utilizamos la vía intramuscular
 Por cualquiera de las dos vías se pueden presentar ram
 Im:
o Dolor local
o Inflamacion
o Nausea
o Vomito
o Rx febril
o Artralgias
o Reacciondes de hps
 Mas frecuente: urticaria, exantema y rara vez shock
anafilactico.
o Se recomienda que cuando se va a utilizar preparados de
hierro parenteral previamente se haga una pequeña prueba
de sensibilidad con el preparado en paciente socn historial
claro de hps o alergia o con antecedentes de aplicacion de
preparados de hierro parenteral.
o Localmente tambien es el tatuaje en la piel, por encima de
los sitios de inyeccion se produce una pigmentacion gris cafe
que es permanente yq ue es esteticamente incomoda
 Iv
o Rx febril
o Escalofrio
o Nausea
o Vomito

4.5
 o Tromboflebitis

o Anemia por deficiencia de Vitamina B12

o Caracteristicas generales
o La deficiencia de vitamina B12 y de acido folico producen un tipo de anemia que se ha
denominado para ambos casos: megaloblastica.
o Anemia megaloblástica es simplemente un dx de laboratorio, por la viosualizacion de la
forma de los globulos rojos, al microscopio no se puede saber cual de las dos es.
o Los megaloblastos son células inmaduras redondas y palidas px en MO por que la señal es
que hay deficit de B 12 o de acido folico, el organismo le dice a la médula hayq ue seguir
produciendo GR pero no tiene vitamina B12 y acido folico y salen imperfectos.
o La palidez se traduce en hipocromia enel informe del laboratorio, la intensidad de palidez se
traduce en cruces, numero de megalobastos por campo tambien se traduce en cruces
tambien.
o Diferente es la forma del globulo rojo en la anemia por deficiencia de hierro, tambien la
medula osea tiene que producir GR de acuerdo a la materia prima, si no tiene suficiente
cantidad de hierro le toca producir GR defectuosos y conuna capacidad disminuida para el
transporte de oxigeno igual que los megaloblastos, se tienen unos globulos redondeados,
pequeños, esfericos que se llaman microcitos. Ed acuerdo al numero de microcitos por
campo se traduce en cruces. Y se señala la hipocromia por la disminucion de la presencia del
grupo hemo.
o Requerimientos minimos
 1-2 μgr / dl
 Entre 1 y 2 micro gramos al dia.
o Farmacocinética

4.5
  El aporte dietetico d ela vitamina B12 varia entre 200 y 400 microgramos de los cualessolamente
se utilizan 1 a 2, se absorben cantidades variables entre 20 y 40 microgramos, el resto se
acumula o deposita en los tejidos, particularmente en el higado, y ahi se pueden almacenar
cantidades como entre 300 y 5000 microgramos
 Estos significa que el almacenamiento es muy importante, y grande, cualqueire tiempo que
dejemos de ingerir de viamina B12 necesitamos mucho tiempo para que se manifieste la anemia.
 Este tipo de anemia tambien se denomia anemia perniciosa. Una de las ppales fuentes de
vitamina B12 son las carnes paticularmente el higado, huevos y productos lacteos.
 Puede dar tambien en vegetarianos estrictos (ni lacteos, ni carnes ni huevos)
 La vitamina B 12 tambien se denomina cobalamina, y tambien se denomina factor extrinseco.
Por que se ha visto durante la absorcin de la vitamina b12 que una vez liberada ella de los
alimentos tiene que unirse a una glucoproteina endogena que esta localizada en las células
parietales de la mucosa gástrica que se denomina factor intrinseco, y este factor es
indispensable que se una a la vitamina B 12 para que este complejo vitamina b12 glucoproteina
pueda ser reconocida por los receptores a nivel del ileon, y se absorba. La vitamina B12 se libera
de la glucoproteina post receptor y pasa a la sangre.
 Alli hay un transportador que es la transcobalamina 2 yq ue es la encargada de llevarla hacia os
tejidos y esta vitamina B12 se une a receptores especificos en la membrana de los eritrocitos.
 Los eritrocitos necesitab vitamina B12 para que el acido tetrahidrofolico o acido folico este en
forma activa.
 El acido dihidrofolico por una reductasa de acido folico, se transforma en tetrahidrofolato y de
ahi se deriva una serie de grupos folatos que son indispensalbes para el transporte de carbonos
para la sintesis de purinas que son esenciales para la formacion del DNA.
 Por lo tanto asi se explica por que la deficiencia de vitamina B12 puede producir anemia
caracteristica.

o Deficiencia de B12
o Anormalidad en la replicacion del DNA
o Incapacidad de division nuclear
o Para diferenciar uno dice: anemia megaloblástica, entonces uno esta dudando entre una
deficiencia de acido folico y una deficiencia de vitamina B12, los ás fácil es mirar los niveles
plasmáticos de vitamina B12, y los niveles plamáticos de ácido folico.
o Determinar B 12 en plasma 200-900 pg/ml
o Si no hay sintomas clionicos asociados es muy dificil decir, desde el punto de vista
microscopico de que tipo es la anemia megaloblástica.
o Hay signos y sintomas asociados que se pueden presentar con el deficit de vitamina B 12 que
no se presentan con el deficit de acivod folico.

4.5
o Efectos del deficit de B12
o Neurológico
 Neuropatia
 Predominantemente de tipo periferico
 Alteracion del sentido de posicion
 Manifestaciones de ataxia
 Baja memoria
 Manifestaciones psiquiatricas
 Alucinaciones
o Se han asociado con el deficit en la formacion de mielina, a nivel de nervios
particularmente perifericos
o Se produce una desmielinizacion.
o Digestivo
 Glositis
 Epigastralgia
 Estreñimiento
 Diarrea
o Hematopoyetico
 Anemia
 Si hay deficiencia de vitamina B12 no se vana a formar los cofactores de folatos,
necesarios para la sintesis de DNA.

 Se va a producir el déficit en la produccion de metionina (un aminoácido esencial

importante)
 Es posible que la deficiencia de la vitamina B12 se pueda corregir no con el complemento de
vitamina B 12 sino con muy altas dosis de ácido folico, refleja en que el acido folico no nos
resuelve estas manifestaciones particularmente las neurológicas, las digestivas y las
hematopoyeticas me las resuelve, con las neurologicas si existen entonces podemos
deterner su progresión, pero muy dificilmente las podemos regresar.
o Fármacos

Fármacos
Cianocobalamina
Hidroxicobalamina
o El tratamiento se hace con suplemento exogeno de formas de vitamina B 12, las formas
activas de Vitamina B12 en el humano interiormente son diferentes a estas.
o Y las formas activas son

4.5
  Desoxiadenilcobalamina
 Metilcobalamina
o Los preparados que son
 Cianocobalamina
 Hidroxicobalamina
 Se convierten enzimaticamente en estas dos formas activas que les he mencionado.
o Cuando debemos tratar a los pacientes que tienen deficiencia de la vitamina B12
 Independientemente del grado de anemia, y se debe a que si no se trata estos
pacientes vana a progresar a un cuadro donde va a predominar el componente
sintomático que afecta fundamentalmente el funcionamiento del sistema nervioso.
o Aparte de la disminucion del a ingesta dietaria hay otras causas más frecuentes de anemia
por deficiencia de vitamina B12
 Por que la deficiencia dietaria requiere mucho tiempo y no es frecuente que ocurra,
sin embargo es más frecuente en pacientes gastrectomizados en un porcentaje
importnate por que van a disminuir la produccion de factor intrínseco.
 Las enfermedades inflamatorias del intestino.
 Sindromes de mala absorcion.
 El tratamiento se puede hacer con cualqueira de los fármacos
 Se prefiere muchas veces la hidroxicobalamina por que se une en mayor
proporcion a las proteinas plasmátias y tiene una mayor vida media.
o Rams
o Son fármacos con una muy buena tolerabilidad.
o Hipersensibilidad
o Son las reacciones más frecuentes.
o Principios del tratamiento
o Aplicaciones del preparado se hace por vía parenteral intramuscular,
o Dosis varia segun el grado de disfuncion dela hemoglobina y hematocrito.
o Entre 100 y 1000 miligramos diarios cada tres días por dos semanas, lueog viene un
tratamiento de sosten de 100 a 200 miligramos 1 vez a l mes y se considera que es un
tratamiento de por vida en aquellos casos donde no se pueda resolver las causas
frecuentes de esta vitamina B12.

o Interacciones
o Clotrimazol
o Antagonista hematopoyético

4.5
o Anemia Por Deficiencia De Acido Fólico
(Acido Pteroilglutamico)
o Generalidades
o Es importante para producir cofactores de folatos que nos van a permitir la sintesis de
aminoácidos, de purinas que son bases nitrogenadas que serviran para la formacion de DNA
o Si estos dihidrofolatos no se convierten en tetrahidrofolatos no se formaran los cofactores
de acido folico necesarios. Y este paso está mediado por una dihidrofolato reductasa.
o Esta conversion enzimática es sensible a las acciones de algunos fármacos producen algunas
interacciones farmacológicas.
o Requerimientos diarios 25-50 μg/dl, la dieta aporta entre 400 - 500 μg/dl, y la absorcion
varia entre 50 y 200 μg/dl
o Es posible que las mujeres embarazadas requieran un suplemento adicional de ácido fólico.
o Embarazo y lactantes 100-200 μg/dl
o Podemos encontrar preparados de hierro de sales ferrosas con ácido fólico.
o Tambien hay preparados de hierro polimaltosado, solo o con el ácido fólico.
o Farmacocinética
o El ácido folico tambien es tomado en la dieta en forma de poliglutamato
o Los folatos de alimentos: ploglutamatos, enzimaticamente es transformado en su forma de
monoglutamato para ser absorbido.
o Absorcion: intestino delgado
o Transporte: metiltetrahidrofolatos: tejidos
o Deficiencia
o Puede crear tres problemas
 Anemia
 En el feto ocasiona alteraciones en la formacion del tubo neural.
 Por eso se dan suplementos de ácido fólico en mujeres embarazadas.
 Es un factor de riesgo para enfermedad vascular.
o Concentracion normal de folatos en plasma: 4-20 ng/ml
o Afectan la absorcion del ácido folico
 Enfermedades del intestino delgado
 Alcoholismo
 Enfermedades hepáticas
 Farmacos
 Inhibidores de la dihidrofolato reductasa.
o Tratamiento
o Se hace de acuerdo a las necesidades y la forma farmaceutica

4.5
 o Es muy raro que se tenga que recurrir a las formas parenterales de acido folico, el
tratamiento ha sido efectivo con la dosis de 1 mg al día.
o El ácido folico viene en tabletas para administracion oral.
o Tambien viene en soluciones inyectables para administracion por vía parenteral.
o El acido folico que esta presente en las tabletas viene en forma de monoglutamato
 Para facilitar su absorcion.
 Hayq ue tener en cuenta que los pacientes que han sido sometidos a dialisis renal
hacen deficit de acido folico por lo tanto deben recibir suplementos.
o Hay algunos fármacos que disminuyen la absorcion de ácido folico.
 Hidantoinas
 Anticonceptivos hormonales
 Isoniazida
o Hay unos fármacos que pueden inhibir la dihidro y la tetrahidrofolato reductasa en la celula
humana como son
 Trimetoprin
 Pirimetamina
 Metrotexate
 Pacientes sometidos a esta terapia se requieren suplementos de ácido fólico.
o El ácido folinico viene tambien para adminsitracion oral y parenteral.
o Se aconseja que si bien en acido folico esta indicado para el manejo de la anemia del ácido
folico se recomienda hacer profilaxis
 Pacientes con enfermedad hepatica
 Pacientes sometidos a dialisis renal
 Pacientes alcoholicos
 Recien nacido pretermino
 Mujer embarazada.

Fármacos
Acido folico Oral
Parenteral
Acido Oral
folinico Parenteral

o Interacciones
o Hidantoinas
o Anticonceptivos hormonales
o Isoniazidas
o TMTP
o Pirimetamina
o Metrotexate

4.5
 ERITROPOYETINA
o Generalidades
o Glucoproteinas de 165 aas
o PM 300000 D
o Cromosoma 7
o Se produce principalmente en la corteza renal.
o Principal estímulo
 Hipoxia del intersticio y corteza renal
o Pertenece a los factores de crecimiento hematopoyectico.
o Estimula la proliferacion y la maduracion de los globulos rojos
o Induce la formacion de reticulocitos que es una respuesta importante temprana para valorar
la anemia carencial.
o Una primera forma para acercarse a una buena respuesta es el aumento o incremento de los
reticulocitos que se producen alrededor del décimo día (aumentan progresivamente)
o Hoy en dia hay uso de eritopoyetina y es la eritopoyetina recombinante humana y se obtiene
por ténicas de recombinacion del DNA.

o Farmacocinética
o Uso solo por vía parenteral
 Endovenosa
 VMB 4-12 horas
 Subcutánea:
 BD 5-10%
 VMB: 18 horas
 Dura 4 dias
o Se une a receptores específicos en el globulo rojo, se va administrar para corregir la anemia
siempre y cuando no este comprometida la respuesta en la medula osea y no existe anemia
ferropenica, si hay anemia ferropenica primero debe corregirse
o Que no se comprometa la capacidad funcional de la medula osea quiere decir que
 La médula osea puede estar comprometida en caso de la anemia aplásica
 Sindrome mielodisplásicos
 Tumores
 Desordenes mieloproliferativos
o Eritropoyetina aislada es metabolizada en el hígado
o Solo se elimina 10% sin cambios en la orina

4.5
o Uso clinico
o Cuando estan disminuidas
 Pacientes que relizan la funcion renal.
 Pacientes con insuficiencia renal cronica.
o Entre mayor sea la intensidad de la anemia por causa del deficit de eritropoyetina mayor va
a ser el déficit de hemoglobina y de hematocrito y mayores seran los requerimientos de
estos.
o El tratamiento se hace utilizando de 50 a 150 unidadespor vía endovenosa o vía subcutánea
3 veces por semana.
o La respuesta en las anemias diferentes al deficit de eritropoyetina es menor
o Los pacientes con VIH sida hacen anemia, los pacientes con desordenes mieloproliferativos
hacen anemias, pacientes con mieloma múltiple, presencia o invasion tumoral de la médula
osea,
o Rams
o HTA 33%
 Contraindicacion de uso en la HTA no controlada
o Sindrome gripal
o Empeora EKG
o Trombosis
o Fistulas AV
o Pacientes sometidos a dialisis
o Deficiencia de Fe++
o Doping

CONTROL
FARMACOLÓGICO DEL
DOLOR Y LA
INFLAMACIÓN

4.5
 Las primeras sustancias endogenas que se les reconocio un efecto antiinflamatorio fueron uans
hormonas que pertenecen al grupo de los esteroides y se llaman esteroides por que estan
emparentados con la estructuras del colesterol
 Esteroides viene de la palabra esterol, y el colesterol es un componente lipidico de la familia de los
esteroles. Por eso las hormonas esteroideas tienen una estructura básica que es el nucleo del
ciclopentano perhidrofenantreno.
 Los glucocorticoides hacen parte de las hormonas que se producen en la corteza suprarenal se les
identifico como primera sustancia que producen efectos antiinflamatorios. Estas no las vamos a ver
hoy.
 Tambien hay derivados naturales o sinteticos emparentados con las suprarrenales para el manejo de
la inflamación.
 Posteriormente aparecen unas sustancias sinteticas que tambien son utiles en el control de la
respuesta inflamatoria pero a diferencia de los corticoides tenian un efecto adicional muy
importante un efecto analgésico, entonces se le empezo a denominar y para diferenciarlos de los
primeros como fármacos analgésicos antiinflamatorios no esteroideos. No tienen ninguna relacion
estructural con los esteroides, y tienen efecto antiinflamatorio y efectos analgésicos

o Inflamación
o Conjunto de respuestas de los tejidosvivos que modifican el estado homeostático a nivel de
la sangre y el tejido conectivo y ocasiona unos cambios vasculares encaminados a eliminar el
agente agresory a reparar el daño.
o Mecanismo de defensa contra agresores internos y externos pero tambien intenta reparar el
daño tisular resultante de este daño.
o Efectos generales del proceso inflamatorio

4.5
  Las células de la respuesta celular tienen granulos en su interior que liberan sustancias
mediadoras de las respuesta inflamatoria y ademas de las respuestas celulares hay respuestas
humorales mediante la quimiotaxis por ejemplo y se produce una respuesta tisular.

o Mediadores de la respuesta inflamatoria aguda

Sustancia / Vasodilatacion Permeabilidad Quimiotaxis dolor
efecto vascular
Histamina ++ +++ - 
Serotonina  + - +
Bradicinina +++ + - +++
Prostaglandina +++ + ++ ++
Leucotrienos  +++ +++ -

 Si miramos algunas de las sustancias mediadoras de la respuesta inflamatoria aguda, por que hay
otras que no son estas.
 Esta tabla muestra diferencias de estructuras vasculares y de estructuras nerviosas.
 Vasodilatacion:
o Quienes más contribuyen a la vasodilatacion son la bradicinina, y las prostaglandinas.
o En segundo lugar como intensidad de la respuesta: la histamina.

4.5
 o La serotonina y leucotrienos tienen un papel menor.
 Permeabilidad vascular
o Histamina
 Ademas de producir vasodilatacion puede producir permeabilidad vascular.
 Protragonista importante de un proceso inflamatorio y en alguna proporcion del
dolor.
o Leucotrienos
 Quimiotaxis
o Leucotrienos
o Prostaglandinas
 Dolor
o Bradicinina
o Prostaglandinas
o Serotonina: tambien es otro propulsor de respuesta dolorosa.
 Cuando veamos más adelante los analgésicos opioides vamos a tener relacion
con ellos.

Elementos de las respuesta inflamatoria

4.5
 En muchas ocasiones tenemos dificiltad para producir una separacion clara entre la respuesta
inflamatoria aislada y la respuesta dolorosa aislada, hay muchos factores que producen daño
tisular,estan acompañados de respuestas que implican desde luego la mediacion celular, implica la
participacion de unas sustancias mediadoras que van a producir efectos deletereos sobre los tejidos,
y final mente producen inflamacion y dolor.
 Tenemos celulas muy bien identificadas, superoxidos y radicales libres, libearacion y produccion de
autacoices, liberacion de enzimas proteoliticas contenidas en los lisosomas para contribuir a la
respuesta inflamatoria
 La produccion de superoxidos, la liberacion de enzikmas liticas, como tambien leucotrienos y
protaglenditas don mediadores de la repsuesta inflamatoria.
 Las prostaglandinas estan mediando la respuesta dolorosa
 Ero veamos tambien el otro componente que es el de dolor.

 Dolor
o Es una sensacion y experiencia emocional desagradables asociado a daño tisular real o
potencial.
o Tipos de dolor
 Nociceptivo

4.5
  Somatico
 visceral
 Neuropático
 Psicógeno
o Manejo del dolor
 Disminuir la inflamación en el sitio de daño tisular
 Disminuyendo la informacion sensorial donde se produce directamente el
daño tisular.
 Modulando la transmision en el SNC desde la periferia.
 Modificando las respuestas emocionales producidas por el dolor.

AINES
 Fármacos analgésicos y AINES

 Si bien pertenecen a grupos definidos, entre estos grupos no hay mucha relacion estructural, hay un
sinnumero de fármacos que componen este grupo, es uno de los medicamentos más prescritos y
que tienen el mayor grado de automedicacion.
 Cuando se produce un estimulo nocivo se producen daños en la membrana celular, esto produce
liberacion de los principales constituyentes de la membrana celular, en estos productos que se van

4.5
 liberanco actua la fosfolipasa A2, cuando esta enzima actua sobre los fosfolipidos Se produce el acido
araquidónico.
 El ácido araquidonico va a ser sustrato para dos sistemas enzimáticos
o El sistema de la COX
 Conformado por dos isoenzimas:
 Al menos a nivel de tejidos perifericos,
 COX 1
 COX 2
 Al principio se llamo prostaciclina H sintetasa.
 Por la vía de la ciclooxigenasa se originaran unos productos intermedios que son
relativamente inestables que son la prostaglandina G y la prostaglandina H2
 Pero a partir de estas prostaglandinas y por diferentes vías enzimaticas se
originan otro tipo de prostaglandinas como son
o Las prostaglandinas D, E, F, la prostaciclina o protaglandina I y la
prostaglandina F2a.
o Se ha indentificado un factor activador de la lipooxigenasa y como resultado de esto actua
sobre el ácido araquidónico y sintetiza leucotrienos.
 El primero de ellos el papa de todos es el leucotrieno A4.
 Y apartir de este y pos diferentes vías enzimáticas se originan los restantes
leucotrienos B4, C4, D4 Y E4.
o A Partir de la prostaglandina H y por una vía enzimática distinta, de la que se originan la
mayor parte d elas prostaglandinas se origina el tromboxano A2.
 Sobre la prostaglandina H2 actua la tromboxano sintetasa.
 Normalmente hay un recambio de los componentes lipidicos de la membrana celular, este origina
que liberen pequeñas cantidades de fosfolipidos, por eso esta la fosfolipasa A2C, esta empequeña
cantidad origina pequeñas cantidades de ácido araquidónico, y sobre este ácido araquidónico, actua
la ciclooxigenasa 1.
 Esta COX 1 actua sobre endoperoxidos ciclicos iniciales originando prastaglandina G2 y H2 y originan
una serie de prostaglandinas particularmente de tipo E, que estan haciendo parte de procesos
fisiologicos y hemostaticos normales en diferentes tejidos, esta COX1 esta constituyendo parte de la
membrana celular y por eso esta se denomina constitutiva.
 Cuando hay daño celular el incremento de la liberacion de fosfolipidos produce un incremento
importante en la actividad de la fosfolipasa A2C y se incrementan notablemente las concentraciones
de ácido araquidonico, sustrato suficiente para la ciclooxigenasa y para la lipooxigenasa.
 Otra isoenzima de la ciclooxigenasa es la COX 2, en general se dice que la COX 2 no es constitutiva, es
decir no hace parte de procesos homeostáticos normales del organismo en los direfentes tejidos,
puede ser constitutivas en algunos tejidos con alguna función importante como es:
o En el endotelio vascular
o Riñon
o Encéfalo

4.5
 o Pero cuando se incrementan las cantidades de ácido araquidónico, cuando hay un estímulo
nocivo (no en situacion esnormales) se induce la sitnesis de la COX 2 normalmente la cox 2
no está presente en muchos tejidos haciendo parte de funciones homeostaticas como si lo
hace la COX 1
o Esta cox 2 cuando hay un incremento del ácido araquidonico aumenta entre 18-20 veces su
concetracion intracelular, y esta concentracion aumentada de la cox 2 tiene como resultado
la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias que van a ser medidadoras de las respuestas
de tipo inflamatorio
o Por lo tanto tenemos dos tipos de prostaglandinas
 Constitutivas, fruto de la accion de la cox 1
 Proinflamatoria: por aumento de la cox 2 inducida por el aumento de las
concentraciones de ácido araquidonico cuando hay daño a nivel de la mucosa.
o Las concentraciones elevadas de ácido araquidonico pueden inducir las concentraciones de
 COX – 1
 COX – 2
 Lipooxigenasa
o Vemos como leucotrienos y prostaglandinas proinflamatorias van a contribuir a ser
mediadores de la inflamación.

 Aines inbiden competitivamente la cox 1 y cox 2 en tejidos

perifericos
o COXS
o Compiten con el ácido araquidónico por unirse al sitio activo de la COX 1 y de la COX
2
o Estamos hablando de los que ocurre principalemtne a nivel de tejidos periféricos, no
estamos hablando a nivel de encéfalo o de medula espinal
 COX1
 Constitutiva
o Media la produccion de PGS citoprotectoras, mantienen y
protegen la función de algunos órganos. Particularmente
encontramos las prostaglandinas de tipo E, pero no son las
únicas.
 Riñon E2
 Producen vasodilatacion de la circulacion
intrarenal.
 Mejoran la perfusion intrarrenal

4.5
  Estan pg de tipo E estan promoviendo la
excreción de sodio y secundariamente de
agua,
 Plaquetas
 En la mama de las prostaglandinas actua la
tromboxano sintetasa y se produce la
tromboxano A2.
 Este tiene un efecto de promover la
agregación plaquetaria. Y este es un
mecanismo homeostático protector por que
disminuye el sangrado y la primera rta es la
activacion y la agregación plaquetaria.
 M. Liso vascular
 Celulas endoteliales
 Todos conocemos el efecto de la protaciclina, que es
la PGI2 que tiene efectos de vasodilatacion y de
mantener la integridad del endotelio vascular.
 Por esta razon se demonima citoprotectoras y su
síntesis es permanente.
 COX 2
 Inducible
o Promueve la formacion de PGS proinflamatorias
 Inflamación
 Mutagenesis

4.5
  Cox 1
o Disminuyen la secrecion de ácido clorhidrico
o Promieven la pruduccion de moco
o Vasodilatacion de la mucosa y submucosa
 Aumenta el aporte sanguineo y mejora la oxigenación de la mucosa y la
submucosa.
o Incrementa la produccion de bicarbonato.
o Si los aines se unen al sitio activo de la cox 1
 La inhiben
 El resultado es lo contrario: se van a perder las funciones citoprotectoras de
estas prostaglandinas.
 Se inhiben la agregacion plaquetaria
 Va a ver liberacion de la actividad del endotelio vascular
 No hay una vasodilatacion importante y en algunos casos hay una
vasoconstriccion a nivel intrarrenal, afectandose la integridad renal, se retiene
sodio y agua, se pierden los efectos beneficos de las prostaglandinas E a nviel de
la mucosa gástrica.
 Esto se manifiesta como algunas de las reacciones adversas que tienen los
AINES.
 Isoenzimas COX-1 1992
o Constitutiva tisular
o Cromosoma 9
o Regula procesos homeostáticos
o Mantiene por mayor tiempo

4.5
 o Se encuentra prioncipalmente en:
 Estomago
 Riñon
 Plaquetas
 Endotelio vascular.
o Promueve la formacionde prostanoides con efectos homeostáticos tisulares y vasculares
 Prostaglandinas
o Protanoides = efecto citoprotectores en la mucosa gástrica.
o Efectos de la inhibicion
 Lesión de la mucosa gástrica
 Alteracion de la funciones renal
 Tendencia al sangrado por Inhiben la agregación plaquetaria.
o Cuando se aumenta la concentracion de AA su incremento no es proporcional, respecto a la
COX 1, aumenta solo 2 a 4 veces su concentración basal.
o Efectos resultantes de la inhibición de COX-1
 Lesion de la mucosa gástrica
 Alteracion de la funcion renal
 Tendencia al sagrado por la inhibicion de la agregación plaquetaria.
 Alteracion del tono y de la integridad del endotelio vascular.

 Isoenzimas COX-2
o Cuando hay unos estímulos importantes para inducir la cox 2, esta tambien es inhibida por
los aines, la respuesta es antiinflamatoria.

4.5
 o El principal pero no el único mecanismo de accion que tienen los aines esla inhibicion de la
COX 2 como mecanismo antiinflamatorio.
o La inhibicion de la COX 2 tambien puede producir un efecto analgésico por que las
prostaglandinas son tambien unas mediadoras de la amplificacion de la sensacion dolorosa.
 En las terminaciones nerviosas libres existen receptores para prostaglandinas.
o Inducida por estimulos proinflamatorios
 Citoquinas, toxinas.
o Expresan en cromosoma 1
o Induccion es en forma transitoria mientras dura la noxa o estimulo que causa daño
o Aumenta entre 10 a 18 veces su concentración cuando hay presencia el estimulo de injuria.
o Inducción rápida
o Sitio activo parecido al de la COX 1 pero se diferencian en la secuencia de un aminoácido, y ,
Sitio activo con mayor dimension espacial la cox 2.
o Promueve la formacion de PGS proinflamatorias
o No se expresa en la mucosa gástrica
o Expresión constitutiva renal, encefalica y en el endotelio vascular.
o A nivel del endotelio la cox 2 es la encargada de promover la sínteis sde prostaciclinas, la
protaglandina I2.
o Efectos de la inhibicion
 Menor interferencia en la producciond e prostaglandinas renales que regulan la
hemostasis renal.
 No afecta Pgs con efecto citoprotector en la mucosa gástrica.
 No efectos antiplaquetarios
 Induce la apoptosis celular.
 Isoenzimas COX-3
o Del gen que codifica COX – 1
o Estructura y funcion diferente que la COX 1
o Presencia particular en SNC
o Mediador de la respuesta febril y dolorosa
o Participa en la síntesis de prostaglandinas que estan mediando la respuesta febril y dolorosa.
o Hay aines que a nivel del sistema nervioso central, inhiben la enzima cox 3
o La respuesta dolorosa a nivel subcortical tambien esta mediada por prstaglandinas de tipo E
o La respuesta febril tambien esta inducida por el aumento en la producción de prostaglandina
E2 a nivel de la region del hipotálamo, con efecto regulador de la termpoeratura corporal.
o Lospirogenos endogenos que son capaces de atravezar la barrera hematoencefálica, y lo
exogenos van a llegar alrededor del hipotálamo y alli estimulan la sintesis de prostaglandinas
y estas actuan sobre receptores específicos a nivel del hipotálamo y se incrementa la
temperatura corporal.
o Por lo tanto no es dificil imaginar que los aines tienen la capacidad de inhibir a la cox 3
o Resuultado
 Disminucion dela temperatura corporal

4.5
  Mediador de la respuesta a los estimulso de dolor.
o A nivel encefálico tambien hay expresion de COX 1 y COX 2, pero en una concentracion y
niveles más bajos que los que hay a nivel de los tejidos perifericos, COX 1 y 2 tambien
estaran mediando la respuesta febril pero el principal responsable es la COX 3
 Accciones proinflamatorias de radicales superoxido
o Aumento de la permeabilidad vascular
o Estimula la biosintesis de PGS proinflamatorias, otro factor que induce el aumento de las
cocnetraciones de COX 2 es la presencia de oxigenos, radicales libre y superóxidos.
o Promueve la quimiotaxis de celulas proinflamatorias.
o Aumenta la produccion de enzimas lisosomales: tienen efecto proteolítico y esto
desencadena una rta de tipo inflamatorio.
o Produccion de lesiones celulares y necrosis tisular.
 Mecanismo de accion de los AINES
o Otros mecanismo de acccion adicionales: lo tienen algunos AINES, no son todos. Hacen que
se planteen algunas hipotesis de diferencia.
 Muy posible que todos lo AINES ejerzan un efectoanalgésico comparable.
 Se diferencian en la intensidad del efecto antiinflamatorio.
 Por que algunos de ellos tienen mecanismos diferentes. No quiere decir que
algunos de ellos inhiban la ciclooxigenasa y todos de estos.
o Inhiben competitivamente la sintesis de PGs
 Distinguen dos grupos de AINES importantes:
 Inhiben la sintesis de prostaglandinas
 Aquellos que se unen a la COX de manera irreversible
 Aquellos que lo hacen de manera reversible
 Se esperaria que los que se unen al sitio activo de la enzima de manera irreversible
duraran mucho más tiempo unido a ellos,
o Inhiben la migracion de LC, PMFN, mastocitos, y macrofagos.
o Bloquean receptores perifericos de Pgs
 A nivel tisular particularmente en las terminaciones nerviosas.
o Disminuyen la produccion de Ils
 IL 1 E IL 6 que son importantes en la rta inflamatoria
o Desacoplan la fosforilacion oxidativa
o Disminuyen la produccion de radicales libres y superoxido
 Pueden unirse y barrerlos del sitio de donde estan acumulados.
o Adsorcion de radicales libre de oxigeno
o Inhiben la ahderencia de granulocitos a vasos lesionados
o Estabilizan membranas lisosomales
o Impiden la activacion de proteasas tisulares
o Disminuyen la sensibilidad de vasos sanguíneos, bradiquinina e histamina
o Estimulacion de la COX 1 por Aines.

4.5
 o El oxido nitrico estimula la actividad de COX 1
o Promueven la produccion ed Prostaglandina E2 y esta tiene efecto citoprotector
parciularmente en la mucosa gástrica
o Y a se han creado por ejemplo en europa moleculas de AINES donadoras de oxido nitrico.
o
 Inhibicion de los AINES sobre el sistema COX
o Predominantemente Inhibidores selectivos COX-1
 Piroxicam
 ASA
 Sulindac
o Inhibicion equiselectiva de COX
 Naproxeno
 Ibuprofeno
 Tenoxicam
 Mefenamato
o Predominantemente inhibidores selectios de COX-2
o Todos los AINES son capaces de inhibir a COX 1 y COX 2
o Pero varian en su selectividad.
o Un fármaco que inhiba predominantemente COX 2 y menos COX 1 tendra menos efectos
adversos.
o No quiere decir que representa ninguna diferencia en el efecto analgésico ni enel efecto
antiinflamatorio derivado de la inhibicion de prostagladinas proinflamatorias, este no quiere
decir que este es mejor analgésico que este, pero tiene utilidad desde el punto de vista de
reacciones adversas.
o Uds van a ver que son acidos organicos, que se comportan como acidos débiles,esto tiene
un interes desde el punto de vista farmacologico duranto los procesos de absorcion por vía
oral, el graod de solubilidad en diferentes pHs, cuando hay procesos de daño tisular o hay rta
inflamtoria hay cambios en el Ph y el pH es más ácido en comparacion con el pH sanguíneo. Y
esto va a facilitar el acceso a los sitios de inflamacion en razon a la proporcion en su forma
ionizada y no ionizada.
 Fármacos
Fármacos
Acidos salicilicos No acetilados Salicilato de metilo
Salicilato de colina
Trisalicilato de
magnesio
Salicilato de sodio
Diflunisal
Sulfazalazina
Acetilados Acido Acetilsalicilico
Acetilsalicilato de lisina

4.5
Derivados del acido Indometacina
acético Diclofenac
Aceclofenac
Ketorolac
Sulindac
Bendazac
Etodolac
Fentiazac
Acido fenilantranilicos Ac. Flufenamico
(Fenamatos) Ac. Mefenamico
Ac. Meclofenamico
Ac. Tolfenamico
Ac. Etofenamico
Ac. Fenilpropionico Ibuprofeno
Naproxeno
Ketoprofeno
Flurbiprofeno
Fenprofeno
Pirprofeno
Fenoprofeno
Tiaprofeno
Surprofeno
Carprofeno
Endoprofeno
Derivados del acido Pirazolonas Fenilbutazona
Enolico Apaxona *
Azopropazona *
Dipirona * (sodica y
magnesica)
Feprazona
Pirazolona
Clofezona
Enoxicam Piroxicam
Tenoxcam
Isoxicam
Sudoxicam
Meloxicam
Sulfonamidas Metanofulfonalididas Nimesulida
Alcanonas Nabumetona
(Profármaco)
Coxibes o coxibicos Rofecoxib*
Celecoxib
Paracoxib
Valdecoxib
Etoricoxib
Lumiracoxib

4.5
 No acetilados
o Estos ya no se encuentran
o Todos tenian administración por vía parenteral.
o Por sus rams y baja tolerabilidad han sido reemplazados pr otras alteranativas más seguras.
o Existen hoy en día
 Diflunisal
 Sulfazalasina
o En teoria todos los AINES tienen efecto analgésico, antifinflamtorio y antipiretico
o Pero en lña clinica no se utilizan indistintamente todos los aines para el manejo de la fiebre
o El diflunizal es uno de los ejemplos de los fármacos que tienen efecto analgésico
antiinflamatorio, pero no tiene efecto antipirético.
o Vamos a ver una explciacion farmacológica de por que muchos AINES teniendo de referencia
el efecto antipirético, en la clinica en realidad no lo tienen.
 Esto se da por que
 Dificultad para atravesar la barrera hematoencefálica
 Lo pueden hacer si aumentamos las dosis pero a la vez aumentamos la
intensidad de reacciones adversas dependientes de la dosis.
 Acetilados
o Destacamos ASA
 Importante desde el punto de vista farmacologico, mecanismo de accion y rams.
 La presencia del gurpo acetilo le permite que cuando el asa se une al sitio activo de
la enzima (particularmente de COX1) por que lo hace para ambos: COX1 y COX 2
 Acetila los grupos de union de los aminoacidos al sitio activo de la enzima y esa es
una union que dura un tiempo importante, y produce un bloqueo o una inhibicion de
tipo irreversible.
 Derivados del ácido acético
o A excepcion de la indometacina que fue el primer derivado de este grupo, ya no seutiliza en
la clinica porque tiene indicaciones muy específicas, pero desafortunadamente las rams
llevarona que aparecieron otros más seguros.
 Fenamatos
 Emparentados con el ácido fenilpropionico o propionatos
o Terminan en Feno.
 Derivados del aácido benzoico
o Dos subgrupos
 Pirazolonas

4.5
  La fenil butazona fue el modelo.
 Luego aparecio la oxifenbutazona
 Disponibles actualmente en el pais
o Apaxona *
o Azopropazona *
o Dipirona *
 hay una tendencia a utilizar de una manera reducida y en situaciones muy
específicas estas pirazolonas, y veremos que una de las pricipales razones
son los efectos inteseables a nivel hematologico. Pero aun nosotros tenemos
preparados de dipirona. Que colocan 2 gr cada 6 horas.
 Puede que no sea un efecto idiosincratico sino que este relacionado con la
dosis, el principal riesgo es la agranulocitosis
 Enoxicam
 Tenoxicam
 Piroxicam
 Meloxicam
 Sulfonamidas
o Metanofulfonalididas
 Representante: Nimesulida
 Alcanonas
o Pertenece al grupo quimico de las cetonas.
o Por una elemental reaccion quimica una cetona se convierte en ácido.
o La Nabumetona se admisnitra como un profármaco
 Se da en forma de cetona por que
 No tiene activdad farmacologica y no produce efectos adversos sobre la
mucosa gástrica. Por ue inhiben la cox
 Pero algunos aines no solo causal lesion en la mucosa por que inhiban Cox
sino por que actuan directamente en las células de la mucosa gástrica.
 Coxibs
o Inhiben a cox 2 con mayor selectividad
o Marco la generacion de las perspectivas de uso clinico en el manejo de la inflamacion y el
dolor.
o Tienen mucha mejor tolerabilidad y con menos efectos indeseables sobre la inhibicion,
tienen mejor tolerabilidad y algunos efectos farmacologicos indeseables no se producen.
o Rofecoxib
 Ha sido retirado del mercado
 Cuando fue retirado del mercado era el analgésico antiinflamatorio de mayor
porcentaje de ventas a nivel mundial
 Se empezo a evidencia que los pacientes que los utilizaban empezaban an tener
eventos trombóticos coronarios y cerebrovasculares con el uso cronico.

4.5
  La cox 2 esta ubicada principalmente en el endoletlio, media la produccion de
prstaciclina, si inhibidos Cox 2 no producimos prostacilina pero se sigue produciendo
COX 1 en las plaquetas, entonces la ciclooxigenasa plaquetaria sigue haciendo loq ue
le toca, promoviendo la agregacion plaquetaria y eso a largo plazo produce efectos
de tipo trombótico.


 Fármacocinetica
o Vías de administracion
 Hay diferentes forma farmaceuticas
 Administran por la vía oral
 Grageas, tabletas efervescentes,
 Parenteral
 Intramuscular
 Endovenosa
 Topica
 Conjuntiva ocular
o Procesos de la cornea, conjuntiva y de la cámara anterior
 Piel
 Local o topica por vía parenteral
 Para intra articular
 Todos loq ue se utilizan por ví aoral tienen una buena bd
o Absorcion
 Bd 85-97%
 Concentracion plasmática máxima 1-3 horas
 Presentacion de alimentos no interviene con la biodisponibilidad.
 Hay algunos aines que vienen en solución amortiguadora y se dan con bicarbonato
con el proposito de incrementar el medio ácido del estómago y del intestino en un
intento de disminuir equivocadamente el efecto nocivo del acido acetil salicilico por
que este tiene doble efecto en la mucosa gastrica
 Inhibiendo COX 2
 Efecto directo
 El pH alcalino aumenta la solubilidad del ácido acetil salicilico
 Esta tabla nos da una idea de que ellos varian en su vida media, hay unos que tienen
una vida media relativamente corta, como aquellos que tienen una vida media larga.
 Este por favor olvidenlo no lo han visto fue un lapso farmacologico.
 Dentro del grupo de los enos varian en su vida media y particularmente el
naproxeno.
 Esto significa que debemos tener en cuenta el intervalo de administracion.

4.5
 VMB HORAS
Acido mefenamico 3
Acido meclofenamico 3
Apazona 15
Fenilbutazona 50
Ibuprofeno 2
Ketoprofeno 2
Fenprofeno 3
Flurbiprofeno 6
Naproxeno 14
o Distribucion
 Union a prs plasmáticas 85-90% por su caracteristica de ácidos débiles.
 Interacciones farmacológicas
o Biotransformacion
 Hepatica 80-85% por reacciones de fase 1 y/o de fase 2
 El 15-20 % que no se biotransforma puede ser excretado por riñon.
 Y el que se biotranforma es secretado por la bilis?
 Algunos de ellos pueden tener cirulacion enterohepática.
o Excreción
 Renal (80-95%) inactivos
 Biliar: (circulacion enterohepática)
 Farmacocinética Específica
o Salicilatos
 Absorcion varia segun el ph del medio y la vía de administracion
 Grandes efectos en la funcion plaquetaria (los que mayores efectos tienen) otros
aines tambien lo hacen pero no se unen al sitio activo de la COX 1 de manera
irreversible.
 Diflunisal sin efectos antipireticos
 Efecto es dosis dependiente
 Se obtienen efectos clinicos en la inhibicion plaquearia con la administración
de 30 mg diarios de ASA, pero que no han demostrado una ventaja a
mediano plazo para disminuir los eventos tromboticos, en pacientes con
riesgo cardiovascular y por eso se utilizan dosis de 70 y 80 mgs al día, aqui lo
seguimos utilizando a 100 mgs al día.
 El efecto analgesico del asa se presenta con una sola dosis se 500 mgs.
 Si lo usamos cada seis horas vamos a mantener el efcto analgésico con 2 gramos al
día.
 Si queremos un efecto antiinflamatorio se hace en dosis que promedian entre los 2 y
los 4 gramos diarios.
 Esto significa que tenemos que dar mayor número de tabletas.
 Mayor intensidad y frecuentia de Rams (ASA)

4.5
  Asa tiene efectos de promover la excreción de ácido urico si se da alrededor de lo 4 y
los 6 gramos al día.
 Mientras que los efectos antiplaquetarios se consiguen a una dosis muy baja.
 Por eso hay unos aines que en dosis mayores se utilizan en el manejo del episodio
agudo de la gota.
 Actuan en los dos tipos de Cox, pero en la cox 2 tiene mayor tamaño, entonces a
pesar de que se le pega, el ASA y acetila el sitio activo de la enzima, todavia hay
espacio para que siga recibiendo pequeñas cantidad de acido araquidonico.
 El acido acetil salicilico ha sido sustituido ventajosamente por otros farmacos que
tienen un nivel de seguridad mayor, tienen un indice de seguridad mayor.
 En pacientes que tenia enfermedades cronicas degenerativas relacionadas con
procesos inflamatorios con AR, espondilitis anquilosante, la osteoartritis, tomaban
asa y se veia hemorragia de vias digestivas altas, y el mayor riesgo de sangrado.
o Derivados del ácido acético
 El sulindac se administra como profármaco
 Todos los del grupo presentan mejor toletabilidad que indometacina, por eso la
indometacina no se utiliza ya desde hace muchos años.
 Una de las indicaciones de la indometacina es inducir el cierre del conducto arterioso
permeable.
 El cierre esta mendiado por las prostaglandinas.
 Poca o ninguna alteracion de la funcion renal.
 En general tiene mejor tolerabilidad que el ácido acetil salicilico
 Pero no se utilizan por tiempo prolongado, se utilizan para tratamiento por tiempos
cortos. Maximo dos semanas.
 No se utilizan por más de dos semanas por la frecuencia de la reacciones adversas.
Excepto aquellos qeu pueden alcanzar concentraciones importantes en el liquido
sinovial como por ejemplo el etodolac en el manejo sintomatico inicial en el manejo
de pacientes con cuadros de artritis.
 Alta concentraiocn en el líquido sinovial (Etodolac)
 Tratamiento de corta duración
o Fenamatos
 Efectos gastrointestinales frecuentes
 No mayor eficacia que ASA (no hay nungun AINES más efizas que el) lso estudio
comparativos siempre se hacen con él.
 No tratamiento procesos criticos cronicos
 Se prefieren para proceso agudos.
 Procesos inflamatorios con dolor y/o inflamacion (agudos)
o Derivados del ácido fenilpropionico
 Mejor tolerabilidad que ASA y pirazolonas y con los fenamatos.
 Difieren en potencia

4.5
  Eficacia clinica similiar entre ellos y comparativamente con el ASA
 Alta concentracion en liquido sinovial
 Por su mejor tolerabilidad a nivel gastrointestinal algunos de ellos se utilizan por
periodos relativamente largos de tiempo para enfermedades cronicas dejenerativas
que se manifiesten con inflamación y dolor.
 Efecto dosis dependiente para el ibuprofeno
 Viene endiferentes cocentraciones
o 200 / 400 / 600 / 800
o Todas la dosis son equianalgésicas
o A medida que se incrementan las dosis aumenta el efecto
antiinflamatorio
o Cuando hay un proceso de agrecion tisular donde prima más el dolor
que la inflamacion podemos dar ibuprofeno.
o Cuando predomine la inflamacion más que el dolor podemos dar
dosis mayores.
o Derivados de las pirazolonas
 menor tolerabilidad desde el punto de vista de las reacciones adversas, ya hemos
visto que uno de los riesgos es la agranulocitosis.
 Eficacia analgésica menor que asa pero es comparable con los demás
 Efectos antiinflamatorios menores
 Efecto espasmolítico (disminución del espasmo del músculo liso) particularmente a
nivel de la vía gastrointestinal y la via urinaria
 Efecto uricosurico leve
 Ultimos recursos en terapeutica
o Oxicams
 Mejor tolerabilidad que ASA (particularmente a nivel gastrointestinal) y similas a los
derivados del ácido propionico
 Eficacia clinica similar a ASA
 Mayor VMB, por lo tanto se dan con menos frecuenta y menos intervalos de tiempo.
 Duracion variable del tratamiento fenomenos leves o cronicos.
o Coxibs
 Baja absorcion o BD con los alimentos
 Alta VMB (12 dias) se administran menos frecuentemente.
 Union a proteinas plasmáticas alta
 Bt hepática del 80% (similar a los anteriores)
 Mejor tolerabilidad del TGI por ser inhibidores selectivos de COX 2
 No modifican la funcion plaquetaria
 Rx adversas cardiovasculares
 No usado en pacientes que tienen riesgo para enfermedad cardiovascular.
 Duracion del tto varia segun tolerabilidad y seguridad de uso.

4.5
 Selectividad para inhibir COX-2
o Coxibs
 Mayor capacidad para inhibirlas de manera selectiva la cox 2
o Nimesulida
o Meloxicam
 Pertenece al grupo de los oxicam pero ninguno de los otros de este grupo tienen
esta parcitularidad.
 De los oxicams dentro de los que se utiliza de manera crónica por tiempo
prolongado está el meloxicam que tiene el mejor perfild e seguridad dentro de los
congéneres del grupo.
o Etodolac
o Nabumetona
o Diclofenac
 Es el que menor tiene selectividad para inhibir COX 2, pero inhibe con mayor
selectividada cox 2 que a cox 1
 Selctividad para inhibir COX-3 en SNC
o Explica los efectos antipiréticos y analgésicos
 Acefaminofen
 No es un aine, no tiene efectos antiinflamatorios, es un analgésico /
antipirético.
 Mayor selectividad para inhihir la COX 3 en el snc

 Ibuprofeno
 Dipironas
 Depende de
 Capacidad para atravezar la barrera hematoencefálica.
 Afinidad para unirse a laa Cox 1 y la COX 2 en el SNC, uq eparecen tener una
diferencias estructurales a nivel periférico.
 Pero hay unos que tienen selectavidad para unirse a COX – 3 e impiden la
formacion de prostaglandinas E2 que es la que se va unir a receptores
hipotalámicos para elevar la tempertura corporal.
 Probablemente ibuprofeno y dipirona pueden deber su efecto antipìrético a
inhibicion de COX 3 y en alguna medida en la inhibicion de COX 1 y 2.
 Pero el acetaminofen el efecto antipirético y el efecto analgésico a la inhibicion de
COX 3
 Por ninguna parte dentro del grupo de los aines nombramos a l acetaminofen por
que no es un aine. No tiene efectos antiinflamatorios. No tiene capacidad para
unirse al sitio activo de las cox.
 Por lo tanto el acetaminofen se clasifica como fármaco analgésico /
antipirético.

4.5
  Lo mencionamos aqui por que tiene que ver con la inhibicion de COX 3
 Rams
o Dependen del grado de selectividad de los aines para inhibir COX 1 y COX 2
o Gastrointestinales
 Nausea
 Vomito
 Diarrea
 Anorexia
 Sensacion de dispepsia
 Asa se ha catalogado como activadores de la enfermedad ácido péptica.
 Dolor epigastrico
 Diarrea
 Sangrado
 Disfuncion hepatica transitoria
 Pancreatitis
 Es muy rara.
o Disfuncion renal
 Relacionada con la inhibicion de la COX 1 constitutivas y la COX 2 constitutivas,
ambas enzimas son constitutivas del tejido renal pero la cox 2 se encuentra en
menor cantidad comparada con la COX 1.
o SNC
 Cefalea
 Vertigo
 Somnolencia
 Insomnio
 Depresion
 Confusion / desorientacion
 Meningitis aseptica
 Casos muy aislados
o Hps
 Broncoconstriccion
 Aumento de la secrecion de glandulas a nivel traqueobronquial o edemas a nivel de
la mucosa bronquial.
 Más frecuente en personas con antecendete de
 Asma
 Rinitis
 Polipso nasales
 Cuando los aines inhiben la vía ed la COX y se sigue produciendo ácido araquidonico,
este se desvia por la vía de las lipooxigenasa y se incrementa la produccion de
leucotrienos, C4 Y D4, particularmente producen estimulacion dela secrecion de las

4.5
 glándulas traqueobronquiales y producen aumento de la permeabilidad vascular y
producen broncoconstriccion.
 Las reacciones de hps es una reaccion cruzada entre los AINES.
 Le podemos dar a un paciente para manejarle el dolor: el acetaminofen
 Este tiene efectos equianalgésicos cone l ASA
o Hematologico
 Agranulocitosis
 Anemia aplasica
 Anemia hemolitica
 Neutropenia
 Tendendia al sangrado
o Cardiovascular
 Aumenta el riesgo de trombosis
 Particulamente cuando utilizamos aquellos que inhiben a COX 2
 Cierre prematuro de conducto arterioso cuya permeabilidad esta mediada por el
efecto de las prostaglandinas.
o Embarazo y lactancia
 Idealmente no se deben utilizar aines, particularmente el ASA
 Prolongacion del tiempo de parto, por que las prostaglandinas se producen en el
embarazo a término y produce contraccion del músculo uterino.
 Sangrado asociado mortalidad perinatal, mayor frecuencia de hemorragias
intracraneales en recien nacidos.
 RN de bajo peso
 Hemorragias
 Por eso el fármaco más seguro para manejar el dolor y la fiebre en mujeres
embarazadas es el acetaminofen.
o Piel
 Rash
 Eritema
 Urticaria
 El sindrome de steven johnson o Eritema multiforme
o Sindrome de reyé
 Particularmente en los niños menores de 12 años que tienen infecciones virales no
se aconseja utilizar el ASA para el manejo del dolor y la fiebre, por qeu se ha
asociado asi sea en baja frecuencia con la aparicion del sindrome de reye.
 Hoy en dia existe una contraindicacion de uso edl ASA en el manejod e
enfermedades virales, particularmente del tracto respiratorio para manejar la fiebre
y el dolor en estos pacientes pediatricos.
 Interacciones Farmacologicas
o Mecanismos
 Competencia por la union a las proteinas plasmaticas

4.5
  Anticoagulantes orales
 Hiperglucemiantes orales tipo sulfonilureas, en el manejo de pacientes diabéticos.
 Metrotexato
 Todos estos fármacos son desplazados de sus sitios de union por los aines.
 Aumentaran el efecto anticogulante y el efecto hipoglicemiante.
o Antihipertensivos (IECAS)
 Hay dos mecanismos:
 Cuando estamos administrando inhibidores de la ECA
 Tienden a retener sodio
 Secundariamente retienen agua y se incrementa el volumen plasmático del volumen
intravascular y se aumenta la precarga
o Corticosteroides:
 Inhiben la produccion de Pgs citoprotectoras
 Si damos un aines y un corticosteroides estamos aumentando el riesgo de lesion del
a mucosa gástrica.
 Rams compartidas por AINES
o Intoleracinas, baja tolerabilidad cuando se administran por vía oral y activacion o
reactivacion de la enfermedad ácido peptica incluyendo la ulcera.
o Bloquea la agregacion plaquetaria
o Inh la funcion renal mediada por Pgs
o Reacciones de Hps
 Indicaciones de uso de los aines
o Tipos de dolor: somatico (no se utilizarian para dolores viscerales), excepto la dipirona
 Cuando hay descamacion del endometrio en el periodo menstrual, hay una
liberacion de prostaglandinas de tipo F2 alfa y estas actuan sobre el músculo uterino
y producen contraccion sostenida que produce espasmo y este causa dolor tipo
cólico.
 Cuando damos los aines inhibimos la produccion de prostaglandinas F2 alta y eso
mejora la sintomatología en la dismenorrea.
 Depronto hay unas alternativas farmacologicas y les dan un antiespasmodico.
o Intensidad del dolor: leve a moderado
 Nunca para el dolor severo.
o Duracion del dolor: Agudo y crónico
o Inhibicion de la agregación plaquetaria con efecto antitrombótico
o Estados inflamatorio
o Promueven la excrecion de ácido urico a nivel de transporte activo a nivel tubular renal.
o Antipireticos
 En orden de seguridad
 Ibuprofeno
 ASA

4.5
  Dipirona por vía parenteral en estado de piresis no controlada.
o El fármaco más seguro comparativamente como analgésicop y antipirético es
 El acetaminofen pero este no es un aine.

DERIVADOS
PARAAMINIFENOL

ACETAMINOFEN
(PARACETAMOL)

 Mecanismo de accion
o Accion periferica:
 Moduilacion inhibirotia de mediadores del dolor que no tiene nada que ver con
la inhibicion de COX 1 ni 2.
o Accion central
 Reversa de hiperalgesia inducida por sustancias moduladoras del dolor como son
la sustancia P y el Aspartato lo hace a nivel espinal y supraespinal.
o Accion central:
 Inhibe COX-3
 Explica el efecto antipiretico y el efecto analgésico.
 Se podria decir que inhibe tambien COX1 y COX 2 pero concentraciones
de estas en tejidos enefñalicos es muy baja.
 Caracteristicas
o No efectos antiinflamatorios
o Efecto analgésico – antipirético similar a ASA
o Buena tolerabilidad

4.5
 o Debido a que no tienen accion de inhibicion particularmente en la COX 1tiene mejor
grado de tolerabilidad.
o No afecta la función plaquetaria
o No efectos sobre la funcion gástrica
o No tiene efectos a nivel renal, secundarios a la inhibicion de la sistesis de pgs.
o No modifica las concentraciones del ácido urico.
o No presenta hps cruzada con los aines.
o Prensenta un alto indice terapaeutico.
o Se puede utilizar en
 Mujer embarazada
 Paciente pediatrico
 Cinética
o BD 85%
o VMB 2-3 horas
o C max: 30-60 minutos despues de su adminsitracion por vía oral, que es la única vía de
administracion despues del acetaminofen.
o Bt hepatica
 Sulfalacion
 Conjugacion: (N-acetil-p-benzoquinonas)
 Normalmente esta biotransformacion hepática produce una sustancia que no
tiene actividad farmacologica pero que se puede acumular en el higado
 El higado la va depurando entonces cuando se toma acetaminofen se tiende a
acumular.
 Cuando uno toma altas dosis de acetaminofen por encima de 2 gramos diarios.
O toma sobredosis con intentos suicidas este N-acetil-p-benzoquinonas se va
acumular en el hígado de tal manera que produce efectos tóxicos severos, y
estos efectos tóxicos estan relacionados con la dosis.
 La N-acetil-p-benzoquinona produce disfuncion hepatica grave incluso las
personas que toma acetaminofen en sobredosis de 20-30 o más tabletas.
Pueden tener una insuficiencia hepatica aguda, y necrosis hepática masiva y
pueden fallecer.
 Cuando se biotransforma lo hace casi en su totalidad y se excreta por vía renal.
o Excrecion renal
 Rams
o Nausea
o Vomito
o Diarrea
o Disfuncion hepatica transitoria
o Disfuncion renal
 Pero no en su relacion con la inhibicion de COX por que no la hay.

4.5
  Lo hace como un mecanismo de hps en este caso tipos de nefritis o de necrosis
tubular aguda.
 Pero son casos relativamente raros.
 Combinaciones de analgésicos con opioides
o Existe la posibilidad de hacer combinaciones con analgésicos
o No se justifica la asociacion entre aines por que tienen igual mecanismo de acción.
o Se combina el acetaminofen con algunos derivados opioides como son
o Codeina
o Oxicodona
o Tramadol
o Hay AINES que tambien se pueden combinar con derivados opioides
 Existen derivados de ibuprofeno y de ASA combinados por ejemplo con sulfato
de codeina.
 Principios para la prescripcion adecuada de AINES
o Eficacia y efectividad
 Dolor: escogemos cualquiera
 Antiinflamatorio:
 sera que el efecto antiinflamatorio dependera soilo de la capacidad para
inhibir COX 2 o tendran efectos por mecanismos adicionales
 si tienen mecanismos adicionales es probable que se potencie el efecto
antiinflamatorio
 diferencia entre la eficacia y efectividad para el efecto analgésico no la hay por que
todas se explican por el mismo mecanismo.
o Perfil farmacocinético
 Adecuada para la condicion clinica.
 Absorcion, union a proteinas, interacciones, VMB, adm via alterna que no sea la via
oral para producir efectos más rapidos.
o Via de administracion
 Sistemica
 Oral
 Intramuscular
 Endovenosa
 Topicas.
o Dosis total diaria
 Varia para cada AINES.
 Importante tener en cuenta la dosis minima y la máxima.
o Perfil clinico del paciente
 No todos los pacientes pueden recibir cualquier aine.
o Perfil de rams
o Farmacoterapia recurrente 8interacciones)

4.5
 o Tiempo de adminsitracion
 Periodos cortos para el dolor e inflamacion en situaciones agudas menor de 2
semanas
 Periodos más prolongados.
o Monoterapia
 Esta indicada
 No hay ninguna indicacion para asociar dos AINES.
o Costo del medicamento
o Los coxibs tienen ventajas clinicas importantes
 Aines transdermicos
o Diclofenac sodico
o Etofenamato
o Salicilato de metilo
 Componenete de los linimetos.
o Benzidamida
 Para enjuages bucales y gargarismos
 Viene en un color verde.
 Para afecciones a nivel de la mucosa oral.
o Piroxicam
o Ketoprofeno
o Naproxeno
o Topicamente tambien hay diclofenac para aplicar en forma de gotas a nivel ocular.

ANTILEUCOTRIENOS
 Que hacemos con la lipooxigenasa, si inhibinos la cox 1 y la 2 y el ácido araquidónico se nos sigue
produciendo, y se nos desvía por la vía de la lipooxigenasa y se nos aumenta la síntesis de
leucotrienos.
 Los leucotrienos son responsables de las reaccionde de hps a nivel bronquial.
 Moduladores de la respuesta inflamatoria, permeabilidad vascular, contraccion del músculo liso.
 Los leucotrienos más investigados son los de las células inflamatorias
o PMN
o Basofilos
o Mastocitos
o Eosinofilos
o Macrofagos
 La vía de la 5-Lipooxigenasa esta relacionada con el asma bronquial (b+pu+sg) (LTC4, LTD4, LTE4
se conocian como sustancias reactiva lenta de la anafilaxia, hoy se sabe que esta sustancia es

4.5
 presencia en granulos dentro de los mastocitos, particularmente dentro de los basófilos de
diferentes concentraicones de esos leucotrienos) y shock anafilático.
 Alternativas farmacológicas
 Todavia no hay estudios que desmuestren que algun AINE es capaz de inhibir la vía de la 5
lipooxigenasa.
 Vamos a ver más adelante por que los corticosteroides como antiinflamatorios tienen mayor
eficacia antiinflamatoria que los AINES. Disminuyen la rta inflamatorio y la sensibilidad de las
terminaciones nerviosas libres. Y la sensacion dolorosa.
 Inh. De la 5-lipooxigenasa
o Zileuton
 Fue retirado por alteracion importante de la función hepática.
 Antagonistas de R para los leucotrienos
o Montelukast
o Panlukast
o Zafirlukast
 Inhibidores del factor activador de la 5-lipooxigenasa
o Estan en investigacion.
 Inhibidores de la fosfolipasa A2C
o Corticosteroides

CONTROL FARMACOLÓGICO DE LOS

SISTEMAS DE DEFENSA
 Autacoides
o Moleculas que regulan localmente la actividad celular.
o Tambien los llaman hormonas locales.
o Son los blancos de la accion farmacologica.
 Peptidos autacoides
o Peptidos
 Kininas:
 Bradicininas
 Calictina
 Explican en el caso de los IECAS las rams en el sistema respiratorio o las
grandes ventajas a nivel cardiovascular por ser medidador del sistema de la
bradicinina.
o Aminas

4.5
  Histamina
 Por los efectos que tiene la histamina esperaria que tiene más impacto en
clinica, pero son de segunda linea en terapeutica sobre todo en medicina de
urgencias.
 Serotonina
o Lipidos
 Eicosanoides:
 Pgs, epoxidos, lipoxinas y leucotrienos.
 Farmacos para modificar las prostaglandinas son un efeto paralelo pero no
son importanes.
o Factor activador de las plaquetas (PAF)
o Oxido nitrico
o Citoquinas o linfocinas
 Interleucinas
 IL 6
 IL 1
 Interferones
 Factor de necrosis tumoral
 Efectos de las cininas
o Vasodlatacion
o Cambios en la permeabilidad capilar
o Extravasacion de contenido
o Contraccion del musculo liso no vascular (bronquios , tgi, etc)
o A nivel vascular es muy importante la vasodilatacionempeora el aumento de la
permeabilidad capilar.
o Bradicinina favorece la liberacion de otros mediadores como las catecolaminas, la histamina,
prostaglandinas y leucotrienos.
o Hay moleculas que si bien no tienen la capacidad perse de iniciar la rta dolorosa si favorecen
o hacen que las terminaciones sean mas sensibles, se amplifica el estimulo generado en los
nociceptores.
o Favorecen sustancias que tienen un papel directo en la génesis del dolor como la sustancia P
la neurocicina y la calcitonina.
o Cuando uno logra reducir la expresion de bradicinina uno espera que se reduzca el efecto
inflamatorio.
 Factor activador de las plaquetas PAF
o Media la vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular.
o Contraccion del musculo listo bronquial, del tracto gastrointestinal y el utero
o Quimiotaxis de eosinofilos, neutrofilos y monocitos, que son proinflamatorias.
o Induce la agregación plaquetaria
o Altera la proteccion dela mucosa gástrica y favorece la aparicion de ulcera peptica.

4.5
 Efectos de las PGE2 y PGF2α sobre el músculo liso.
Musculo liso PGE2 PGF2α
Vascular Relajacion Contracción
Respiratorio Relajacion Contracción
Uterino Contraccion Contracción
TGI Longitudinal Contraccion Contracción
Transversal Relajacion Contracción
 Hay mediador vascular que ene l caso de la prostaglandina E2 favorece la vasodilatacionpor
ejemplo, pero la PGF2α estaria modulando la contracción.
o Dependiendo de quien predomine aparece uno u otro efecto.
 Lo mismo sucede a nivel de músuclos liso bronquial, respiratorio, uterino.
 Se utilizan lasprostaglandinas para inducir trabajo de parto
 Aumenta la motilidad a nivel gastrointestinal.
 Entonces si hay una paciente que reciba medicacion para iniciar un trabajo de parto logicamente
con una prostaglandina lo vamos a obtener, pero que la señora tendra una gran cantidad de
efectos indeseables a nivel gastrointestinal
o Colicos
o Dolor
o Diarrea
o Nauseas
o Vomito
o Entre otros
 Efectos de PG sobre la agregación plaquetaria

4.5
 o Estan los tromboxanos a nivel de la plaqueta que favorecen la agregación, y a nivel del
endotelio vascular, estamos produciendo prostaciclina que reduce la agregacion plaquetaria.
o Deciamos que la aspirina es un fármaco que se concentra muy bien aca, que inhibe esto en
forma irreversible, y logicamente la plaqueta queda inactiva de aqui en adelante, sin
embargo uno no puede negar que tambien es muy probable que esta misma aspirina
puediera estar tambien alterando la actividad endotelial, sin embargo tenemos la ventaja de
que en el endotelio rapidamente se puede volver a sintetizar ciclooxigenasa, y voler a
producir prostaciclina y esa depende mas de la COX 2
o Los antiinflamatorios tendrian factor de riesgo cardiovascular.
o

Farmacologia de los Costicosteroides

4.5
 GLUCOCORTICOIDES
 Generalidades
o El fármaco más importante para tratar procesos inflamatorios son los corticosteriores, son
muy importantes para la medicina de urgencias y la de cuidado critico.
o Se originan por proceoss de sintesis en las glandulas suprarrenales.
o Tienen relacion fisiologica neuroenconcrina
o Hay factores liberadores a nivel del hipotálamo que estimulan la parte anterior de la hipofisis
y se libera cortocotropina que va a nivel de corteza a favorecer la sintesis de cortisol
o Una vez se produce los niveles de cortisol, sabemos que hay unos sitemas de control, una
retroalimentacion negativa tanto a nivel de la hipofisis como anivel del hipotálamo.
o Dependiendo de los niveles séricos de cortisol se va a generar la activacion de este
o Con este grupo de fármacos mencionados en relacion con la cronofarmacología por que
sabemos hoy que el comprotamiento de los corticoides es cíclico, en las horas de la mañana
es cuando hay mayor produccion de cortisol, y en las horas de la tarde se produce menos
cantidad de cortisol.
o Este sistema permite mantener una actividad muy importante.
o Problemas terapeuticos cuando se le dan dosis constantes de glucocorticoides y todo tiempo
le damos la misma dosis, vamos a tener inhibida la liberacion de corticotropina, vamos a
tener una falla suprarrenal aguda, de tal manera que es una implicacion terapeutica, si los
tratamientos se planean a largo plazo cuando se vaya a suspender la terapia es necesario
hacer una suspensión gradual del farmaco para evitar la falla suprarrenal aguda.
o Es más logico dar las dosis de cortisol o de corticosterol
 Si las da por la tarde la activacion del eje se inhibe
 Lo mejor es darlo por la mañana por que es cuando más se produce, ud necesita que
hayan bastantes niveles, da la dosis por la mañana y trata de que por la tarde no
haya para que se hayan reducido los niveles y se pueda nuevamente activar el eje.
 Es decir ud trata de evitar que se dañe el eje
 Se observa en terapeutica algunos dicen que la dosis es muy grande entonces damos
2/3 por la mañana y 1/3 por la tarde.
 De todas maneras simulamos hacer el ciclo normal de los corticoides.
o Acciones
 En el sitema inmune
 Cardiovascular
 Hepático
 Muscular
 Tejido adiposo

4.5
  Neurologico
 Renal
 Es decir modulan todo el sistema por eso es una molécula vital, el cortisol.
o Esta flecha indica que son efectos positivos y estas otras los negativos.
o Como vamos a ver los corticoides reducen la actividad cardiovascular, regulan la respuesta
inmune.
 Clasificacion de los fármacos antiinflamatorios
o Esteroides
 Naturales
 Modificados

ESTEROIDES
Naturales Hidrocortisona (SOLUCORTEF)
Modificados Prednisona (METICORTEN)
Prednisolona (SCHERISOLONA)
Metilprednisolona (MEDROL)
Triamcinolona (KENABORT)
Defaclorf (LANTADIN)
Betametazona (CELESTONE)
Dexamentasona (DECADRON)
o De la hidrocortisona solo hay preparados por vía parenteral.
o En la mayoria de los planes terapeuticos vamos a encontrar la prednisona o la prednisolona.
o La metilprednosolona tiene una mayor bd y una mayor vida media que el fármaco padre que
es la prednisolona.
o La betametazona que tambien es muy importante ara nosotros en terapeutica.
o En terapeutica tenemos que aprender a manejar uno o dos de ellos.
 Farmacocinética Natural vs semisinteticos
o Cortisol natural
 Se sintetiza a partir del colesterol
 Mediado por el eje hipotálamo / hipofisis / corteza adrenal
 Los niveles sanguineos son importanes, se define la activacion y la desactivacion de
este eje.
 Tiene un ritmo circaciano sin embargo en promedio un adulto normal produce entre
10 y 20 mg al día.
 Los pacientes que tienen transtornos puede hacer una prueba de deteccion de
cortisol, generalmente los pacientes con depresion tienen limitada la capacidad para
producir cortisol.
 Esun marcador biologico para mirar si hay depresion

4.5
  Hay una globulina propia para transportarse que es la globulina α2 en 90% del
cortisol va unido a esta proteina, y el 5% es capaz de unirse a la albumina.
 Las concentraciones séricas estan entre 20 y 30 μgr/dl.
 Su vida media es corta 60-90 minutos
 Sufren metabolismo hepático por dos procesos
 Reduccion por citocromo reductasa
 Conjugacion con acido glucoronico
 El fármaco es metabolizado antes de llegar, solo un 1% aparece sin cambios en la
orina
 En la orina aparece un metabolito que son los famosos 17 cetosteroides.
 Los metabolitos de las catecolaminas tambien se pueden medir: el famoso acido
fenilmandelico?
o Glucocorticoides sinteticos
 Se sintetizan del ácido colico
 Se absorben ràpido y tienen una BD muy buena superior al 90%
 Se unen más a la albumina que a la globulina transportadora de esteroides.
 Los cambios que se le hace a esta molecula prolongan de manera importante la vida
media.
 Algunas medicinas se consideran profñarmacos como la prednisona que es un
profármaco que da origen a la famosa prednisolona.
 El metabolismo hepatico de los esteroides puede estar inducido por otros
esteroides.
 Cuando hay procesos como la respuesta inflamatoria sistemica las mejores
herramientas son los corticoides.
 Potencias relativas de los glucocorticoides

Esteroide Antiinflamatorio* Mineracorticoide**

Hidrocortisona 1.0 2.0
Deflazacort 3.5 1.0
Prednisolona 4.0 1.0
Prednisona 4.0 1.0
Metilprednisolona 5.0 0.5
Triamcinolona 5.0 0
Betametasona 25.0 0
Dexametasona 30.0 0
*comparatica con hidrocortisona
**Comparativa con aldosterona

 Hicieron un estudio cinetico y encontraron que las mujeres tenian menores areas bajo la curva,
osea que las muejres tenian menores niveles de esteroides comparado con los hombres.

4.5
  La explicacion es por que las hormonas sexuales estaban induciendo el metabolismo delos
esteroides.
 La estrategia que se deduce del estudio es que cuando tengamos una chica con una rta
inflamatoria sistemica, la dosis debera ser mayor en una mujer comparada con un hombre.
 Hay cambios derivados de las modificaciones que se hacen a la estructura quimica.
 Comparamos la actividad como antiinflamatorio y otro algo que no se le puede revertir y es su
capacidad para tener actividad mineralocorticoide
 Cuando decimos eso decimos que estos fármacos van a tener la capacidad de inducir la
retencion de sodio y agua.
o Van actuar como la aldosterona
 En las modificaciones tomamos como standar la hidrocortisona (natural) le colocamos como
actividad antiinflamatoria 1, y actividad mineralocorticoide 2.
 Vmeos que los cambios producen mejoramientos de de la actividad antiinflamatoria, por
ejemplo la Dexametasona se considera que es 30 veces más potenet como antiinflamatorio que
la hidrocortisona.
 Y la que más usamos nosotros en clinica que es la prednisolona que es 4 veces más potente que
la hidrocortisona.
 La betametasona es 25 veces más potente.
 Y lo que nos interesa es que los pacientes no retengan sodio y agua. Los antiinflamtorios no
esteroideos tambien generan eso en parte por alterar las prostaglandina renal.
 Sis e retiene sodio y agua los pacientes pueden cursar con edemas, aumento de la presion
arterial, sos sustancias hipertensoras. Si se auenta la volemia, aumenta la precarga y hay un
paciente con factores de riesgo cardiovascular, y tenga antecedentes de chagas puede precipitar
una falla cardiaca aguda..
 Los esteroides y los antiinflamatorios no esteroideos pueden precipitar una falla cardiaca.
 Los ultimos fármacos le colocaron 0 en la ctividad mineralocorticoide, son excelentes
antiinflamatorios y no vamos a tener problams mineralocorticoides. Se reduce el efecto
mineralocorticoide pero no se suprime. Siempre estara presente este riesgo.
 Aqui le colocan cero pero no se confien
 Entonces estan usando dexamentasona y el paciente esta en una hipertension borderline o una
hipertension alta, y recibe tto con esteroides es muy probable que no se le encuentre
hipertensa.
 La flurocortizona es un mineralocorticoide puro, este es al reves, se supone que es 100%
mineralocorticoide y prácticamente 0 antiinflamatorio.
 Si existiera un paciente en falla suprarrenal aguda uno podria decir doy hidrocortisona y trato de
manejar el paciente, pero aparte de lahidrocortisona tiene que dar flurocortisona.
 La otra consecuencia era la vida media
o El unico que esta por debajo de las 12 horas de la vida media es la hidrocortisona.
 Clasificacion de glucocorticoides segun la duracion de la accion
o De accion corta (menor de 12 horas)

4.5
  Hidrocortisona
o De accion intermedia (entre 12 y 24 horas)
 Prednisona 12-24
 Prednisolona 12-24
 Deflazacort
 Metilprednisolona
 Triamcinolona
 48-72 horas en promedio
o Vida media larga
 Betametasona.
 Clasificacion de los glucocorticoides segun las vías de
adminsitracion
o Oral
 Prednisona
 Prednisolona
 Deflazacort
o Inyectable:
 Hidrocortisona
o Topica
 Triamcinolona
o Oral e inyectable
 Betametasona
 Metilprednisolona
o Oral, topica, inhalatoria e inyectable
 Dexametasona
o Infiltracion (por ejemplo articulares)
 Triamcinolona
 Dexamentasona
 Betametasona
 Mecanismo de accion

4.5
 La molecula del cortisol ingresa al interior de la celula, en el interior de la ceula esta el receptor,
este receptor esta acoplado a dos proteinas, las famosa proteinas de choque térmico, una vez se
espresa la molecula se liberan estas proteinas de choque térmico.
 Hay estudios sobre el papel de estas proteinas de choque térmico en enfermedades, estan son
hormonas de estres, es la campeona alli, (la adrenalina es de respuesta rapida y esta es de
respuestra lenta, rata inmunologica)En tonces logicamente si hay marcadores serian muy
buenos.
 Una vez se forma este complejo, en el nucleo hay elementos que regulan la union de los
esteroides y aparecen los procesos de activacion y de inactivacion de estos.
 Inhiben genes que sintetizan elementos proinflamatorios, tambien inhiben genes que
normalmente estan controlando genes que codifican peptidos más inflamatorios.
 Favorece la sintesis de proteinas antiinflamatorias, pero esto no es gratis.
 Pero tambien habran genes que estan afectados y que no nos interesaria afectar, y esos son los
que explican los efectos indeseables.

4.5
 La molecula del cortisol ingresa al interior de la celula, en el interior de la ceula esta el receptor,
este receptor esta acoplado a dos proteinas, las famosa proteinas de choque térmico, una vez se
espresa la molecula se liberan estas proteinas de choque térmico.
 Hay estudios sobre el papel de estas proteinas de choque térmico en enfermedades, estan son
hormonas de estres, es la campeona alli, (la adrenalina es de respuesta rapida y esta es de
respuestra lenta, rata inmunologica)En tonces logicamente si hay marcadores serian muy
buenos.
 Una vez se forma este complejo, en el nucleo hay elementos que regulan la union de los
esteroides y aparecen los procesos de activacion y de inactivacion de estos.
 Inhiben genes que sintetizan elementos proinflamatorios, tambien inhiben genes que
normalmente estan controlando genes que codifican peptidos más inflamatorios.
 Favorece la sintesis de proteinas antiinflamatorias, pero esto no es gratis.
 Pero tambien habran genes que estan afectados y que no nos interesaria afectar, y esos son los
que explican los efectos indeseables.
 Aqui se nos explcia el mecanismo de accion a nivel de los eicosanoides, pero el blanco de accion
es mediado por esta molecula macrocortina, tambien se encontrara como microcortina.
 Tambien se habla de la adhesina 1 parece que es la proteina más importante que media la
activacion inmunologica.

4.5
 Podemos ir mirando como la sintesis de una proteina es la que finalmente inhibe esta enzima
que es la fosfolipasa A2 y logicamente esto lleva a que no se produzcan ni prostaglandinas ni
leucotrienos.
 Entonces con una medicina ocmo los corticoides no tiene riesgo de que le aparezca reacciones
de hps por que bloquean los dos mecanismos.
 La unica fuente de ácido araquidonico no son los fosfolipidos de la membrana. De tal manera
que la respuesta puede ser logicamente reproducida.
 Los corticosteroides se unen a su receptor y esta es la forma activa.
 Y tenemos esto que nos interesa que es la actividad antiinflamatoria, va a reducir la produccion
de citoquinas pronflamatorias, la quimiotaxis, moleculas de inflamcion, los receptores por que
estamos inhibiendo genes que codifican para receptores tambien y logicamente proteinas
proinflamatorias.
 Activa algunos genes que son fundamentales como antiinflamatorios.
 Todas estas proteinas antiinflamatorias, lo hacen muy rápidamente logiamente es dependiente
de la dosis.
 Pero miren uds los problemas
o La proopiomelanocortina reduce los genes que codifican para esta.
o La corticotropina, los fctores liberadores de corticotropina.
o La osteocalcina y la queratina.
o Entonces uno podria deducir problemas en el estado de ánimo
o Buenas actividades o placenteras liberan opioides endogenos, encefalinas, la
proopiomelanocortina.
o Osteoporosis
o Problemas de la piel en la reparacion de los tejidos
 Pacientes sometidos a cirugia, y reciben AINES como analgésico, pacientes tiene
problemas de cicatrizacion, comparado con paciente suqe reciben opiaceos.
o Precaucion en paciente quirurgicos que si calman el dolor pero que causan alteraciones
en la cicatricazion
 En terapeutica vamos a ver que hay esquemas con dosis bajas, pero otros cone sque mas
agudos, en donde usamos dosis altas
o A uno le dicen es que el esteroide tiene que atravezar la membrana tienen que unirse al
receptor y luego este coplejo tiene que atravesar la membrana del nucleo tienen que
unirse a sitios especiales del DNA, luego tiene que generar una sintesis de proteinas.
o Uno se imaginaba que el proceso iba a ser muy lento, pero si en terapeutica llega un
paciente con una dificultad respiratoria aguda, uno le puede dar mezclas y unade estas
son los corticoides que se los damos adosis altas, entonces esta la inquierud, por que
producen efecto rápido, por que sabemos que hay genes de rta rápida,
 Lo que hemos ido aprendiendo
o Hay respuesta rápida
o Sintetizar rápidamente RNA mensajero para que sinteticen lasproteinas
proinflamatorias.

4.5
 o Mientras que cuando uno tiene un proceso cronico, loq ue necesita es alterar las
transcripción genética, y eso lo hacemos a dosis más bajas.
o Vemos en LUPUS que las dosis que se usan son dosis bajas, como en la artritis
reumatoidea, en unpacinte conuna crisis aguda de asma, o en un shock séptico usamos
dosis grandes.
 Caracteristicas
o Se unen a receptores citopplasmáticos
o Cuando no estan ocupados por el cortisol estan ocupados por proteinas de shoke
termico.
o Este complejo va al nucleo donde estan los elementos que interactuan con el esteroides,
entonces activan o inactivan genes o codifican, o la sintesis de RNA mensajero rápida
que codifican proteinas que finalmente son las encargadas de la respuesta
antiinflamatoria.
o Se evidencia que los fármacos directamente no son los antiinflamatorios, ellos usan
proteinas endogenas como antiinflamatorios.
 Efectos de los glucocorticoides
o Tienen efectos anabolizantes a nivel metabolico.
o Aumenta el metabolismo de los carbohidratos, son hiperglicemiantes.
o Pueden ser catabolicas a nivel muscular por que degradan proteinas musculares para
favoreces l a sistesis.
o Modifican la actividad cardiovascular
 Retienen sodio
 Son depresores directos del miocardio
o Nivel central
 A dosis altas se relacionan con la produccion de mania, un estado de estimulación.
 Pero termina por alterar el estado de ánimo, puede ser la depresión la manifestación
final.
o La mayoria de estos serian efectos indeseables.
o Los antiinflamatorios reducen interleucinas que erducen la migracion de celulas
inflamatorias, macrófegos y leucocitos, y vamos a ver que desde el punto de vista
inflamatorio van a reducir la migración y laproliferacion de los linfocitos.
o No solo inhiben la proliferacion sino que tambien eliminan la célula, son linfotoxinas.
o Reducen las prostaglandinas, reducen los leucotrienos, reducen la sintesis del factor
activador de las plaquetas, reducen la sitnasa de óxido nitrico.
o Esta gramn vía: leucotrienos, el factor activador de las plaquetas, el oxido nitrico y
probablemente tambien la bradicinina, todo esto se reduce por la activacion de los
esteroides y logicamente otras proteinas. Mediadores de moleculas de ahdesion, todas estas
proteínas, las colagenasas.
 Usos clinicos

4.5
 o Mas importante diagnostico y tratamiento de la falla suprarrenal tanto aguda como cronica
(enfermedad de adinson)
o Hiperplasia suprarrenal congénita
o Tratamiento de sindrome de cushing (obviamente los esteroides tambien pueden provocar
iatrogenia por cushing)
 Es lo irónico, ellos producen el cushing
 Pero cuando el paciente tiene cushing por un tumor productor de corticoides
entonces nosotros podemos dar o debemos dar corticoides para inhibir el eje y la
producciond e corticoides endógenos, alli si permanente, a cualqueir hora.
o Prueba de la dexamentazona para diagnosticar el trastorno depresivo mayor.
 Lo que esperamos es que cuando se da la dosis de dexametazona esto genere una
inhibicion de las cantidades de cortisol.
 Si esto no sucede el paciente tiene una alteracion de base.
 Esta alteraicon del eje es parte de las alteraciones importantes para producir esta
enfermedad.
o Estimulacion dela maduracion pulmonar en prematuros
 Por su efecto anabolizante favorece la produccion de surfactante pulmonar.
o Multiples enfermedades donde el proceso inflamatorio es su principal manifestacion clinica
o AR
o LES
o Protocolo para evitar el rechazo de órganos en postransplantados.
 Se usa antes, durante y en algunos casos pueden ser continuos.
o Tiene efecto direto citotoxico
 Se puede usar en enfermedades como linfoma
 Enfermedades como la leucemia linfocitica aguda.
 Para reducir la formacion de linfocitos y coadyuvar en el manejo de estos
pacientes.
 Interacciones
o Inductores de enzimas hepáticas (barbituricos, fenitoina, rifampicina) por que bajan los
niveles sericos de glucocorticoides.
o La retencion de sodio, loq ue hace la aldosterona en el tcd es a expensas de perder potasio,
si estos fármcos si se dan junto con diureticos o con sustancias como la anfotericina pueden
causar hipocalemia.
 Potencia a los diureticos como:_ tiazidas, furosemida, acido etacrinico,
antimicoticos.
o Y en pacientes que reciben digitalicos podemos hacer ------
o Esots inhibidores reversibles de la colinesterasa, son potenciados por el uso de estos, los
hace más sensibles, lo mismo qeu los receptores de catecolaminas.
o Potencia la actividad de las catecolaminas y de inhibidores de la acetilcolinesterasa.
o Pueden provocar gastropatia, inhiben la sintesis de prostaglandinas protectoras, si se
administran con AINES empeoran el problema.

4.5
 o Favorecen estados de hipercoagulabilidad, sis eda anticoagulantes se puede revertir la
efectividad de los anticoagulantes.
 Inhiben la prostaciclina y el oxido nitrico queson antiagregantes.
o Se requiere ajustar y usar con precaucion estos fármacos en pacientes que tengan
 Diabetes:
 Son hiperglicemiantes.
 Insuficiencia cardiaca
 Hiper e hipotiroidismo
 Enfermedad acido peptica
 Osteoporosis
 Cataratas
 Enfermedad psiquiatrica.
 La pueden empeorar o excacerbar.
 Problemas
o Los usamos apesar de que la lista de problemas es muy grande
o Periodos cortos menos de dos semanas
 Es raro observar rams.
 Los mas descritos
 Cambios de conducta (agresividad e hipomania)
 Insomnio
 Gastropatia aguda.
 Pancreatitis aguda.
o Uso cronico
 Cushing iatrogenico
 Efecto metabolicos: sindrome metabolico iatrogenico, alteran el perfil lipidico,
hiperglicemia, glucosuria, hipertension.
 Osteoporosis y crecimiento oseo
 Miopatia especialmetne con el uso de farmacos de accion prolongada.
 Importante tener en cuenta en los niños con asma.
 Aumento de la susceptibilidad a desarrollar enfermedades infecciosas.
 Psicosis aguda o hipomania o insomnio-euforia dependiente de la dosis.
 Alcalosis hipocloremica, hipopotasemia con edema e hipertension arterial.
 Aumento De la presion intraocular con cataratas y glaucoma.
 Hipertension endocraneana (seudotumor cerebral)
 Insuficiencia suprarrenal aguda
 Debido a la supresion brusca de los esteroides exogenos, que han deprimido
la actividad del eje hipotálamo-hipofisis, glandula suprarrenal.
 Sintomas letargo, nausea, vomito, cefalea, nauseas, reduccion de peso, aumento de
la presion arterial y papiledema.
 Procesos infecciosos, dolor de cabeza.

4.5
  Esto se aminora haciendo una reduccion gradual de las dosis
 Riesgo de trombosis
 Sindrome metabolico
 Demora en la cicatrizacion y reparacion tisular
 Hipertricosis
 Alteraciones de la piel
 Atrofia muscular
 Osteoporosis.
 Aspectos hormonales sobre la actividad reproductiva.
 Retardan la pubertad y el crecimiento fetal
 Reduce el desarrollo de las gonadas

FÁRMACOS INMUNOMODULADORES

 Efectos inmunomoduladores
o Existen 3 formas de rta
 Respeusta inmediata, mediada por celulas.
 Mediada por celulas pero esl resultado final es que se elimina el agente causal.
 Entonces el atnigeno directamente puede interatuar con receptores ubicados en
celulas como los linfocitos B y su proliferacion tiene accion en los plasmocitos da
origen a la produccion de anticuerpos que finalmente vana a neutralizar ese
antigeno.
 Pero puede darse respuesta mediada por células presentadoras de antígeno, en este
caso un macrofago que logicamente mediando respuestas por interleucinas,
favorece la proliferacion de otros grupos celulares, por ejemplo a travez de
interleucina 2 vean uds como favorece proliferacion de linfocitos T citotoxicos.
 Hay posibilidades de que hay células infectadas por virus directamente en las
interacciones con linfocitos CD8 o CD3 y logicamente tienden a la activacion de los
linfocitos citotoxicos.
 Vamos a mirar casos en los cuales hay una respuesta pero contra tejidos endogenos,
veamos entonces las enfermedades autoinmunes.
 Nosotros deberiamos trabajar en prevenir la presentacion del antígeno a la célula
presentadora de antígeno.
 Pero cuando eso no es posible nos queda como siguiente paso, interrumpir aquella
forma como la celula refiere el estímulo, e inica la produccion de señales para que

4.5
 haya proliferacion de estos cuerpos celulares, cuando esto no es posible nos queda
como herramienta dar sustancias que dierectamente dañen esas célula o los clones
de esta que estan proliferando.
 Hasta hace poco tiempo nosotros teniamos a duras penas la posibilidad de tener
fármacos para producir daños de las células que ya estaban proliferando, solo hasia
los 80s fue que logramos identificar esta molécula: IL2 y desarrolamos una serie de
fármcos que revolucionaron el capítulo de trasplantes.
 En el transplante nos interesa que el órgano que se transplanta no sea afectado o
rechazado por el sistema inmune.
 Vemos que dependiendo de la afinidad y del antigeno activa esa vía 1, en ultimas
activando la calcineurina estas proteasas de union finalmente van al nucleo y
generan la produccion de receptores para los linfocitos que van a adar origen a una
nuevo numero de linfocitos para cubrir la rta inmunologica.
 Hay vias que involucran la activacion del proceso celular para finalmente dar origen
a clones de linfocitos que van a adegradar por ejemplo un tejido extraño.
 Hay un capitulo que es novedoso: los inhibidors de la calcineurina.
 Las famosas ciclosporinas
 Y los famosos nuevos fármacos, que modulan la actividad inmunologica.
 Pero aqui vamos a tener fármacos que dañan la clonacion celular.
 Por que inhiben la sintesis de nucleosidos
 Inhiben la sintesis de purinas pirimidinas.
 Y estas moleculas tienen a ser más deletereas, en el sentido de perjudicar
otras células importantes de la defensa y en la fisiologia
 Logicamente los clasicos como la ...que la vamos a dejar como un modelo. Y aqui se
esta trabajando unas pautas de loq ue se llama medicina biologica.
 Esta mediada por anticuerpos contra moleculas particulares de los linfocitos,
entonces vamso a ver com ohay anticuerpo contra los receptores CD3, y
receptores CD20 etc, pero esos no los vamos a tocar, vamos a tocar los
clásicos.
 Los que acabamos de leer como median la respuesta inmunosupresora
 Agentes que tienen la posibilidad de controlar la actividad de los linfocitos.
 Modulan de forma importante la respuesta inmune
 Incluso favorecen que auqellas enfermedades como la tbc, recuerden que
muchos de nosostros nos hemos expuestos y logicamente nos manetenmos
alli en unes tado latente, fármacos como los esteroides al alterar la actividad
linfocitica, pudieran exacerbar esa enfermedad.
 Efecots inmunomoduladores
o Actividad citotoxica
o Reducen la migracion de las células circulantes que se manifiesta como
 Linfopenia

4.5
  Leucositosis relativa
 Impide que las celulas polimorfonucleares salgan a donde esta el proceso
inflamatorio
 Reduce la sintesis y generacion de nuevos linfocitos.
 Dentro de los genes estan los genes de esos factores nucleares que son importantes
en la síntesis de estas moléculas, unas que son definitivamente proinflamatorias: la
IL 1 y el FNT, y vemos como parte de la actividad reduciendo la poblacion de
linfocitos era por que reducia losq ue genes que codifican para la sintesis de
interleucina 2 que es tal vez la más importnate para la proliferacion de linfocitos.
 Lo que sabemos hoy es que los corticoides reducen la respuesta celular no la
respuesta humoral, entonces los pacietes tendran más exito en la medida que la
enfermedad, la mayoria de procesos autoinmunes son mediados celularmente,
entonces por eso el éxito de estos fármacos, pero si fuera mediado por procesos
humoral seria diferentes.
 De todas formas controlamos mediadores de la inflamacion: prostaglandinas,
leucotrienos, factor activador, oxido nitrico, tambien la histamina que producen
estas células, tampoco las deja llegar al siotio de la inflamacion por eso es que
reduce esta respuesta inmune.
o Los corticoides alteran esas moléculas de adhesion, los PMN que son las que le permiten
unirse al endotelio y traspasar esa barrera

Ciclosporina
 Gerenalidades
o Aparecio la revolucioneninmunologia por este fármaco.
 Aparecio un medicamento que tenia tenia actividad antibiotica
 Es una molecula de tipo peptidico
 Si se da por via oral podría ser degradada por el ácido clorhidrico
o Es un fármaco que hace parte de la familia que se llamo asi por que este es el blanco de
acción, la Calcineurina que es una proteina importante en la activacion de factores
nucleares.
o Esta molecula fue de las primera que demostro que su actividad farmacológica llevaba a la
inhibicion de este mediador que modulaba la actividad
o Hay una molecula de reciente aparicion que esta tendiendo a reempleazar a la ciclosporina y
que tiene menos efectos indeseables y es el tacrolimus.
 Fármacodinamia
o Actuan en la vía mediada donde estan siendo activada esta via por antihgenos directamente
o por el complejo de histocompatilibidad mayores.
o Y los famosos nuevos fármacos, que modulan la actividad inmunologica.
o Pero aqui vamos a tener fármacos que dañan la clonacion celular.

4.5
o Por que inhiben la sintesis de nucleosidos
o Inhiben la sintesis de purinas pirimidinas.
o Y estas moleculas tienen a ser más deletereas, en el sentido de perjudicar otras células
importantes de la defensa y en la fisiologia
o Logicamente los clasicos como la ...que la vamos a dejar como un modelo. Y aqui se esta
trabajando unas pautas de loq ue se llama medicina biologica.
o Esta mediada por anticuerpos contra moleculas particulares de los linfocitos, entonces
vamso a ver com ohay anticuerpo contra los receptores CD3, y receptores CD20 etc, pero
esos no los vamos a tocar, vamos a tocar los clásicos.
o Los que acabamos de leer como median la respuesta inmunosupresora
o Agentes que tienen la posibilidad de controlar la actividad de los linfocitos.
o Modulan de forma importante la respuesta inmune
o Incluso favorecen que auqellas enfermedades como la tbc, recuerden que muchos de
nosostros nos hemos expuestos y logicamente nos manetenmos alli en unes tado latente,
fármacos como los esteroides al alterar la actividad linfocitica, pudieran exacerbar esa
enfermedad.
o Efecots inmunomoduladores
o Actividad citotoxica
o Reducen la migracion de las células circulantes que se manifiesta como
o Linfopenia
o Leucositosis relativa
o Impide que las celulas polimorfonucleares salgan a donde esta el proceso inflamatorio
o Reduce la sintesis y generacion de nuevos linfocitos.
o Dentro de los genes estan los genes de esos factores nucleares que son importantes en la
síntesis de estas moléculas, unas que son definitivamente proinflamatorias: la IL 1 y el FNT, y
vemos como parte de la actividad reduciendo la poblacion de linfocitos era por que reducia
losq ue genes que codifican para la sintesis de interleucina 2 que es tal vez la más
importnate para la proliferacion de linfocitos.
o Lo que sabemos hoy es que los corticoides reducen la respuesta celular no la respuesta
humoral, entonces los pacietes tendran más exito en la medida que la enfermedad, la
mayoria de procesos autoinmunes son mediados celularmente, entonces por eso el éxito de
estos fármacos, pero si fuera mediado por procesos humoral seria diferentes.
o De todas formas controlamos mediadores de la inflamacion: prostaglandinas, leucotrienos,
factor activador, oxido nitrico, tambien la histamina que producen estas células, tampoco las
deja llegar al siotio de la inflamacion por eso es que reduce esta respuesta inmune.
o Los corticoides alteran esas moléculas de adhesion, los PMN que son las que le permiten
unirse al endotelio y traspasar esa barrera
o Ciclosporina
o Gerenalidades
o Aparecio la revolucioneninmunologia por este fármaco.
o Aparecio un medicamento que tenia tenia actividad antibiotica

4.5
o Es una molecula de tipo peptidico
o Si se da por via oral podría ser degradada por el ácido clorhidrico
o Es un fármaco que hace parte de la familia que se llamo asi por que este es el blanco de
acción, la Calcineurina que es una proteina importante en la activacion de factores
nucleares.
o Esta molecula fue de las primera que demostro que su actividad farmacológica llevaba a la
inhibicion de este mediador de los factores nucleares.
o Hay una molecula de reciente aparicion que esta tendiendo a reempleazar a la ciclosporina y
que tiene menos efectos indeseables y es el tacrolimus.
o Fármacodinamia
o Actuan en la vía mediada donde estan siendo activada esta via por antihgenos directamente
o por los antigenos de histocompatibilidad, complejos de histocompatibilidad mayor que
lógicamente dentro de las proteinas que activan estos facores produzcan la proliferacion de
genes y logicamente de interleucinas, entonces esta la calcineurina.
o Y lo hacen lógicamente en una etapa muy temprana en la diferenciacion delos linfocito T
o De todas maneras para que estos fármacos actuen los protocolos se deberian empezar a
usar desde una semana y 48 horas previas al transplante, por que lo que queremos es que
este mecanismo de accion que lo hace tempranamente lo que hace que estas células
presentadoras de antígeno logren desencadenar esta proliferacion.
o La ciclosporina se une a una inmunofilina que se llama la ciclofilina, una vez se forma este
complejo va a inhibir esta enzima que es la calcineuina que es una fosfatasa.
o Esta calcicneurina es una enzima clave en la activacion de este factor nuclear de
transcripcion, media la ctivacion delos genes para la IL-2 y 3, de tal manera que se estaria
suprimiendo un punto muy critico en la producciond e linfocitos T que es la IL-2
o Tambien puede estar inhibiendo los genes que codifican para factor de necrosis tumoral y
para IL- 6.
o Pero el resultado es que logicamente no aparecen ni los dos que son claves para en una vez
que el linfocito T esté estimulado aparezcan los clones de estos linfocitos T estimulados que
vana a activar las celulas asesinas naturales, los linfocitos citotoxicos, y logiamente toda la
rta de rechazo a ese estímulo exogeno.
o Debemos tener claro que la interleucina 2, claro que la lista es larga, hay unas que son por
ejemplo esta es estimulante de linfocitos T (proliferacion) pero hay unas que son inhibidoras
por ejemplo la 10.
o Farmacocinetica
o Hay preparados por vía parenteral y por vía oral
o La via endovenosa lo ideal es que se diluya en solucion salina o en dextrosa en agua
destilada.
o La bd vía oral tiene a ser baja, miren uds que hay preparados que pueden tener una bd
mayor del 50% (20-50%)
o Se une muy poco a las proteínas plasmáticas 10% como la albumna, alli no hay riesgos de
interacciones por este lado.

4.5
o La VMB por el alto volkumen de distribucion hace uqe sea variable, entonces uds pueden
encontrar un pico de 5 horas de vida media, después como se desaparece luego volvemos a
encontrar concentraciones de estos
o VMB bifásica con picos de 5-18 horas.
o Es un fármaco que tiene un bajo indice terapeutico
o Pueden haber interacciones
o Depende de la función renal para su excrecion
o Es necesario hacer un monitoreo sérico
o En algunas situaciones es importante evaluar la concentracion serica del fármco
o Paciente con alteraciones de la funcion renal
o Pacientes con trasplantes que pueden estar haciendo rechazo.
o Por ser muy liposoluble tambien tiene riesgo de itneracciones
o CYP3A4
o Produce una gran cantidad de metabolitos, aparentemente no son activos
farmacológicamente pueden aparecen en liquidos, a nivel sanguineo.
o Genralmente son menos activos y algunos de ellos pueden explicar las rams que aparecen
o El 100% s eelimina sin cambios en la rina
o Requiere ajuestes en la dosis cuando hay enfermedad hepática, úlcer y oliguria.
o Estos fármacos pueden tener efecto nefrotóxico y logicamente pueden llevar a alteraciones
de los niveles del fármaco.
o El ajuste de la dosis debe ser precavido en pacientes con falla hepática
o Usos
o Protocolo de inmunomodulacion de pacientes sometidos a trasplantes de órganos.
o Revolucion la medicina de trasplantes
o La sobrevida mejoro
o Como media la rta celular tambien hay buenos ensayos de uso en AR o la soriasis en queines
no responden a terapia con corticosteroides.
o Rams
o Hasta el 75% de los pacientes que reciben ciclosporina pueden hacer compromiso de la
funcion renal
o Hay que recomendar algunas estrategias
o Hidratacion antes de recibir el fármaco
o Monitoreo de la funcion renal
o Monitoreo de los niveles séricos
o Otros que se parecen bastante a los que hacen los esteroides
o Temblor
o Hirsutismo
o Hipertension
o Sindrome metabolico: hiperlipidemia
o Pero este va a terner más problemas de tipo estético:
o El hirsutismo

4.5
 o Hiperplasia gingival
o Hiperplasia gingival
o Por esto este fármaco esta pasando a segundo plano, pero en esencia los otros actuan muy
parecido.
o Llamo la atención de los efectos indeseables
o En este no aparece que haga más sensibles a enfermedades infecciosas como los
corticosteroides
o Esta actividad que es más preventivas no afecta la respuesta inmune y luego contrario a lo
que vamos a ver con los que tienen efecto citotoxico directo que van a producir depresion
de la medula osea
o Esta fue la gran revolucion: todo los antineoplasicos vamos a ver que es un problema es que
deprimen la médula osea, es una gran tragedia en terapeutica, y muchos de los
inmunomoduladores tendran esta tragedia,a ahora no.
o Interaccioens potenciales
o Con aquellos que induzcan o inhiben la citocromo 3ª4
o Cuando se da asociado con el Sirolimus se potencia el efecto nefrotoxico
o El sirolimus tiende a provocar depresion de la medula y logicamente cuando se da asociado
se empeoran. Pero vamos a ver que el sirolimus tiene unas ventajas en su efecto comparado
con la cilclosporina.

Sirulimos
 Caracteristicas
o Aparte de tenes una actividad moduladora sobre IL 2 tiene poderosos efectos
antimetabolitos y antiproliferantes, esto le dio un espectro inmunomodulador en patologias
y problemas medicos.
o Un problema de los cardiologos intervencionistas cuando colocan reemplazo, protesis
endovasculares, al paciente le colocamos el stend y se mejora pero al cabo del tiempo un par
de semans o meses se reestenosa por que se induce la proliferacion del endotelio, entonces
fármacos como este hoy son parte del stend, impregnan el stend con los fármacos, o por el
tacrolimus para reducir el efecto de la proliferacion del endotelio vascular.
o Farmacodinamia
o Se parecen
o Pero el blanco de accion es diferentes
o Tambien forma un complejo con una inmunoglobulina una proteina de union de este factor
12 este FKBP12 pero con la dierencia de la ciclosporina es que al formar este complejo no
para inhibir la calcineurina sino para inhibir la rapamicina que es una enzima clave en el ciclo
celular para la progresion del proceso de replicacion celular.
o La rapamicina se conoce tambien por esta sigla (MTOR)

4.5
 o Farmacocinética
o Uso por vía oral
o Pico se obtiene en una hora
o BD muy baja 15%
o Los aliemntos grasos reducen la concentraciones sericas en un 34%
o Se une un poco más ala albumina 40%
o Se metobaliza por la citocromo 3ª4 y uusa para ingresar a la celula las famosas proteinas de
eflujo como l aaglicoproteina P.
o Uno de los mecanismos de resistencia es sistetizar bastante glucoproteina P.
o Producen tambien varios metabolitos
o Algunos de ellos se pueden depositar en diferentes compartimientos biologicos que son
activos farmacologicamente
o Sin embargo el sirulimos como tal es más activo que el metabolito
o La VMB es mucho más estable no es bifasica como en la ciclosporina puede ser de hasta 3
dias casi, loq ue permite una dosificacion especial.
o Para llegar a la concentracion en estado de equilibrio podemos optar terapeuticamente en
dar una dosis de carga.
o Hacemos una saturacion de los diversos sitios de distribucion y logramos mantener estable
los niveles de este fármaco.
o Usos
o Transplante renal
o Reemplaza a la cilosporinas y al tacrolimus si hay efectos indeseables importnates y
logicamente incluye en los stends intraarteriales
o Es una forma de impedir la proliferacion del endotelio.
o Estams en los clinicos de vigilancia si es eficaz este tratamiento, hacer esa asociacion odarlo
solo
 Interacciones
o Fármacos que utilizan elk citocromo 3ª4 yq ue utilizan la glucoproteina P.
 La toronja es un inhibidor de la glucoproteina P.
o Cunado se asocia a farmacos como la ciclosporina, diltiacem o la rifampicina, que inhiben la
citocromo 3ª4, hay que ajustar la dosis.
o Se poueden conocer si hay problemas con las interacicones tomando niveles séricos, pero en
bucaramanga no lo hacen.
o Toca clinicamente
 Rams
o Sindrome metabolico, altera niveles de colesterol, trigliceridos
o Alteran la funcion renal al asociarse a la ciclosporina
o El linfocele es un acomplicacion quirurgica.
o Altera los niveles de potasio
o Se produce mucha diarrea

4.5
 o Anemia
o Trombocitopenia
o Hipo e hipercalcemia
o Alteraciones gastrointestinales.
o Estos comparados con los corticoides inhiben más selectivamente la funcion inmunológica,
los corticoides tienen más efecto como antiinflñamatorios y secundariamente con
inmunomoduladores, por eso no le ven tanto este problema.
o La modular esta respuesta exponemos a los pacientse a otro problema, no es gratuito el
riesgo de que aprezcan linfoma o el riesgo por la depresion medular que aparezcan
infecciones oportunisas o se reactiven.

Miremos un modelos de los que tienen un efecto más directo, como su nombre lo dice alteran la sintesis
de ácido nucleicos, precursores de la sintesis de acidos nucleicos como por ejemplo la mercaptopurina
que es un modulador, y dejarmos el metrotexate que va a tener efectos antineoplásicos.

6-Mercaptopurina
 Mecanismo de acción
o Trabaja donde se requieren síntesis de ácidos nucleicos
o Es un buen ejemplo de l os fármacos que por ser analogos de la base purinico hipoxantina va
a actuar como un bloqueador de los procesos de sintesis de acidos nucleicos y por lo tanto
con la muerte celular
o Produce un efecto citotoxico.
o Es un profármaco
o Debe activarse par ainterrumpir la sintesis de la base purinica.
o La toxicidad se da por que la celula en los procesos de sintesis pasa por tres pasos, la fase d
emonoifosfato, difosfato y la forma trifosfato que es la activa, requiere que la ceula este
funcionando correctamente para formar esos nucleosidos que levan a la muerte celular.
o Se inhiben la sintesis de nuevas porinas y logicamente y no deja convertirse a nucleotidos
o Estos nucleoticos pueden integrarse a los ácidos nucleicos, y hace que se auna lectura
erronea. Llevarana la muerte celular.
o Esto tambien lo generara en celular normales que tiene procesos muy activos
o Rams
 El piel
 Alopecia
 Gastrointestinales
 Ulceraciones
 Diarreas

4.5
  Anemias
 Por depresión medular.
 Cinetica
o Debe usarse con el estomago vacio
o Poderoso efecto de primer paso
o BD es del 6%
o Se une más de un 90% a las proteinas plasmáticas especialmente a la albúmina.
o VMB 10 horas.
o Esto es una ventaja por que pueden darse protocolos aceptados por el paciente. 1 vez al día.
o El efecto es prolongado por el tiempo que tarda la célula en recuperarse.
o Por eso en terapeutica uno habla es de ciclos
 Por ejemplo en transplantes se habla de
 Induccion
 Mantenimineto
o Es metabolizado por esta enzima por la xantiooxidasaque es parte del metabolismo del ácido
urico, y en pacientes con hiperuricemia se requiere que esta enzima este muy activo, y por
esto se puede manupular farmacologicamente
o Hay una interaccion, el alopurinol que inhibe competitivamente esta enzima, reduce la
sintesis de ácido urico, utilizada para la hiperuricemia
o Si el paciente recibe este fármaco y recibe la 6 mercaptopurina, como esta inhibida la enzima
que lo metaboliza los niveles de 6 mercaptopurina tienen a prolongarse por lo tanto se
tiende a reducri las dosis.
o La excreion es renal sin cambio un 7%
o En 12 horas ya se ha eliminado este farmaco
o El resto se elimina principalmente como metabolito
o Se administra por v´ñia oral aunque tenga esta baja BD
o Sin embargo cuando se requieren dosis o niveles más altos se puede usar IV para evitar el
efecto del primer paso.
 Rams
o Es claro que e nmujeres embarazadas no se dan.
o El metrotexate se usa con fines abortivos, de tal manera que estan contraindicados.
o Tienen riesgo de favorecer la aparicion de patologias cancerosas
o Algunas potencialidad de riesgo puede presentar problemas
o Detencion del a medica osea.
o Alteraciones de las pruebas de funcion hepatica.
o Son eficientes inmunomoduladores pero conel riesgo de poderosa represion de la MO y de
la rta, aumenta la sensibilidad a las infecciones.
 Uso
o Más que para el inicio, en terapia de mantenimiento.

4.5
 o Hay experiencia con glomerulonefritis aguda, nefritis lupica, en algunos casos de artritis
reumatoidea, enfermedad de crhon, pero esta cerca de ser un pasado por que hoy estamos
tratando con anticuerpos especificopns contra los receptores de los linfocitos, vamos a ver
que los CD20 con una respuestas bastante importante.
 Son investigaciones nuevas.
o Cancelorogias
o Leucocis agudas

Leflunomide

 Caracteristicas
o Mayoria de tratamientos por ejmplo para la enfermedad articular, la mayuoria de
tratamientos estan orientados para anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral.
o Lo atacamos de dos dformas
 Atacamos a el
 Atacamos el receptor de actor de necrosis tumoral.
o Profármaco
o Metabolito activo: A771726
o Tienen un perfil cinetico más agradable
 Se absorben más por vía oral
 Alta union a proteina: mayor a 80%
 Más facil de manejar: VMB 28 dias
o No se da una dois de carga pero toca esperar cuatro vidas medias, por eso para muchos
esquemas terapeuticos es importante la dosis de carga
o Este farmaco cambia un poquito el efecto en cinética
 Es tan lenta la eliminacion hepatica que por tener esta circulacion enterohepática
puede durar hasta 2 años eliminando este fármaco.
o Inhibe la sintesis de pirimidina y es una de las pocas que lo hace por que la mayoria de los
que tenemos inhiben la sintesis de purinas.
o Y tiene un blanoc de accion un factor muy bien definido inhibe la enzima dihidrooroato
deshidrogenasa.
 Asi inhibe la producciond e pirimidina.
 Efectos farmacologicos
o Esta enzima interactua con este factor nuclear de trnascripcion, osea que inhibe la activacion
de esta factor
o Inhibe la tirocin quinasa

4.5
 o Inhibe las proteinas Jak / Stat
o Inhibe los receptores de los famosos factores de crecimiento epidermoides
o Inhibe los genes para la interleucina 6
o Tambien para las metaloproteinasas
o Inhibe la COX 2 que es la que media respuestas inflamatorias.
 Uso
o Algunos pacientes con AR
o Po ese mecanismo de accion tambien inhiben una enzima importante para la sintesis de
purinas, otra dihidrooroato sintetasa
o Usar metrotexate con la leflunomida tenemos un efecto aditivo por que uno inhibe la
sintesis de pirimidinas y el otro de las purinas lo que hace que el efecto sea mucho más
eficiente.
 Seguramente la pelea lo van a ganas los anticuerpos.
 Rams
o Inhibe la citocromo 2C9, puede aumentar la actividad de la warfarina, anticoagulante.
o La rifampicina como es un inductor reduce los niveles activos del metabolito de la
leflunomida en un 40%, inhibe la produccion del metabolito activo.
o Pacietnes que tengan hiperuricemia, este fármaco les aumenta la eliminacion de los uratos.
o Tienen un bajo perfil deseguridad que los hacen no apetecibles en terapeutica.

FÁRMACOS AUTACOIDES
 Generalidades
o El tema de los antihistaminicos esta dentro de los autacoides
o Auto remedio, producciond e una homona local para que en una circunstancia haga su
accion en ese nivel.
 Ya hablamos de prostaglandinas, leucotrienos, la bradicinina.
o Esta amina viene de la L-histidina

HISTAMINA
 Farmacologia basica de la histamina
o Viene d ela descarboxilacion de la L-histidina
o Esta L histidina por medio de una descarboxilasa se convierte en histamina.

4.5
 o La histamina se encuentra almacenada y activada en los mastocitos y los basofilos.
o Estos estan en la orofaringe, piel, tgi, y de ahi que la rta cuando se susceita la liberacion de
histamina sea en esos lugarres
o La histamina es una amina ya se conisderacomo un NT en el SNC.
 Terminaciones histaminergicas
 No es solo una rta local despues de comio algo si no a nivel del nt tenemos un nt
excitatorio en el SNC
 Situaciones de liberacion de histamina
o Lleva a cabo el proceso de vasodilatacion.
o Esta mediada por receptores H1 mas que H2
o Puede provocar como rta hipotension
o Aumento de la permeabilidad vascular
o Y edema
o Estos dos ultimos es por receptores H1.
o Cuando mencionana que el manejo antihistaminico generalmente no involucra a los
receptores H2.
o Por que el receptor H2 esta involucrado con la secrecion de ácido gastrico
o Cuando quiero tratar un paciente con enfermedad acido peptoica, gastritis, reflujo, ahi
estaria usando anti H2. Por eso se deja en otro capitulo.
o Eso fue lo que cambio el manejo del manejo de la UP
o En el snc es neutrotrassmisor y neuromodulardor.
 Efectos farmacologicos
o Inotropico y cronotropico positivo: H2
 Si estamos diciendo que anti H1 esta rta no la hay
o Broncoconstriccion: H1
 La rta alergia es espasmo laringeo, borncoconstriccion
o Actua como mediador en reacciones de Hps tipo 1
 Inmnoglobulina E mediando la respuesta de hps inmediata algo que va hacer es
liberar grandes concentraciones de histamina y esto es lo que media la rta
observada.
o Inhibicion del sistema inmunes
 Para tanto la histamina como para los opiaceos
 En determinadas sitaciones inhiben el sistema inmunes
 Receptores H2.
o Cuando pica una aveja, escorpion, mata de ortiga, se hincha, prutiro y dolor lancinante en
terminaciones nerviosas sensitivas mediado por H1, cuando uno da un antihistaminico,
vamos a revertir esta rta.
o Acciones proinflamatorias: H1?
 Vasculares
 Aumento de migracion leucocitaria: quimiotaxis

4.5
  Produccion de citoquinas
 Cuando hay la produccion de citoquinas le pega a un cuarto receptor pero
no han confirmado H4.
 H1: mediando la rta
 H2: inotropiga del corazon, y estomago
 H3: netamente a nivel central.
o H3 presinaptico
 Inhibe la liberacion de histamina
 Inhibe la liberacion de NA y ACO periferica.
o Quienes lo liberan?
 Las rtas de hps
 Tipo 1 mediada por Ig E
 Tipo 2 mediada por Ig A e Ig M.
 Hay rta de liberacion de histamina, la más conocida es la liberacion de
inmunoglobilina E.
 Liberacion quimica o mecanica
 Morfina
o Prduce vasodilatacion, cuando lo hace libera histamina, va a tener
cuando administra la morfina prutrito por esta
 Vancomicina
o Sindrome del hombre del cuello rojo.
 tUbocurarina
o bloqueador neuromuscular de la familia del curare
o bloqueno no despolarizante
o puede liberar histamina
 Determinados niveles de sodio extracelular.
 Farmacodinamia
 H1
 Musculo liso
 Endotelio vascular
 Encefalo
 Media la rta de segundo mensajero del IP3 y el DAG
 Es un receptor metabotropico
 Acoplado a Gq
 Y posteriormente a una protein cinasa C.
 Enultimaslibera calcio
 H2
 Mucosa gastrica
 Musculo cardiaco
 Celulas cebadas del encefalo

4.5
  Utiliza otra proteina Gs mediada por AMPc, por estimulacion sobre adenilato
ciclasa.
 H3
 Presinaptioco
 Ospecha que es un receptor acoplado a pr G.
 Efectos de la histamina
o Cardiovascular
 Vasodilatacion por histamina esta mediada por liberacion de ON
 Cuando se libera el ON disminuye esa presión arterial.
 Receptores H2:
 Efecto inotropico y cronotropico
 Habiamos hablado del edema mediado por contraccion del endotelio vascular, esa
H1 hace que la celula endotelialse contraiga y se precipite el edema. Por eso es que
se inflama y hace la roncha
o Musculo liso del tgi
 Aumento del peristaltismo mediado por H1
o Broncocontriccion
o Uterino
 Contracciond el musculo uterino
o Dolor y prurito
o Liberacion de histamina:
 Rta triple.
 Color
 Edema
 prurito
 Uso clinico de la histamina
o la histmaina como tal, la ampoyeta de histamina es muy poco utilizada por que no tiene
selctividad
o antes se recurria cuando habia sospecha a nivel gastrico. Se colcaba histamina para ver si
secretaba ácido clorhidrico.
o Cuadros de feocromocitoma
 Tumor de la glandula suprarrenal
 Para funcion pulmonar
 Pero hay pruebas que son más selectivas y que han dejado la histamina a un lado.
 Rams y CI
o Rubor, prurito, hipotension, taquicardia, cefalea, broncoconstriccion, disnea
o Ulcera activa, hemorragia tgi, asma bronquial.

4.5
ANTAGONISTAS H1

4.5
 Tipo
Antagonistas fisiologicos
Inhibidores d ela liberacion de Cromoglicato (CROMOLIN)
histamina
Primera Generacion
Segunda Generación
Tercera generacion
Farmaco
Adrenalina
Nedocromilo (TILADE)
Ketotifeno (ZADITEN)
Etolaminas Difenhidramina (BENADRYL)
Dimenhidrinato ( DRAMAMINE,
MAREOL)
Clemastina (TAVEGYL)
Etilendiaminas Tripelennamina (PBZ)
Alquilaminas Clorfeniramina
(CLOROTRIMETON)
Bromfeniramina (BROMPHEN)
Piperazinas Meclizina (BONADOXINA)
Ciclizina (MAREZINE)
Hidroxicina (HIDEROX)
Fenotiazinas Prometacina (FENERGAN)
Piperidinas Ciproheptadina (PERIACTIN)
Loradatina (CLARITINE)
Cetirizina (ZYREC)
Levocetirizina
Astemizol (HISMANAL)
Terfenadina (SELDANE)
Acelastina ((ANELAR)
Ebastina (KESTINE)
Levocabastina (LIVOSTIN)
Mizolastina (MIZOLLEN)
Desloratadina (CLARINOX)
Fexofenadina (ALLEGRA)

 Antagonista fisiologico
o Adrenalina: ud dice, para este ataque daria adrenalina?
o Se sabe que para esta ataque se usaba para el paciente asmatico, en alguna parte todavia
usan, coge la dosis total la divide en tres para tres tomas subcutanea, el problema era si
tenia buena reserva cardiovascular por aquello de los efecto B1, recuerden que tambien le
pega al alfa 1, ante esto era muy complicado el manejo pero si sirve.
 Inhibidores de la liberacion
o Cuando quiere evitar el ataque
o Cuando se adminitra da sueño.
o No los utilizaria cuando se libero las histamina por que no tendria ninguna funcion
o Debe ser utilizada en la profilaxis delos eventos.
o Por que lo que quiero evitar es que se despeluque el mastocito. (liberaicon de los granulo)
o Estabilizan membrana del mastocito.

4.5
 o Por ejemplo el cromoglicato viene en gotas oftálmicas, aplicador nasal, tabletas, para buscar
los sitios donde vamos a tener problemas
 Rinitis y conjuntivitis alergica
 Evitando, si ya tiene la crisis pierde su funcion.
o El inconveniente son las reacciones adversas: rasquiña, sedacion somnolencia
o Prohibido para alguien que conduce.
 Generaciones
o Netamente cronológicos.
o Primera generacion
 Ha tomado mucha fuerza:
 Difenhidramina
 Dimehidrinato: mareol
o Media hora antes del viaje
 Clemastina
o Tiene una ventaja
 Administracion parenteral y via oral
 Algo fundamental para tener en cuenta
 Nos puede sacar de mas de un problema
 Clorfeniramina y bronfenilamina
 De esto se concluye que las etalomanias son de amplio uso
 Depronto vamos a encontrar otro nombre conocido dentro de las piperazina
 Hidroxicina
 Metiricina
 Entre otros
o Algo que es importante en la parte de sicofarmacos son esos nombres que estan aca
 Piperazina, fenotiazinas, por que de alli es donde se correlaciona que la estructura
quimica haciendole algunos cambios van a atener ingerencia en la parte d elos
psicofármcos.
 Fenotiazinas: tenemos una muy importante que la estaban tratando de sacar del
mercado y llego un laboratorio y lo introdujo dentro de algunos antigripales que es
la prometacina, el nombre comercial de combate era el fenegan y las piperazinas (la
ciproheptadima)
 De este induscutiblemente la hidroxicina y la prometacina.
o De los anteriores difenhidramina, clemastina, dimenhidrinato, hidroxicina y prometacina
 Tal vez son los que más continuan en el uso antihistaminico.
o Segunda generacion
 Gran boom
 Son un estrato 4 que fue subido a estrato 6
 Actual combate la loratadina.
 Cetirizina.

4.5
  Viene administracion en tableta y esto facilito el uso en niños.
 Evastina, levocabastina, mizolastina son muy costosos.
o Tercera generacion
 Levocetirizina: no haru dotavia en el país
 Son estrato 8
 La desloratadina
 Metabolito activo de la loratadina
 Fexofenadina.
 Metabolito activo de la terfenadina. Que la habian sacado del mercado por
las rams.
 Caracteristicas generales
o En general todos tienen buena absorcion vía oral
o Y es rápida.
o Hay algunas excepciones
o Se toma la tableta y tiene su efecto a los 30 minutos.
o las de primera genercion por las caracteristicas del lps, atraviezan muy bien la bhe.
o La mayoria de texto dicen que las de segunda no atraviezan la barrera pero en algunas
personas dan sueño, osea que uno no puede decir que no atraviezan. En terminos generales
las de segunda generacion no atraviezan la barrera.
o Las de tercera son las que menos atraviezan la barrera,
o Esta es una condicional para el uso, no le puede colocar a un vigilante la difenhidramina.
o Todos tienen una mplio volumen de distribucion excepto la cetiricina que es de segunda
generacion
o La ventaja de la cetirizina es
 No tiene que distribuirse tan ampliamente el efecto va a iniciar más rapido.
 Es muy bueno por ejemplo para los niños, el uso de antihistaminicos en niños es
precaucion, osea se coloca a decidir la razon si se va la mano puede propiciar
convulsiones.
o Vida media biologica 4-6 horas sobre todo los de priemra generación, esto para demostrar
que las de segunda generacion amplia la vmb y por eso se puede colocar una dosis al día. Lo
mismo sucede con los de primera generación.
o Son liposolubles
o Su metabolismo es hepático.
o Utiliza el CYP 3ª4
 No tiene problema en cuanto a la interaccion
 Hay metabolizadores rapidos o lentos pero la tendendia en la clinica no es
importante hasta ahora.
o Una de las ventajas que tienen es que hay unas que tienen un menor metabolismo, no
tienen un amplio metabolismo hepático.
 Cetiricina (muy buen antihistaminico)
 Mizolastina

4.5
o Ellos dos por su menor metabolismo tienen una menor? relacion con el efecto que uds
esperan.
o La ebastina, la loratadina y la terfenadina tienen efecto de primer paso.
 Dando metabolitos activos
 La ebastina: carebastina
 Loratadina: desloratadina
 Terfenadina: fexofenadina.
o Los de segunda genreaicon
 Se unen a alto grado a las proteinas plasmáticas.
 Encima del 78%
 No atraviezan la barrera
 Esto explica por que no atravieza
 Tienen una alta afinidad por una comba de expulsion: glucoproteina P,
presenta en la pared endotelial cerebral, el antihistaminico llega se pega a la
glucoproteina y lo que hace es expulsarla de una, no ingrasa a la barera
hematoencefalica.
 Los que tienen efecto seria por que tendria menor concentracion de la
bomba de exclusion y por lo tanto se daria el efecto sedante que se les nota
a algunos.
o Esto es algo que tambien va a cambiar con el tiempo, el mecanismo de accion anti H1, hata
ahora los textos manejan esto: antagonismo competitivo reversible en el receptor H1, pero
lo que se ha observado es que los antiH1 son agonistas inversos. Lo que hacen es acoplarse a
los receptores en su momento inactivo y por lo tanto la rta es como si fuera un antagonista.
o Los antagonitas H1: minimo efecto sobre H2 y nada sobre H3.
o Los antihistaminicos H1 cuando se lo toman
 Sueño
 Efectos antimuscarinicos
 Sedacion
 Antihemetico
 Antiparkinsoniano por efecto anticolinérgico.
 Bloqueo muscarinico
 Bloqueo de receptores alfa
 Bloqueo de receptores de serotonina
 Efecto anetésico local.
 Estran diciendo que la molecula anti H1 tiene lo que llamamos efectos
colaterales.
o Puede acoplarse a receptores muscarinicos, alfa 1, serotonina,
dopamina (antihemetico) tiene la parcitularidad de acoplarse, lo
hacen más los de la primera generacion
o Los que tienen mayor proporcion de estos efetos colaterales son los
de la primera generacion.

4.5
 o Por que los de segunda y tercera han mejkorado buscando quitar
muchos de estos efectos.
 La prometacina es el que tiene el efecto anestésico
 Mcuhos de los fármacos de primera generacion se utilizan buscando este efecto.
 Efecto sedante
 El popular la sociedad asusa de los antihistaminicos para que los niños no
molesten.
o El riesgo es convulsión, por eso sugieren en colombia que los
antihistaminicos solamente deberiasn ser usados para personas
mayores de 12 años.
 Usos clinicos
o Cinetosis
o Trastorno vestibular
 Dimenhidrinato primera eleccion
o Esto se uso en la decada del 80 (efecto teratogenico), por eso contraindicado. Ya no se usa.
o Hipnotico esporadico
o Clemizol
 Penicilina, es un antihistaminico.
o Prometazina
 Tambien se ha colocado como antiparkinsoniano
o Pero la primera eleccion es en el empleo sintomático de la reacción alérgica.
 Urticaria
 Prurito
 Conjuntivitis alergica
 Dermatitis alergica
 Conjuntivitis atopica
 Picadura de insecto
 Ayuda en la reaccion de hps
 Rams
o Sedacion con accion antimuscarinica
o Excitacion: convulsiones
o Hipotension
o Rta alergica
o En la sobredosis sistemica grave el efecto va a simular el que se produce con la sobredosis de
atropina.
 Atropinizacion.
 Al final da conculsiones.
o Arritmias cardiacas.
 Astemizol
 Terfenadina

4.5
  Por eso fueron saliendo del mercado
 Arritmia ventricular, con prolongacion del intervalo QT, cuando se hace sobretodo
interaccion farmacologica.
 Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, macrolidos de amplio uso, o que
tenga un cuadro de hepatopatia.
o Los antagonistas H1 potencian el efecto depresor del sistema nervioso central con otros
depresores ej:
 Alcohol
 Hipnosedantes.
o El efecto teratogenico
 Para el manejo del a nausea y el vómito, fue peor el remedio.
 Aclaracion
o La levocetirizina si se encuentra ya en colombia.

FÁRMACOLOGÍA DE LOS
ANALGÉSICOS OPIOIDES
 Conceptos
o Opioide
 Cualquier sustancia que produzca efecto farmacológico similar a la morfina y que
esta antagonizado por la naloxona.
o Opiaceo
 Derivado del opio como la morfina, codeina y sus derivados semisintéticos.
 Pero ahora se puede llamar indistintamente como sea, opiaceo u opioide.
 Actualmente es más universal el opioide.
o Opioides endogenos
 Por que las personas manejan diferentes umbrales para dolor?
 La mujer tiene sustancias analgésicas endógenas que hacen que soporte
mejor el dolor.
 La raza blanca hace que se tolere mejor el dolor.
 Raza negra: baja concentracion de sustancias para manejar el dolor.
 Encefalinas
 Dinorfinas A, B.
 Beta endorfinas
 Origen segun accion sobre los receptores
ANALGÉSICOS OPIOIDES

4.5
 Agonistas Morfina (modelo)
Hidromorfina
Metadona
Meperidina
Fentanil
Codeina
Oxicodona
Tramadol
Propoxifeno
Agonistas parciales Buprenorfina
Pentazocina
Nalorfina
Antagonistas Naloxona
Naltraxona

o La meperidina es una de las sustancias que mas consume el gremio médico.

o Famoso por utilizado como arma no convencional: fentanil
o Codeina se deriva de la morfina.
o Hay una herramienta que no se establece como fármaco que es: la heroina que es agonista,
se utiliza como droga.
o Buprenorfina: no ha llegado al país, lastimosamente por que como es un agonista parcial uno
puede utilizar muy poquito y voy a atener un efecto idoneo, se administra por vía sublingual.
o La naloxona tiene el siguiente comportamiento
o Ud lo administra ene bajas dosis y trabaja como antagonista
o Pero si ud le diera por incrementar las dosis trabaja como agonista.
 Farmacocinética
Fármaco BD VPR VMB (C) EXCRECION
Morfina 24 35 2 70 R-B
Meperidina 52 60 2-4 0.4-0.7 μg R
Codeina 50 7 2-4 65 ng R
Metadona 92 89 27 450 ng R-B
Pentazocina 47 65 4-5 -
Fentanilo - 84 3-5 1 ng R
Tramadol 70 20 5-6 592 ng R
o Interpretacion
 Tienen un importante efecto de primer paso.
 Ya sabemos que el fentanilo solo se consigue para vía parenteral endovenosa
 Todos tienen una union a pr relativamente apreciable excepto la codeina , pero los
demás mas o menos.
 Cambia ne lavida media biolgica y esto es muy importante para el paciente con
cancer.

4.5
  Cuando esta administrando meperidina haici las tres horas de haber adminsitrado el
medicamento el paciente empieza a quejarse.
 Tiene 2-4 horas
 A las 4 hroas el paciente ya está diciendo: coloqueme la siguiente dosis.
 Es dosis dependiente,
 La metadona es famosa por la utilizacion en los determinados sondromes de
abstinencia.
 27 horas
 Estos pacientes que hacen la retirada entonces hace el sindrome de
abstienncia entonces tengo que colocar el opiaceo y retirarlo gradualmente
 Esto es importante para lo niños recien nacidos de mujeres consumidores de
heroina. Por que el nuños se vuelve farmacodependiente.
 En concentracion es donde estamos a marcar que tan potente es el fentanilo: es
cercano a 1: 0.8 ng y ahi tiene efecto con 0.8 mientras que mire la morfina: 70. El
fentanilo es 70 veces más potente que la morfina.
 Las concentraciones tambien van a depende de la vía de administracion utilizada.
 La mayoria se excreta por el riñon y la morfina una parte de su metabolito, tiene mas
o menos 5 metabolitos por la bilis, y la metadona tambien puede salir por la bilis.
 Algunos de estos opiaceos su metabolismo es por el CYP 2d6 que tiene importancia
farmacogenetica con aquellos metabolizadores rápidos.
 Tipos de Receptores de opioides
Efectos Subtipo de R Accion
Analgesia μ1 k3 δ1-2 Analgesia
Suprarraquidea μ2 δ2 K1 Analgesia
Frecuencia μ2 
Respiratoria
TGI μ2 K 
Psicoticos k 
Sedacion μk 
Prolactina μ2 
o Los que nos interesan para el manejo de analgesia son los receptores μ que hay tres tipo
(1,2,3)
o Tambien tnemos los receptores k (1,2,3)
o Receptores delta (1,2)
o Sigma
o Loq ue son los miu, kappa y delta estan indicdos en el manejo de la analgésia supramedular.
Osea que la analgesia de la que estamos hablando que produce el opioide es analgesia de
accion central.
o Tmabien a nivel raquideo (medula) tenemos los μ2 δ2 K1, la acciones analgesia central.
o Ellos pueden tener dos tipos de accion
 Una accion directa sobre el receptor

4.5
  Una accion indirecta modulando la rta de otros neurotrnasmisores por ejemplo
modulando la rta de terminaciones glutamatérgicas y de óxido nitrico.
o Sobre la frecuencia respiratoria: μ2 y provoca depresión repsiratoria.
o Tgi: μ2 K, disminuye la actividad
o Efecto sicotico: k, a usted no le quito el dolor, le disocio la idea.
o Sedacion: μk aumenta el efecto sedante.
o Accion neurohumoral: aumenta la produccion de prolactina sobre los μ2 y como
consecuencia hiperprolactinemia.

 Selectividad de fármacos opioides

Fármaco μ δ κ σ
Morfina +++ + + -
codeina + + + -
Metadona +++ - – –
Fentanil +++ + - -
Buprenorfina (+++) - ++ -
Pentazocina + + ++ +
Naloxona +++ ++ ++ -
 Si los receptores están acá: miu, delta, kappa y sigma,
o Morfina: si se observan todos los dem´s el que más me importa para ala actividad
analgésica es el receptor miu, esto es lo que me dice que tan buen analgésico es.
o Las cruces de bbuprenorfina están entreparéntesis por que es un agonista parcial, si se le
va a la dosis cambiamos la respuesta sobre el receptor y puede despertar el dolor.
o Naloxona: antagonista sobre receptores, tiene muy buena actividad sobre la mayoría.
o Kappa tambien tiene actividad sobre la analgésia

Peptido μ δ κ σ
B- endorfina +++ +++ +++ -
L-encefalina ++ +++ - -
Dinorfina A ++ - +++ ND
Dinorfina B + + +++ ND
 Uno esperaria que todos los opioides tienen la misma actividad y no es asi.
 La b endorfina, tiene muy buena actividad sobre todos: miu, delta y kappa.
 Las L encefalinas tienen mayor actividad sobre los delta.
 La dinorfina A y B tiene muy buena actividad sobre kappa, y lo que las diferencia es la actividad
sobre miu.
 Entonces el modelo del os peptidos opioieds endogenos es la b endorfina.
 Potencia comparatica de los fármacos opioides

4.5
 Fármaco Potencia
Morfina 1.0
Codeina 0.1
Oximorfina 10.4
Propoxifeno 0.04
Buprenorfina 30
Fentanilo 80
 Tomamos la morfina como modelo.
 La codeina, hay mezclas de codeina con analgésicos tipo acetaminofen o ibuprofeno.
Buinadeina. Por que la codeina es 10 veces menos potente que la morfina, esta codeina va a
ser utilizada en dolores moderados.
 La oximorfina es 10 veces más potente que la morfina.
 Propoxifeno: no tiene muy buena potencia.
 Buprenorfina: 30 veces mas ponte si tengo esto sumado a que es un agonista parcial eso es
muy bueno por que con muy poco, tendre el efecto analgésico que quiero y evito una de las
consecuencias que tiene de RAMs y es que producen tolerancia.
 El fentanilo es 80 veces más potente.

 Efectos
o Snc
Analgesia
 Lo que cambio es el componenete afectivo
 No hay cambios en el umbral para el dolor.
 Puede provocar euforia pero si se le va la mano puede llegar a la disforia.
 Sensacion de bienestar.
 Manejo del paciente en quemado.
 Induce el sueño en ancianos
o Cardiovascular
 Vasodilatacion periferica.
 Uno esperaria como respuesta taquicardia, pero no existe esta, provoca
bradicardia.
 Disminuye el gasto cardiaco
 Disminuye el consumo de oxígenos mioardico, sobretodo con la morfina.
 Util en pacientes con angina e insuficiencia coronaria
o TGI
 Regula el tono, la motilidad y la secreción.
 Disminuye la actividad del TGI.
 Retrasa el vaciemiento gastrico
 Aumento del tono antral

4.5
  Disminuye las secreciones
 Contrae e incrementa el tono del esfinter de Oddie.
 No se deberia utilizar para un paciente con colico bliliar.
 Incrementa los movimientos no propulsivo y reduce los propulsivos.
 Difenoxilato o lomotil.
 Mezlcado con bromuro de hioscina.
 Esto es para pacientes adultos.
 Provoca estreñimiento.
o Genitourianrios:
 Aumenta el tono y las contracciones ureterales
 Reduce la diuresis
 Riesgo si deprime el reflajo del vaciamiento vesical
 Haga retención urinaria, la complicacion seria el globo vesical.
o Uterino
 Normaliza el trabajo de parto.
 Meperidina.
 Atravieza la barrera materno feto placentaria
 Dentro de los medicamanetos para el trabajo de parto se colocan opioides.
 No altera la actividad.
o Respiracion
 Reduce la sensiblidad en el centro respiratorio bulbar al CO2
 Ya no le responde a 40 mm de hg sino que le va subiendo la concentración.
 Disminuye a nivel central el reflejo tusigeno.
 Cuando manden los antitusivos se debe usar en paciente adulto por que en
niños por ejemplo paracodina de na vez entra en depresión respiratoria.
Solamenta para pacientes con tos seca no productiva, acompaña en las
noches que dan ataques,
o Inducen nausea y vómito
 Imaginese un paciente con ca, quimio o radio mas opiaceo, vomita por los dos
 Usos clinicos
o Manejo del dolor moderado / severo
 La esencia es que sea: morfina, meperidina, fentanilo, manejo del dolor severo.
o Por eso lo colocamos aparte: dolor crónico con cancer.
o Edema agudo del pulmon
o Neuroleptoanalgesia
 Asociacion de dos sutancias
 Personas que cooca el opiaceo y empieza con alucinaciones, entonces tengo que
bajar una rta alucinatoria por que se le puede correr.
 Lo que hace es una asociación: se coloca la mezcla de fentanilo + droperidol.
 De esta manera combato el problema

4.5
 o Neuroleptoanestesia
 Colocar fentanilo + droperidol + el oxido nitrico + oxigeno
 Oxido nitrico era utilizada en los circos como gas hilarante.
o Analgesia obstétrica
 Meperidina
 O bajas concentraciones de fentanilo
 Actualmente han llegado unas herramientas derivadas del fentanilo
 Sulfentanilo
 Alfentanilo
 Otros.
o Diarrea
 Difenoxilato (LOMOTIL)
 Loperamida (IMODIUM)
o Sintomatico de la tos
 Codeina
 Hidrocodona
 Dextrometorfano que tambien se encuentra en algunos antigripales.
 Se utiliza como sustancia modelo para busqueda de pacientes
farmacogeneticos.
 Doy el farmaco a las 8 horas recolecto orina y mido el pricipio activo y su
metabolito.
 De esta manera evaluo y es metabolizador rápido o metabolizador lento.
 Rams
o Frecuentes
 Aguda
 Nausea
 Vomito
 Somnolenscia
 Inestabilidad
 Confusion
 Cronica
 Estreñimiento
 Nauseas y vomito
o Esporádicos
 Sequedad bucal
 Inquietud
 Prurito
 Por la vasodilatacion
 Hay liberacion de histamina
 Mioclonias

4.5
  Alucinaciones
o Infrecuente
 Depresion respiratoria
 Dependencia
 Lo importante es utilizarla pero por lapsos cortos, de tal manera que se encuentra
muy buena respuesta.
o Otras
 Incremento de la presion intracraneana
 Disfuncion sexual
 Sobre todo los farmaco dependientes
 Retencion urinaria
 Rigidez muscular
 La depresion respiratoria puede darse sobre dos sitios
 Actividad sobre el centro bulbar
 Receptore directos miu a nivel de los musculos respiratorios
 Cursan con la rigidez y al tener esto da la depresion.
 Hipotermia
 Colocarlos en agua caliente para tratar de diminuir
 Bradicardia
 Miosis
 Ojo con esta
 Se da por la rta de receptore miu sobre el centro parasimpático del tercer
par
 Es el signo patognomonico de la intoxicacion por opiaceo que es la siguiente
triada:
o Miosis
o Coma
o Depresion respiratoria
 Alli es donde se debe utilizar la naloxona.
o Si despeus de 3 administraciones de naloxona el paciente no sale del
problema ud ya sabe que el coma no es inducido por opiaceos.
 En urgencias en un paciente en coma se debe colocar
o Naloxona
o Tiamina
o Dextrosa al 50%
o Por que le pego a las tres causas mas frecuente de coma
 Convulsiones
 Sindrome de abstinencia.
 Relacionado con la vida media de cada opiaceo
 Morfina va a crear este depues de 6-8 horas de retirado.

4.5
  Puede llegar a ser mortal, los cuadros fianles pueden llegar a ser de delirium
tremens
 Tolerancia
 Requiere mas dosis para llegar al mismo efecto.
 Algunos de estas actividades visas no van a presentar tolerancia por ejemplo
la miosis.

FÁRMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS

TIROIDEAS Y AGENTES
ANTITIROIDEOS

 Hormonas tiroideas y antitiroides

o Caracteristicas
 En todas las personas sanas es normal no palparla
 Importancia la doble irrigacion arterias tiroidea superior e inferior.
 Parte porterior de su glandula esta la paratidoides.
o Sintesis de hormonas tiroideas
 Captacion de ion yoduro
 Le fascina el yodo
 Importante para el diagnostico.
 Oxidacion del yoduro y Yonidacion de tirosilos
 Necesito oxidarlo para posteriomente con residuos de tirosina poder hacer
la yodinacion.
 La primera yodinacion se llama yodotirosilos
o Que son el monoyodo y la diyodotirosilos.
 Conversion a yodotironilos
 Posteriormente los yodotirosilos se convertiran en yodotironilos. T3 y T4.
 Proteolisis y liberacion
 Formados T 3 y T4 teniendo algúnd eposito de T1 y T2, se produce la
proteolisis y liberaicon de la hormona.
 T4 es la que mas se produce

4.5
  La activa es la T3
 Conversion periferica de T4 a T3
 Metabolismo
 Excrecion
o Explciacion dela grafica
 El yodo esta en forma de ion y tiene que cambiar, esa equivalencia para poder
ingresar a la celula folicular que se encuentra en la tiroides y recordemos que la
ultima instancia del yodo es atravesar la ceular folicular para llegar a donde esta el
coloide
 El coloide que es rico en una globulina que es la tiroglobulina.
 Para eso necesito, el yodo que esta en la dieta pase a intestino y luego legue a la
glandula tiroidea necesita una enzima que es la peroxidasa.
 Tenemos peroxidasa a nivel gastrointestinal y la peroxidasa la más importante la
tiroeroxidasa que se encuentra a nivel de la glandula tiroidea.
 Esta peroxidasa junto con el perosido de hidrogenosirve para poder incorporar el
yodo dentro de la glandula tiroidea, dentro del coloide junto con la tiroglobulina.
 Esta seria la captacion.
o Captacion
 Concentraicon plasmática de yodo: 0.2-0.4 ug/dl
 Fuentes: frutos del mar
 Ingesta diaria ideal: 100 ugr = 3 kg de pescado
 Otras fuentes: colorante de alimentos y gases de combustion.
 Los mas ricos en yodo son los cereales de kellogs
 En colombia se coloco la sal yodada
 Bocio de akron – okio
 Esta es una region gringa
 Aqui es en giron.
o Hay algo en el suelo que precipito que la poblacion general
padeciera de bocio.
 Hay que hacerles pruebas tiroideas como base a los recien nacidos, por que hay más
de uno que puede tener hipotiroidismo neonatal, Cretinismo.

Ingesta Diaria de Yodo

Infantes (0-1 año) 40-50 ug
Niños (1 – 10 años) 70-120 ug
Hombres >10 años 150 ug
Mujer > 10 años 150 ug
Mujer embarazada 200 ug
 La mujer embarazada tiene que aumentar la ingesta
o Hasta 200, por que son 150 para la madre y 50 para el niños.
 Mujeres que lactan: 200 ug, tienen que aumentar la ingesta d eyodo para que no
tenga problemas.

4.5
o Oxidacion
 Para cambiar la valencia necesaria para entrar a la celula folicular tengo que utilizar
la peroxidasa que inicialmente es la gastrointestinal, pero luego en el foliculo la
tiroperoxidasa.
 Esta tiroperoxidasa va a permitir incorporar el yodo a los residuos de tirosina, ese
acoplamiento lo permite la peroxidasa.
o Conversion de yodotironilos
 La peroxidasa permite acoplar el yodo a los residuos de tirosina
 Si se incopora uno se llama monoyodo tirosilo, si son dos yodos diyodotirosilo.
 Incorporamos el yodo, cambio la valencia, y quedo monoyodo y diyodo.
 Para poder hacer oto esto necesitamos del eje hipotalamo, hipofisis, tiroides.
 En el hipotalamos estamos produciendo el factor o la hormona liberadora de
tirotropina.
 Ese estimulo hipotalamico llega a la adenohipofisis y 25% del peso de la
adenohipofisis esta a expensas de la produccion de TSH, 50% hormona del
crecimiento, 25% hormona tiropidea.
 En esta adenohipofisis arranca el estimulo de la TSH. Esta se va directamente a la
glandula tiroidea.
 Ese estimulo de la tirotropina hace la producciond ela captacion de la peroxidsasa ya
mencionada y emepzamos a lo que se llama la organificacion
 Ese diyodo y la monoyodo al unirse a la tiroglobulina si usted une un
monoyodo y un diyodo fpormamo T3: triyodotironina, esta ya seria una
tironina.
 Si une dos diyodos formamos T4. Tetrayodotironina o tiroxina.
o Proteolisis y liberacion
 Ellas van a producir el fenomeno de proteolisis y la liberacion del a hormona para
irse actuar a los organos blanco.
 Entonces a yodotironilos mediado por la peroxidasa, hay transferencia enzimatica de
grupos y la T4, va a crecer y se va a estimular por la terminacion amino y la T3 por la
terminacion carboxi.
 Siempre la peroxidasa esta trabajando alli.
 Alli es uno de lso sitios utils del peroxido de hidrogeno.
 Para producir estos efectos se necesita de dos fenomenos la endocitosis, y la
tiolendopeptidsas por que la t3 y t4 esta incorporada a la tiroglobulina, este enlace
lo tengo que romper, es el tiol y este por que tiene enlaces disulfuro, al romperlños
se libera la hormona y queda la tiroglobulina nuevamente en el coloide.
o Conversion T4-T3
 Se produce mas T4:
 T4: 70-90 ug dia

4.5
  T3: 15-30 ug
 VAD
 T4: 10 L
 T3: 40 L
 Ambas tiene un amplio VAD.
 Se formo T4 pero tiene que llegar a formar T3, para esto debo quitar el yodo, se
utilia una deyodinasa la 5´deyonidasa.
 Hay de dos tipos de 5´deyonidasa
 Tipo 1
o En el higado y riñon
o Es la más importante sobre todo la del higado
 Tipo 2
o Esta en la grasa parda y en la hipofisis
 Toda esta produccion va a tener una reserva
 800 ug T4
 54 ug T3
 Aqui se quito este yo do que esta en la posicion 5´

Preparados Comerciales
Levotiroxina (T4) EuthyRox
Liotironina (T3) Cynomel
Triyodotironina Tertroxin
(T3)
T3-T4 Euthroid 2
Tiroxina sodica Anhidra Eltroxin
Tirotrofina Tytropar
TRH Thypinor
 Euthroid 2 es tal vez la mezcla que mas se utilia y que dejan prescribir por el médico
general.
 Tenemos tirotrofina tsh y trh: metodo diagnostico, esas dos se tienen para pruebas
funcionales para saber si es o primario en la glandul, o secundario en la hipofisis o
terciario en el hipotalamo.
 La T4 loq ue promueve es la conversion periferica osea puedo tner poco pero lo que
quiero es buscar la rta y quiero que hag ala conversion periferica a T3 y esta si haga
la rta celular que es loq ue quiere. Esto es lo que busca la T4
 La t3 , la liotironia que es solo t3 es la que es acitva, pèro puedo tener la mezcla,
relacion 4:1, 4 moleculas de t4 por una molecula de T3
 Como se que la t4 es la que mas dura debo tener mayor produccion o mayor
concentraicon y menor la T3
 Ella va a trabajar directamente en la célula afectada.
o Transporte

4.5
  Utiliza varios mecanismos de transporte pero el que mas utiliza es la globulina
fijadora de T4.
 GFT4
 Hay otra que es la transtirretina que es importane en el mecanismo de accion.
 Albumina:
 La hormona tiroidea usa las dos formas de proteinas:
o Albumina y globulina
 Puede estar alterada esa union, o el tranporte por
 EL EMBARAZO
 Aumento de la concentracion de estrogenos que aumenta la fijacion de la
hormona tiroidea por las proteinas plasmáticas.
o Metabolismo
 En general T4 y T3 se utiliza hepático, por conjugacion utiliza
 Sulfatos
 Glucuronato
 Excrecion biliar 20-40% las dos.
 Las dos hacen ciclo enterohepático.
 No se sabe que sucede con la hormona desde que se metabiliza.
 Del 2-5% se elimina por riñón.
 No toda la T4 se transforma en T3, tenemos la t3 inversa, un 38% de la prodccion de
T4 se transforma en T3 reversa, esa T3 inversa es la 3-3´- 5 ´entonces para la
conversion utilice una deyonidasa en la posición 5. Entonces si tengo T4 y utilizo la
5´deyonidasa se va a t3 normal, si utilizo la 5 deyonidasa se transforma en T3 inversa
que no tiene actividad.
o Dosis equivalente de productos tiroideos

Preparacion Dosis Composicion Relativa

equivalente T4 T3
Hormona
Natural
Tiroides Usp 60 mg 25 1
Tiroglobulina 60 mg 2.5 1
Tiroides 45 mg 3.1 1
potente
Hormona
sintetica
Levotiroxina 0.05-0.06 1 0
Liotironina 15-37.5 mcg 0 1
Liotrix 50-60 mcg 4 1
T4
12.5-15 mcg
T3

4.5
  Para que se den cuenta de la composicion relativa de T3 y T4 en las presentaciones
disponibles.
 El liotrix en nuestro medio seria el Euthroid 2: T3/T4
 Lo que se hacia antes: es farmacopea USA.


Hormona Potencia T1/2 dias Union a Relacion dela Absorcion oral

biologica prs % liberacion de %
hormonas
Levotiroxina T4 1 6-7 99+ 20 80
Liotironina T3 4 <2 99+ 1 90
 La base de todo es ta en la vida media
 Es más potente la T3 que es la activa, la T4 sirve pero menos.
 Por eso es que se produce más y por eso la reseva es mayor de T 4 que dura mas tiempo
 Ambas se unen altamente a proteinas
 La absorcion es muy similar, muy buena bd oral.
 Liberacion de la hormona
o Se controla por un feedback de sas corta y de asa larga
o Corta: entre la tiroides y la adenohipofisis
o Larga: tiroides y el hipotalamo.
o A alta concentracion suprimo produccion y ya no tengo mas produccion.
 Acciones de la TSH
o Para acumentar la secreciond e T3 y T4
o Estimula la sintesis y liberacind e hormona tiroidea
o Aumenta captacion y organificacion.
 Es el que arranca el proceso.
 Sin tener el tsh no tengo como incorporar el yodo.
o Activa la adenilatociclasa
o Aumento AMPc
o Aumento el inositol trifosfato
o Aumento la produccion de calcio que es necesario para la actividad de la peroxidasa.
 Mecanismo de accion
o Parecido al de los esteroides.
o Es receptor a nivel del nucleo.
o Los esteroides trabajan en el citoplasma
o La T3 es la activa, este tiene una particularidad y son dedos de Zins, estos dedos son
encesarios para encontrar el sitio de acople a la fibra del DNA,
o El receptor tiene dedor que se activan cuando se hace el acople de la hormona con el
receptor, en el nucleo entonces ellos activan unas zoans especiales de la transcripcion.

4.5
 o Al fina l elque queda activado es el T3, este entra en el nucleo, y en el nucleo trabaja con un
receptor retinoico, recuerdan la transtirretina? Entonces aca, el receptor permite forma el
complejo con su propio receptor a nivel de DNA.
o La rta de ese receptor de la hormona va implicar nueva sintesis proteica, cambios en la
transcripcion del dna rnam.
 Acciones
o Homona anabolica
o Necesaria para desarrololo y crecimiento.
o Juegan parte importante: hormnona del crecimiento, la tiroidea, la insulina.
o Cuando tenga baja talla son hormonas que hay que evaluar.
o Mielinizacion y desarrolo y funcion cerebral.
o Tiempo critico de incorporaicon del yodo a la hormona tiroidea es durante todo el desarrollo
embrionario fetal hasta despues de 6meses de nacer.
o Si en ese tiempo: 15 mees: no hubo una buena incorporacion el paciente va tener
cretinismo, baja talla y retardo mental.
o Aumenta actividad metabolica y consumo de oxigeno a nivel cardiaco.
o Aumenta numero, tamaño y actividad de las mitocondrias.
o Producciond e calor.
o Hay produccion de energia. Es el efecto calorigenico
o Aumenta la actividad de na/k atpasa. A umenta el consumo de energia.
o Estimula el metabolismo de carbohidratos como es su absorcion en el tuo digestivola
captacion celular de la glucosa, la produccion de la glucolisis, gluconeogenesis y secrecion de
insulina.
o Vmoas a producir toda esta hormona por que la celula lo requiere para poder crecer.
o Eleva las necesidades de vitaminas.
o Estimula metabolismo de los lipidos, movilizacion desde el tejido adiposo.
o Promueve la concentracion de los acidos grasos libre y hay mayor oxidacion de estos.
o Disminuye niveles de colesterol, fosfolipidos y TAG.
o Aumenta FC, cronotropico, inotropico positivo.
o Aumenta contractilidad cardiaca.
o Aumento en el flujo sanguineo, aumenta vasodilatacion generalizada, sobre todo cutánea.
 Colorado
 Calor
o Aumento del gasto cardiaco por aumento del flujo y del volumen.
o Estimula la respiracion, motilidad gastrointestinal, secrecion del tubo digestivo.
o Aumenta la funcion cerebral y muscular.
 Medicamentos y condiciones que afectan la levotiroxina
o Productos que contienen aluminio
 Antiacidos
 Hemodialisis
 Desodorantes

4.5
  Cremas con acetato de aluminio
 Estamos hablando de mayores concentraciones
 Disminuye la absorcion de T4
o Sulfato de hierro
 Disminuye la absorcion de T4
o Sertralina
 Antidepresivo
o Otros inhibidores selectivos de la recaptaciond e serotonina.
 Paroxetina
 Fluoxetina
 Prozac
 Incrementan la eliminacion de T4.
o Inductores enzimaticos
 Carbamacepina
 Anticonvulsivante
 Fenitoina
 Anticonvulsivante
 Rifampina
 Familiar de la rifampicina
 Fenobarbital
 Anticonvulsivante
 Inductores enzimaticos: incrementan el metabolismo y depuracion dela hormona
 La vida media de la hormnona va durar menos.
o Embarazo
 Incrementa demandas de T4
o Edad:
 Disminuye la depuraciond e T4
o Mal absorcion
 Disminuye la absrociond e T4.
o Esto espara hablar del bocio endemico tto con tiroxina
 Nrmalemte se da esto, hipofisis, ud mide TSH pero en estas glandulas que son
hipofuncioanantes tiene una TSH que supuestamente es normal pero como no sirve
empieza a incrementarse la produccion.
 Por eso se aumenta la funcion de TSH, y ahi es donde mide T3, t4 y tsh, y alli es
donde encuentra T3 y T4 bajas, y TSH elevada.
 Alli en tratamiento es administracion de T4 por que hae feedback negativo, suprime
la rta sobre la adenohipofisis y se hace conversion periferica para la actividad de la
T3. Es más fisiologico dar Ta para que haga el resto en la periferia.
 Hallazgos clinicos
o Hipotiroidismo neonatal
 1:4000 RN

4.5
  Dx por laboratorio pero por inspeccion ve que el niño tiene cierto fenotipo.
 Hipertelorismo, baja implantacion de las orejas
 Macroglosia
 Distancia frente y surco nasolabial es mucho mas amplio que el normal
 A veces daño en tabique nasal.
 Disnea, cianosis, ictericia, hernia umbilical, cierre tardio de fontanelas y reduccion
del coeficiente intelectual.
 Mayoria de los RMS la mayoria son leves,
o Hipotiroidismo de la infancia
 Retardo en crecimiento
 Maduracion osea lenta
 Deficiencia mental
 Denticion retardada.
o Hipotiroidismo en la adolescencia
 Retardo en creimiento
 Aumento del tamaño de la silla turca
 Pubertad precoz.
o Hipotiroidismo en adulto
 Letargia
 Astenia
 Adinamia
 Xerodermia
 Perdida excesiva del cabello
 Debilidad muscular
 Somnolencia
 Alteracion de la memoria
 Aumento de peso
 Disminucion de la agudeza auditiva
 Parestesias
 Menometrorragias
 Edema periorbitario
 Macroglosia
 Sindrome del tunel del carpo
 Derrame pleuropericardico
 Falla cardiaca.
o Hipertiroidismo en el anciano
 Inestabilidad emocional
 Desilusiones
 Alucinaciones
 Psicosis franda
o Come mixedematoso

4.5
  Emergenca clinica.
 Hipotermia
 Shock hipovnetilado
 Hipercapnia severa
 Hiponatremia
 Sindrome de secrecion inadecuada de la hormona antiduiretica
 Bradicardia
 Relajacion lenta de los reflejos osteotendinosos.

AGENTES ANTITIROIDEOS
 Hherramientas
o Intervienen con la sintesis de hormona
o Inhibidores ionicos (bloquean el transporte)
o Yoduro
o Yodo radiactivo
o De estas herramientas los que más se utilizan
 Intervienen en la sintesis de hormonas
 Yodo radiactivo

Intervienen con la sintesis de

hormona
 Clases
o Tiourilenos
 Propiltiouracilo
 Metimazol
 Carbizol
o Derivados de la anilina
o Sulfonamidas
o resorcinol
 Mecanismo de accion
o Interfiernen con la yodinacion: incorporacion de m,olesculas de yodo a la molecula de
tirosina.
o Inhbe la yodinacion a yodotironilos.

4.5
  Formaicon de T3 y T4
o Inhiben laperoxidasa
 Evita captacion, organifiacion y todo el proceso con la peroxidasa.
o El propiltiouracilo inhibe la 5´deyodinasa, no puede hacer conversion periferica
o Metimazol; antagoniza el efecto de la hormona.
o Esta involucrado en casi todos los pasos.
 Oxidacion
 Cambio de valencia de la formacion de yodo
 Incorporacion al coloide con la tiroglobulina
 Formacion de yodotironilos
 Conversion periferica.
 Farmacocinetica.
o Ambos se absorben muy bien y de manera rápida
o 80-95% de BD.
o VMB marca la diferencia
 Propiltiouracilo 1-2 horas
 Metimazol 6-13 horas.
o Metabolismo hepatico
o Union a proteinas
 Propiltiouracilo: 75-80%
 metimazol: 0%
o Excrecion renal y por leche materna
 Renal:
 propiltiuracilo <35%
 Metimazol: <10%
 Leche materna
 0.1/1 relacion 0.1/1 significa la relacion entre la concetracion plasmática de
la mama vs lo que se encuentra en eleche materna.
 Propiltiouracilo 0.1
 Metimazol 1
 Es mas grave metimazol., por eso si una señora tiene hipertiroidismo les da
por darle metimazol vuelve hipotiroideo al bebe.
 Rams
o Propiltiouracilo
 Agranulocitosis
 Odinofagia y fiebre
 Erupcion papular urticariana
 Artralgias
 Nausea y cefalea generalizada
 Fiebre medicamentosa
o Meitmazol

4.5
  Rta clinica en 6-12 meses.
 Vmb larga
 Dosis unica diaria
 Fiebre
 Rash
 Agranulocitosis
 0.2-0.4%
 Hepatitis toxica
 Sindrome lupico
 Ictericia
o Ante la evidencia de estas reacciones adversas nos pasamos a la otra herramienta qeu
dijimos que era el yodo radiactivo.
o Despues de dar propiltiouracilo notamos que son glandulas tiroideas muy fiables, facil
sangrado, es una de las caracteristicas de la glandula hiperplasica, facil sangrado, muy
vascular.
o Ictericia, un rash maculo papular, hepatotoxico sobre todo el metimazol.

Inhibidores Ionicos
 Tiocianato
o Repollo
o Inhibe la organificacion igual que lo hace el perclorato.
o El perclorato aparte de producir problema sobre la tiroides suscita anemia aplasica.
o Pilas con mujer embarazada, no debe consumir repollo.
 Por que suscita hipotiuroidismo

Yoduro

 Mecanismo de accion
o Es rico el lugol
o Tiene la tintura de yodo.
o Autoregula
o Inhibe la sintesis de yodotirosina y yodotironina
o Si inhibie la yodotirosina: efecto wolff

4.5
 o Si inhibe la yodotironina efecto charkoff
o De manera rapida
o Duracion de efecto poco
o Antagoniza la accion de la TSH y del AMPc que son necesarios para liberar la hormona T3
y T4
 Endocitosis y proteolisis
o Algunos lo utilizan para bajar de peso.
 Rams
o Angioedema
o Hemorragias cutaneas
o Rxs de hps
o Purupura trombocitopenica
o Yodismo
 Sabor metalico
 Ardor en la boca y fauces
 Odontalgia
 Gingivaldia
 Sialorrea
 Resfrio, tos
 Edema pulmonar
 Los otros tratamientos son
o Retirar la tiroides y si no enemos el otro.

Yodo radiactivo
 Caracteristicas
o Los que mas se utilizan yodo 131 y yodo 123
o Más usado es el 131
o VMB 8 dias
o Emite Rx y tradiaciones B.
 Mecanismo de accion
o Pignocitosis
o Necrosis
o Desaparece el coloide.
o Fibrosis
o Loq ue hacen en mgrandes masas es colocar yodo radiactivo de esa manera disminuye el
tamaño y lo hace mas operable.
 Usos
o Hipertiroidismo

4.5
 o Diagnostico del trastorno tiroideo
o Hay unos que sirven para diagnostico y a la ves para tto del trastorno.
 Ventajas
o No muertes
o No se expone a otro tejido
o No hay riesgo quirurgico y es barato
 Desventaja
o Hipertiroidismo secundario
o Contraindicado en embarazadas
 Por las radiaciones puede ser abortivo.
o Contraindicado enm pacientes niños y jovenes por que lo dejo bajito
o Alli esta la base de la enfermedad de graves que son anticuerpos en la glandula ante la
accion de la hormona y aqui tenemos el exofalmos.
o Hipertiroideo aumenta grasa retroocular.
o Antes venia a blanco y negro, pero ahora viene a color que es la centillografia y la
gamagrafia. Y despues con campo oscuro si hace biopsia se ven los colores de fierente
manera para ver si la masa es hiper o hipo funcioanante.
o Una galndula hiperplasica la puedo volver atrofica, la cirugia es muy larga.
 Hipotiroidismo y embarazo:
o Moderado no requiere tto
o El propiltiouracilo es el fármaco de eleccion
o A dosis bajas
o Control estricto de laboratorio
 T3-T4 TSH
o Muchas veces hay asociacion con betabloqueadores
 Por que un pacienmte hipertiroideo va estar tembloroso, con una actividad
simpatica alta, puede estar taquicardico, aumento de la fuerza de contraccion.
 Enfermedad de graves
o Inhibir la produccion hormonal
o Destruir la glandula con yodo radiactivo
o Cirugia
o Si voy a colocar fármacos 50% d elos pacientes recaen, son pacientes que terminan en yodo
radiactivo
o 15% hipotiroideos, hay que ponerles hormona.

ADRENERGICOS Y
ANTIADRENERGICOS
4.5
 Secrecion hormonal
o Participacion de secrecion de factores reguladores por parte del hipotalamo que van a
estimular la liberacion de FSH, y de LH.
o Estas dos hormonas van a regular el crecimineto
o La FHS estimula la espermatogénesis.
o La LH promueve la esteroidogenesis.
o Los esteroides se originan como materia prima del acetato más el colesterol , de alli viene la
cascada de sintesis de hormonas esteroideas.
o L ainhibina producida por las céluals de leydi a nivel testicular hace un feedback sobre la
secrecion de lh y fsh para disminuir la secrecion secundaria de andrógenos.
 Secrecion androgena masculina
o 95% de los androgenos se secretan a nivel testicular.
o 5% a nivel suprarrenal.
o Ppal hormona y la que se produce en mayor cantidad es
 Testosterona
o Tambien hay otros
 Dihidrotestosterona
 Androstenodiona
 Deshidroepiandosterona
 Secrecion androgenica femenina
o Ovarios
 principal
o Galndula suprarrenal
o A diferencia del genero masculino los dos principales son
 Testosterona
 Androstenodiona
 Conversion periferica de testosterona
o En tejidos perifericos
 Piel
 Prostata
 Vesicula seminal
o Hay una enzima 5 alfa reductasa
 Convierte la testosterona producida en testiculos y suprarrenales en la forma activa
de un androgeno que es la 5-alfa dihidrotestosterona
 No es la testosterona la responsable principal del os efectos androgénicos.
 La responsable principal de estos efectos es la 5-alfa dihidrotestosterona que es la
responsable de los efectos hormonales y que al final se caracteriza por que tiene una
mayor afinidad por el receptor androgenico.

4.5
  Esto es de interes cuando estemos revisando los mecanismos de acción de algunos
fármacos.
 Los androgenos: testosterona, Androstenodiona, Deshidroepiandosterona son la
fuente de estrogenos en hombre y mujeres posmenopausicas.
 Hay una enzima en algunos tejidos perifericos que es la aromatasa, que convierte los
androgenos en un estrogeno que es el estradiol.
 Los niveles de estrogenos o elevados que se encuentran en hombre y mujeres
posmenopausicas la mayor parte de ellos vienen por conversion periferica a partir
de estradiol.
 Nbo es raro decir que los androgenos tambien pueden tner efectos feminizantes.
 Efectos fisiologicos de los andróegnos.
o Virilizacion del tracto urogenital en los feots masculinos
o Desarrollo de los caracteres sexuales secundarios
o Crecimiento de genitales externos
o Distribucion de vello corporal y pubico
o Estimula la secrecion de glandulas sebacea
o Desarrollo muscular y pondo estatural.
o Promueve la fase de crecimiento acelerado
 Relacion con el crecmiento pondoestastural
 Estatura se alcanza,
 Hay un brote de crecimento lento y uno rapido,
 Despues de que cesa el de crecimeinto rapido se cierra los cartilagos de las epifisis
de los huesis largos y alli no hay más crecimiento.
o Crecimiento de prostata y v. Seminales
o Efetos anabolicos netos con un balance de nitrogeno +.
o Promueve la sintesis de prs
o Estimulo de la eritropoyesis
o Promueve la espermatogenesis
o Influencia los cambios sicologicos y comportamentales propios del género masculino.
 Mecanismo de accion
o Casi comun ara todas las horjmonas exogenas
o Unirse a un receptor especifico en sitios de cromatina nuclear.
o El igando citoplasmatico junto con el farmaco se dirigen al nucleo, se ponene en contacto
con la membrana nuclear, se libera el fármaco de su ligando y este fármaco se une a un
receptor o esta hormona endogena o la administrada endogenamente a un receptor
localizado en sitios especificos de la cromatina y promueven la sintesis de proteinas.
o Se sintetiza especificamente una banda de DNA, se duplica una de RNA identica.
o Tiene que salir del nucleo como rna
o Dirigirs a los ribosomas e inducir la sintesis dep roteinas
 Farmacocinetica
o Naturales (T)

4.5
  Absorcion y efectos de primer paso de la testosterona
 Se absorben casi completamente a nivel de la mucosa gastrointestinal
 El gran inconveniente es el gran efecto de primer paso.
 Disminuyen importante mente la biodisponibilidad
 Por eso no se utilizan en terapeutica
o Sinteticos
 Se utilizan principalmente
 Derivados alquilados (VO) tiene grupos alquilo en la molecula.
 Mesterolona
 Metenolona
 Fluoximesterona
 Metiltestosterona
 Oxandrolona
 Etilestrenol
 Estanozolol
 Se diferenciasn de los androgenos naturales, por esta modificacion evitan el
efecto de primer paso.
 Mayor bd
 Mayor duracion de la vida media
 Son biotransformados más lentamente por el higado.
 Sales de ester (IM)
 Son souciones oleosas inyectables
 Suficientemente liposolubles
 Cuando se depositan en el sitio de aplicacion se van liberando de manera
lenta y sotenida, a una concetracion estable a través del tiempo.
 Por eso sus efectos duran un tiempo variable despues de unas horas de
aplicacion.
 Como vienen en sales de ester son derivados de testosterona.
 Enantato de testosterona
 Propionato de testosterona
 Cipronato de testosterona
 Acetato de testosterona
 Undecanoato de testosterona
 Metabolismo es más lento por el higado, tienen mayor duracion del efecto
 Tienen mayor vida media.
 Mayor potencia que los derivados alquilados.
o Metabolismohepatico
o Excrecion urinaria por secrecion tubular
 Usos clinicos
o Hipogonadismo

4.5
  Primario o secundario
 Suplemento estrogenico?
 Se reconoce como no desarrollo de carateres sexuales masculinos, son
azoospermicos
 Terciacio
 Primero se recuperan los catacteres sexuales secundarios
 La espermatogenesis es mucha más demorada.
 Despues de dos a trs años de tto.
 Caracteres sexuales despues de 3 y 6 meses de inicio de tto
o Retardo de crecmiento pondo estetural
 Sindrome de baja talla
 Post estudios de los factores que determinan retardo en crecmiento.
 Es necesario que no se haya completado la fase de crecimiento rapido, que no haya
cierre de los cartilagos de las epifisis de los huesos largos.
 Estudios
 Radiograficos
 Homonales
 Carpogramas
 Para determinar la edad osea.
 Usos a dosis bajas y con seguimiento estrecho para permitir cremiento progresivo y
a brotes. Por que si hay un crecimiento rapido se cierran rapidamente los cartilagos.
o Estimulo de la formaciond ela matriz osea por parte de los androgenos
o Por eso tienen indicacion para la osteoporosis postmenopausica en el varon
o Anemia aplasica, hay problemas a nivel medular que se puede mejorar con el uso de
androgenos y se puede evitar la anemia secundaria,
o La infertilidad por oligospermia
o Tambien en las mujeres hay derivaods que se pueden utilizar para el uso o tto de la
endometriosis
 Los niveles de estrogenos tieen efectos de disminucion de la secrecion dela FSH y de
la LH y estos a su vez no van a poder estimular eficiente mente el crecmiento
endometrial ni los cambios que se producen a nivel del desarrollo y la maduracion
del ovulo y por lo tanto s evita que el estimulo de fhs, Lh, estrogenos y
progestágenos produzca modificaciones a nivel de los sitios ectopicos donde
prolifera endometrio por fuera de la cavidad uterina.
o Induccion de un efecto anabolico neto.
 Que produzca un balance de nitrogeno positivo
 Indicacion
 Pacientes politraumatizados con dificultad para recibir una dieta adecuada.
 Pacientes con enfermedades cronicas debilitantes
 Cirugias mayores con compromiso importante del estado nutricional.
 Tumores malignos que deterioren el estado nutricional.

4.5
  Para que exista un trabajo positivo de los androgenos tiene que ir acompañado de
una dieta
o Produce un balance de nitrogeno +, produce un aumento del peso corporal
o De los androgenos los efectos fisiologicos es el efecto hormonal y el efecto anabolico. No hay
ningun preparado androgenico que no tenga en mayor o en menor grado efectos anabolicos,
por lo tanto sone fectos diferentes en tejidos diferentes pero siempre los tendrán, van de la
mano.
 Efectos anabolicos de los estrogenos
o Disminuyen la excrecionurinaria de nitrogenados
o Aumento de la sintesis de proteinas
o Retencion de minerales y oligoelementos
o Disminuye la excrecion urinaria de calcio, sodio, potasio, cloro, grupos fosfato, azufre y zinc.
o Retencion de sodio y agua
o Aumento del desarrollo muscular
o Efectos anabolicos en hombres normales los efectos son transitorios y de corta duracion, son
mucho mas notables en la pubertad, mujeres, varoens con hipogonadismo.
o Tambies es posible que existan mujeres que utilizan androgenos como sustancias dopantes
para aumentar el rendimiento deportivo.
o Promueven la mineralizacion osea
o Dismuyen las HDL y aumentan las LDL.
 Efectos anabolicos de los androgenos
o Metenolona 1:1 (vo)
o Ciprionato, propionato (T) 1:1 VO
o Enantato (T) 1:1 VO
o Fluoximesterona 1:2 (VO)
o Oximetolona 1:3 VO
o Oxandrolona 1:3 VO
o Decanoato nandrolona 1:4 IM
o Estanozolol 1:6 VO
o Etilestrenol 1:8 VO
o Primer numero: efecto androgenico
o Segundo numero: efecto anabolico
o El efecto anabolico en hombres que tienen iveles adecuados de androgenos, el efecto es
transitorio y de corta duracion para poder mantenerlo como un estimulante de la actividad
fisica tienen que tomarlo de manera permanente.
 Reacciones adversas
o Efector virilizantes
 Hay derivados para la anticopcepcion hormonal derivados de la 19 nortestosterona
o Masculinizacion del feto femenino
 Por eso no se deben utilizar androgenos en el embarazo.
o Efectos feminizantes

4.5
  Si se hace un tto inadecuado en mujeres y hombres posmenopausicos debido a que
se desvian por la via de la conversion periferica de la aromatasa a estrogenos.
 Efecto secundario la ginecomastia.
o Hemorradia uterina disfuncional
o Alteracion del crecimeinto pondoestatural
o Oligospermia, azoospermia, fibrosis testicular. Por el uso prolongado
o Hiperplasia prostatica
o Disfuncion hepatica
 Uso por mas de 3 años
o Tumores hepaticos
 Tipo carcinoma
 Mayores de 5 años
o Metabolico
 Aumento de peso
 Edema
 Aumento de la resistencia a la insulina
 Hipertrofia muscular.
o Cardiovasculares: HTA
o Hematologico: aumento del hematocrito: promueve la eritropoyesis.

Antiandrogenicos

 Mecanismo de accion
o Antagonismo competitivo de receptores androgenicos (ACRA)
o Inhibidores de la 5 alfa reductasa (IE5-AR) si esto ocurre la gran mayoria de testosterona no
se convertira en dihidrotestosterona.
o ACRA + IE5-AR
 Hay algunos que tienen accion mixta, combinacion de las dos primeras.
o Inhiben la sintesis de testosterona nivel testicular
o Disminuyen liberacion de FSH y LH
o Dependen de la condicion clinica, no todos se utilizan en todos los casos.

ACRA
4.5
 Esteroides (relacion estructural ocn esteroides)
o Acetato de ciproterona (efecto progesterona) VO
 Se deriva d elos progestagenos
 Tiene efecto antiandrogenico
 En forma de acetato expresa sue efecto progestacional
 Es capaz de inhibir la secrecion de FSH y LH.
 Puede verse solo o asociado a un estrogenos en mujeres con hirsutismo y con
efectos anticonceptivos, para inhibir la maduracion y la ovulacion ovarica.
o Indicaciones de acné, hirsutismo, anticoncepcion.
o El acne y el hirsutismo puede ser muchas veces la manifestacion de un sindrome virilizante y
una de las razones más frecuentes es el ovario poliquistico.
o Asociados a un estrogeno son indicados en la anticoncepcion hormonal.
 No esteroides
o Flutamida
o Nilutamida
o Bicalutamida
o A pesar de que este es un mecanismo de accion basico, A dosis mayores inhiben la sintesis
de testosterona
o Indicacion en Ca de prostata, asi como muchos carcinomas de mama son estrogeno
dependientes la gran mayoria por no decir que todos los carcinomas de prostata son
androgeno dependientes.
 Espironolactona
o Inhiben la sintesis de Testosterona.
o Administracion VO
o Indicacion del hirsutismo
o Se puede dar espironolactona cuando los derivados esteroideos estan contraindicados por
alguna razon.

IE5-AR
 Fármacos
o Finasterida
o Turosterida
o Administracion via oral
o Indicacion en hipertrofia benigna de prostata.

4.5
 Disminucion de la secrecion de
FSH y LH
 Fármacos
o Se utilizan análogos del factor liberador de LH
o Los factores liberadores de Lh tienen dos efectos segun como se utilicen
 Forma ciclica
 Estimula la liberacion de Lh por parte de la adenohipofisis
 Forma continua
 Bloqueo de la liberacion de LH
 No se estimulan las celulas de leydy a nivel testicular para producir los
androgenos tipos testosterona.
o Se aplica por vía subcutanea.
o Buserelina
o Goserelina
o Levoprorelina
o Triptorelina
o (Factor liberador de LH)
o (SBC)
 Farmacocinetica
o Aministran en forma continua
 Indicaciones
o ca de prostata
o ca de mama estrogeno dependiente
o Mujeres postmenopausicas
o endometriosis
o pubertad precoz

Inhiben La Síntesis de
Testosterona
 Caracteristcas

4.5
 o Son los menos utilizados
 Mecanismo de accion
o Disminucion del aactividad de la enzima de la 17 alfa hidroxilasa en la vía de sintesis de
pregnenolona.
o La materia prima a partir de la cual se producen los progestágenos se producen los
andrógenos.
 Fármacos
o Espironolactona
o Ketoconazol
o Se admionistran por la vía oral
o Son de poco uso
o Pero si hay algun uso para ellos el mas reconocido es la espironolactona
o El ketoconazol primariamente es un farmaco antimicotico pero como efecto secundario
tiene efecto antiandrogénico por ese mecanirmo.
 Uso
o Hirsutismo

 Indicaciones de uso clinico, no son de todos, ya especificamos para cada uno cual es su indicacion.
o Sindromes virilizantes
o Pubertad precoz
o Anticoncepcion oral
o Hipertrofia y ca prostatica
 Para esta no se usa la espironolactona.
o Disminucion de la libido
 En aquellos individuos con comportamientos agresivos relacionados con el aumento
de androgenos
o Ca de mama
 Para esto no se utiliza el ketoconazol
o Endometriosis

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
DE LAS DISLIPIDEMIAS
 Caracteristicas
o Disminuciuon de las diferentes fracciones de los lipidos sericos.
o Dislipidemias

4.5
  Conjunto de enfermedades donde hay alteracion del metabolismo lipidico
 Produciendo modificacioens de una o más fraccioens lipoproteicas
 Pueden cursar con niveles bajos, medios y altos de diferentes fraccioens lipidicas.
 Puede ser hiperlipidemica, normolipidemica o hipolipidemica.
 Una expresion de ella es la variacion en los niveles sanguineos de las diferentes
fracciones,.
 Serie de alteraciones de tipo fisiologico, metabolico y patologico que afecta el
endotelio vascular.
 Explicacioens de la grafica
o Hay una lipoproteina son particulas semiesfericas compuestas por lipidos y proteinas que
tienen nucleos compuestos por triglicceridos y en su periferia por colesterol o esteres de
colesterol.
o Tambien tienen proteinas, esas proteinas tienen diferentes denominaciones que tienen
importancia para reconocer a los receptores en los cuales interactuan con diferentes tipos
de tejidos. Ademas le dan una conformacion estructural a las lipoproteinas.
o Los quilomicrones tiene la proteina B100, estas proteinas estan ubicadas perifeciamente
tienen papeles funcionales en la molecula.
o Aqui vemos un enterocito, aqui estan representadas las vellocidades del enterocito, esta
motita es una particula de lipidos ingeridos en la dieta, los lipidos tienen un proceso
digestivo particular donde participan las sales biliares, que actuan sobre esas micelas y
descomponen cada una de sus partes, se desprende y se absorbe el colesterol, los
triacilgliceroles, se convierten en mono, en diacil y en monogliceroles. Y de ahi se absorben
como monogliceroles o monogliceridos, y tambien se absorben de forma independiente los
ácidos grasos libres.
o Una vez en el interior del enterocito se llevan a cabo una serie de procesos bioquimicos que
llevan en primer lugar a una particula que es la mas representativa de la forma como se
absorben los lipidos en el intestino y pasan a la circulacion general que es el quilomicron.
o El quilomicron esta compuesto de colesterol, esteres de colesterol , trigliceridos, fosfolipidos
y por proteinas (apoproteinas), y de esta manera el quilomicron pasa al sitema linfatico o
pasa a la vena porta, despues de una comida abundante o de ayuno estan principalmente los
quilomicrones.
o Esta es la representacion de un vaso sanguineo, aqui tenemos la particula lipoproteica del
quilomicron, aqui tenemos el higado donde hay receptores para las diferentes fracciones
lipidicas, una vez qu el quilomicron entra en circulacion pasa a la microcirculacion
particularmente por los capilares arteriales, en el endotelio de estos capilars sanguineos, se
encuentra una enzima que es la lipoprotein lipasa endotelial, (por que hay una lipoprotein
lipasa que es hepatica)
o Los quilomicrones sufren deslipidacion pr esta enzima que desincorpora los triglieridos,
hacerlos pasar como acidos grasos libres y son captados por el adipocitos y convertidos
nuevamente en TAG.
o Queda una particula de menor tamañao y se denomina el quilomicron remanente.

4.5
o La principal funcion de los quilomicrones es aportar los TAG y los monogliceridos al tejido
graso y en este tejido graso se almacena como trigliceridos.
o Posterior mente durante el fenomeno de la lipolisis estos trigliceridos se convierten en
acidos graos libres entran a la circulacion sanguinea y son fuente alternativa energética para
los diferentes tejidos por que apartir de estos se puede producir gucosa por el proceso de la
gluconeogenesis.
o Estos remanentes de quilomicron son captados a nivel del higado, y aqui tambien los
trigliceridos del quilomicron son utilizados como materia prima para que el higado sintetice
otro tipo de lipoproteinas.
o Si miramos la composicion del quilomicron tiene TAG 69%, tiene poco colesterol.
o EN la sintesis heptaica tambien por la lipoprotein lipasa hepatica se forman entonces la
lipoproteinas de muy baja densidad Las VLDL que tiene fundamentalmente TAG, aumentan
el contenido de colesterol en relacion con los quilomicrones.
o Estas tienen una particularidad (VLDL) por que sus componentes particularmente los TAG
pueden venir de los TAG aportados por la dieta o del os TAG que se forman a partir de los
carbohidratos.
o Encontramos la lipoproteina de densidad intermedia
o Y las lipoproteinas de baja densidad, estas proteinas tienen una cantidad importante de
colesterol y disminuyen notalbemente la cantidad de trigliceridos. Eso significa que en un
momento dado en 60% de l colesterol presente en el organismo esta contenido en las LDL,
que son las lipoproteinas que aportan fundamentamente esa LDL a los tejidos que la
necesitan con mayor demanda.
 Musculo y tejido graso.
o Pueden estar elevadas la LDL y hay un sobreoferta a la celula pero ella tambien tiene
mecanismos de defensa
o Para que una particula de LDL pueda estar en contacto con la membrana celular y ser
internalizada tiene que unirse a un receptor de membrana que es el receptor para LDL.
o Una vez la particula de LDL se une con el receptor es in ternalizada y alli en el interior de la
celula es objeto de la accion enzimatica de las enzimas contenidas en los lisosomas,
o Y esa particula es desintegrada en sus componentes.
 Las apoproteinas
 El colesterol
 Se recibe en forma de colesterol libre
 Que cumple funcioens de suministra materia prima para el recambio y la
renovaicon de los lipidos d ela membrana celular
 Materia prima para el recambio de las membranas de los organelos
intracelulares
 Son fuente alterna de energia
 Aquellas tienen como funcion sintetizar hormonas, el colesterol es una de
las principales materias primas para las hormonas esteroideas,

4.5
 o El higado utiliza tambien las LDL, para sintetizar acidos biliares y esteroels neutros, que son
componentes importantes de la secreicon biliar.
o Normalmente la celula tiene un aporte más om enos regular del colesterol, sin embargo
cuando aumentan los niveles de colestrol libre dentro de la celula, la celula tiene su propia
maquinaria de producir colesterol particular mente las células del higado, hidroximetil
glutaril coenzima A reductasa y a partir de acetato y colesterol produce una serie de
intermediarios, llegan al aacido mevalonico y ahi se genera toda la cadena de sintesis del
colesterol.
o Este colesterol libre en exceso puede ir a depositarse a nivel de las membranas celulares.
o O si son las celulas endoteliares se depositan en las membranas del endotelio vascular.
o Y cuando tambien aumenta el colesterol libre intracelular se diminuye la actividad de la
hidroximetil glutaril coenzima A reductasa.
o Este colesterol libre aumenta su forma a esteres de coelsterol y se aumenta la actividad de la
enzima que es la acil colesterol acetil transferasa.
o Que convierte en esteres de colesterol y este colesterol tambien tiene la posibilidad de
depositarse en las membranas celulares.
o Cuando hay un exceso de colesterol tambien la celula disminuye la sintesis de receptores
para LDL.
o Pero estas parciular que no son internalizadas se pueden acumular, y si existe un dañlo u
otros factors que causen daño en la integridad del endotelio.
o Estas particulas que no son internalizadas y se acumulan en exceso en las membranas
celulares externas entonces alil empieza el proceso de aterogenesis.
o Por otro lado estan las HDL: HDL1, HDL2, HDL 3
o La más importante desde el putnod e vista funcional es la HDL 2
o Esta esta incorporando los esteres del colesterol y el colesterol ibre lo esterifica mediante
una enzima que es la lecitincolesterol aciltransferasa.
o La HDL recoge o incorpora el exceso de colestero llibre y el exceso de colesterol esterificado
y lo lleva particularmente al higado.
 Condiciones previas para determinaciones sericas o niveles de las fracciones lipidicas en sangre
periferica
o Ayno de 12 a 14 horas.
o Manejo dietetico previo
 Evitar el consumo de alimentos ed contenido graso
 Hay problemas tecnicos cuando va a tomar el suero al otro dia no se mide
adecuadamente por la cantidad de lipidos que tiene
o Determinar si el paciente esta en un tratamiento farmacologico especifico hipolipemiante.
o Ingesta de otros medicamentos que modifican los niveles de lipidos cuando se toman de
manera cronica
 Diureticos
 Betabloqueadores
 Costiosteroides

4.5
  Hormonas tiroideas.
o Excluir los pacientes con enfermedad aguda.
 Clasificaciones de las dislipidemias
o Primarias
 Componente genetico: monogenico o poligenico.
o Secundarias
 Se derivan de la presencia de enfermedades concomitantes que conducen a
alteracion de metablismo lipidico
 Factor más frecuente es la dieta.
 Exceso de colesterol y de acidos grasos saturados.
 Cualquier tipo de DM
 Lupus
 Enfermedades que compromenten el funcionamiento del pancreas.
 Enfermedades de origen renal: sindrome nefrotico
 Alteraciones del funcionamiento de la glandula tiroidea
 Hipotiroidismo
 Todas las enfermedades que comprometan la funcion hepatica.
 El mieloma multiple
 La cirrosis
 Hepatitis infecciosas y virales en la etapa aguda.
 Hipotiroidismo
 Mixedema
 Enfermedad renal
 Embarazo
 Alcoholismo cronico
 Clasisificacion
o Hipercolesterolemia aislada
 Primaria: familiar
 Secundaria
 Hay un predominio franco de las LDL
o Hiperlipidemia mixta
 Primaria: dis beta lipoproteinemia
 Secundaria
 LDL
 La lipoproteinas que expresan los TAG son las VLDL.
 Estaran aumentados los TAG y la fraccion de LDL.
 Puede ser que ambas esten elevada
 O predominio de LDL
 O predominio de VLDL.

o Hipertrigliceridemia aislada

4.5
  Predominio neto de las VLDL.
 Primaria
 Secundaria
 Severa o moderada.
 Evaliacion y diagnostico de dislipidemias
o Perfil lipidico
 Requisitos
 Centrifugar la muestra de sangre periferica
 Dejarla en reposo a 4 grados centigrados.
 Observar el aspecto de suero sobrenadante.
 Componentes
 Aspecto del suero
 Colesterol total CT
o Suma del colesterol conenido en todas las fracciones lipidicas osea
las lipoproteinas.
o Si medimos el colesterol total y estan elevadas no sabemos a
expensas de cual.
 Colesterol HDL
 Trigliceridos TG
 VLDL
 Hoy en dia se muestra LDL, algunos laboratorios solo nos muestran
colesterol total, HDL Y TAG entonces uno puede calcular entonces uno
puede calcular el LDL.
 Calculo de LDL: formula de fridewald
 El perifl lipidico puede incluir el indice de aterogenesidad.
 Calculo del indice de aterogenesidad
o Existen dos:
 El indice de fridewall
 LDL/HDL
o 120/50: menor de 3 o igual, resultados
mayores de 3 empezamos a tener
problemas.

 El indice de castelli
 CT/HDL
o 180/50: lo normal debe ser 4 o menor
o Cuando es mayor de 4 se aumenta la
posibilidad de enfermar o morir por el riesgo
aterogenico, producido por los niveles altos
de lipoproteina.

4.5
 o Se expresa en numeros enteros, entre más grande sea el numero
nos indica que el numerador, es mas grande.
o Los valores minimos de referencia, para saber cuales son los valores
normales de referencia tenemos que recordar cuales son los valores
normalesde cada una de las fracciones lipidicas.
 Colesterol total: menor de 200
 Colesterol LDL: menor de 130
 TAG: menor de 200
 Colesterol HDL:
o Los tag tienen importancia en enfermedad ateromatosa
 En las personas que tienen menos de 50 o 40 años en la
medida en que se incrementan los niveles de LDL, las VLDL
se ven mas pequeñas y más esfericas, y adquieren mayor
capacidad aterogenica.
 Objetivos generales del tratamiento de las dislipidemias
o Prevenir el proceso aterosclerotico
o Revertir las alteraciones del endotelio vascular en fase temprana.
o Evitar la aparicion de complicaicones
o Disminuir la morbimortalidad por enfermedad cardiovascular
o Mejorar la calidad de vida de las personas.
o Cambios en el estilo de vida.
o Corregir factores que contribuyan a una hiperlipidemnia de tipo secundario.
o Valoracion individual clinica y de la capacidad economica.
o Asesoria nutricional para el manejo dietetico.
o Autocuidado y el manejo familiar.
o Disminuir o evitar el habito de fumar
o Disminuir el consumo del alcohol
o Promover la actividad fisica.
o Controlar el peso corporal
 Tratamiento farmacologico
o Considerar el tratamiento de manera individual
o General mente se inicia cone l tratamiento no farmacologico en pacienteas que no tengan
mas de dos farctors de riesgo.
o Si despues del lapso de tiempo no encontramos una disminucion aceptable de las fracciones
lipidicas elevadas debemos considerar el tto farmacologico.
o Todos los pacientes independientemente de las cifras elevadas de las fracciones lipidicas
pero si tiene antecedentes de evidencia de enfermedad cardiovascular debemos instaurar
tratamiento desde el mismo momento del diagnostico.
o Consideramos la instauracion de un tratamiento farmacologico cuando hay persistencia de
un nivel inadecuado de los lipidos y no la mejor respuesta al tratamiento no farmacologico.
o Debemos descargar una causa secundaria que sea corregible

4.5
 o Debemos considerar la coexistencia de otras enfermedades asociadas.
o Por que en muchas ocasiones van a determinar la eleccion del tratamiento farmacologico.
o El medicamento noe s efectivo mientras lo esta utilizando
o No reemplaza la dieta
o Hayq uei seleccionar el tratamiento farmacologico deacuerdo a los efctos esperados sobre
determinada fraccion lipidica.
o Tenemos que evaluar cual es el tiempo de efectividad maxima
o En promedio el tiempo de efectividad maxima es entre 4 y 6 semanas.
o Debemos procurar un descenso gradual en los niveles normales de los lipidos en los
pacientes que no haya evidencia de enfermedad cardiovascular.
o En los pacientes con evidencia deenfermedad cardiovascular tiene que ser mas agresivo pero
tambien debe ser un descenso gradual
o Potencials reacciones adversas.
o Evitar interacciones con los alimentos o con otros farmacos.
o El precio puede variar en tre 800 pesos la tableta y 8000 pesos la tableta.

Derivados del ácido fibrico

(Fibratos)
 Fármacos
o Gemfibrosil
o Fenofibrato
o Etofibrato
o Clofibrato
o Bezofibrato
o Ciprofibrato
 Mecanismos de accion
o Disminucion de la sintesis hjepatica de los VLDL y de LDL.
o Aumentan el catabolismo de las VLDL.
o Incrementan la depuracion hepatica de las VLDL, tambien de las LDL.
o Disminuyen la lipolisis en tejido graso.
o Reducen la sintesis de colesterol.
o La palabra mas nobrada son las VLDL.
o Nos confirma que para la eleccion de los farmacos depende del tipo de dislipidemia que
tenga el paciente.
o Comparten caracteristicas de efectividad similar.

4.5
 Farmacocinetica
o Se administran por la via oral
 Todos los hipolipemiantes se administran por esa via de administracion
o Porcentaje de union variable a las proteinas plasmáticas
o Difieren en la duracion de la vida media
o Los intervalos de administracion son diferentes.
o Difieren en la potencia
o Metabolismo hepatico es variable
 Se metabolizan a sustancias inactivas en diferente proporcion.
o La eliminacion se hacen a nivel renal
o En general tienenun indice terapeutico aceptable
 Rams
o Buena tolerabilidad
 El farmaco en general tienen baja capacidad para producir reacciones adversas en
intensidad y en frecuencia.
o Nauseas
o Vomito
o Diarrea
o Flatulencia
o Estreñimiento
o Sensaciond ed olor abdominal
o Predispone a formacion de calculos biliares.
o Disfuncion hepatica transitoria
o Oncogenesis: en animales de experimentacion
o Cefalea
o Mareo
o Vision borrosa
o Mialgias
o Dolor muscular
o Arritmias cardiacas
 Clofibrato
 Indicaciones
o Disminuyen el colesteron total en un 8-15%
o Disminuyen el colesterol LDL en un 15-20%
o Disminuyen los TAG en un 30-50%
o Aumentan el colesterol HDL en un 12-25%
o Entonces las indicaciones serian
 Hipertrigliceridemia aislada
 Hipertrigliceridemia mixta con predominio de trigliceridos

4.5
 Resinas de Intercambio Ionico
 Caracteristicas
o Tambien se denominan fijadoras de acidos biliares
 Fármacos
o Colestiramina
 En nuestro medio
o Colestipol
 Mecanismo de accion
o Son polimeros de intercambio ionico
 Liberan iones cloruro
 Absorben o fijan acidos biliares.
 El ion cloruro es intercambiado por acidos biliares en forma ionica, mas que todo de
tipo protonicas.
 Las resinas fijan acidos biliares, la intercmbia por iones cloro.
o Los acidos biliares tienen circulacion enterohepatica
o Si esos acidos biliares en unaproporcion no se reabsorben al higado le toca sintetizar acidos
biliares y esteroles neutros.
o La materia prima para eso es el colesterol, el colesterol lo obtiene de aumentar el
macanismo de recaptacion de LDL que son las que mas le aportan colesterol
o Auemnto de la sintesis de receptores de LDL y empieza a fijar e internalizar LDL de manera
que disminuyen los valores de la fraccion lipidica de LDL en sangre periferica.
 Farmacocinetica
o No se absorben en tracto gastrointestinal
o Insolubles en agua
o No se afectan por la accion de enzimas digestivas
 Efectos
o Disminuyen colesterol total entre un 10-25%
 Lo hacen a expensas del colesterol LDL.
o Disminuyen las LDL entre un 15-25%
o Disminuyen los TAG entre un 5-15 %
 Disminuyen de manera leve durante el tto a largo plazo, pero durante las primeras
semanas pueden haber un aumento transitorio de los niveles de TAG entre el 5-
15%?
o Aumentan el colesterol hdl entre un 5-7 %
 Pero tienen un efecto benefico asi sea de menor intensidad que los fibratos.
 Rams
o Pirosis
o Sensacion de llenura

4.5
 o Flatulencia
o Estreñimiento
o Aumenta la cantidad de derivados lipidicos en las heces.
 Esteatorrea
o Disfuncion hepatica transitoria
 Interacciones
o Hay un grupo de farmacos para loc uales se disminuye la absorcion
 Interferidos por la presencia de las resinas
 Se deben administrar 4 horas antes o 4 horas despues de las comidas
 Tambien tener la posibilidad de no adminitrar medicamentos para evitar las
interacciones.

Acido Nicotinico y Acipinox

 Caracteristicas
o Componente del complejo B
 Acciones
o Disminuye la sintesis hepatica del VLDL
o Disminuye la lipolisis en tejido graso
o Aumenta la actividad de la lipoprotein lipasa intrahepatica
o Tiene un efecto neto sobre los niveles de colesterol VLDL
 Disminuye la sintesis hepatica del VLDL
 Disminuye el colesterol total en un 15%
 disminuye le colesterol vldl en un 20-35%
 Disminuye le colesterol LDL en un 10-25%
 Aumenta el coelsterol HDL en un 8-12%
o Tiene efectos vasodilatadores
 Rams
o Periodos prolongados
o Limita uso de manera cronica
o Rubor facial
o Sensacion de oleadas de calor
o Prurito
o Eritema
o Dispepsia
o Vomito
o Diarrea

4.5
 o Exacerba la sintomatologia de la enfermedad acido peptica
o Disfuncion hepatica transitoria
 Expresadas en la alteracion de niveles de enzimas hepaticas
o Disminuye la tolerancia a la glucosa
o Hiperuricemia por el uso cronico.

Inhibidores de la Sintesis de
colesterol

 Fármacos
o Mevastatina
o Simvastatina (Pn)
o Lovastatina (Pn)
o Pravastatina (n)
o Fluvastatina (S)
o Cerivastatina (S)
o Atorvastatina (S)
o Roxuvastatina
o Pn: derivado natural
o S: sinteticos.
o Hoy no se utuliza la mevastatina ni la cerivastatina.
o La cerivastatina fue retirada der mercado
 Mecanismo de accion
o Union directa a esta enzima por un grupo de farmacos que compiten como sustrato con el
HMGCOA, se unen al sitio activo del la hidroximetil coenzima A reductasa y la inhiben
o Es un ejemplo de fármacos que modifican la actividad enzimatica de manera directa, se unen
directamente al sitio activo de la enzima.
 Efectos metabolicos

4.5
 o Inhibicion competitiva de la HMGCoA reductasa
o Disminucion de la sintesis de colesterol a nivel hepático
o Se concentran muy bien a nivel hepatico, son captadas por el higado en un 95-87%
o El 5 a 13 % que queda libre se va para los demas tejidos y son los responsables de los efectos
indeseables.
o Hay un aumento compensatorio en el numero y afinidad de receptores hepaticos de ldl
o Incremento de la depuracion plasmática de LDL
o Disminuyen el colesterol para esterificar
o Como la sintesis de colesterol esta iknhibida tiene que tomar el colesterol de otra fuente las
LDL.
 Farmacocinetica
o Adminsitracion oral
o Buena absorcion por el TGI
o Alta union a las proteinas plasmáticas excepto la pravastatina 45-50%
o Las demas se unen a proteinas en 90 o más porciento.
o Efecto importante de primer paso
o Difieren en la selctividad hepatica a pesar de que tienen una gran tendencia a concentrarse
en el higado lo hacen en una cantidad diferencial que esta entre el 13 y el 15%
o Difieren en potencia
o No tienen efectividad similar
o Tienen efectividad diferencial. Por eso es que los esquemas recomendados lo hacen con la
lovastatina
o Tienen metabolismo hepatico
o Se excreta predominantemente por bilis.
 Efectos
o Disminucion del colesterol total: 10-30%
o Disminucion del colesterol LDL 30-45%
o Disminucion del colesterol VLDL 12-20%
o Aumento del coelsterol HDL 5-12%
o Se debe destacar la disminucion del colesterol LDL
 Indicaciones clinicas particulares
o Hipercoleserolemia aislada
o Dislpidemia mixta con predominio de colesterol LDL.
 Otros efectos
o Funcion endotelial
o Oxidacion de las LDL. (este paso es antes de que se conviertan en celulas espumosas)
o Efectos sobre componente s de la placa de ateroma
o Efectos sobre la respuesta inflamatoria
o Proliferacion de cellas musculares lisas vasculares.
o Antitromboticos
o Efectos de proteccion cardiovascular.

4.5
 Rams
o Gastrointestinales
 Nausea
 Vomito
 Diarrea
 Dolor abdominal
 Lftulencia
 Disfuncion hepatica transitoria
o Miopatia
 Cronicamente
 Por eso la cerivastatina fue retirada del mercado
 Dolor y debilidad muscular
 Por afectacion en la funcion de la celula muscular
 Rabdomiolisis
 Liberacion de miohemoglobina que tiene dificultades para filtrarse por el riñon y
produce daño glomerular.
o Opacidad del cristalino
 cronicamente
o Snc
 Cefalea
 Sequedad mucosa oral
 Fatiga
 Insomnio
o Interacciones
 Con los anticoagulantes orales
o Embarazo
 Nos e deben administrar durante el embarazo

Policonazol
 Caracteristicas
o Compuesto natural que se obtiene de los alcoholes de la caña de azucar
o Inhibe la sintesis de colesterol
o Auemntan el cataolismo hepatico de las LDL
o Aumenta la afinidad de las LDL por sus receptores
o No tiene ningun efecto sobre los niveles de los TGA
o Tienen indicaciones especificas que no son dificiles de concluir.
o Buena tolerabilidad por la via oral

4.5
 o No tienen interacciones farmacologicas conocidas.
 Efectos
o Dmisnuyen el colesterol total en 20%
o Disminuyen el colesterol LDL entre un 10-25%
o Aumenta el colesterol HDL entre 5-8 %
o Efectos totales finales son dosis dependientes
 Rams
o Cefalea
o Mareo
o Inscomnio
o Aumento de apetito
o Calambres musculares

Terapeutica

 Tto de hiperlipidemia primaria

o La determinaciond elos niveles plasmaticos del colesterol podrian ser
o Los pacientes que en una toma casual, o en una toma programada los lipidos que
encontremos tengan nivlees anormalmente elevados de 400/600 o 700 se sopecharia
probablemente de una hiperlipidemia primaria
o Lo primero que tenemos que hacer es buscar identificar en el grupo familiar personas
que tengan el mismo problema.
o Esos niveles no los vamos a disminuir tratando los factores de riesgo.
o Ellos requieren tto farmacologico desde el inicio.
o Elt to farmacologico depende de cuals ea la fraccion o fracciones lipidicas predominantes

SEGUNDO PARCIAL

FÁRMACOS QUE MODIFICAN LA

GLICEMIA
 Generalidades
o Elñ pancreas es una glandula mixta, que tiene un pepel exocrino: todo el jugo pancreatico va
hacer esto, y el endocrino que va hacer si va a paorvechar lel nutriente o no, o utilizamos
glucosa o utilizamos otras herramientas.

4.5
 Hormonas del islote de langerhans (pancreas endocrino)

Tipo de hormona Celula % de masa

Preglucagon
Glucagon  20
Proinsulina
Proinsulina
Peptido C β 75
Insulina
Somatostatina δ 3-5
Peptido Pancreatico PP F o pp <2
o Dependiendo del tipo de celula que vayamos a estimular vamos a tener produccion de
algunas sustancias. El glucagon tiene efecto hiperglucemiante. La somatostatina sirve para
inhibir muchas secreciones, no solamente loq ue tenga que ver con la insulina sino otras
hormonas por ejemplo la del crecimiento.
 Sintesis de la hormona

o Explicacion de la grafica: se da por las celulas B, tenemos la preproinsulina, que corresponde

a 110 aminoacidos, esta sufre una traslocacion en el RER, con su posterior clivado, se
rompen los enlaces y va a producir la proinsulina, qu se depositara en el aparato de golgi, alli
hay proteolisis, para formar insulina tienen que perder 4 aminoacidos básicos y el peptido C,
y tendra la insulina cadena A (24) y cadena B (30, existe un enlace disulfuro entre las cadenas
y un enlace intracadena A. (los enlaces disulfuro estan dados con la cisteina).
o La insulina tiene forma hexamerica, que en el proceso de utilizacion puede volverse:
dimerica, o monomerica, ahora el abordaje que se quiere es buscar herramientas de insulina
monomericas, que parece que tendra mayor facilidad en su respuesta con el receptor
especifico.
 Control paracrino de la secrecion hormonal desde los islotes de langerhans.

4.5
  Si tengo una rta alfa que estimule la celula beta va a tner produccion de insulina, o si no la
alfa va a estimular la delta y producira somatostatina, y todo es un ciclo, si tengo suficiente
alfa puedo mandar una rta inhibitoria, en la rta paracrina puedo tener o niveles altos o
niveles bajos para tener o mas o menos insulina, si teng la insulina puedo tener como rta
utilizacion denutrientes especialmente la glucosa.
 Si se quieren mantener las cifras de glicemia, hay muchas sustancias que pueden tner un
efecto hiperglicemiante: glucocorticoides, glucagon, adrenalina, h. Crecimiento: si llega al
higado genera el factor de crecimiento similar a la insulina, y este es el que llega al hueso
para dar la señal de crecimiento, hormona tiroidea T3 T4, TSH, un hipertiroideo puede tener
hiperglicemia, adrenalina. Si se tiene un buen nivel de insulina vamos a bajar los niveles de
glucosa, el nivel basal normmal esta establecido entre 70 a 100.
 Reguladores de la liberacion de insulina
o El cuerpo sabe como liberar insulina por medio de los transportadores GLUT 2por el ingreso
del azucar a la célula B
o Aumento de la glucosa
o Aumento del glucagon
o Auemnto de la somatostatina
o Auemnto de hormonas gastrointestinales: (serotonina, pancreozimina, gastrina,
colecistoquinina, glucagon, polipeptido inhibidor gástrico GIP: es uno de los reguladores más
importantes que al estimularse él hace que se produzca insulina, y el peptido intestinal
vasoactivo VIP)
o estimulacion de a-2 adrenérgicos inhibie la secrecion de insulina.
o Estimulacion de B2 adrenérgicos: aumenta la secrecion
o Estimulacion muscarinica mediada por el vago.: aumenta
o Aumento de prostaglandina.
o Todos ellos fijense que hay mucho estímulo para producir hiperglicemia.
 Datos de importancia de la insulina
o VAD similar al volumen del LEC.

4.5
 o Tienen una amplia distribucion, osea que tan pronto llega a ese glut 2, la insulina va a
distribuirse por todos lados.
o La vida media en sujetos normales o en los uqe empiezan en la diabetes es de 5-6 minutos.
En los diabeticos tipo 2 la vida media es mayor. EN la resitencia la insulina hace que la
insulina dure más en el organismo en esos diabeticos tipo 2.
o Se degrada en el higado, riñon y musculo.
o 50% d ela insulina que alcanza la porta es destruida (como si fuera un efecto de primer paso)
o Es filtrada por el glomerulo y puede ser reabsorbida en el tubulo.
o L ainsulina tiene una mejor respuesta al ser administrada endovenosa que al ser
administrada como la mayoria de veces lo encontramos: subcutanea, En la distribucion que
tienen la insulina vamos a tener muy buena rta cuando la damos endovenosa y por eso
pùede encontrar rtas diferentes cuando se adminsitra por vía subcutánea, esto pensando en
que muchos diabeticos son obesos ese tejido adiposo guarda una reserva ene l proceso de la
absorcion completa para llegar al pico maximo que retarda la rta en ese tipo de pacientes.
 Acciones matabolicas de la insulina

Carbohidratos Lipidos Proteinas

Aumento de la utilizacion Aumento de la sintesis Aumento de la sintesis
Aumento de sintesis de Disminucion de la degradacion Disminucion de la degradación
glucogeno
Disminucion de la
gluconeogenesis
 Descripcion de la grafica
o La nsulina hace que en la dieta esa glucosa se incorpore a la celula, que se vaya a la
formacion de glucogeno, que el metabolismo intermediario mejore, osea que la produccion
de acetilcoenzima A sea mejor por lo tanto el ciclo de krebs es mejor, y puede urse con esa
glucosa 6 fosfato hacia el ciclo de las pentosas. La degradacion de los ácidos grasos de las
proteinas no se da, esto de la generacion de acetil co A por otras herramientas diferentes a
glucosa y vana caer en la produccion del os cuerpos cetonicos y el colesterol. Asi un paciente
diabetico tendrá alterado todo esto. Tendrá: glucogenólisis, gluconeogénesis, presencia de
cuerpos cetonicos, colesterol elevado.
 Trastornos metabolicos en DM

Trastorno Consecuencia
Disminuye la utilizacion de glucosa Aumento de la glicemia: glucosuria
Disminuye la sintesis y aumento de degradacion
de glucogeno
Aumento de la lipolisis: aumento de la b Hiperlipidemia
oxidacion Aumento de los cuerpos cetonicos
Acido acetoacetico
Acetona
B hidroxibutirato (eliminacion renal)
Aumento de la gluconeogenesis: aumento de la Aumento de la glicemia, aumento de la urea y el

4.5
 degradación de proteinas amoniaco.
 Efectos derivados de la hiperglicemia
o Hiperglicemia – glucosuria – diuresis osmotica (poliuria) – deshidratacion – aumento de la
ingesta de liquidos (polidipsia)
 Explicaciones de la grafica
o Tenemos la DM tipo 2 y la que es de adultos pero se genera en la niñez (mody), esto cambio
el rumbo de la clasificacion tipica de tipo 1 y tipo 2.
o El 8% de todos los diabeticos son tipo 1, la gran mayoria son de tipo 2.
o La mody da en la niñez, adolescensia o en adultos jovenes, usualmente en menores de 25
años. Es multiracial, se observan y no son obesos.
o En las celulas b se han encontrado muchos factores que alteraran todo el proceso de
produccion de la insulina, por eso cualquiera puede llegar a tener este proceso, la glucosa
puede estimular canales sensibles de potasio asociados a ATP que despolarizan canales de
calcio dependientes de voltaje y ellos son los que van hacer cambios en esas sustancias que
se encuentran en las células beta, pueden perfectamente alterar la produccion de insulina,
osea que me estan diciendo que son diabeticos tipo 2 y al final terminaran con manejo de
insulina. Alli estan los mobys tipo 1: son geneticamente establecidos, y van hasta mody 6.
o El mody pareceria normal pero ya tiene cifras de glucosa sanguínea más altas que el normal.
Y desayuno almuerzo y comida, y encuentran que esos pacientes cuando estan en esas
iingestas vana tener picos muy altos de glicemia y van a manejar cifras que estan muy altas
con relacion a las cifas normales ose que hay algo en la produccion de insulina que leva a que
el paciente menor de 25 años haga diabetes, sin ser tipo 1 por que eran pacientes que
producían insulin ay si la producen no lo hacen en la cantidad que se necesita.
 Tipos de insulina
o Segun el origen
 Bovina
 Porcina
 Humana
o Por purificacion
 De pico unico
o Por inicio y duración de la accion
 Rapida
 Regular soluble (cristalina) IV o SC
 Lispro (humalog)
 Aspart (Novolog)
 Glulisina
 Intermedia
 Es la que más semeja la actividad de la insulina humana.
 NPH (isofanica)
 Lenta
 Prolongada

4.5
  Ultralenta
 Protamina Zinc
 Glargina
o Por vía de administracion
 Oral
 Nasal
 Bomba de infusión
 Sc
 Iv
 La inhalada ya no se utiliza por hipertensión pulmonar.

 Algo que se va a evidenciar es que el zinc y la unión con protamina hace que la insulina se
vuelva muy lenta en llegar a su sitio de accion, la NPH tiene protamina pero no tienen zinc, al
colocarle la protamina a la insulina regular se volviera de accion intermedia, que simulaba la
insulina común y corriente pero que al incorporarle el zinc este va tener una condicional y es
como voy a responder ye sa estructura hexamérica como va a comportarse frente al receptor
de insulina, para esto es importante.

Proteina Zn mg Pico (horas)

Rapida
Regular soluble N 0.01-0.04 1.5-4
Lispro N 0.02 0.5-1.5
Aspartat N 0.0196 0.6-0.8
Glulisina N N 0.5-1.5
Intermedia
NPH (Isofanica) Protamina 0.016-0.09 6-12
Lenta N 0.2-0.25 6-12
Prolongada
Ultralenta N 0.2-0.25 16-18
Protamina Zinc Protamina 0.2-0.25 14-20
Glargina N 0.03 5-24

 Expliacion de la tabla
o Entonces les decia: la isofanica tiene protamina., y la protamina zinc, los demas no
tienen proteinas, y eso va a dar una respuesta en si vamos a ser sensibles o no a la
aplicacion de insulina.,
o Miremos el zinc, la insulina tiene un receptor de insulina, que es un dímero que se
vuelve tetramero y que esas subunidades alfa que estan por fuera de la membrana
se acoplan con la insulina mediante dedos de zinc, entre menos tenga zinc la insulina

4.5
 más rápida es la respuesta, entonces voy a hacer picos rapidos, en cambio si se ve la
lenta, no voy hacer picos, sino que voy a mantener bajito, por ejemplo esto seria
utilizable para aquellos pacientes que no tienen cambios bruscos en la glicemia, pero
necesito que siempre exista algo ahi y que sirva para bajar los uqe se quiere subir.
o El pico al cuanto tiempo lo logro? Estamos hablando en horas. La insulina cristalina
se coloca cada 4 horas. Pero aqui no lo hacen por que no hay personal para estar
pendiente del paciente

Insulina Onset of action Peak action Efective duration

Standar
Regular 30-60 min 2-3 horas 8-10 horas
NPH 2-4 horas 4-10 horas 12 horas
Zinc insuline (lenta) 2-4 horas 4-12 horas 12-20 hroas
Extended zinc insulin 6-10 horas 10-16 horas 18-24 horas
(ultralenta)
Analoges
Lispro 5-15 min 30-90 min 4-6 horas
Aspart 5-15 min 30-90 min 4-6 horas
Glargina 2-4 horas none 20-24 horas

 Explicacion de la grafica: duracion de la accion

o Miren las nuevas insulinas: lispro, aspart y glulisina: en 30 minutos ya un pico alto.
o Las mezclas de insulina se hacen por que si ud tienen insulina regular, a las dos
horas, una hora antes de ir a desayunar ud ya sabe que ahi modula la rta, cuando
esta cayendo la insulina cristalinda empieza a actuar la NPH y este es el pico hasta 1
dia, por eso eso lo más fisiológico. Y más adelante veremos por una asociación las
mezclas que se utilizan. Si cojo la regular y miro la NPH tengo el pico de acción a las
8 horas osea que cuando esta esta cayendo ya, esta está en pleno y se mantiene por
¿ ud necesitara insulina por la noche cuando está descorticado? No! Por eso es que
no se utiliza insulina por la noche, se deja asi y se evalua por la mañana.
o De la glargina me dicen: 2-4 horas y listo, no tiene pico, es decir que tan pronto sube
se mantiene la glargina y dura 20-24 horas pero no me sirve para aquel paciente que
tiene un agran variación en su glicemia por que puede ser que su nivel sea muy
bajito y lo mantenga, pero no tiene pico.
o Ninguno de estos deberia darse solo.
o Todos ellos son basados en inyeccion subcutanea, de 0.1 a 0.2 unidades por kg, ud
no va a decir por ejemplo colocar 20 mgs de insulina, son unidades internacionales.
o Los alcoholicos pueden llegar a tener hipoglicemias tipo 1 por pancreatitis.
 De donde salieron la lispro y todas ellas

4.5
 o Normalmente en la cadena B llegando en el 29 y 28 es pro-lis, y le invirtieron el
orden.
o La aspart en la 28 que es una prolina quitaron la prolina y colocaron acido aspártico.
o La glargina es colocarle 2 (queda de 32 la cadena) residuos de arginina. Y en la
cadena A en el 21 le colocan glicina
 Grafica: Approximate Pharmacokinetic Profiles of Human Insulin and Insulin Analogues

4.5
 La aspart y l lispro:
o Un pico a la media hora y solamente duran 4-6 horas
 La regular:
o Es la de combate
o A las 2 horas ya tengo el pico
o Y dura 8 horas
o Y si se utiliza regular y NPH la NPH esta actuando cuando la otra está bajando
ye l efecto puede durar hasta un día.
 La zinc prolongada
o Dura de 18-24 horas
o Deben ser muy controlados a estos pacientes
 La glargina
o Nunca tiene pico.
 Por eso es que el abordaje del paciente diabetico tiene que ser individual. Es la unica
manera de responder a todo esto.


4.5
 Grafica: The Timing of Action for Insulin Aspart.
o Este es para saber cuando utilizar la insulina
o Cuando sabe que tiene el pico a la media hora, a las 3 horas ya tiene menos del 40% en este
momento tiene que pensar en que tiene que administrar la otra dosis.
o Como se da un pico tan alto en tan poco tiempo lo que esta diciendo es que a las 3 horas
tiene el 40%, en muy poco tiempo ud no va a tener nada, y es alli donde se asministra con
otras insulinas.
 Mecanismo de accion
o Recuerden que la insulina se acopla a su receptor que es un tirocin quinasa y que esta va a
generar respuestas o a nivel celular, o por las diferentes fosforilaciones que presentan a nivel
del citoplasma y eso es lo que le da la respuesta celular a la insulina.
o El acople de insulina con su receptor hace y genera que haya una traslocacion de los glut 4
que se encuentran en el citoplasma y se coloquen en la membrana para hacer la
interiorizacion de la glucosa.
o La insulina para formarse es trabajo de las glut 2 entr la glucosa y genera la activacion del
mitocondrion, que no es mas que toda la activación de la fosforilación oxidativa, esto genera
cambio en el gradiente, cambio en los canales de potasio dependiente de ATP, que
estimulan canales de calcio y ellos son loq ue permiten la exocitosis de la insulina.
 Preparados en colombia
o De origen bovino y porcino
 Regular y NPH (Fco amp * 10 ml, con 80 U/ML)
o De origen humano
 Homolinc C (regular)
 Humolin N (Zinc lenta)
 Presentacion fc o amp * 10 ml con 100 UI / ml
o No se dispone ni de la lenta ni de la ultralenta.
 Indicaciones de la insulina
o DM tipo 1: 8% d elos diabeticos
o Como suplemento en ealgunos pacientes diabeticos tipo II (corresponde a un 20% de ellos)

4.5
  Existe por ahi la premisa de que el paciente diabetico tipo 2 va a terminar usando
insulina
 Paciene hospitalizado y es diabético tipo 2 le quita el hipoglicemiante oral y se
coloca insulina.
 Paciente intervenido quirurgicamente, infectado, quemado.
o Diabetes gestacional
o Cetoacidosis diabetica
 Más en el 1
o Coma hiperosmolar
 Aunque si se hace una muy buena hidratacion el paciente sale del coma sin
necesidad de insulina.
 Cifras de glicemia por encima de 750 mg por decilitro
 Asociaciones
o 70% NPH 30% regular R
o 50% NPH 50% regular R
o 75% Lispro protamina / 25% lispro R
 Lispro protamina: estamos diciendo que es lispro pero noe s tan rapida como la
lispro sola. Se esta comportando como la NPH.
o 70% aspart protamina / 30% aspart R
 Aspart protamina: otra vez la volvimos lenta.
o Todas son dna recombinante.
 Dosis sugeridas y vías
o Regular
 Administracion: vía IV, SC, IM
 Se encontrará una muy buena respuesta endovenosa
 Dosis depende de la evolución del cuadro comenzando con 5-100? unidades
generalmente mezclada con insulina NPH (10-200 en total), por ejemplo este seria
50-50 por que estoy colocando 10 de cristalina y 10 de NPH, son 20 unidades
maximo. Si ud ven en la escala mody lo máximo que se coloca es 20 unidaes.
o Insulina NPH
 Administraicon por vía SC O IM
 Lo que más se usa es subcutanea.
 No se debe colocar endovenosa
 Es por que viene en suspension
 Se utiliza como terapia de matenimiento entre 10 y 20 unidades de media a una
ahora antes del desayuno (se puede ajustar dosis a frecuencia de aplicacion) por que
va a depender de la rta del personaje.
 Rams
o Lipodistrofia
o Hipoglicemia
o Resistencia

4.5
 o Hps
 Ha disminuido gracias a los preparados obtenidos por DNA recombinante.
 Explicacion de la gráfica
o La obesidad lleva a resistencia a la insulina
o Esto es loq ue sucede es que lleva a diabetes tipo 2 por trastornos en el acople mitocondrial.
o Disminuye el acoplamento mitocondrial
o Disminuye la relacion ATP/ADP
o Disminuye la secreción de insulina y en paciente entra en dm tipo 2
o Cae la produccion de especies de oxigeno reactivos por lo tanto esa proteccion contra el
estres oxidativo va empezar a disminuir
o Esta de moda la lectina que tambien tenemos no solo en el adipocito sino el en TGI, SNC,
ellos va a incremental el ingreso de comida el adiposito aumenta, y este adiposito balance
energetico positivo, por eso el adiposito que era normal aumenta su tamaño en cantidad se
va a producir lecitina que me va llevar a resistencia a la insulina y me lleva a diabeter tipo 2,
y por lo tnato los tejidos más involucrados son (musculo e higado) donde hay glucogeno,
entonces vamos a tener esa resitencia al a insulina.
o Este es el otro problema de la resistencia a la insulin ay es la interiorizacion de receptores,
alli estan involucradas la clatrina, internaliza los receptores glut 4 que quedaran alli dentor
de la membrana sin poder tener la activacion para volver a trabajar.Se libera la clatrina, esos
glut 4 quedan inmersos por una accion de anclaje dentro del citoplasma de la membrana y
de esta manera el paciente no va tener.
 Interacciones
o Bb
 Hiper o hipoglicemia
 Enmascara signos y sintomas de hipoglicemia (no suda sudoración, temblores,
taquicardia)
o Contreaceptivos orales, esteroides, diuretico:
 Modifican la toleracia a la glucosa.
 Tiazidicos y de asa
o Etanol, IMAO, Salicilatos
 Potencian la hipoglicemia.
 Se hablan de los inhibidores de la MAO irreversibles
 Meclobemida.
o No tiene tanta interaccion
o Mirar si es irreversible o reversible.

ANTIDIABETICOS ORALES

4.5
 A medida que se avanza el tiempo hay una alteracion en la actividad de las celulas beta pancreaticas,
no es claro cuanto tiempo transcurre pero son bastantes años para manifestarse la enfermedad. La
tendendcia de laenfermedad es a progresar.
 A medida que entendemos la fisiopatologia vemos que hay fármacos que intentarian mejorar esa
situacion.La biologia molecular ha sido de gran ayuda. Hay una serie de procesos que median la
liberacion final de la insulina, estaremos trabajando con los fármacos, tanto que la mayoria de los
fármacos en terapeutica estarian modulando los mecanismos de transmembrana que favoeren
finalmente la liberación de insulina. Hoy tambien hemos desarrollado fármacos que modulan otros
procesos que involucran la transcripciona nivel genético con la intension de mejorar la actividad de
los receptores, sobre todo en el sindrome metabolico y la resistencia ala insulina.
 Hay diferencias en la presentacion de la enfermedad.

Tipo 1 Tipo 2
Insulina  N 
R insulina N 
Edad < pubertad > pubertad
Composición corporal Delgado Obeso
Probabilidad de cetoacidosis  
Tratamiento Insulina Insulina + varios
 En el tipo 1 no hay insulina, en el tipo dos hay varias opciones, o la insulina esta aumentada, por eso
la insulina ha sido la piedra angular en el manejo de la diabetes. En la tipo 1 los receptores de
insulina conservan su actividad biologica, ya se han descrito genes que codifican para proteinas
como los de la autofosforilacion y finalmente modulan la rta del receptor de insulina, la edad: en la
tipo 2 es de adultos. En el tipo 1 son delgado y en el tipo 2 osn gordos, los pacientes jovenes pueden
debutar con una cetoacidosis por eso el dx diferencial de coma es la diabetes. Mientras que el tipo
dos dificilmente hace esta evolucion. Nun ca hay cetosis en un paciente anciano con coma
hiperosmolar. La terapia es la insulina.
 Independientemente de cual es la causa, parte de la fisiopatología finalmente es la hiperglicemia y la
glucotoxicidad que se rderiva de los niveles elevados de la glucosa. Hay un problema en la secrecion
de insulina.

4.5
 Al alterarse esta se altera la produccion de glucosa, en los tejidos perifecos no hay rta a la insulina, y
todo esto origina la hiperglicemia.
 La terapia

4.5
 Fundamentalmente ha sido la insulina, muy avanzado del siglo 20 empezamos a tener otras
herramientas diferentes a la insulina. Las biguanidas se metieron pero tuvieron un periodo oscuro
por que se relacionaron con las acidosis lactica y eso hace que se desconfie. A mediados de los 90 se
retomo, las sulfonilureas si estaban posicionadas aunque vamos a ver con una mirada critica por su
mecanismo de accion, un riesgo a nivel cardiovascular, de muchas hasta ahora estamos obteniendo
la evidencia clinica. Lo importante es la terapia intensiva con insulina, que ha cambiado el pronostico
de estos paccientes. Hasta ahora estamos volviendonos amigos de estas otras posibles terapias.
 Fármacos
1. Sulfonilureas
2. Biguanidas
3. Meglitinidas
4. Tiazolidindionas
5. Inhibidores de la alfa glucosidasa
 Las biguanidas y las meglitinidas: vamos a ver que esas son muy similares, tienen el mismo blanco de
accion, Polemicas esas medicinas pero pueden ser una potencial herramienta en pacientes
diabéticos.

 Explicacion
o Las sulfonilureas y las meglitinidas actuan como secretagogos de insulina, el blanco de accion
es el pancreas.
o A nivel hepático, a nivel periférico aparecen otros como las biguanidas y las tizolindindionas
que son dos grupos de fármacos que modulan la rta a nivel de tejidos periféricos. Estos
serian fármacos que estarían tratando la resistencia a la insulina. Por eso hoy es mejor hablar
de antidiabéticos que de antiglicemiantes. Los unicos que tienden a provocas hipoglicemia
son los que favorecen la liberación de insulina, mientros que estos fármacos se comportan
ma bien como euglicemiantes: normalizan los niveles de la glucosa sanguínea y llevan a la
hipoglicemia.
 Otra forma de mirarlos

4.5
o Agregamos estos nuevos: fármacos que potencian las famosas incretinas peptidos que a
nivel de las celulas pancreaticas que favorecen la liberación de la insulinam reducen la
liberacion de grucagon, tienen una activida sobre el centro del apetito, inhiben algunos
sistemas enzimaticos que vana degradas esos péptidos naturales, algunos de estos fármacos
actuan alli, otros potencian esos peptidos similare en este caso al glucagon, esos son los
nuevos.
o Los otros están descritos algunos de los nombres vamos a verlos con más detalle, dependen
de su actividad de la insulina, y si el paciente no tiene un sustrato que es una buena
funcionalidad de la célula beta, no va aproducir la liberacion de insulina.
o Fármacos como las biguanidas o las glitazonas, tienen mecanismos de accion que no
dependen de la insulina, esta fármaco por ejmplo uno de los efectos adversos, es disminuir
la liberacion de la glucosa, a nivel hepatico, mientras las glitazonas: tienen un blanco de
accion en receptores a nivel del nucleo y lo que intentan hacer es mejorar la sintesis de
transportadores de glucosa, de tal manera qeu van a potenciar la actividad de la insulina en
ese paso de sintesis de nuevos glucotransportadores como las glut 4.
o Los inhibidores de la alfa glicosidasa: inhiben enzimas vana romper los enlaces como
normalmente viene la glucosa, sacarosa y fructosa, rompen y favorecen la absorcion como
monomeros, si inhibimos la enzima tratamos de impedir la absorcion de carbohidratos a
nivel intestinal. Se requiere la colaboracion con estilos de vida saludable, sie l paciente hace
trampa esta no es la unica enzima responsable, en la parte distal del duodeno es donde está
la mayor concentración de esta enzima pero cuando se inhiben estos fármacos hemos visto

4.5
 que aparece, hay regulacion a la alta de este sistema enzimático aument ala capacidad de
absorben carbohidratos.
 Blancos de accion

 Las glitazonas: el mecanismo más importante es reducir la produccion excesiva de glucosa a

nivel hepático y asi reduce los niveles de glicemia circulante. Las glitazonas al mejorar a nivel
del músculo y del tejido adiposo al mejorar la sintesis de glucotransportadores favorecen la
captacion de laglucosa por lo tanto reducen la glicemia.
 Los otros dos grupos van a estmiular la produccion de insulina que sabemos que no es la
unica pero es la más importante, de eso depende que los valores de glicemia se mantengan
dentro del rango normal.
 Entonces se podria afirmar que en todos los tipos de diabetes independientemente de la
insulina o no, estos fármacos serían importantes para el manejo de esta enfermedad. En la
diabetes tipo 1 tenemos que administrar lo que falta que es la insulina, ahi no podemos
reemplazar por esos otros mecanismos.
 Aqui estan algunos de los nombres de las sulfonilureas. Ya algunas son historicas

 SULFONILUREAS Y MEGLITINIDAS.

4.5
o FÁRMACOS: meglitinida, repaglinida, nateglinida. Se van a usar menos en la clinica, se usan
más las sulfonilureas.
o Aqui se ve como importante cual es la estructura química / actividad biológica. Es
importante la distribucion de los grupos amino y los grupos ceto para interactuan con su
rango de accion y vmaos a ver los canales de potasio dependientes de ATP.

o El canal de potasio depende para su activación del ATP. Hay sitios alostéricos en las cuales se
unen las sulfonilureas. Las meglitinidas tambien tienen ese mismo blanco de accion. Al
interactuar con este receptor es cerrar los canales, despolarizan la membrana y permiten el
ingreso de calcio que finalmente va a favorecer la liberacion de insulina. Un capitulo es la de
los transportadores biológicos finalmente van a ser mucho más sensibles las proteinas, que
le permiten a estas vesículas de insulina aderirse a la mebradade la célula beta y liber su
contenido. Es un sistema de transporte mediado por atp.
o Efectos farmacologicos:
 Aumentar la liberacion de insulina
 Reducen la liberacion de glucagon.
 Tambien podria estar facilitando la actividad periférica de la insulina.
o Generaciones

4.5
  Segunda generacion:
 Mayor afinidad
 Mayor potencia
 Se necesitan menos dosis
 Generacion del efecto quecubre un periodo de 4 horas.

 Explicacion de la grafica:

4.5
 o La ventaja de los ultimos es la potencia, practicamente el glimepiride es el más potente.
La vmb es alta, la excrecion es renal, en los diabeticos que hacen compromiso renal este
fármaco era muy peligroso por que podía provocar hipoglicemia, periodos críticos
cuando el paciente está durmiendo.
o Ya aqui empezamos a ver los que se eliminan por vía renal y por vía biliar, es loq ue los
hace menos criticos en el manejo de pacientes con enfermedad renal, por que la ví ade
eliminacion no es la renal. La otra caracteristica es que se puede dar una vez al día, su
efecto dura entre 16-24 horas.
 Mejores candidaros a usar estos fármacos
o Duracion de la enfermedad de no muy larga evolucion: < 5 años.
o Al producir la liberacion de insulina un riesgo potencial es el aumento de peso entonces
se deberia preferir los pacientes que tienen DM tipo 2 pero que son delgados.
 No recomendados
o Insuficiencia renal y hepática.
 Dosis inicial:
o Glimepirida: 1-2 mg QP al dia
o Glicazida: 40-80 mg QD o BID. 1 a dos evces al día
o Glibenclamida 1.25-5 mg QD o BID. 1 o 2 vces al día
o Nateglinida: 60 mg.
o Se recomienda evaluarse semanalmente, solo se valua la glicemia sino hb glucosilada.

MEGLITINIDAS Y DERIVADOS DE LA FENILALANINA

o Mecanismo de acción:
o Igual que las sulfonilureas
o Mayor potencia
o La liberacion de insulina se hace deacuerdo a los niveles de la glicemia
o Se esta simulando lo que en condiciones fisiológicas sucede.
o Los fármacos son:
 Replaginida
 Nateglinida
o Replaginida
o Tiene una potencia igual a las sulfonilureas
o Efetos adversos:
 Hipoglicemia
 Infeciones de tracto respiratorio
 Aumento de peso
o Nateglinida
o Menor periodo de latencia
o Pero tiene menor duracion del efecto

4.5
 o Hipoglicemia tiende a ser menos frecuente tiene esto como ventaja.
o Provocan nausea, diarrea.
o Definicion
o Favorece la liberacion de insulina (insulinotropos) pero no relacionados con la sulfonilureas.
o Las sulfonilureas tienen un radical que tiene problemas como la sensibilidad, posibilidad de
provocar alteraciones renales.
o Origen quimico:
o Repaglinida: der. Acido benzoico
o Nateglinida: derivado de la d-fenilalanina
o Mecanismor de accion
o Es similar
o Tiende a ser la acción más corta 3-4 horas.
o Esto es importante alli por que decimos que la insulina son dos faes: fase basal y la fase
rapida que es cuando se administran alimentos. Parece que estos fármacos intentan
favorecer la liberacion de insulina en la fase de pico elevado de los niveles de insulina.
o Farmacocinetica:
o Rápida. A los 15 minutos ya se tienen niveles.
o Accion inicia al os 30 minutos.
o Metabolismo por la vía de las citocromos
o Metabolitos se eliminan por excreción renal.
o En este cuadro nos tratan de mostrar que el efecto de este fármaco es como más rápido por
eso se habla de que pudiera evitar esa fase 1 pero logicamente tambien el efecto tiende a
ser de más corta duración cuando se compara con la sulfonilureas. Cunaod el fármaco
desaparece se caen los niveles de insulina y la glucosa se empieza otra vez a aumentar.
Tendiramos que dar una nueva dosis.
o SULFONILUREAS
o RAMS:
 Temblor, taquicardia, sudor, ansiedad, mareo, hambre, vision alterada, debilidad,
cefelea, irritabilidad, obesidad, preocupacion a nivel cardiaco, papel de los canales
en el ciclo del potencial de acción, en el caso del cardio miocito los canales de
potasio son fundamentales en el procesod e repolarizacion.
o Efectos secundadios de sulfonilureas y meglitinidas
 Hipoglicemia
 Aumento de peso
 Raras:
 Reacciones alérgicas.
 Manifestaciones gastrointestinales.
 Muy raras: trastornos hematológicos: leucopenia derivado del anillo de la
sulfonilurea, agranulocitosis .
 Efecto tipo antabuse.

4.5
  Clorpropamida: primera generacion: relacionada con el sindrome de secreción
inadecuada de hormona antidiuretica.
 Que se manifiesta con hiponatremia.
o Contraindicaciones a las sulfonilureas y meglitinidas
o Embarazo
 teratogenos
o Hps al fármaco
o Preaucion:
o Falla hepatica
o Falla renal
o Riesgo de IAM segun el tipo de tto.
o Los canales de potasio no son iguales, hay homología, similitud pero no son iguales,
parecerian que las sulfonilureas de nueva generación no comprometen los canales potasio
de tal manera que en los estudios se logra demostrar que no hay un incremento en la
aparicion de la enfermedad coronaria, sobre todo el infarto.
o Los de la ultima generacion tienden a desplazar las anteriores por que tienen la ventaja de la vida
media larga, menos frecuente ver la hipoglicemia, el efecto tiende a producir o a estimular la
liberacion de insulina, el dm tipo 2 el pico que hace de insulina pos, de hecho la basal casi nunca se
altera, se altera el sistema que activa la liberacion de insulina pos ingesta, pareciera que los fármacos
tienden a simular este efecto. Se pretende en el eeto a nivel del tejido periferico. El aumento de
peso pareciera qu eno es un problema tiene menos riesfo de provocar infarto.
o En el caso de la ganancia de peso se dice que estas no solamente no aumenta si no que pudiera
reducir, si el paciente hace buen estilo de vida saludable. En pacientes alergicos a la sulfoniureas se
pueden usar estos.

INSULINO SENSIBILIZANTES: BIGUANIDAS

 La metformina tiene una estructura química mucho más sencilla.

 Normaliza, este es el valor promedio de la insulina normal y los pacientes que requeiren este tipo de
fármacos, tienden a normalizar los valores de glucosa sin generar el riesgo de la hipoglucemia.
Pareciera que su mecanismo de acción va estar mediado por la disminucion en la produccio nde
glucosa, favoreciendo mejor procesos como el metabolismo oxidativo.
 Correria el riesgo a aumentar los valore de acido láctico.
 Reduce esta vía que es uno de los mecanismos por los cuales actua y se oxida en este paso de ácido
piruvico. Impide que se acumule el acido lactico y logicamente provoca la lactiacidemia.
 Mecanismo de accion
o Los blancos son: el hígado, tejido adiposo, músculo.
 Efectos

4.5
 o Reduce la gluconeogenesis
o Hihibe la fosfoenol piruvato carboxicinasa y la fructosa 1.6 bifosfatasa.
o El efecto es mayor sobre la glicemia en ayunas y la glicemia posprandial.
o Tiene afecto muy directo sobre la resistencia.
o Aumenta la expresion de los glucotransportadores GLUT 4 y facilita la actividad de la
tirocincinasa de la insulina.
o Este es el mecanismo por el cual el fármaco es util en resistencia a la insulina.
o Al aumentar la produccion de insula aumneta la captacion periferica de glucosa y es más un
euglicemiante que un hipoglicemiante.
 Efectos farmacologicos
o Disminuye la absorcion de glucosa intestinal.
o A nivel del enterocito hae que esta glucosa se oxide a lactato.
o Estimlacion de la glucolisis en tejidos, conm aumento de la captacion periférica de glucosa.
o Reduce niveles de glucagon, al favorecer procesos de glucolisis reducen niveles de acidos
grasos y favorece su oxidacion.
 Farmacocinetica de la metformina
o Absorcion intestinal rápida
o No sufren biotransformacion
o Excrecion renal (90%)
 Problemas: pacientes con enfermedad renal, ancianos.
o VME: 2-6 horas.
 Caracteristicas basicas
o Efecto farmacologico: disminuye la produccion de glucosa hepatica como efecto primordial.
o Depende de la presencia de insulina.
o Potencia la disminución de Hb A1c en un 1%-2%.
o Dosis: 1 a 3 veces al día.
o Rams: nausea, epigastralgia, diarrea, el principal seria la acidosis láctica, que
afortunadamente con este no es tan freuente pero 1/30000
o Cuandos e da como monoterapia dificilmente provoca hipoglicemia
 Mejores candidatos:
o Pacientes obesos: mejora el perfil de los carbohidratos, de los lipidos
 No recomendado
o Creatinina sérica elevada ≥ 1.5 mg/dl en hombres y ≥ 1.4 mg/dl en mujeres.
o Pacientes con falla cardiaca
o Alcoholicos
 Por que tienden a tener mayores niveles de ácido láctico.
o Enfermedad hepática
 El acido lactico se convierte en bicarbonato
 Dosis:
o Inicial: 500 mg

4.5
 o Ajuste de la dosis en pacientes con falla renal. Falla hepatica o pacientes con la saturacion de
oxigeno son pacientes que estaran más predispuestos a mayores niveles de acido láctico. En
estos pacientres el riesgo es que se puede por lo que ya tienen factores que predisponen a la
acidosis lactica
o Pacientes tienden a reducir de peso, no hay riesgo de hipoglicemia. Mejora los lipidos
o Primera linea en pacientes diabeticos obesos: tipo 2.
o Sobre la glicemia la normaliza, y no afecta la insulina. Si esta fórmula la hubieramos hecho
con un secretagogo de insulina lña curva seria muy alta.
o Reduce la hb glicosilada.
o En general se ven muy rápidamente los efectos terapeuticos y los efectos colaterales se ven
mas tradios en la terapeutica. Tienen un muy buen perfil de seguridad en general.
o Cuando se asocial los dos fármacos sulfonilurea + metformina se reducen más los niveles por
mecanismos de accion diferentes.
o Si tomamos los fármacos secretagogos de insulina hacen una reduccion de los nveles de hb
glicosilada y cuando se asocia la meglitinidas o la metformina los efectos son potenciados.

TIAZOLINDIONAS.

4.5
 Aqui esta el receptor de la insulina, aqui estan los receptores de los glucotransportadores,
esta celula es generalmente un hepatocito, aqui esta el blanco cde accion de las tiazolidonas
que son los receptores de peroxisoma activados. Al interactuar con ese receptor a nivel
nuclear codifican para un rnam que mejora la expresion delos glut 4, estos receptores son
glucotransportadores vana tomar esa glucosa y la entraran a la celula para que sea
metabolizada en el interior de la célula.
 Este es el nombre: receptor del proliferados activado del peroxisoma, hay varios suptipos de
receptores que estan trabajando intensamente por que vean uds que parte de lo que

4.5
 controlan estos receptores tiene que ver con lipidos, tambien con la proliferacion de los
peroxisomas, tambien con la sintesis de lipidos, con el metabolismo de los carbohidratos.
 A nivel del nucleo estan cercanos los sitios donde ellos aqui estan tambien los receptores
tool? Activados por retinoles tambien pudieran estar ene stos sitios de union de DNA, estan
muy cerca los genes para codificar glucotransportadores tipo 4, lipoprotein lipasa, y
probablemente otros mediadores que vamos a trabajar.
 Propiedades farmacologicas
o Son moleculas mas complejas, se dan por via oral.
o Disminuyen la liberacion de glucosa a nivel hepático
o Incrementa la captacion de glucosa a nivel de grasa, músculo e higado.
o Muy parecido a lo que dijimos para la metformina.
o Enresistencia a la inmsulina son claves por que lo que hacen es mejorar la rta de estos
tejidos a la accion de la insulina por medio de los glucotransportadores tipo 4.
o Ene l tejido adiposo las glitazonas estos preadipocitos lo maduran, al madurar aumenta la
captacion periferica de glucosa, al mejorar esta captacion es mediada por aumento del
número de tranportadores tipo glut 4.
o Este efecto los hace aumentar el metabolismo de la glucosa.
o Periodo de latencia: 4-12 semanas empieza a ser una dificultad.
o El blanco de accion es más importante a nivel de los adipositos.
o Reduce la gluconeogénesis a nivel hepatico por eso se reduce la produccion de glucosa,
o Nos queda la pioosiglitazona, la roglitazona fue retirada por la hepatotoxicidad. ¿ cual de las
dos
 Rams
o Retencion hidrosalina
o Pudiera presentar una falla cardiaca
o Edema leve, anasarca
o Alteracion del perfil lipidico
o Dislipidemia
 Los preadipocitos se vuelven más maduros, aumentan la capacidad de transporte.
o Aumento de peso
o Hematotoxico, reduce niveles de hemoglobina y hematocrito, anemia
o Disfuncion hepática
o Auemnto de las transaminasas.
o La troglitazona fue retirado por hepatotoxicidad.
o Tienen una ventaja por el mecanismo de accionno genera hipoglicemia.
 Efectos farmacologicos:
o Aumentan la respuesta a la insulina
o Su papel es importante cuando hay resistencia.
o La disminucion en los niveles de hb miren que todos son equivalentes. Un poquito menores
que las sulfonilureas, de 1 a 2.
o Son faciles de administrar: una vez al día.

4.5
 o El riesgo principal es la disfuncion hepática.
 Candidatos
o Sindrome metabolico
 Tienen resistencia ala insulina
 Precaucion
o Pacientes con aumento de las transaminasas.
o Falla cardiaca
 Como monoterapia se dan dos mg por dia, la pioglitazona 30 mg osea mas potente la rosiglitazona.
 La rosiglitazona si se requiere aumentar se puede dar hasta 8 mgs. La pioglitazona hasta 45 mgs. En 7
a 12 semanas si no hay rta entonces: ....
 Hacer control de transaminasas, mensual inicialmente, y es complicado por eso no lo usamos mucho,
y logicamente la hb glicosilada, y se debe parar el tto si las transaminasas se aumentan 3 veces su
valor normal.
 Comparado con el placebo hay respuesta
o Se mejora tanto lo que es la glicemia como lo que es la hb glicosilada, de tal manera que no
hay duda de que estos funcionan.
 Como no tienen accion sobre la celula beta no producen hiperglicemia, tienden a mantener una
normalizacion del perfil lipidico, cuando uno mira que se reducen los niveles de lp de alta densidad.
 La respuesta inicial: es un periodo de latencia largo maximo 6 meses.
 Mejoran la funcion endotelial.
 Estimulan la produccion de oxido nitrico, disminuyen la presion sanguinea, farmacos como la
rosiglitazona tener precaucion en enfermedad cardiaca por los edemas por que algunos de ellos
reducen los valores de lp de alta densidad.
 Cinetica

4.5
  Rosiglitazona: CYP 2S8, 3ª4, Pioglitazona: 2C8 Y 2C9. Predispone a interacciones
farmacologicas.
 La pioglitazona tiene probablemente efecto de primer paso, la mayoria se eliminan como
metabolitos inactivos en el caso de la pioglitazona solo el 30% son activos, pero no estan
contraindicados en falla renal, las dosis debe ser más pequeña.
 Hay algunos trabajos al asociar metformina + rosiglitazona, (biguanida + rosiglitazona), hay
tendencia a tener un mayor efecot por ejemplo disminuyendo la hb glicosilada, estando al
inicio por encima de 8-5.8 y despues empiezan a bajar. Lo mismo en la glucosa en ayuno,
tienden a hacer una reduccion en esos valores.

INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA

 Fármacos
o Acarbota
o Miglitol
 Mecanismo de accion
o Inhiben la alfa glucosidasa
o Disminuyen la absorcion intestinal de monomeros de hidratos de carbono.
o Efecto util para pacientes con DM tipo 1 y tipo 2
o Como monoterapia se considera que su actividad es menor alas sulfonilureas o la
metformina.

4.5
 o Sin embargo en trabajos que se han hecho disminuyen los niveles de hb glicosilada, entre 0.7
y 1% muy parecido a los demás grupos de fármacos.
o Tiene la gran ventaja de que no van a producir efectos como la hipoglucemia.
o Inhiben la enzima, inhiben la captacion de la glucosa, por lo tanto tienden a reducir los
niveles de glucosa.
o El peligro es que uno inhibe la enzima y rta del organismo es producir nuevas enzimas, se
genera un cierto grado de toleracncia y mas si el paciente no cumple con los estilos de vida
saludable.
o Compite con las disacaridasas.
o Es un 50% de la efectividad de los otros.
o Util en la glicemia en ayunas.
o No provoca ni aumento de peso ni hipoglicemia.
 Rams
o Diarrea
o Flatulencia
o Dolor abdominal
o Como no absorbe las bacterias van a fermentar, si el paciente tiene cuidado con la dieta van
a ser menos evidentes.
o Lo que uno maneja en pacientes que pecan y rezan.
o Son farmacos que se absorben logicamente en muy pequeñas cantidades y pueden generar
alteracion enl a funcion hepátca, pueden provocar hipoglicemia pero solo cuando estan
asociados a otros fármacos que si provocan la hipoglicemia.
o Como monoterapia nunca lo presentaran.
 Precauciones y contraindicaciones
o Enfermedad inflamatoria intestinal.
o Pacientes con falla renal cronica
o Pacientes con alteracion hepatica con el riesgo de que la absorcion , puede empeorar la
funcion hepática.
 La acarbosa bloquea la absorcion proximal pero miren uds que a nivel distal puede generarse alguna
capacidad para absrober, el mismo organismo genera un sistema.
 Candidatos
o Que estan recibiendo otra terapia antidiabética y no se le de un control importante de los
niveles de glucosa posprandial. Puede ser una asociación importante.
o Seria un esquema inicial con 25 mgs al dia por 2 a 4 semanas, le sube al doble por un
perdiodo de timepo igual, tres por un periodo de tiempo igual o se duplica la dosis tres veces
al día
o Se hace ajuste de la dosis si es necesario o si el paciente lo tolera.
o Tener precaucion con estos problemas, este es un indicador de que el paciente nos esta
haciendo probablemente trampa.
 Baja los niveles de hb glicosilada, con este fármaco la diferencia no es muy significativa pero hay este
efecto.

4.5
 Pacientes se intenta plantear, como hacer para que la persona no sea diabetica, han encontrado
alguna correlacion enq ue si se tiene esta condicion, tien eun aprueba positiva en la curva de
tolerancia a la glucosa, y si hay dos pruebas que tengan esta alteracion logicamente en estos tipos de
pacientes, el uso de estos fármacos pudiera prevenir la aparicion del adiabetes, pero esto es un poco
especulativo.

NUEVOS ANTIDIABETICOS

 Fármacos
o Pramlintide
o Exenatide
o Sitagliptina
 No estan en el POS, algunos se llaman potenciadores de potenciadores de incretina.
 Usna muchos transportadores biologicos para movilizarse

PRAMLINTIDE

 Análogo sintetico de la amilina

 Es u peptido que normalmente esta suprimiendo la liberaicon de glucagon, retrasa el vaciamiento
gástrico, provoca efecto anorexigeno central.
 Ayuda a reducir los nivlees de glucosa posprandial.
 Uso
o Vía subcutanea
o No se puede dar por vpia oral por que es un peptido.
 Niveles en 20 minutos pero su accion dura un poco más de 2 horas.
 Es hidrolizado y eliminado por vía renal pero no requiere de ajuste en los pacientes con falla renal.
 Los pacientes pueden ser tipo 1 o 2 pero que no controlan los niveles posprandiales.
 Sonc omo estrategias para reemplazar esas insulinas ultrarapidas,
 En el momento de iniciar la ingesta de los alimentos a estas dosis de 15 a 120 microgramos por vía
subcutanea, logicamente que hay un riesgo por que estamos liberando tambien insulina.
 Rams
o Hipoglicemia
o Nausea
o Vomito
o Anorexia

EXENATIDE

 A diferencia del anterior actua com un análogo siomilar al glucagon tipo 1.

 Es el primero que se menciono como una sustancia que actua como las incretinas, es decir que
incrementan la secrecion de insulina cuando es estimulada por la glucosa.
 Esta no tiene que ver con el mecanismo de despolarizacion de la membrana si no es potenciando el
estimlo que genera la glucosa.

4.5
 Pr aumento en la masa de celulas beta o por menor recambio o por auemnto en la formacion de las
celulas beta. Se favorece la diferenciacion de las celulas madre.
 Si esto es asi estamos antes fármacos que potencialmente van a a curar la enfermedad.
 Potencialmente serian utiles en pacientes DM tipo 1 si se detecta rapidamente.
 Estarian suprimendo los picos posprandiales
 Retrasan en vaciamiento gástrico.
 Parecen que tienen efecto sobre el centro del apetito, sobre la saciedad. Es muy parecido al anterior
en esa parte.
 Tambien se usa por vía subcutanea, un poco mas lento el pico pero dura mas tiempo.
 Este si se elimina sin cambios por filtracion glomerular y requiere ajuste de la dosis. A diferencia del
anterior por esta caracteristica cinetica.
 Se limita mas a diabeticos tipo 2 que no controlan la glicemia usan do este tipo de antidiabeticos
orales, se inyecta 60 minutos antes de las comidas, dosis inicial de 5 ugramos dos veces al día.
 Es un medicamento que se usa vía subcutanea, es un adificultad como se ha visto dificilmente
utilizan la insulina clasica.
 Rams
o Nausea
o Vomito
o Diarrea
o Requiere que la dosis de antidiabeticos que se recibe se reduzca para evitar el riesgo de
hipoglicemia, estos fármacos aumentan la liberacion de insulina.

SINTAGLIPTINA

 Inhibe la enzima dipeptidildipeptidasa 4 DPP-4

 Hasta ahora esta en la fase 2-3
 Muy parecida a la anterior. Unicamente la indicamos en DM tipo 2.
 Este si se da por vía oral
 Bd oral > 80%
 La vida media es de 8-14 horas
 Al igual que el anterior la dosis se debe ajustar en falla renal.
 Dosis mayores de 100 mg/día controla la hiperglicemia y disminuye la hb glicosilada.
 Hay bajo riesgo de hipoglicemia y se evidencia disminucion del peso corporal. Por su mecanismo de
accion no son incompatibles con otros fármacos.

Precauciones de los nuevos antidiabeticos.

 Son una nueva clase de antibiabeticos

 Semejan loq ue pasa con la liberacion de insulina respecto alos alimentos.
 Este fármaco ya es aprobado para usar en personas con DM tipo 2.
 Y hay unos nuevos laboratorios que prueban fármacos como este,
 Son prometedores

4.5
  Vana ser más importantes en pacientes que hasta ahora empiezan la enfermedad.
 Una inyeccion diaria reduce los niveles de Hb glicosilada.
 Los niveles no son muy diferentes incluso son menores.
 Dismunuye la glucosa tanto en reposo como posprandial.
 Tienen la ventaja de que pierden peso comparados con otros grupos.
 Parece que tambien al mejorar la funcion endotelial reducen las cifras de parterial sobre todo
sistolica.
 Empiezan a comportarse muy parecido a lo que hemos dicho hasta ahora, casi de tres pacientes
uno presenta esto.
 NO dicen que no las provocan por que estan relacionados con la insulina, menos episodios. Pero
ojo esto es un riesgo. Ahi si le ganan la metformina o las tioglitazonas no presenta la
hipoglicemia. No pueden decir que no lo provoquen.
 Lo que se ha visto ene l problema es pancreatitis,

NEUROFARMACOLOGIA

 Clasificacion de los fármacos según su acción en el SNC.

o Estimulantes
 Generales:
 Anfetaminas
 Cocaina
 Etc.
 Específicos:
 Analepticos
 Doxapram
 Tienen un interes recreativo, farmacologicamente tienen muy pocas condiciones
medicas que justificque su uso, una condicion es en medicina de cuidado critico se
tiene herramientas de estas: El Doxapram que es un estimulante selectivo por lo
menos a las dosis terapeuticas del centro respiratorio. Por eso sera fundamental
enm unidades de cuidado crítico y asi llegan pacientes en falla respiratoria, paro
respiratorio, y dentro de todo lo que se puede hacer farmacologicamente se puede
intenter algun apoyo con esta medicina.
 Los egenerales tienen mayor interes de tipo recreativo. Sin embargo en patologias
como la narcolepsia, la cualpuede recibir medicacion como esta, lo que se llama los
niños con sindrome de hiperactividad que pudieran beneficiarse con esta terapia.
Son terapias muy cuestionadas. Hay personas que necesitan pasar derecho 48-72

4.5
 horas despierto, ya hay algunas moleculas parecidas a las anfetaminas que podrian
tener funciones importantes sin alterar la funcionalidad.
o Depresores
 Generales:
 Anestesicos
 Sedantes
 Hipnoticos
 Parcialmente especificos:
 Anticonvulsivantes
 Relajantes musculares
 Antiparkinsonianos
 Analgésicos opiáceos
 Psicofarmacos
 Modificadores de la percepccion sensitivo/sensorial
 Sicodislepticos o alucinógenos:
o LDS y otros.
 Estos tienen mayor interes en medicina forense toxicología, y psiquiatria,
poco nos itneresa este capitulo.
 En este grupo hay más fármacos con interés.
 Este capitulo es importante por los trastornos de ansiedad, sedar las personas que
serán sometidas a ttos para endoscopias.
 Y del capitulo de los relativamente especificos dependiendo de la dosis va
predominar el efecto selectivo o va comprometer otras áreas.
 Caracteristicas generales a nivel del SNC
o Estos fármacos sobre todo los depresores a las dosis iniciales, dosis bajas, hacen que el
individuo experimente una aparente sensacion de bienestar, por eso se habla de una
aparrente fase de estimulación.
o Todas estas sustancias van a deprimir la corteza, la funcion de la corteza es una funcion de
control de inhibicion sobre los otros sistemas como el sistema limbico, el tallo cerebral, una
vez se inhibe el centro inhibitorio quedan libres los centros del placer, entre otros, por eso
los individuos tienden a abusar de estos depresores. Casi todos los depresores en mayor o
menos grado tienen el riesgo de generar abuso.
o Siempre que exista una maxima estimulacion es seguida por una fase de depresion, es lo que
hacemos con los niños ocn sindrome de hiperactividad cerebral, le damos una anfetamina
con el fin de generar un aumento en la generacion de sistemas estimulantes para
agotarselos y despues el niño quedaria en una fase de aparente normalidad
o La mayoria de los fármacos con actividad en el SNC, sobre todo cuando tienen efectos
generales y son depresores, el efecto tiende a ser adictivo o mejor aún es un efecto que se
potencia, es claro que un individuo que este bajo los efectos del alcohol e ingiera cualquier
sustancia que tenga actividad depresora cualquier fármaco va a tener el riesgo de terminar
en coma y logicamente el riesgo de morir dependiendo de la dosis s que ingiera.

4.5
 o Los efecto son muy importantes en el estado fisiologico, el alcohol cuando uno tienen una
tirsteza o una alegría aumenta las dos.
o El hecho de que se puedan antagonizar, muy frecuente en nuestro medio, pero lo hacen un
individuo bajo los efetos del alcohol, luego se esconde en un baño, salen a la calle, usan
cocaina y regresan otra vez a la fiesta, el antagonismo es fisiologico e impredescible. Hacen
unos colapsos cardiovasculares muy complejos, difíciles de recuperar estos pacientes.
Logicamente los que siguen tomando alcohol, los que reducen la ingesta de alcohol uno no
los ve tan frecuentemente consultando a hospitales.

ANSIOLITICOS, SEDANTES,
HIPNOTICOS.
 Situacines clinicas que justifican el empleo de estos fármacos
o Ansiedad patologica
o Necesidad de sedar individuos para los procedimientos, examenes, entrevistas.
o Problemas del sueño
o Pacientes que llegan al hospital con verdadera agitacion psicomotora.
 Ansiedad
o Respuesa normal
o Mecanismo de adaptacion al medio y una forma de resolver el problema
o Cuando el problema se vuelve patologico los individuos presentan una rta muy intensa a los
estímulos.
 Insomnio
o Incapaz de quedarse dormido: problemas de conciliacion
o O se queda dormido pero no mantiene el tiempo normal del sueño.
 Terminologia
o Ansiolitico: sustancia que tiene como actividad la de reducir la ansiedad, lo ideal es que no
afecte ni la funcion motora, ni la funcion mental, hasta hoy los que tenemos generalmente
afectan estos dos.
o Sedante: cuando esta medicina tiene la capacidad de producir un estado de tranquilidad, de
sedacion, de todas maneras puede comprometer el estado de alerta, y logicamente la
respuesta ante unos estímulos, que el individuo este en un estado de quietud,
o Hipnotico: es aque que es capaz de inducir y de mantener ojala un ciclo de sueño más
cercano al sueño fisiológico.
 Importancia de la dosis
o Si se hace una curva efecto vs dosis: vana a ver que la mayoria de estas sustancias vana a
provocar que son dosis bajas: efecto sedante, ansiolitico, Unas dosis mucho más altas: un
efecto hipnótico, unas dosis un poco más altas: un efecto anestésico, pero unas dosis más
altas pueden llevar a la parálisis y el coma, y logicamente riesgo de muerte.

4.5
 o Los fármacos van a tener un mayor o menor índice de aceurdo a la capacidad que tienen de
inhibir el sistema
o Aqui nos muestran la diferencia de por que nosotros en terapeutica poco usamos
barbituricos: si ud miran la historia de la terapeutica es estos trastornos, los barbituricos
fueron campeones en el siglo 20, toda la historia moderna de la medicina fue a base de los
barbituricos, solo hacia los 60´s aparecieron las benzoiacepinas, mientras que los
barbituricos tienen a generar coma y muerte, las benzodiacepinas solas dificilmente llevan a
un individuo a la muerte: son fármacos de un altísimo índice terapeutico.
 Principales ansioliticos
o Benzodiacepinas
 Alprazolam -XANOX
 Bromazepam - LEXOTON
 Clordiazepoxido - LIBRIUM
 Diazepam - VALIUM
 Lorazepam - ATIVAN
 Oxacepam - SEREPAX
o Azaspirodecanodionas
 Buspirona
 Principales sedantes – hipnoticos
o Benzodiacepinas
 Brotizolam -LINDORMIN
 Estazolam - SEDAREST
 Flunitrazepam – ROHYPNOL : mala fama, adiccion en medellin.
 Flurazepam - DALMANE
 Midazolam –
 Herramienta espectacular en medicina de cuidado crítico, de urgencias, m.
Interna y pediatria, gran herramienta para manejar pacientes que requieran
estados de sedación para tto de pacientes agresivos.
 Nitrazepam
 Triazolam
o No benzodiacepinas
 No tienen la estructura de las benzodiacepinas pero tiene casi exclusivamente
efectos hipnóticos.
 Zolpidem - STILNOX
 Zopiclona – IMOVAN
 Cunado aparece la industria, dicen: estas sustancias no provocan adiccion, sin
embargo los sistemas de vigilancia han emepzadoa reportar individuos que son
adictoas a estas sustancias que por principio no se puede desligar el riesgo de
adiccion al riesgo de tener la actividad depresora tipo benzodiacepinas sobre todo
por que estas sustancias actúan en el mismo sitio donde actúan las benzodiacepinas,
es un sitio diferente pero actuan igual a como lo hacen?.

4.5
 Fármacodinamia de las benzodiacepinas
o El diazepam tiene un radical cloro, los halógenos le dan mucha capacidad de pnetración por
ejemplo la barrear hematoencefálica, aumenta la lps, la vida media de estos fármacos que
puede ser hasta 4 días, un grupo metilo que tambien le da esa liposolubilidad.
o El blanco de accion es ionoforo de cloro, este tiene varios sitios uno de esos sitios es una
subuniidad de la isoforma alfa-beta, alfa 1 alfa 2, todo ese lenguaje de biología molecular,
nosotros nos basta con tener claro que hay un sitio en una subunidad alfa, que es selectivo
donde se une la benzodiacepina, la benzodiacepina actua como un agonista alostérico osea
en un sitio cercano a donde normalmente actúa el GABA, para que la benzodiacepina logre
activar este canal de cloro requiere de la presencia de GABA, si no sotros vamos al
laboratorio, retiramos el GABA, aislamos el solo canal y le aplicamos toneladas de
benzodiacepinas probablemente no somos capaces de abrir el canal, que es lo que debe
pasar: se abre el canal, para que lógicamente la membrana se hiperpolarice se negativice
más y se inhibe la excitacion. Esta es la razón por la cual las benzodiacepinas tienen un
altísimo índice terapeutico, por que median o potencian la actividad del GABA, no lo hacen
directamente.
o Cuando una neurona normal recibe el estímulo, lo transmite, cuando el GABA modula el
GABA reduce la intensidad de esta estimulación pero cuando aparece la benzodiacepina
practicamente hace uqe desaparezca ese efecto estimulante, potenciando la actividad del
GABA.
o Se conocen en ese sitio, en ese receptor del GABA, se conocen tres. Aparentemente el efecto
es como agonista alostérico.
o Los tipo 1: median la rta a la ansiedad y la rta al sueño y a la sedación.
o Los tipo 2: los efectos sobre la fracción del músculo esquelético.
o Logicamente hay a nivel de corteza y a nivel de cerebelo los tipo 1
o Y a nivel de cuerpo estriado y de médula modulan la actividad muscular.
o Los tipo 3: hay a nivel renal, tambien hay a nivel hepático, algunos de ellos modulan por
ejemplo a nivel hepático los niveles de glicemia, provocan hipoglicemia por que a nivel
hepático la activacion de esos receptores inhiben la liberaciond e glucosa hepática. A nivel
renal parecen que modulan la sintesis de prostaciclina. Sin embargo nos interesan más los
efectos ansiolíticos y sedantes.
o Puede serque existan variación en el subtipo de receptores unos pueden modular
predominantemente ansiedad y otros predominantemente el efecto del sueño.
 Agonistas y antagonistas de receptores GABA-A

Sitio del receptor GABA A AGONISTA ANTAGONISTA AGONISTA INVERSO

Benzodiacepinas Benzodiacepinas Flumacenilo B-Carolinas
Zolpidem
C321
Barbitúricos Fenobarbital
Tiopental
Convulsivantes Picrotoxina

4.5
 Pentilentetrazol

o A nivle del receptor del gaba en el sitio del receptor de la benzodiacepina, tienen como
agonistas las benzodiacepinas pero tambien aparecen otros ansioliticos como el zolpidem
que parece ser que son más afines con los subtipo 1. Un subtipo especial de 1 por que son
más hipnóticos qeu sedantes, en terapeutica lo usamos como hipnótico y no lo utilizamos
como sedantes.
o Se desarrollo un antagonista competitivo, yo lo digo como temeroso por que aparente
mente no es un antagonista competitivo si no un agonista inverso.
o Como agonistas inversos están las beta carolinas, osea que endogenamente si uno produce
beta carolinas, esto podría estar explicando los estados de ansiedad.
o En ese mismo receptor de GABA hay un sitio para la interaccion de barbitúrico, con una
diferencia: ello spotencian el GABA, pero si no hay GABA ellos son capaces de abrir el cnal de
cloro.
o Hay algunas sustancias que son convulsivantes, al antagonizar los receptores GABA, favorece
la aparición de convulsiones. Pentilentetrazol es una sustancia que se utiliza como modelo
para inducir convulsiones en animales de experimentación. Estas sustancias son
antagonistas, en lugar de abrir el receptor de los canales de cloro loq ue hacen es cerrar, van
a predisponer a la aparicion de convulsiones.
 Efectos farmacologicos de las benzodiacepinas.
o Tienen efecto ansiolitico.
o Efecto sedante e hipnótico.
o Efecto antiagresividad en agitación sicomotora.
o Esto ya es un problema: amnesia, alteran la memoria de fijacion.
o Algunas de ellas tienen actividad anticonvulsivante.
 Tienen una ventaja sobre los anticonvulsivantes clásicos: es el inicio del efecto, por
eso vana ver que en todos los esquemas agudos, los fármacos en primera línea son
las benzodiacepinas, tienen un periodo de latencia de segundo máximo un minuto.
o Algunos tienen efecto como relajante muscular.
o En principio se plantea que todas lo tienen, es decir a uno le indagan por que efectos puede
producir una benzodiacepina, sin embargo en la practica se ve que algunas tienen, y esto
podría ser explicado por que tengan más afinidad por un subtipo de receptores o no, son
más ansioliticos, o más hipnoticos por la afinidad que estos fármacos por esos subtipos de
receptores. Pero eso no está totalmente dilucidado. En prinicpio todas tenmdrían esa
posibilidad.
o Efectos en el sueño
 El sistema reticular activador es muy importante.
 Aparecen una serie de neurotransmisores, todos ls que median el estado de alerta:
acetlcolina, histamina?, glutamato, nmorepinefrina, y logicamente el más
importante cuando media el estado del sueño que es el GABA modulanto todos
estos mediadores.

4.5
  Sabemos los ciclos que duran +/- 90 minutos. Lo normal es tener 5-8 ciclos de sueño.
 La etapa del sueño de movimienots rápidos es más importante por que es el sueño
reparador.
 Efectos de las benzodiacepinas sobre el ciclo del sueño
 Disminuye la latencia del sueño
 Prolonga la fase 2 del sueño a expensas de el sueño más reparador que es el
suseño del movimiento ocular rápido.
 Tiene la ventaja que esa fase 4 donde pueden existir las pesadillas,
sonambulismo, se disminuye, pero en general el aumento a expensas de la
fase 2 lo que se sabe es que la duración total del sueño del individuo mejora.
 Se hace por ciclos cortos más o menos por 3-5 días, se suspende, y luego se
genera un efecto rebote, este rebote es aumentando la experiencia de
sueño de movimiento ocular rápido.
 La idea es que más adelante enpieza a mejorar la calidad del sueño REM. Al
principio lo sacrifica pero despues empieza a mejorar la recuperacion de
sueño.
 Farmacocinética
o Excelente bd por vía oral
o Prácticamente es mejor darlas por vía oral que colocarlas por vía intramuscular.
o Hay algunas que tienen preparados por vía endovenosa.
 Nos interesa el diazepam, lorazepam, y el fármaco que más tenemos que aprender a
manejar es el Midazolam.
o Algunas de ellas se bt a nivel hepático por la citocromo 3ª4, 2C9, Y dan origen a metabolitos
activos muchos de los cuales se han vuelto fármacos.
 El diazepam llega y actua en el snc, luego es metabolizado y algunos de los
metabolitos son activos: Oxazepam, que es tan activo como el fármaco original.
o Otros fármacos tienen la ventaja importante que nose requiere un metabolismo importante
a nivel hepático sino que se conjuga con el ácido glucuronico y de esta forma es eliminado,
por que eso tambien es importante, en pacientes con enfermedades hepáticas.
 El midazolam no requiere de la citocromo oxidasa, que son unos de los grupos de
enzimas que primero pierden la funcionalidad.
o Todas son metabolizadas por el 3ª4, 2C9, 2C19, y esto logicamente predispondría al riesgo
de interacciones, bien sea por que hayan inhibidores o que hayan inductores de estas vías.
o Pero el oxacepam, lorazepam, y el midazolam serían conjugados directamente con el ácido
glucuronico, y esos sería preferidos en pacientes con enfermedad hepática.
o Pero si el paciente tiene una enfermedad renal, se prefieren los que tienen más metabolismo
hepático.
o Para algunos de ellos la presencia de metabolitos activos hace que aparezca un efecto más
prolongado.
o Algunos fármacos como el triazolam, todos ellos son potentes, por ejemplo fármacos como
este: 0.25, 0.125 mgs, es la dosis terapeutica, pero tienen una dificultad: que son fármacos

4.5
 muy potentes que se eliminan muy rápido, y logicamente se deja dando una dosis cada seis
horas, el individuo suspende, al otro día se le olvido tomarse una dosis, ese solo olvido de
una dosis puede precicpitar un sindrome de abstinencia.
o Esto quiere de decir que estor fármacos tienen el riesgo de causar tolerancia, en muchos de
sus efectos, incluso sus efectos farmacológicos.
o Clasificacion según la vida media:
 Larga: >30 horas.
 Diazepam
 Clordiacepoxido
 Clobazam
 Clonazepam
 Intermedia: 25-30 horas
 Bromacepam
 Nitrazepam
 Flunitracepam
 Corta: 6-22 horas
 Alprazolam 6
 Loracepam 8
 Oxacepam
 Temacepam
 Ultracorta: 2-5 horas
 Midazolam
 Estazolam
 Triazolam
 Si hay un paciente con un trastorno de ansiedad importante se prefiere un fármaco
de vida media larga, pero si el problema es manejar sueño: de vida media corta. O si
se necesita sedar a un paciente que se va someter a una tomografia, o cualquier
procedimiento se prefieren los de vida media corta.
 Factores a condiredad en el tratamiento farmacológico de la ansiedad
o Selecciond e la terapia
 Criterios mencionados
 Preferir el efecto más ansiolitico logicamente dado por la dosis.
 Preveer el tiempo de tratamiento, en ansiedad la tendencia es a tratamientos por lo
menos si es el primer evento se menciona entre un mes y seis meses.
 Si es un paciente con un transtorno del sueño deciamos 5 días máximo.
 Farmacología clinica
o Transtorno de ansiedad aguda y crónica.
 Hay algunos trabajos donde los antidepresivos han ido desplazando a las
benzodiacepinas.
o Crisis de pánico aguda.
 Por que tienen un periodo de latencia ultracorto.

4.5
  Mientras todos los otros psicofármacos el periodo de latencia es muy largo: 1-4
semanas.
o Manejo farmacológico del insomnio.
 En pediatria cuando hay terrores nocturnos.
o Curiosamente cuando hay sindrome de abstinencia, también se abusa de ellas, se consideran
útiles en el manejo del sindrome de ansiedad.
o Pacientes con lesiones de motoneurona superior, en transtornos como el tétanos, dodne hay
una alteracion en el tono y en la contractilidad muscular.
o Crisis convulsivas agudas.
 La emergencia de la convulsion es impedir que el paciente continúe convulsionando.
 Son medicamentos de primera linea para la epilepsia, el estatus convulsivo.
o Siguen siendo como sedantes una buena herramienta previa a los actos quirurgicos.
o Paciente que llega agitado, agresivo, irritable, esta abusando de alguna sustancia o está
abusando presentando un cuado como la esquizofrenia o la mania.
o Pacientes que van a UCI que requieren soporte ventilatorio: paciente tratando de retirarse
los dispositivos.
o Algunos de ellos se pueden usar como inductores de la anestésia.
 Interacciones
o Potencian efectos sedantes
 Otros depresores del SNC.
 Alcohol, neurolépticos, antihistaminicos, antidepresivos, analgésicos
opiaceos, anestésicos generales.
o Disminuyen su eficacia
 Sustancias como el cafe, cocacola, pepsi, fumadores,
 Tabaquismo por el aumentar el metabolismo.
o Disminuyen el metabolismo hepático:
 Cimetidina.
 Rams
o Somnolencia, fatiga, ataxia.
o No pueden manejar, o usar máquinas peligrosas.
o Confusión, vértigo, depresión.
o Pueden enmascarar problemas como la depresión.
o En niños y en ancianos se puede ver esta parte paradojal:
 Excitación, agitacion, agresividad, alucinacion, hipoglucemia.
 Para algunos ancianos se recomienta usar algunos antisicoticos tipo fenotiazinas
quelas benzodiacepinas.
o Hipoglicemia
o Tolerancia
o Farmacodependencia.
o Efectos teratogenicos. Categoría X.
o Riesgo de farmacodependencia

4.5
 Precauciones y contraindicaciones
o Riesgo de depresion respiratoria
o Amd IV en forma lenta
o No dar a la mujer embarazada.
o No uso por periodos prolongados.
o Si se usa por largos periodos de tiempo se debe hacer la suspension gradualmente.
 La mitad en una semana, y la otra mitad en la otra semana.

BUSPIRONA

 Caracteristicas
o Mecanismo de accion diferente
o Actúa sobre los receptores de serotonina
o En esta caso los tipo 1A a nivel presinaptico.
o Lo hace en un área critica para los procesos de generación de seronotina.
o A novel de receptores posinápticos actua como agonista parcial a nivel de corteza y del
hipocampo.
o Este fármaco no potencia el gaba si no que modula uno de los nts que tambien están
implicados en la ansiedad.
 Hiperactividad serotoninergica.
o Inhibe o modula las cantidades de serotonina que se liberan.
o Impidiendo la excesiva actividad de la serotonina a nivel posinaptico y actúa como un
agonista parcial.
o En algun lado puede favorecen su actividad por que aca es inhibidotio y en otro lado se
comporta como un antagonista.
o Si hay altos niveles de serononita va actuar como un antagonista y por lo tanto reduce su
efecto ansiolitico.
o En la depresion como hay poquita serotonina, este fármaco puede generar efecto como
agonista, por lo tanto reduce el efecto de la depresion.
o Sin embargo no es exclusivo sobre este receptor tambien actua sobre el 5HT2A y parece que
tambien sobre los receptore de dopamina tipo 2 que tienen que ver con la conducta y el
curso del pensamiento.
o Un problema es su periodo de latencia. Para obtener el efecto ansiolitico hay que esperar po
lo menos 4 semanas.
o Este fármaco sería util para un individuo que tena un periodo de depresión de baja
severidad.
 Mientras tanto se da psicoterapia.
o Ventajas:
 Cuando se obtiene la actividad ansiolitica es muy buena y muy similar a la que se
obtiene con las benzodiacepinas sin embargo no provoca sedasion, no tienen efecto

4.5
 relajantes y anticonvulsivantes, y aparentemente no alterala memoria que es lo que
afecta la benzodiacepinas.
 Tampoco se ha relacionado con el problema de la fármacodependencia.
 Aparentemente no tiene problemas si se mezcla con otros depresores.
 Farmacocinetica
o Uso vía oral
o Tieene bd del 10%
o Alto efecto de primer paso.
o Metabolizado por la CYP 3A4
o No se conocen interaccione spero tiene que esperarse que exista riesgo
o Un metabolito que produce este es activo, y aparentemente actua como un simpatico
mimético.
o Cuando se asocian con otros fármacos que tambien modulan la serotonina puede precipitar
el llamado sindrome serotoninégico.
 Irritabilidad
 Ansiedad
 Tamblor
 Aumento del tono muscular
 Usos clinicos
o Ansiedad crónica generalizada
o Herramienta en la fobia
o Proyectándose como un potencial recurso en el manejo de la depresión.
o Seria interesante en la depresión + ansiedad.
 Rams
o Somnolencia / alteraciones del ciclo del sueño.
o Mareo
o Vertigo
o Cefalea
o Disturbios del sueño
o Diarrea
 Por que la serotonina aumenta el tránsito gastrointestinal.
o Palpitaciones
o Tinitus
o Congestion nasal.
o Vasocontriccion a nivel cardiaco.

HIPNOTICOS NO BENZODIACEPINICOS

 Zolpidem
o Parece que actua preferentemente sobre las tipo 1
o Es un hipnotico que casi su unico uso es como hipnotico.
o Tratamiento se usa a corto plazo.

4.5
 o Reduce el periodo de latencia
o Auemnta la duracion total del sueño a expensas de la fase 2
o Sacrifica tambien la fase de sueño de movimiento ocular rápido.
o Se suspende el fármaco y lo que aparece despues es un rebote y ese rebote es favorable
para el enfermo por que aparece el sueño MOR.
o Osea que le va mejor al paciente despue de que toma la medicina que durante el timepo que
la toma desde el punto de vista fisiologico. Desde el putno de vita terapeutico no por que se
aumenta el timepo total del sueño.
o Farmacocinetica
 Tienen metabolismo de la 3A4.
 Puede tener riesgo de interacciones.
 A diferencia de los anteriores no provoca metabolitos activos
 VMB: 1.5-3.5 horas.
 En ancianos se recomiendan dosis pequeñas aqunque estas dosis son máximo 5-10
mg.
 En pacientes que tengan trastornos de la función hepática es el problema.
 En principio no tienenu nriesgo de abuso tan grade como las benzodiacepinas pero
los individuos tienen antecedentes de alcoholismo, y sustancias alucinogenas, no
sera un buen candidato a darle este tipo de medicacion.
 Etifoxina
o Esta es una molecula que esta desarrollando este laboratorio
o Mecanismo d accion diferente al sitio donde actuan las benzodiacepinas
o Efecto agonista directo sobre el receptor GABA.
o Y tiene otro efecto indirecto en la membrana mitocondrial.

ANTICONVULSIVANTES
 Definicion segun la OMS
o Enfermedad cronica, la mayoria no es clara la etiologia, son crisis recurrentes, pero que
ceden espontáneamente. Debioda a excesiva descarga de neuronas yq ue son mas de 40
cudros clinicos diferentes.
o La crisis se puede definir como una descarga excesiva hipersincronica de un grupo de
neuronas que generalmente es autolimitada pero que tienen manifestaciones motoras,
sensitivas, psiquicas, sensoriales o una mezcla de ellas, Existe buena relacion entre como se
manifiesta la enfermedad y donde esta localizada.
 Clasificacion Segun la forma de presentación clinica
o Parciales
 Simples
 Generalmente no comprometen el estado de conciencia de los pacientes.
 Sintomas: motores, sensitivos, autonomicos, psiquiatricos.

4.5
  Complejas
 Comprometen el estado de conciencia.
 Puede que parcial simple evolucione a parcial compleja
 La parcial compleja desde el inicio
 Parciales que secundariamente se generalizan.
 Sus sintomas no son puros como en el caso de las parciales simples, hay
sintomas motores y sensitivos.
o Generalizadas
 Una crisis parcial esta localizada pero puede generalizarse.
 Este foco actuaria como un marcapasos.
 Va reclutando grupos neuronales y va haciendo la propagacion.
 Cuando se habla de las auras uno podria precisar de donde inicia y hacia donde se
desplaza.
 Tipos
 Tonicoclonica generalizada: clásica, el gran mal.
 Crissis de ausencia: son las más frecuentes a nivel escolar.
o No clasificables
 De recien nacidos
 Incluidas las crisis febriles.
o Estas clasificaciones terapeuticas nos sirven por que vemos que la mayoria de los fármacos
sirven para todas las convulsiones excepto para las crisis de ausencia.
 Por eso se debe diferenciar entre diferentes tipod de crisis.
 Por que cada uno tiene un grpo de fármacos para tratarlos, y si es crisis de ausencia
tiene otro grupo.
 Si uno usara un anticonvulsivante para tratar la crisis de ausencia no la mejora sino
que la empeora.
o La genrealizada se irradia en forma sistémica

 Parciales
o 50% de ellas se ubican en el lobulo temporal.
o En el 80% de lso casos puede aparecer este tipo de aura: deja vu, jamais vu.
o Siempre van a tener fenomenos de tipo siquico, por eso es importante el soporte
psiquiatrico.
o Es muy compleja la presentacion de estos trastornos.
o En el area motora primaria pueden haber crisis tonicas, tonico clonicas o de ambas, pueden
ser unilaterales y el paciente para que ud vea la diferencia entre la crisis parcial simple, la
compleja, puede existir compromiso del area motora suplementaria.
o Cuando se presenta en la region frotnopolar tienen el riesgo de que se generalicen por que
son areas de asociacion.
o Ene l cingulo da mas ya son más psiquiatricas, taquicardia, miedo,

4.5
 o Etiologia:
 Muy importante la historia familiar, de 4 paciente uno tiene este problema.
 Existen factores genéticos, ambientales,
 Menos de 50% de los pacientes tienen una causa explicable.
 La edad es un factor importante para analizar la etiologia.
 Niños: se relaciona con la genética.
 En lso adultos hay que buscar otras causas.
 Hay canalopatias relacionadas con epilepsias genéticas.
 Sodio, potasio, calcio, cloro, GABA a, de alli viene todo lo que se sabe de
biologia molecular.
 Menores de 6 meses:
 Trauma en parto
 Anomalias congénitas
 Infeccion
 Escolares
 Infeccion y trauma.
 Toxicos
 Enfermedades degenerativas.
 Anfetaminas, cocaina.
 Adultos jovenes
 Trauma
 Enfermedades degenerativas.
 Adultos mayuores
 Neoplasias
 Enfermedad cerebro vascular.
 Fisiopatología
o Hay un balance normal entre la actividad excitatoria y la inhibitoria.
o Pueden pasar dos cosas
 Aumento en la actividad
 Disminucion de la otra actividad.
o Hasta ahora o muy recientemente empezamos a manipular la vía del glutamato.
o Alteracion del tono gabaergico, aumento del tono glutamatergico.
o Son importantes en la homeostesis neuronal, son iportnates para el manejo de estos
electrolitos.
 Diagnostico
o Historia es fundamental
 Tratamiento
o Crisis convulsivas
o Electroencefalograma
o TAC
o RNM

4.5
 o SPECT
o Video EEG
 Tratamiento de epilepsia paciente nuevo

% libre de crisis
Monoterapia primer FAE 47
Monoterapia segundo 13
FAE
Monoterapia tercer FAE 1
Politerapia (2do FAE) 3
Total libre de crisis 64
 Lo ususal es que has ta un 75 % de los pacientes se cotrolen.
 Un solo farmaco puede controlar todas las crisis. Un enfermo que reciba uno lo puede
controlar de manera completa por el resto del tiempo conm un solo fármaco.
 Algunos requieren de un segundo medicamento, otros requieren m´s fármacos pero es de
menor cantidad.
 Principales mecanismos de acción
o Muchos de ellos tienen varios mecanismos de accion.
o O de un efecto se derivan varios efectos.
o El mas conocido es la capacidad de estos fármacos de modular los canales de sodio
dependeientes de voltaje.
o Los canales de calcio tambien son importnates: modulando el ingreso de calcio modulamos
la actividad sináptica. Logicamente tambien el potasio.
o En los ultimos años este es el que mas hemos hipertrofiado
 Manipualcion de los receptores de glutamato.
o Lo más nmovedoso como modular la liberacion delos neurotransmisores.
 Ya conocemos las proteinas de la vesícula presináptica.
 Opdemos modular estas proteinas con fármacos y de esta forma modulamos la
liberacion de por ejemplo excitadores como el glutamato.
o Grafica
 Vean uds como se puede manipular canales de sodio, receptores de glutamato,
receptores de N-metilaspartato?, cuando llega el glutamato abre canales de sodio y
de calcio, despolariza la membrana y aumenta la excitabilidad por el calcio.
o Quienes son antagonistas:
 Uno que se estipula que es uno de los mecanismos de accion: es el Felbamato, otro
potencia es el ácido valproico.
o Pero hay otros fármacos que estan a niver de los canales de calcio
 Y no todos los canales de calcio: un canal muy particular los canales tipo T, estan
ubicador a nivel del talamo y alli estaran dos fármacos
 Etosuximida: un prototipo.
 Acido valproico.
o La mayoria trata de potenciar el gaba.

4.5
  Eso lo hacen las benzodiacepinas, los barbituricos y aparecen unos nombre snuevos
 La vigabatrina, la tiagabina, la gabapentina, miren uds que todos tratan de
tener el nombre GABA.
o Hay unos que actuan sobre canales de voltaje, canales de sodio voltaje dependientes
aumentando el estado de reposo de estos canales
 Carbamazepina
 Fenitoina
 Ácido valproico.
o Aparecen fármacos que inhiben la liberacion de glutamato pero que alteran tanto los canales
de sodio como los canales de calcio.
 Fenitoina
 Fenobarbital.
 Mecanismos de accion

MECANISMOS DE ACCION FARMACOLÓGICA

Inhiben los canales de sodio Carbamacepina
Fenitoina
Lamotrigina
Oxcarbazepina (Metabolito activo
de la carbamacepina)
Felbamato
Topiramato
Zonisamida
Inhiben el canal de calcio Bloqueo de canales N y P/Q Lamotrigina
dependiente de voltaje presinaptico (disminuyen la Oxcarbazepina
liberacion de glutamato) Fenobarbital (dosis altas)
Benzodiacepinas (dosis altas)
Felbamatos
Gabapentina
Pregabalina
Fenitoina
Bloqueadores de cana es L a nivel Carbamacepina
posinaptico Felbamato
Topiramato
Son los unicos que tienen
papel en el manejo de las
crisis de ausencia.
Inhibidores de canales de calcio T Zonisamida
posinapticos de tálamo Etosuximida
Valproato
Activacion de canales de K Topiramato
Fenitoina
Retigabina

4.5
Facilitacion gabaergica Estimula la liberacion de GABA Gabapentina
(glutamato descarboxilasa) Valproato
Aumento de la liberacion Valproato
Inhiben su recaptacion Tiagabina
Reducir su catabolismo Vigabatrina
Valproato
Actuando sobre el receptor de
benzodiacepinas
Disminucion del glutamato Reducir la liberacion Inh. Canales de Na
Inh. Canales de calcio
Proteinas de vesiculas
sinapticas SV2A
Bloquea la accion sobre receptores Felbamato
NMDA Acido Valproico
Inh de receptores AMPA y KA Fenobarbital
Topiramato

 De los viejitos el fenobarbitla y las bezodiacepinas no solamente modulan el calan de cloro del
gaba sino tambien a dosis un poco mayores de las terapeuticas tambien modulan o inhiben los
canales de sodio.
 Sobre los canales de calcio tambien hay varios de ellos.
o Benzodiacepinas, eso por que uds recuerdan la fisiologia, los canales de sodio y calcio
tienen la caracterísitca de que son incluso el de cloro cadenas que tienen 7 asas, que
tienenu n grupo amino hacia afuera, el carboxi hacia adentro, esto es para que vean por
que los fármacos pueden actuar sobre canales de calcio y canales de sodio por que soy
muy semejantes, ontogenicamente son muy parecidos, de manera que los fármacos no
van a diferenciar entre ls que pueden modular.
o Al inhibir los canales de calcio a nivel presinpatico estamos modulan la actividad o la
liberacion de glutamato. Por lo tanto se esta manipulado la liberacion de aminoacidos
excitatorios.
o Carbamacepina, Felbamato, Topiramato
 Son los unicos que tienen papel en el manejo de las crisis de ausencia. Osea que
todos los otros van a sevir para manejar todas las otras crisis, excepto la
etosuximida que si es exclusivamente para ausencias.
o La ventaja del acido valproico es que sirve para cualquier tipo de convulsion. El acido
valproico, zonisamida, y etosuximida sirven tambien para las crisis de ausencia y que
tambien modula los calanes de calcio tipo T a nivel del tálamo.
o Los canales de potasio los abre la fenotoina, el topiramato y uno de los nuevos: la
retigabina, vean uds que esta tambien esta modulando el gaba.
 Gráfica del GABA
o Alostericos: benzodiacepinas, barbituricos.

4.5
 o Agonista directo: progabide
o Inhibidores de enzima que degrada el GABA: Gaba transaminasa: vigabatrina.
o Favorecen la sintesis de GABA: Gabapentina. Favorec la captacion de acido glutámico
que es un precursor de la sintesis del GABA. Al mirar el nombre de gabapentina uno se
imagina que es un agonista del gaba pero no tiene nada que ver con ser un agonista del
GABA. El unico que actua como agonista es el progabide.
o Tiagabina: el gaba una vez actua en su receptor es captado activamente a nivel
presináptico entonces sustancias como la tiagabina bloquean ese transportador, esas
bombas de transporte, y logicamente hace que este más tiempo el gaba. Entonces la
vigabatrina inhibe la enzima que degrada el GABA a nivel presináptico.
o Sintesis del GABA: Gabapentina.
o Aumentan la liberacion: probablemente el ácido valproico.
o Inhiben la recaptación: tiagabina
o Reducen el metabolismo: vigabatrina y el ac. Valproico.
o Agonistas alostéricos: benzodiacepinas, fenobarbital
o Agonista: progabide. Agonista de receptor GABA A a nivel posinaptico. Eso quiere decir
que hay GABA E y eso quiere decir que esta a nivel presináptico. Cuando hablemos de
anticonvulsivantes es clave el receptor GABA A.
 Sobre el glutamato
o Que es el otro que tenemos de herramienta
o Uno puede reducir la liberacion logicamente si a nivel presináptico reduce la
despolarizacion inducida por canales de sodio o reduce el ingreso de calcio, los canales
de sodio al despolarizar la membrana hace que se pueda liberar esta sustancia, y
logicamente el ingreso de calcio por que el calcio es clave, pero miren uds que ya
tenemos fármacos que actuan sobre proteinas especifica sinápticas tipo 2A en la
vesicula que contiene glutamato.
o Sobre el receptor algunos decian que no hay herramientas pero el Felbamato demostro
que era un fármaco que actuaba como antagonista competitivo de receptor NMDA,
logicamente que inhiben otros receptores que no son tan importantes. Pero alli parece
que actua el fenobarbital y el topiramato.
 El levetiracetam
o Inhibe esa proteina (SV2A)
o Estas vesiculas que liberan facilmente el glutamato no lo hacen, es un mecanismo bien
novedoso, inhibe la proteina SV2A en la vesicula que es la que le permite unirse a la
membrana presinaptica y liberar su contenido el fármaco impide que se libere el
contenido del neurotransmisor.
 Hay otros fármacos que potencian la actividad de los nuevos.
o El topiramato.
 Farmacoresistencias
o Estos fármacos son metabolizados por la vía del citocromo.
o Muchos de los sistemas son polimorficos.

4.5
 o Por eso hay metabolizadore rápidos, lentos, y ultrarapidos.
o Muchas moleculas no ingresan como nosotros pensabamos por la difusion pasiva, es
mediada por sistemas de transporte, uno de ellos es la glucoproteina P pero hay ya
varios sitemas, unos de esos ya han sido estudiados
 Hay sistemas de proteinas de sisemas de trasprte que se llaman proteinas de
resistencia a múltiples drogas, los conocimos por los antineoplásicos, los llaman
asi por que estos sistemas toman el medicamento que ingresa y lo sacan, o al
reves de afuera hacia adentro, muchos de ellos usan energia pero otros lo
pueden hacer por difusion pasiva, y muchas de estas vías tambien son
polimorfas.
 Estas tambien son inducibles e inhibibles.
o La via de la glucuronil transferasa tambien es polimorfica
o Los sitios de accion como los canales y los receptores tambien son polimorficas
o Cuando se hable de resistencia o por que el paciente no responde: pensar en esa.
o La barrera hematoencefalica es rica en este tipo de transportadores y lo que tiene como
funcion es proteger el cerebro esta funcion puede sacar los fármacos como la
gabapentina, topiramato, fenobarbital, entre otros. No los deja entrar, por eso no se
logran los niveles adecuados en el sitio de acción, entonces el paciente no mejora, Vean
que esta tambien esta asociada al valproato, fenitoina y carbamacepina.
o Estos sistemas son claves en los procesos de permeabilidad selectiva, regula las
cantidades en el sistema nervioso, todo eso lo hace para proteger las neuronas, lo que
hacen es enviar el fármaco a la sangre y de la sangre a las células endoteliales.
o Esto es importante, ha sido publicado en un articulo de la revista acta neurologica de
colombia, tanto en la fase inicial de absorcion del sistema del transporte que puedan
estar alterando la biodisponibilidad delos fármacos y esto mas importante: el acceso al
sitio de acción.
 Farmacocinetica
o Esta relacionada con el anterior.
o Se tiene que las dosis inadecuadas e indicaciones inadecuadas pueden causar
convulsiones.

Fármacos Bd % Upr % Niveles séricos CYP 2C9

2C10
2C19
GCT
Carbamacepina > 80 % 70-80 4-12 Induce
Fenitoina > 80 % > 90 % 10-20 Induce
Fenobarbital > 80 % 55 15-40 Induce
Acido Valproico > 80 % > 90 % 50-100 Inhibe
Oxcarbacepina > 90 % 60 15-35 Induce
Clonacepam > 80 % 80 - -

4.5
Etosuximida > 80 % - 40-100 -
Zonisamida > 90 % - - -
Lamotrigina > 80 % 55 2-20 induce
Felbamato > 90 % 25 23-136 Inhibicion
Gabapentina 35 % - 2-20 -
Levetiracetam > 90 % <10 - -
Tiagabina > 80 % 96 - -
Vigabatrina > 80 % - - -
Topiramato > 80 % <20 2-20 Inductor leve

 Conclusiones
o Excelente bd por vía oral.
o La mayorita tieneden a tener alta union a proteinas plasmaticas.
 Claro que hay excepciones: fenobarbital, oxcarbacepina.
o Sobre todo los abulitos hay que aprendernos los niveles en sangre.
o Antes para ver cual era el nivel optimo se evaluaban los efectos adversos.
o Casi todos se comportan como unos inductores de los sistemas enzimaticos, que inducen
estos sistemas que los biotransforman a ellos y bt a los colegas.
o La excepcion es el acido valproico que no es un inductor sino un inhibidor.
o Por eso es lo importante de la pmonoterapia, por que si uno asocia fármacos deber ser
muy cuidadoso.
o Algunos de los nuevos tambien la bd es buena, ya es menos problema la union a
proteinas, tampoco es tan critico controlar los niveles en sangre, ya no tienen tanta
interaccion con los citocromos. Excepto la lamotrigina que puede ser inductor.
o Al ser inductor: ud tiene una mujer joven en edad fertil, usa anovulatorios como
anticonceptivos y resulta que sufre de trastornos convulsivos el riesgo que correria esta
mujer es que quede embarazada por que estos fármacos son inductores, inducen el
metabolismo de los anovulatorios, entonces hay que tener la precaucion de que si no
quiere estar embarazada hay que potenciar los efectos anticonceptivos, o aumentarle la
dosis.
o Los nuevos la bd sigue siendo buena excepto la de este señor. No tanto problema para la
union a proteinas excepto este: tiagabina. Tampoco es tan critico controlar los niveles.
Tampoco es muy critico la parte del metabolismo. Aunque vean uds que el felbamato se
consideraba inhibidor de esas vías, lo mismo el topiramato.

Medicamento Dosis mg / kg / dl Vmb Horas Estabilidad Dias

Acido valproico 15-60 mg/kg/d 9-20 2-5
Gabapentin 900-4800 mg / dl 5-7 1-2
Fenobarbital 1-3 mg /kg/dl 35-73 8-24
Fenitoina 4-7 mg / kg / dl 7-42 5-21
Carbamacepina 8-20 mg / kg / dl 25-65 2-4
Lamotrigina 100-500 mg /dl 19-25 3-15
Levitiracetam 1000 – 3000 mg /dl 6-8 2

4.5
Oxcarbazepina 1200 – 2400 mg /dl 8-10 2
Tiagabina 22-56 mg /dl 7-9 1-2
Topiramato 200 – 600 mg /dl 18-30 4-5
Vigabatrina 1500 – 3000 mg /dl 5-8 1-3

o En resumen
 La diferencia entre los viejitos que seria la difenilhidantoina, al acido valproico, el
fenobarbital, la carbamecepina, contra lo nuevos:
 Los antiguos tienen un metabolismo muy complejo. Los nuevo tienden a
ser menos criticos. Lso viejitos requieren monitoreo de los niveles
séricos.
 No es tan critica la union a proteinas.
 Los viejitos tienden a tener dosis mas bajas osea que son más potentes.
o Acido valproico, fenobarbital, fenitoina. Carbamacepina, y mire
la mayoria de los nuevos.
 Los nuevos tienden a tener un indice terapautico más amplio.
 Son más seguros los nuevos que los viejos.
 Es doble razon para que haya monitoreo de niveles en sangre.
 Conl os viejitos con dosis muy peuqeñas ya tiene ud el efecto.
 La otra caracteristica es la vida media
 Los viejos tienden a tener una ventaja: la vida media es más prolongada.
 Se pueden dar una vez al día
 De los nuevos unos no tienen ese problema pero otros hay que darla 2 o
3 veces al día.
 Estabilidad
 Concentracion en estado de equilibrio.
 Ene se momento es que se debe solicitar la determinacion de los niveles
en sangre.
 Los viejitos que son los que mas nos toca controlar, por lo menos
requiere una semana, osea queud no le va pedir que empieza la erapia
hoy y no le va pedir niveles dentro de dos dias. Esperar una semana en
promedio para lograr esa concentracion en equilibrio.
 El periodo de latencia para todos ellos es relativamente largo. Aun dando los por
via endovenosa, por lo menos se considera que es de 15 a 20 minutos. Asi el
paciente este convulsionanto, y asi se dan los dos que se dan que por lo menos
tenemos hoy que es fenitoina para dar por vía endovenosa, o fenobarbital que
en este momento hay preparados de acido valproico por vía endovenosa, pero
de lso otros no hay preparados por vía parenteral solo por vía oral, y uno los
mira agudamente y se demora entre 15 y 20 minutos en iniciar el efecto

4.5
 farmacologico. En cambio con las benzodiacepinas 30 segundos. Como
anticonvulsivante.
 Entonces para tratar un estado convulsivo ud haria el paciente esta
colvulsinando le debemos dar una benzodiacepina, como el efecto va durar
poco: durara menor de 30 minutos, entonces lo que se hace en terapeutica es
darlos al tiempo. Cuando una esta terminando la actividad la otra la esta
iniciando perop la otra durara mas tiempo. Esa es una asociación 1ª:
ebzodiacepina + fenitoina.
 Seleccion del tratamiento
o Tipo de crisis
o Sindrome convulsivo
o Si es hombre o mujer sobre todo por los efectos indeseables.
o Hallazgos en EEG
o Efectos indeseables a corto y largo plazo
 Farmacologia clinica
o Crisis de ausencia
 Acido valproico
o Ausencia atipica:
 Acido valproico
o Mioclonicas
 Acido valproico
 esto es important epor que dice: independientemente de quien sea: el acido
valproico.
o Crisis simple, o compleja
 Primera opcion: carbamacepina.
 Segunda opcion: acido valproico, fenitoina
 Que si el paciente no mejora uno le puede asociar lamotrigina, vigabatrina o
gabapentina. Y muy atra dejan el fenobarbital
o Crisis generalizada tonicoclonica
 Acido valproico: sobre todo en pediatria.
 En adultos nosotros jugamos con estas dos carbamacepina y fenitoina.
o Crisis de ausencia
 Acido valproico: los pediatras les fascina este por que tiene un buen perfil de
seguridad.
 Sin embargo la etosuximida es mucho mas selectiva por que es exclusiva para
ese tipo de crisis y tiene un buen perfil.
 Los nuevos tiende a: por que los viejitos estan en el POS: por que tiene utilidad y
eficacia, y por que tiene un buen perfil de efectos indeseables y costo.
 Por eso los de primera linea van a ser los viejitos. Y los segundos los dejamos
como socios o incluso hay algunos que los ponen como primera opcion.
 Embarazo y convulsiones

4.5
 o Priemr problema una mujer en edad fertil y que use anticoncepitvos.
o Todos tienen el riesgo de ser teratogenos
o Alteran el metabolismo de la vitamina k y la vitamina D.
o La muerj que tiene esta enfermedad por solo tener la enfermedad los bebes van a tener
problemas. Y el riesgo es el doble a comparacion con una mujer que no tenga la
enfermedad.
o Si no se da terapia anticonvulsiva las mujeres conculsionan durante el embarazo mas
que si no estan en estado.
o Tenemos este problema, se le han descrito problemas a todo, sin embargo los dos que
mas se han descrito problemas: la fenitoina, y el acido valproico.
o Incluso se habla del sindrome fetal de la fenitoina, del acido valproico.
o Entonces nos quedan dos estrategias: la carbamacepina, y el fenobarbital.
Probablemente de las dos la que mas se ve usar es la carbamacepina.
o Algunos de los nuevos se ha visto que pueden tener problemas teratogenicos, en
humanos logicamente no serán usados por que no se conocen.
o Para estas mujeres lo mas importante
 Monoterapia
 Usar dosis mas pequeñas que le garanticen los niveles minimos
 Requieren suplementos de coplejo B, acido folico y de vitamina K.
o Bajo ninguna circunstancia usar acido valproico en una mujer embarazada.
 Efectos indeseables:
o Hay unos efectos dependientes de la dosis y otros independeintes.
o Deciamos que en la seleccion era importante el género.
 Si es una joven deberiamos evitar usar fenotoina por la hipertricosis.
o Casi todos laos antoconvulsivantes son causantes del sindrome de secrecion inadecuada
de hormona antidiurética.
 Se manifiesta por que los pacientes hacen hiponatremia.
o La carbamecepina se relaciona con alteraciones hematológicas.
o El fenobarbital casi ha desaparecido en terapeutica. En niños no genera hiperreactividad
propiamente en niños, una doctora estudio el manejo de las crisis convulsivas febriles y
se logro hacer la recomendacion de en estos pacientes estudiar si hay factores de riesgo
para convulsion, si habian era preferible no dar terapia anticonvulsivante. Y si teniamos
que dar terapia anticonvulsivante el que no deberiamos dar en niños y evitar a toda
costa es el fenobarbital, por que hay una relacion entre el uso de ese fármaco y
alteraciones en el desarrollo cognitivo y sicomotor de los niños. De tal manera se evita el
fenobarbital en niños, a menos que no haya rta si no a ese fármaco.
o Todos potencialmente pueden provocar disfuncion hepática los viejitos se metabolizan
a nivel hepático.
o El acido valproico: tuvo un problema: en niños sobre todo prematuros, de bajo peso al
nacer, o que tenga alguna alteracion neurologica, para colmo de males en alto
porcentaje presentaban una hepatitis mortal. Hay descritos mas de 80 casos de muertes

4.5
 por falla hepatica por acido valproico. Hay que hacer control de la función hepática pero
pareciera que fuera más idiosincrático que una condicion obligatoria del uso del ácido
valproico.
o Y el otro riesgo de estos fármacos generalmente de los nuevos es el cambio de peso.
o Y este otro sindrome solo se lo puse a la carbamacepina, es uno de los más graves, casi
todos los anticonvulsivantes la han provocado pero el que mas se ha relacionado con
esto es la fenitoina, cualquiera lo puede dar, pero el profesor lo ha visto mas con la
difenilhidantoina.
o De los nuevos
 Unos tienen la ventaja que reducen el peso.
 Pero todos van a atener problemas como en el estado de humor.
 Tienden a provocar insomnio, estados de irritabilidad, lo mismo el felbamato.
 Este felbamato practicamente ha sido retirado del mercado en paises
desarrollados por que provoca esto eque es una reaccion idiosincrática.
 Provoca anemia en 1:20000, 1:40000, pero esta ese riesgo, pero
entonces para que usamos este si no es el más eficaz, puede existir
anemia aplasica.
o Aparecen otros efetos
 Son criticos por que en muchos de ellos como modulan la actividad del GABA,
estados confusionales, estados de agresividad, coma,
 Y los ultimos todavia se ven mas serios:
 Psicosis
 Depresion
 Agresividad
 La accion inhibitoria sobre el GABA no es gratuita.
 Ni mucho menos sobre el glutamato
 Miren que el levetiracetam: se relaciona con alteraciones
psiquiatricas.con un porcentaje de 10-30%.
 Entonces son fármacos nuevos, itneresantes, pero ya empiezan a envidenciarse
algunas dificultades y a eso sumele esto
 En el caso de la gabapentina y la vigabatrina: aumento de peso
 Vigabatrina: altera el campo visual.
 Y farmacos como estos pueden generar: estatus, o actividad cerebral
hiperacumentada sin evidencia clincia, esto solo se detecta por EEG.
 El otro es la parte metabolica puede provocar acidosis.

ANTISICOTICOS
4.5
 Introducción
o Enfermedad esquizofrenica, prevalencia de 1% de la poblacion mundial que esta loquita.
o Frecuencia es igual tanto en hombres como en mujeres.
o En los hombres se presenta en edad más temprana.
o Curso cronico y fluctuante.
o No solamente es donde más recaidas se va presentar por que el pacietne cree que esta bien,
no consume los fármacos y van a recaer con más frecuencia, pero es cronica la enfermedad,
no hay cura hasta ahora.
o Deterioro progresivo, ese paciente esquizofrenico al final de sus existencia cursa con la
demencia, no todo esquizofrenico es demente, el demente ya es loco loco lco, queuds ven
en la calle totalmente vestido pero conchino, para ellos el abandono total en lapersona.
o Deterioro progresivo en la cognicion, la interaccion socal y en la memoria.
o Neurobiología de la enfermedad esquizoide: hay una disposicion gfenetica y esta esta dad
por algunmos rasgos en multiples genes. H0y H1, hay alteracion de la direfeciacion y
migracion neuronal que explica por que en determinadas areas del sistema nervioso central
a nivel cortical ud va tenr disminucion de determinada, osea no migraron las celulas como
debian haber migrado. Y hay deficit en el proceso de informacion, por ejemplo cuando algun
personaje le dio por curiosidad aprenderse la trabla d elos logaritmos, manejaban cierta
genialidad y cuando al final ya desean meterse esos numeros: entonces se enloquecen por
que es el patron que dice a partir de ahi me enciendo y se enloquece.
 Fisiopatogenia de la esquizofrenia
o Alteracion del a via dopaminergica especialmente en el sistema limbico.
o El sistema limbico esta o es responsable del comportamiento, memoria, aprendizaje, hay
trastornos a nivel de la corteza, cerebral, ganclios basales, eso va a implicar que cuando ud
maneja determinadas sustancias como lo vamos a ver, vamos a tener trastornos de los
ganglios basales, y por que alli van a aencontrar uds vía dopaminergica establecida, nucleo
subtalamico de louis, putamen, globus palidus, alli encontraremos daño a este nivel, y en el
cerebelo, mas con relacion con los pedúnculos que con el cerebelo mismo.
o Se ha observado aumento en la densidad de receptores de dopamina tipo 2.
o Este recpetor es el que marca la actividad antisicotica de los fármacos: receptor D2, en
ganglios basales, en el nucleo aucumbens, y reduccion a nivel de la corteza prefrontal.
o Entonces estamos observando que pacientes con esquizofrenia van a tener receptores D2
mas en un sitio que en otro y eso explica por que no hubo la migracion neuronal que se
esperaba.
o Hay severidad del cuadro clinico, y se va relacionar con la mayor densidad de receptores.
o Esto significa que puede tener una gran cantidad de receptores pero no tiene el sustrato.
o Y al notener el sustrato empieza a generar la respuesta sobre el pensamiento, sobre
memoria, sobre aprendizaje.
 Sintomas de la esquizofrenia

4.5
 o Esquizofrenia con predominio de s intomas positivos
 Delirio
 En la esquizofrenia hay trastorno del pensamiento.
 Vamos a tener alucinaciones e ideas delirantes.
 Alucionaciones auditivas sobre todo, tambien visuales, pero lo que mas marca son
las auditivas.
 Comportamiento extravagante.
 Alteraciones del pensamiento.
o Esquizofrenia con predominio de sintomas negativos
 Ideas que no son logicas: alogia
 Abulia
 Apatia
 Anhedonia
 Pierden la asociabilidad
 Indiferencia afectiva
 Deficit de atención
o Para decir que el paciente tiene una esquizofrenia el paciente debe tener dos omas de estos
sintomas durante mas de una mes
 Delirio
 Alucionaciones
 Discurso desorganizado
 Conducta desorganizada
 Comportamiento catatonico
 Pacientes durante 15 dias en euna sola posicion, como si estuviera
paralizados.
 Subtipos clinicas de esquizofrenia
o Paranoide
 Se siente perseguido a toda hora.
o Desorganizada
o Catatonicos
o Indiferenciada
o Residual
o Transtorno deteriorante simple
 Que es el que va cursando más rapidamente hacia la demencia.
 La explicacion de esto es que sobre neuronas piramidales corticales, y sobre interneuronas va a
llegar determinada concentracion de nts excitatorios, llamense: dopamina, serotonina, acido
glutamico, y uno importate que va a cursar con algunas respuestas de sintomas dentro del cuadro, y
esto tambien va ser importante en el paciente deprimido, y es la adrenocorticotropica. Entonces
aqui lo que estan diciendo es que de este nucleo ventral que hay a nivel hipotalamico vna a cursar
algunas y muchas, el nucleo dorsal del rafe para serotonina y ese nucleo ventral segmental del
hipotalamo con la dopamina van a regular la respuesta cortical, entonces cuando cambian la

4.5
 concentacion de receptores o cuando cambia la concentracion de neurotransmisores viene la clinica
del paciente. Con ese estimulo los tractos que van a esta afectados sobre todo por la vía
dopaminergica van a ser estos cuatro:
o Nigroestratial
o Mesolimbico
o Mesocortical
o Y el tubuloinfundibular.
 Son los cuatro tractos que van a estar más comprometidos en este paciente esquizofrenico.
 Nigroestriatal
o Deficit de dopamina altera los movimientos
 Parkinsoniano
 Acatisia
 Distonias
o Hiper actividad de dopamina
 Corea
 Huntington.
 Sydeham
 Discinesias tardias
 Tics.
 Signo del movimiento del conejo
 Mesolimbico
o Su hiperactividad dopaminergica media los sintomas positivos de la esquizofrenia.
o Por ejemplo la cocaina puede generar eso. El mecanismo de la cocaina es bloquear la
recaptacion de noradrenalinda, y de dopamina, entonces ali por eso el paciente que
consume cocaina puede tener alucinaciones, idea delirantes, y al final se desorganiza
 Mesocortical
o Sintomas negativos
o Deterioro cognitivo
o Al reducirse la actividad dopaminergica a nivel cortical
o Acuerdese que es por deprivacion. Osea que normalmente cuando a ud se le cae la
dopamina. (ud tiene los niveles adecuados de dopamina y por eso ud no siente los sintomas
negativos) cuando a ud se le cae la dopamina empieza a ver todos os trastornos que ya
vimos alteaciones dep pensamiento. Etc.
o El proceso lleva entonces al deterioro denurodegenerativo. Se degenera el paciente por eso
al final cursa con la demencia.
 Tracto tubulo infundibular
o Osea que este tien una incluencia endocrina
o Entonces tendremos que la reduccion de la actividad dopaminergica nos lleva a que cuando
a ud se le cae la dopamina se le aumenta la prolactina, entonce spor eso tenemos
hiperprolactinemia. Acuerdese que la dopamina es el inhibidor fisiologico de la prolactina, si
ud cae la prolactina tiene hiperprolactinemia. Y fuera de eso vamoa a tener ese pequeño

4.5
 problema: amenorrea y galactorrea. Y no han sido mamas y tambien en el hombre puede
llegar a pasar.
 Fármacos

Antisicoticos tipicos
Fenotiacinas Alifaticas Clorpromacina (Largactil)
Levomepromacina (Sinogan)
Piperazinicas Trifluoperacina (Stelazine)
Pipotiazina (Stelazine)
Piperidinicas Tioridazina (melleri)
Tioxantenos Tiotixeno
Dibenzoxozacepinas Loxapino
Butirofenona Haloperidol (Haldol)
DroDperidol
Antisicoticos atipicos
Clozapina (Leponex)
Risperidona (Risperdal)
Olanzapina (Zyprexal)
Quetiapina
Ziprasidona (Geodon)
Aripriprazol (Aloylity)

o Explicacion
o Unas sustancias que se parecen a las fenotiacinas son: los antihistaminicos de primera
generación.
o Pero tambien hay unos que son la carbamacepina. La molecula es muy parecida a estos.
o Tambien vamos a ver ahorita unos que son los antidepresivos triciclicos, todos ellos casi que
son de la misma congénere. Cogieron una molecula y apartir de ahi empezaron a sacar
sustancias.
o Entonces ahi tenemos la clorpromacina y la levomepromacina.,
o Trifluoperacina: se consigue para via parenteral intramuscular.
o Despues vamos a ver que las piperazinicas se administran de deposito. Entonces para el
paciente que sale ambulatoriamente.
o Las fenotiacinas son de amplio uso y estas son en esencia los del POS.
o Y elq ue esta siendo de combate utilizado es una butorifenona: Haloperidol.
o Droperidol: cuando veamos anestesicos locales veremos la neuroleptoanalgesia. Es para
cuando administramos ud mezcla: fentanilo, entonces que pasa si ud coloca fentanilo: uy
estan todo ideales, parecen reyes y empiezan a volar, entonces imaginese un pelado de 7
años volando, es capaz de botarse, entonces para evitar que tenga ideas delirantes entonces
le coloco un antisicodico: droperidol + fentanilo y asi disminuye las ideas delirantes en los
pacientes.

4.5
 o El otro que seria la neuroleptoanestesia: que era droperidol + fentanilo + oxigeno y
oxinonitroso.l para poder hacer manipulacion de procedimientos cortos que requiere cirugia.
o De los atipicos ninguno esta en el POS. Son de costo elevado.
o Farmacocinetica
o En general poseen buena absorcio via oral y parenteral.
o Sino que hay unos que se especializan mas en una vía que en otra.
o Hay uno que viene hasta en gotias, tabletas e inyecciones, por ejemplo el sinogan: gotas,
tabletas, parenteral.
o Por vía intramuscular uds van a tener efectos clinicos de 15 a 30 minutos.
o El equilibrio se logra de 4 a 7 dias, esun paciente que estara minimo hospitalizado por que es
la unica manera de cuadrarle la concentracion en estado de equilibrio.
o La respuesta clinica optima se obtiene entre 1 a 6 semanas, y es ahi dondees importante
explicarle a la familia.
o Por eso es importante colocar farmacos de deposito por que de esa manera evitamos la
recaida del paciente.
o La mayoria de psicofarmacos tienen este problema:
 Su metabolismo hepatico muchos de ellops utilizan la vía del CYP 450. Entonces
estamos hablando del CYP 3ª4 que es la familia más grande pero los que tienen más
problemas son aquellos que utilizan la 2D6 por que esa vía es polimorfica. Y si nos
enfrentamoa a pacientes metabolizadores lentos vamos a tener problema en dosis e
interacciones, osea que las reacciones adversas son más frecuentes.
o La clorpromazina posee mas de 100 metabolitos, muchos de ellos activos.
o La tioridazina posee un metabolitos que es mas activo que el fármaco papa.
o Entonces los laboratorio producen nuevos psicofarmacos con esos metabolitos.
o El haloperidol posee un metabolito que esmenos activos que el fármaco papa.
Afortunadamente, donde fuera mas la secrecion de dopamina va ser muy alta
o El consumo del tabaco induce la CYP 1ª2 que es una de las responsables de hacer la
acetilacion, loq ue hace necesario aumentar la dosi sd eclozapina y olanzapina. Que sona
tipicos. Y loque le deciala inhibicion de la 2D6 vamos a tener psicofármcos que inhiben la vía,
y ahorita los miramos con los antidepresivos que son inhibidores de la 2D6. Y depronto ud
asocia los dos fármacos y ahi encontramos que si ud inhibe la 2d6 VA aumentar los niveles
de clozapina y de risperidona por queno se pueden metabolizar. Al no poderlos metabolizar
aumenta concentración plasmática. Y fijense como la clozapina utiliza dos vía metabolica
minimas: 1ª2 Y LA 2D6 que son de amplia importancia clinca por interaccion farmacologica.
o Inhibicion de la 3ª4 y la 1ª2, aumenta niveles de clozapina con el 1ª2 y de la Ziprasidona,
entonces implica que deberia existir tablas en los puestos de enfermeria quecuando vaya a
mezlcar dos sustancias sepa si se puede mezclar o no.
o La carbamacepina: induce el metabolismo hepatico y aumenta el riesgo de discrasia
sanguinea. Ud puede tener perfectamente un paciente con crisis epileptica, Y esquizofrfeia.
Por que los pacientes cronicos con epilepsia pueden llegar a demencia, a cuadros

4.5
 ezquizoides, y pueden indicar el manejo de estas sustancias: como con cuales otra es pilas
con la clozapina, y la quetiamina.
o La VMB oscila entre 10-30 horas
o Por su alta lps tienen a acumularse en el tejido graso y en el cerebro. Si son altamente
liposolubles el riesgo es que se acumulen en tejido graso y cerebro.
o HAY UN OLOR CARACTERISTICA DE LOS HOSPIUTALES PSIQUIATRICO, LOS FÁMACOS
ELIMINANDSOSE POR GLANDULA SEBACEA, Y AHI ESTA EL OLOR CARACTERISTICO.
o Los preparados de liberacion prolongada logran las concentracion de equilibrio en tres
meses. Osea que tengo que seguir tomando este medicamento más otro hasta lograr
establecer las concentraciones.

 Fármacodinamia de los tipicos

Fármaco R 5HT2A R D1 R D2 Alfa 1 ACH H1

Clorpromazina ++ - +++ +++ ++ ++
Flufenacina ++ - +++ + - -
Pimocida - - +++ - - -
Haloperidol + - +++ + - -
Tioridacina ++ - +++ +++ ++ +

 Farmacodinamia de los atipicos

Farmaco R R R ALFA ACH H1 Potencia Sedacion ACH Sistema

D1 D2 5HT2A 1 extrapiramidal
R D3
Clozapina ++ ++ +++ +++ +++ ++ Alta +++ +++ -
Olanzapina ++ ++ +++ ++ ++ ++ Alta + + +
Risperidona - +++ +++ +++ - - Media ++ - ++
Quetiapina - + + +++ - ++ Alta ++ ++ +
Ziprasidona + +++ +++ +++ - - Media ++ - ++
Amisulprida - +++ - - - - baja + + ++

 Conclusiones tipicos

o Ud coge de los antisicoticos tipicos tipo clorpromacina

o Coja la clorpromacina como modelo: va intervenir con serotonina, dopamina, y noadrenalina
(alfa 1), fuera de eso acetilcolina, y antihistaminico: bloquea H1.

4.5
 o Cual es el que tenemos relacion para el efecto antisicotico: el D2. Si vamoa atener muy
buena actividad sobre d2 el es el que le va marcar a ud el comportamiento del efecto
anticicotico, se diria que todos son muy buenos antisicoticospor la rta D2.
o La respuesta dsobre los otros receptores mediara las rams. Por ejemplo la tioridazina tiene
una rta muy similar a la clorpromazina, serotonina, dopamina, alfa 1, acetilcolina, péro no
tiene rta histaminergica, pero actuan como antagonistas competitivos, bloquea el receptor.
 Conclusiones atipicos
o Clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona y amisulprida.
o Se observa que las “pinas” estan actuando dobre D1 por eso es que la clozapina es tan ...
fijese que esta metida en todo. Sobre el metabolismo y sobre receptores, por eso hay que
manejarla con mucho cuidado y no la van a autilizar como se utilizaba. Y si ud busca la rta
sobre D2 no van a ser tan efectivas como los tenian los tipicos. Pero tienen muy buena
respuesta serotoninergica, sobre alfa, acetilcolina, y antihistaminicos. Pero fijense ud coge la
clozapina y tiene tan marcado efecto anticolinergico que vamos a observar: taquicardia,
boca seca, como si tuviera un sindrome anticolinergico, atropinico, ojo con eso, hipertermia..
o Risperidona: este seria muy buen fármaco. Por que estaria evitando la rta colinergica,
tendria muy buena rta sobre D2, y sobre el otro que seria la serotonina. Entonces para esa
respuestas de sintomas positivos y negativos la risperidona tendria buena rta.
o Ziprasidona: muy similar a su otro congenere: la risperidona. Que son de la misma familia.
o Potencia: osea que necesitamos poquita dosis para tener el efecto y si uds se dan cuenta:
clozapina, olanzapina, y la quetiapina son de alta potencia: osea son muy potentes. Pero las
clozapina alta sedacion, su efecto sobre serotonina, sobre histamina, anticolinergico, y
vamos a tener afortunadamente no va tener tanta rta sobre sintomas parkinsonianos por
que acua sobre receptores D3 y eso disminuyen los efectos extrapiramidales del fármaco.
o Ud conge risperidona, ziprasidona son de potencia media, una sedacion moderada, efecto
anticolinergicos importantes y son pacientes que empiezan a temblar y cursar con rigidez y a
tener ciertas distonias y acatisias.
 Actividad sobre los receptores
o Clorpromacina Alfa 1 = 5HT2A > D2 > D1
 Esto sirve para saber que tengo que buscar en el paciente.
 Paciente loquito e hipertenso.
o Haloperidol: D2 > D1 = D4 > Alfa 1 > 5HT2A
 Este esta en primera linea.
 Por que fijense que tiene una muy buena actividad sobre D 2.
o Clozapina: D4 = Alfa 1 > 5HT2A > H1 > D2 = D1
 D2 queda alejado por eso no son de primera linea.
o Olanzapina: 5HT2A > D2 = D1 = alfa 1
 Ud ve la respuesta y se ve que la mayoria de sintomas son mediados para
serotonina.
o Quetiapina 5HT2A = D2 = H1 = alfa 1 = alfa 2

4.5
  Seria muy buena por que le estaria pegando a ambos sintomas: sintomas negativos y
positivos.
 Por que tiene 5HT2A igual que D2.
 Pero trabaja muy bien sobre todos. Entonces al tener eso vamos a tener problemas
en alfa 2 po rque si yo antagonizo alfa dos se despierta, y causa agitacion.
 Criterios de eleccion del antisicotico
o Todos poseen similar eficacia terapeutica.
o Tener en cuenta comorbilidades y efectos indeseables. De todo esto lo que más prima es
reacciones adversas. No solamente puede tener esquizofrenia, puede tner esquizofrenia e
hipertension, diabetes, epoc.
o No se seleccionan por sintomas en particular.
o Los nuevos antipsicoticos tienden a ser más eficaces en el control de sintomas negativos.
o No provocan farmacodependencia.
o No se indican en el sindrome de abstinencia por opiaceos.
 Indicaciones para la enfermedad mental
o Esquizofrenia
o Transtorno esquizoafectivo con un componente psicotico asociado.
o Manejo del episodio maniaco junto con los psicofármacos de eleccion para mania.
o Manejo inicial de agitacion psicomotora. Como muchos produciran sedacion.
o Sindrome de tourette
o Control del transtorno de conducta en enf. De alzheimer.
o Contro de psicosis en pacientes con transtorno depresivo mayor.
 Indicaciones no psiquiatricas.
o Antisicotico presentan marcado efecto antiemetico (Plasil) se da el ejemplo de la
metoclopramida que es familiar de los antisicoticos tipicos. Si a ud se le va la mano en el
plasil es un paciente que empieza con sintomas extrapiramidales. Hay que tener mucho
cuidado sobre todo en los niños.
o Tiene marcada actividad antihistaminica de algunos lo indican para el alivio del prurito y
como sedante y lo que les decia del droperidol que ese ya lo tiene.
o El aloperidol + fentanil se usa como neuroleptoanalgesia.
 Rams
o Trastornos del movimiento: primera generacion.
 Distonias
 Bradicinecia
 Tremor (temblor generalizado)
 Acatisia
 Mov. Coreo atetosicos
o Moderada ganancia de peso
o Sedacion, cambios en el manejo de la temperatura.
o Hiper prolactinemia.
o Hipotension postural.

4.5
 o Tioridazina: prolonga el intervalo QT con potencia arritmia fatal.
o Segunda generacion
 Gran ganancia de peso.
 DM
 Hipercolesterolemia
 Sedacion
 Alteracion moderada del movimiento
 Hipotension
 Hiperprolactinemia (Risperidona)
 Convulsiones (Clozapina)
 Salivacion nocturna
 Agranulocitosis
 Miocarditis
 Opacidad del cristalino
 Sindrome neuroleptico maligno.
 Reaccion adversa que pueden tener todos los antisicoticos.
 Evento con alta mortalidad
 Inicia con marcada rigidez muscular, sudoracion e hipertermia, se altera la
estabilidad hemodinamica, rabdomiolisis, mioglobinuria, falla renal.
 La causa puede ser explicada por bloqueo rápido de los receptores D2.
 La terapia incluye el uso de anticolinergicos, relajantes musculares
(dantroleno), agonistas dopaminergicos, con soporte intensivo (UCI).
 A los antisicoticos tambien los vamos a escuchar nombrar como
neuroletpcios, osea son aquellos que rompen ideas de pensamiento.

FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS
 Introduccion
o Es uina de las enfermedades más frecuentes
o Cualquier momento de la vida de 5 a 6% puede presenta un episodio.
o Clinica puede ser muy sutil y pase desapercibida.
o Menos de la mitad de los pacientes con depresion son adecuadamente diagnosticados y
tratados.
o Solo la mitad de pacientes condepresion reciben alguna forma de manejo.
o Solamente ¼ de la poblacion que recibe antidepresivos reciben la dosis y el fármaco
apropiado.
o De los que reciben el fármaco apropiado el 33% recaen.
o 58 % no tiene tratamiento.

4.5
 o Cuando reciben antidepresivos + benzodiacepinas, cuando reciben benzodiacepinas
solamente o cuando reciben antidepresivos solos.
 Areas cerebrales in volucradas en la regulacion del estado de animo
o Corteza prefrontal ventromedial
 Modula el dolor, agresion y los comportamientos alimentarios y sexuales.
 Regula las rtas neuroendocrinas y autonomicas.
o Corteza prefrontal orbitolateral
 Su actividad se incrementa en la depresion, TOC, y trastorno de panico.
 Corrige e inhibe las respuestas emocionales maladaptativas y perseverantes.
o Cabeza prefrontal dorsolateral
 Control cognoscitivo, resolucion de tareas complejas y memoria de trabajo.
 Hipoactiva en depresion
o Amigdala
 Regula la rta cortical y neuroendocrina a estimulos sorpresivos y a respuestas
ambiguas
 Funcion en el aprendizaje y memoria emocional
 Su activacion se correlaciona con la magnitud de la depresion.
 Implicado en la tendencia a formar memorias negativas: soy lo peor, soy mas grave
que un lamento, soy menos que un tris y mas que un poquito. Me quiero morir!
Jajajajaja (eso dijo el doc en la clase)
o Hipocampo
 Memoria y aprendizaje episodicos y contextuales
 Rico en receptores de corticosteroides.
 Regulacion del eje HHA.
 Su disfuncion es responsable de las rtas emocionales inapropiadas.
 Estudio
o Paciente scon trastorno depresivo mayor vs controles sanos: en encontro que el paciente
con trastorno depresivo mayor tiene una gran actividad en las tres areas que vimos: en el
nucleo amigdalino, en la region medial orbital del lobulo frontal, y ahora con relacion a lo
que sucede con el pacinet normal donde en la base del lobulo frontal se esta llevnado toda la
actividad. Aqui lo que vamos hablar es que la disfuncion del hipocampo contribuye con la
disregulacion neuroendocrina en el TAM y eso va d ela mano con que el paciente (fijense
que esto lo hicieron con glucocorticoides tipo dexametazona, entonces notaron que el factor
de liberacion de corticotropina: el receptor del factor de liberacion de corticotropina era el
que mediaba el comportamiento ansiogenico.
 rCRF (acoplados con proteinas Gs) median comportamientos ansiogenicos.
o Entonces que pasa si ud coloca antagonistas de ese receptor como estos que tenemos como
es la Antalamina y el otro que hasta ahora esta codificado con numeros.
 Antagonistas rCRF como antalaimina o R121919 exhiben respuestas ansioliticas y
antidepresivas.

4.5
 o Los cortocoides actuando sobre el giro del hipocampo pueden mediar rtas ansiogenias que
de depresion mayor. Por que acuerdense que el individuo puesde cursar con ansiedad. Por
ejemplo: deprimido que no puede dormir.
 Gráfica
o La adrenal al mandar el mensaje inhibitorio el eje hipotalamo-hipofisis-adrenal, va a cursar
con respuestas que inhiben a este lobulo frontal, eso es lo que me estan diciendo ahi. Yq ue
a nivel de bulbo en los nucleos del rafe, sobre todo aca en el nucleo subtalámico, estan
mediandose respuestas inhibitorias, a expensas de corticoides, y esto van a redundar en una
respuesta tipo depresion. Por eso pacientes que tengan aumento en la respuesta de
corticoides pueden cruzar con depresión.
 Criterios diagnozsticos incluidos por la OMS en el CIE-10 para la depresion mayor
o Animo depresivo
o Disminucion del placer
o Cambios en el apetito y el sueño
o Alteraciones del sueño
 Insomnio de conciliacion.
o Ideas de muerte y suicidio
 Sintomatologia mediada por accion serotoninergica y la noradrenalina.
o Son los dos prncipales nts involucrados.
o La NA cursa soreb todo con los 4 primeros
 Perdida de energia, disminucion en concentracion, perdida de interes.
o En las otras estan comprometidas las dos respuestas: serotonina, noradrenalina.
 Como es la disminucion del humor, del afecto, la respuesta de actividad somática, la
agitacion y la pérdida del valor.
 Receptoes comprometidos
o Acetilcolina
o Noadrenalina
o Dopamina
o Serotonina
o Hay una baja a l parecer en la concentracion del os neurotransmisores.

 Fármacos

1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s

Fenelzina Imipramina Maprotilina Fluoxetina Metazodona Escitalopram
Tranilcipromina Clomipramina Amoxapina Sertralina Mirtazapina Duloxetina
Isocarboxazida Nortriptilina Paroxetina Venlafaxina Desmetilvenlafaxina
Amitriptilina Fluvoxamina Milnacipram
Desipramina Citalopram Reboxetina

4.5
 Bupropion Tianeptina
 Explicacion
o En 1960 aparecen unos que son considerados antidepresivos triciclicos.
 La desipramna es el metabolito activo de la imipramina.
 La amitriptilina tiene un metabolito activo: la nortriptilina.
o En 1980 el gran boom de los selectivos
 Todos se utilizan
o En 1990
 Ninguno de ellos son pos.
o 2000
 Metabolito activo: desmetilvenlafaxina

 Administracion prolongada de AD noradrenergicos

o La idea es mantener el antidepresivo por ejemplo aqui hablando del noadrenergico
haciendo la actividad de que... el farmaco loq ue va tratar de hacer es
 Bloquear recaptacion
 bloqueo de alfa 2 a nivel central: aumenta la liberaicon de NA.
 Desensibilizar el receptor alfa 2 y este seria la rta antagonica sobre este. Al
desensibilizarlo lo que pasara es que aumenta la presencia del NT.
 Mecanismo de accion de los antidepresivos serotoninergicos
o Hay 7 receptores de serotonina.
o Y eso es lo que crea la ambivalencia del receptor trabajando sobre serotonina y es que no
todos hacen lo mismo. Osea que ud puede activar unos como serian inhibir los 1A por que si
ud inhibe no produce caida de la rta, loq ue ud siempre va querer es aumentar la rta del NT.
o Si uno ve los mecanismos fijese que tengo una Gi estariamos bloqueando la rta de
serotonina ahi, bloque del receptor para que no me trabaje la proteina Gi, por que inhibiria
la rta de la celula, lo que yo busco es bloquear receptores 5HT1.
o Ysi ud activa 5HT2 vamos a tener una rta positiva en la celula posinaptica. Entonces bloquear
5HT1 A y aumentar la rta sobre 5HT2.
o Los receptores 5HT1A media sobre la celular corporal un efecto inhibitorio sobre la actividad
de encendido, entonces lo que tengo que hacer es apagar el 5HTA bloqueando tnato la
neurona pre como la neurona postsinaptica.
o Factores que reculan la perdida de efectividad de la ntde serotonina
 Mecanismo de accion de los antidepresivos duales
o Antidepresivos con rta dual: osea que le pega tanto a receptores de serotonina como a
receptores de NA.
o Entonces loq ue vamos hacer es:
o Proteinas transportadoras de serotonina (5HT) Y noradrenalina NE
 (+) accion excitatoria

4.5
  (-) accion inhibitoria: 5HT1A Entonces loq ue hace este fármco es bloquear 5HT1A Y
Activanoradrenalina. Entonces voy a tener doble respuesta por que le estoy pegando
a los dos nts buscnado aumento en la concentracion de ambos nts.
 Es lo mismoa aca: aca estaria haciendo:e ste es el otro: en el anterior era 5HT1A con
NA y en este lo que hace es activar 5HT2A y bloquear alfa 2. Entonces si bloqueo alfa
2 aumento liberacion.
 Esto es para explicar por que la rta de la depresion se demora.
 Tenemos
o La rta sobre los receptores es de minutos a horas.
o Pero si ud va buscar la rta del receptor para usar el comportamiento a nivel de los factores
que van a eesimular los genes eso se demora de horas a dias que es loq ue se demora el
fármaco en decir: los fármacos más selectivos en una o dos semans ud ya empieza a tener
rta.
o Pero si ud escoge los primeros: los antidepresivos triciclicos estamos hablando de 4 a 8
semanas. Y eso es lo que hacia dificil el manejo. Lleva semanas la rta generada por los genes
inducidos por la rta en los receptores metabotropicos y generar nuevas proteinas. Las
nuevas proteinas serian receptores.
 Promedio de selectividad
o Quien es mas selectivo sobre receptores de serotonina y quien sobre receptores de NA
 Se observfa que el citalopram tiene una alta selectividad sobre serotonina.
o Los que considerabamos muy selectivos que es la fluoxetina sertralina: estan en ... aduras
penas
o Y si uds se van hacia el otro lado aca esan parte de os que eran considerados antidepresivos
triciclicos y unas nuevas herramientas como es el levoxatin y la lopepramina. Entonces ahi
estan nuevas sustancias tratando de buscar mayor selectividad sobre noradrenalina.
o De los que mas se han usado ocn rta dual: la venlafaxina, y ahi tambien estaria la
mirtazapina.
 Fármacos

ANTIDEPRESIVOS
IMAO Irreversibles no selectivos Fenelecina
Proniacida
Tranilcipromina
Reversibles de la MAOa Moclobemida
Reversibles de la MAOb Selegilina
Antidepresivos heterociclicos Amitriptilina
Amoxapina
Clomipramina
Desipramina
Doxepina
Imipramina
maproptilina
Nortriptilina

4.5
 Protriptilina
Trimipramina
Inhibidores selectivos de la Citalopram
recaptacion de serotonina IRSS Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Inhibidores selectivos de la Reboxetina
recaptacion de NA
Inhibidores selectivos de la Duloxetina
recaptacion de NA y serotonina Minacipram
los de respuesta dual Venlafaxina
Antagonistas alfa 2 adrenergico Mirtazapina
presinaptico Mianserina
Agonistas parciales de R 5HT-1A Gepirona
Inh. Selectivos de la recaptacion Trazodona
de serotonina y antagonistas de
R 5HT 2A presinapticos
Inh selectivo de la recaptacion bupopion
de dopamina

o Los primeros eran inhibidores de la MAO , pero tenian unprobmea: su accion era irreversible.
o Por ese grado tan alto de interaccion fue que lo sacaron del mercado.
o En la decada del 80-90 aparecen el modelo de inh reversible de la MAO con muy buena rta.
o La selegilina se utiliza para otro comportamiento diferente a la depresion.
o Aparecen los antidepresivos heterociclicos: son los mismos antidepresivos triciclicos: del original
sacamos la nortriptilina, y la protriptilina. Amoxapina y doxepina son mas omenos de la misma
familia. Clomipramina esta solito. La imipramina de ella sale la desipramina y trimipramina.
o deoos antagonistas alfa dos adrenergicos pre ahorita les decia que tenia rta dual pero aca lo toma
por su mayor accion antialfa dos pero tambien tienen sobre 5HT2 qeu era lo que les decia, esa es la
rta dua que yo lesdigo. Pero aca lo toman por el mayor bloqueo alfa dos presinaptivios. La
mianserina es mas bloqueo alfa dos. La mirtazapina hace bloqueo alfa dos son rta sobre serotonina
5HT2 Pero la mianserina tiene solamente uno.
o La gepirona como agonista parcial puede actuan con baja dosis como agonistay luego como
antagonista competitivo.
o Luego se habla de antagonistas de recpetores 5 ht2A presinapticos: trazadona

FARMACO ANTI CH ALFA1/2 5HT1 – HT2 ANTI H1

Amitriptilina +++ +++/++ +/++ +++
Maprotilina + +++/+ 0/+ +++
Clomipramina +++ ++/+ +/+ ++
Citalopram 0 +/0 +/+ +
Fluoxetina + +/0 +/+ +

4.5
 Sertralina + +/+ 0/+ 0
Venlafaxina 0 0/0 0/0 0
Reboxetina 0 +/0 0/+ +
Mirtazapina + +/++ 0/++ +++
o Conclusiones
o Fármcasmos antidepresivos que tengan rta anticolinergica, antialfa 12 serotonina,
antihistaminicos, esto marca los efectos colterales.
o El principio tienen tantos sitios activos que pueden interactuar con otros recpetores.
o Generaran este tipo de rta
o Esto condiciona el efecto antidepresivo el resto de rtas ne los qfectos indeseables.
o Por ejemplo: no es que la fluoxetina es un inhibidos de la recaptacion selectiva de
serotonina: pura paja! Por que entonces por que se le seca la boca?
o Por que alguna parte de la molecula tambien le pega a receptores muscarinicos. Da el
efecto anticolinergico.
o Lo mismo sucede con la sertralina. Ud vieron el dibujo de selectividad estaba muy más
aca que la fluoxetina. Ud toma sertralina y tambien le da efecto anticolinergico.
o Siuds cogen los trs primeros son antidepresivos triciclicos, ellos son los que tienen mas
marcado el efecto anticolinergico, mas marcado el efecto antialfa 1 y tienen rta
antihistaminica tambien ys i uds cogen los antihistaminicos de primera generacion se
parecen estas moleculas. Una difenhidramina por ejemplo.
o Ahora tenemos citalopram, fluoxetina, sertralina, inhibidores de la receptacion selectiva
de serotonina. Ahi estan: tienen muy poquito efecto, pero si uds cogen la venlafaxina no
tiene rta pero siempre y cuando ud utilice dosis equipotenciales, si ud incrementa la
dosis le dara mayor rta noradrenergica y si da muy poquita dosis se va hacia la via
serotoninergica. Tons hay que dar dosis adecuada para tener efectos sobre ambos y
evitar efectos colaterales.
o Reboxetina y miran la mistazapina, antialfa dos. Pero tambien efecto antihistaminico
marcado.
 Farmacocinetica

Fármaco Dosis BD Upr VMB Metabolitos CYP

Ami triptilina 150-300 99 97 21 Activos 1A2 2C9 2C19
Imipramina 150-300 95 95 6-18 Activos 1A2 2C19 3A4
Clomipramina 180-250 20-78 97 23 Activos 1A2 2C19 2D6
Nortriptilina 180-250 60 90 15-40 - 2D6
Citalopram 20-60 80 71 35 Escasa 2C19 1A2 2C9
Fluoxetina 20-80 80 95 48 Norfluoxetina 2C19 3A4
Doraxetina 20-60 50 95 20 - 2D6
Sertralina 50-200 94 95 24 Escasa 2C9 2C19 3A4
Reboxetina 80-10 94 96 13 - 3A4
Venlafaxina 75-350 45 27 5 Divenlafaxina 2D6 3A4
Trazadona 100-300 65 95 13 Activos 2D6 3A4
bupropion 150-300 20 80 10-20 activos 2D6

4.5
Mirtazapina 30-75 50
Gepirona 10-90 15
Meclobemida 300-600 50-90

o Conclusiones
o De importancia: todos los antidepresivos tienen un alto volumen de distribucion.
o Una gran union a proteinas plasmaticas
o Tambien gran db.
o Y lo mas importante metabolismo hepatico utilizando el citocromo p450 especialemnte
los que mas tienen polimorfirmo genetico. 1A2 2D9 2C19 Y 2D6.
o Los inhibidores de recaptacion de serotonina tienen
 Ya la paroxetina y la sertralina tienen efecto de primer paso.
 Siguen teniendo un amplio volumen aparente
 Los metabolitos de especial indicacion es el siguiente:
 La fluoxetina utilizando la 2D6 se convierte en norfloxetina que tambien
es activo.
 Y tambien utilizan todo el citocromo especialmente los mismos: 1A2,
2C9, 2C19, 2D6.
o REBOXETINA ES EL MAS POTENTE DE TODOS. Dosis 8-10 mgs.
o La venlafaxina: efecto de primer paso y produce un metabolito activo que ya lo
conocermos que es el desmetil venlafaxina.
o Trazadona y bupropion: el bupropion es el de mayor efecto de primer paso y tambien
utilizan la 2D6.
o Gepirona: tambien efecto de primer paso.
o Y todos usan cyp 450 para su metabolizacion.
 Farmacología clinica
o Trastorno depresivo mayor
o Trastorno de panico: fluoxetina
o TOC
o Trastorno de apetito como la bulimia
o Trastorno de deficit de atencion: aunque aqui lo que mas se utiliza es las anfetaminas.
o Fobia social: fluoxetina
o Trastorno de ansiedad generalizada: cualquiera
o Enuresis nocturna en paciente pediatrico: uno qeu tenga efecto anticolinergico
o Control de dolor neuropatico: se utilizan los nuevos: gepirona.
 La remision: elementos para lograrla

4.5
 Fases del tratamiento
o Fase aguda: 1-12 semanas
o Tatamiento de continuacion: 13-38 sem
o Tratamiento de mantenimiento: usualmente indefinido
 Rams
o Antidepresivos heterociclicos
 Efecto anticolinergico: boca seca, taquicardia, estreñimiento, retencionurinaria,
vision borrosa, midriasis, aumento de l apresion intraocular, sedacion.
Sonnolenmcia, ganancia de peso, hipotension postural, mareo disfuncion sexual.
Extrapiramidalismo.
o Inh selectivos de la recaptacion de serotonina
 Nausea, diarrea, estreñimiento, insomnio, temblor, mareo, cefalea, sequedad de
boca (pero si es selectivo de serotonina entonces? Respuestas anticolinergicas),
sudoracion, hipertension,anorexia, nerviosismo, extrapiramidalismo, amenorrea,
galactorrea, hiperprolactinemia, disfuncion sexual, aumento de la PIO y todo puede
cursar como sindrome serotoninergico.
o Inh selectivos de la recaptacion de NA
 Reboxetina: boca seca, estreñimiento, cefalea, sudoracion, insomnio, difuncion
sexual. Estos pacientes cursan tambien con pesadillas.
o Inh de la recaptacion de NA y serotonina: Venlafaxina
 Nausea,boca seca, diarrea, insomnio, mareo, estreñimiento, hipertension, fatiga.
Disfuncion sexual, y eso en los pacientes marca mucho.
o Inh selectivos de la recaptacion de serotonina y antagonistas de R 5HT2A trazadona
 Este si cursa por el otro lado.

4.5
  Somnolencia, fatiga, nausea, priapismo,
o Inh de la recaptacion de dopamina,Bupoprion
 Cefalea, imsonmio, mare, boca seca, estreñimiento, hipertensionm por que como le
pega ala dopamina.
o Antagonistas alfa dos adrenergicos presinapticos: mirtazapina
 Boca seca, somnolencia, incremento del apetito, estreñimiento, no disfuncion
sexual.
o Sindrome de retirada o dscontinuacion de antidepresivos
 Raro en terapias menores de 6 semanas
 Se da por retirada subita incluso por el cambio de un fármaco a otro.
 Los sintomas aparecen hasta 48 horas luego de suspender el fármaco
 Con los a. De p. Heterociclicos: malestar general, enrojecimiento completo del
cuerpo, estalofrios, mialgias.
 Con os inhibidores selecticos de recaprtacion de serotonina: nausea, vomito,
vertigo, sind gripal, alteracion sensorial, sueño, ansiedad, crisis de llanto, agitacion e
irritabilidad.
o Mujer embarazada el recomentado en lactancia es fluoxetina.
o En la mujer embarazada tambien se puede utilizar la desipramina o nortriptilina.

TRASTORNO BIPOLAR, ENFERMEDAD MANIACO DEPRESIVA

CARBONATO DE LITIO

El comportamiento de una persona deprimida se caracteriza por:

 Eufóricos (fosforitos)
 Logorreicos
 Taquipsiquicos
 Fácil distractibilidad
 Hiperactivo
 Insomnio
 Arriesgados (por eso estar en este transe es cuando más riesgo corre, se cree superman)
 Autoestima elevada

Fármaco de primera elección es el carbonato de litio que actúa sobre mecanismo de transducción de
señal sobre los receptores metabotropicos.

4.5
Farmacocinética de carbonato de litio

Tiene algunas características cinéticas que no las tienen otros, su absorción es completa, es el estrato 8
de los fármacos porque no se une a nadie, no se une a proteínas, no se metaboliza, su VMB es de 17 a
36 horas.

Precauciones

Cuando se usa este fármaco se deben medir los niveles sericos de litio (0,75 a 1,5 mili equivalentes/L).

Su índice terapéutico es bajo, hay que tener cuidado con su medicación.

Reacciones adversas

 Es teratogenico
 Polidipsia
 Poliuria
 Anorexia
 Nauseas
 Temblor
 Debilidad
 Cambios cognitivos
 Cambios electrocardiográficos
 Puede cursar con leucocitosis e hipotiroidismo porque el litio desplaza al yodo.

Receptor metabotropico acoplado a proteína G, el litio bloquea la transducción, es decir impide que la
subunidad alfa se pegue al sitio de recepción del receptor, entonces no hay acople, la enzima efectora
(adenilato ciclasa, fosfolipasas), no se va a fijar porque no hay quien le envié segundos mensajeros.

Indicaciones:

Es especifico para profilaxis y terapia de la enfermedad maniaco depresiva.

Para la depresión en maniaco agudo; carbonato de litio + un antipsicotico o un benzodiazepina.

4.5
Antipsicotico o neuroléptico debe tener un efecto sedante por que lo que se necesita es disminuir la
actividad del paciente maniaco.

El litio es herramienta fundamental en la terapia antidepresiva, como alternativa al litio se pude tener:
carbamacepina (derivado de antidepresivos tricíclicos) y Acido Valproico (por sus múltiples efectos)

Episodio agudo: benzodiazepinas, tipo lorazepam por 20 mg, clonazepam o el antipsicotico o

neuroléptico que seria la clorpromazina 300 mg, esta tiene un buen efecto sedante para este paciente,
porque lo que se necesita es algo que le corte la manía y algo que disminuya la actividad del paciente.

Benzodiazepina + carbonato de litio o carbonato de litio + un antipsicotico.

Si el efecto es predominantemente depresivo, enfermedad unipolar, meclobemida (inhibidor reversible de

la MAO).

FARMACOLOGIA DE LOS
ANESTÉSICOS GENERALES
 Evaluacion preanetésica
o Evaluacion del estado fisico, estado clinico y riesgo quirurgico: se clasifica en 4 categorias.
o Disminuir la ansiedad y/o producir sedacion
 Para producir sedacion tenemos los medicamentos de eleccion que son las
benzodiacepinas.
 Hay algunas benzodiacepinas que se utilizan preferentemente como ansioliticos y
otras que se utilizan como sedantes e hipnoticos.
 Para producir sedacion podiamos utilizar benzodiacepinas como: midazolam,
oxacepam, triazolam, flunitrazepam.
 La sedacion la podemos producir desde la noche anterior o si es en la tarde podemos
sedarlo desde la mañana.
o Producir analgésia
 Dolores de intensidad leve, a moderada.

4.5
  Con dolores de origen osamtico, administramos AINES.
 Si el dolor es de origen somatico o visceral, si es un dolor agudo, de intensidad
moderada que no cede con los aines o severa: utilizamos opioides. Nosotros
podemos utilizar diferentes tipos de opioides cone se propósito y como los opioides
tambien producen efectos tales como depresión respiratoria, sedacion,
somnolencia, hipotensión, esos son efectos sumativos con los anestesicos generales.
Disminuye tambien la dosis y el tiempo de administración de los anestésicos
generales.
o Controlar secreciones respiratorias.
 La sola presencia del tubo endotraqueal estimula secreciones traqueobronquiales.
Algunos anestesicos pueden estimular tanto las secreciones salivales como las
traqueobronquiales.
 Se acostumbra a premedicar con atropina. Premedicacion 20 minutos a media hora
antes del acto quirurgico. Se aplica por vía parenteral.
o Disminuir volumen y acidez del contenido gástrico.
 Paciente anestesiado: el paciente perdera la actividad refleja particularmente la
actividad refleja a nivel faringeo y laringeo, el paciente fácilmente nos puede
broncoaspirar. Puede presentar nausea, vómito.
 La medida más eficaz y sencilla para esto es estar en ayunas. Que no haya contenido
alimentario, por lo menos en el duodeno, ni siquieira agua.
 Una manera de regular la motilidad gastrointestinal administrar por vía parenteral.
Tambien para evitar la nausea, el vómito,. La metoclopramina se puede utilizar vía
endovenosa e intramuscular. Pero la acidez del cotenido gastrico se controla con
inhibidores de bombas es posible como no podemos dar por vía oral recurrimos a
una administraicon parenteral de antagonistas de receptores H2 para histamina.

 Medicacion preanestesica
o Uso de medicamentos antes del acto quirurgico: desde 2 a 24 horas antes del acto
quirurgico. Hay otros que puede darse en el quirofano. Uso de medicamentos con un
propósito determinado.
o Objetivos:
 Sedacion: de alguna manera no es la intencion pero es el resultado del uso de las
benzodiacepinas y de los opioides, amnesia, analgesica, induccion más facil: la
induccion anestésica consiste en la aplicacion de técnicas y procedimientos que
incluyen los medicamenteos para llevar al paciente desde el estado conciente hasta
un adecuado plano quirurgico, y podamos mantener los signos vitales los más
cercanos a los valores normales. Consiste en llevar al paciente de su estado de alerta
a un plano quirurgico adecuado para la intervencion, cuando hacemos la induccion
anestésica y lo conseguimos con la administracion de anestésicos diferentes
debemos mantener el estado anestesico: es lo que llamamos la fase de

4.5
 mantenimiento, si nosotros hacemos la induccion y no continuamos con el
mantenimiento el paciente se reverse y se nos despierta. Si vamos autilizar
analgésicos opioides o depresores del SNC, pues seguramente vamos a reducir la
cantidad de anestésico que tenemos que administrar de manera voluntaria.
reduccion de la cantidad de anetésico, disminucion de reflejos indeseables,
disminucion de secreciones, inhibicion de nauseas y vomito, reduccion del volumen
y acidez del contenido gástrico.

 Historia de la anestesiología
o Eter simple, Eter-dietilico, oxino nitroso, cloroformo, oxido nitroso + oxigeno, ciclopropano,
tiopental sodico, halotano.

 Clasificacion de los preparasdos anestesitos

ANESTESICOS
Liquidos Eteres Eteres simples Eter dietilico
volatiles
Eteres Metoxifluorano
fluoraods Enfluorano
Isofluorano
Sevofluorano
Desfluorano
Hidrocardulos Simples Cloroformo
halogenados
Fluorados Halotano
Gases Oxido nitroso
anestésicos

 Anestesia General
o Se puede conseguir de dos maneras: administracion de medicamentos por vía inhalatoria, y
administraciond e medicamentos por ví parenteral: IV O IM.
o Los gaes anestesicos se administran por vía respiratoria.
 Eteres simples y fluorados.
 El metoxifluorano es el que primero aparecio, de gran uso pero hoy ya está
desechado. Los demas que hansalido tienen mejores carcteristicas desde diferentes
punts de vista.
 Los hidrocarburos pueden ser simpleos o fluorados.

4.5
  Los que son propiamente gases anestésicos lo que hoy en día se utilia es el óxido
nitroso. El primer gas que se utilizo en anestesiología que fue el ciclopropano, el
problema es que es un gas que es muy explosivo.
o Los liquidos volatiles siempre pueden estar tapados, vienen en forma liquida pero en la
maquina de anestesia hay un dispositivos que se llama el vaporizador, pero cuando se vierte
el liquido en el vaporizador y se abre la llave de flujo empieza a salir en forma de gas, e
ingresa por un circuito de mangueras que lleva a una máscara orofacial, que es por ahi por
donde entra el gas anestésico, pero tambien por ahi entra el oxigeno cuando es necesario.
Todos los pacientes que vana a ser sometidos a anestesia general inhalatoria o parenteral
deben recibir previamente oxigeno solo para producir un grado adecuado de saturacion de
los tejidos por que vamos a ver la mayoria de los anestesicos genrales, producen depresion
respiratoria y producen hipoxia. Lo mejor para la hipoxia es prevenirla, y hoy en dia hay
tantos avances en las tecnicas anestesicas y tanta variabilidad en los pacientes hoy es
practicamente un juego de ajedrez.
o La anestesia general comprende una serie de tecnicas y procedemientos que permiten la
aplicacion de medicamentos en forma dosificada, regulada y progresiva, con efectos
temporales y reversibles que producen depresión del SNC: perdida de la conciencia,
relajacion muscular, inmovilidad del paciente, supresion dela actividad motora voluntaria,
perdida de la sensibilidad: analgesia, pérdida de la actividad refleja.

 Mecanismos de accion de los anestesicos generales inhalatorios

o Disminuye la excitabilidad de la membrana neuronal post-sinaptica por hiperpolarizacion (se
debe a la activacion de corrientes para canales de K+)
o Disminucion de la liberacion de nts excitatorios en sinapsis neuronales: disminucion de la
permeabilidad del Ca ++ para su ingreso en la p¿membrana presinaptica. Este flujo de calcio
a la membrana presinaptica ayuda y promueve a la degranulacion de las vesiculas que
contienen el neurotransmisor.
o Reduccion de la afinidad de nts excitatorios por receptores postsinapticos cone videncia
demostrada en particular para la acetilcolina
o Aumentan la afinidad del GABA por R GABAa.
o Promueven la activacion de R para glicina (la glicina es un nt de tipo inhibitorio) con aumento
de la hiperpolarizacion celular: el resultado es: Glicina-receptor activacion de receptor
acoplado a cnales de cloro (Cl-), se aumentan las corrientes de cloro y se produce un estado
de hiper polarizacion.
o Inactivacion de receptores nicotinicos para Acetil colina: a nivel de la medula espinal y areas
subcorticlaes y se relacionan con el efecto o explican en parte el efecto analgésico de los
anestésicos generales.
o Inhibicion de R NMDA para glutamato. El glutamato es un NT evidentemente excitatorio.
o Alteracion del flujo ionico y excitabilidad neuronal por efectos sobre la matriz lipidica y
proteica de las membranas celulares: esta teoria diuce que los anestesicos generales tienen

4.5
 la capacidad de alterar la disposiciony la dinamica de las capas lipidicas y proteicas de la
membrana celular. Y esto altera el flujo ionico. Y por lo tanto el flujo ionico se ve afectado
principalmente para el sodio y asi no entra sodio y no se produce el potencia de accion.
o Probablemente el efecto anestesico se explique por varios mecanismo s que suceden a la
vez.
 Coeficiente de particion de oswald
o Los gases se comportan en el orgnaismo de una manera diferente a como se comportan
todos aquellos principios activos que se administran en dosis definidas de mgs o mcg. Aqui
tenemos gases y los gases en el organismo siguen las leyes de los gases.
o Los gases difunden de un sitio de mayor pp a menor pp. Podemos encontrar un solo gas pero
tambien podemos encontrar la mezcla de gases uy es lo que habitualmente se hace en el
acto anestesico.
o Cual combinacion se utiliza: hay una combinacion muy importante que es oxigeno solo u
oxigeno + oxido nitroso y despues se le adiciona un halotado, o un desfluorano entre otros.
Entonces tenemos hasta tres gases, cada gas ocupa un volumen, y ese volumen que es
ocupado por el gas ejerce una determinada presion sobre el recipiente que lo contienen y en
este caso el recipiente que lo contienen son los tejidos y el gas alveolar en los pulmones.
o Cada gas tiene un app y esa presion parcial es proporcional a la concentracion del gas en la
mezcla de gases.
o Cuando se abren las llaves de flujo en la maquina de anestesia donde tenemos la mayor
presion parcial del gas: en los circuitos de la maquina el siguiente paso el gas debe llegar al
gas alveolar despues debe pasar a la sangre despues de eso tiene que transportarse,
distribuirse y finalmente llegar a los tejidos, por que al unico tejido que llega no es al SNC.
Cuando nosotros hablamos de induccion anestésica tenemos que conseguir rapidamente
suficiente pp en cada uno de estos tejidos por eso se administra un volumen de gas mayor.
Por eso veran uds que la induccion anestesica se hace con flujos que van del 3 y el 5% una
vez que se ha completado la induccion anestesica tenemos que mantener, y se pretende con
la induccion anestesica cuando se esta administrando gas: que los gases difundan de los
alveolor gases tejidos ys e alcance una pp similar o comparable en los diferentes
compartimentos. Aqui requerimos que se alcance un estado de equilibrio, entre los valores
pp del gas y los diferentes compartimentos corporales. Entonces cuando alcanzamos esas
concentraciones de equilibrio de concenteracones en la maquina de anestesia en el gas
alveolar, en la sangr ey en los tejidos cuando hemos logrado administrar el gas o la mezcla de
gases determinada caoncnetracion. Cuando se alcanzan esas presiones parciales ya no
necesitamos administrar el gas en el mismo volumen para que tengan una mayor presion
parcial sino que disminuimos el flujo de la cantidad o del volumen de gas por que ya hemos
alcanzado el estado de equilibrio y simplemente nos preocupa es mantenerlo,entonces
vienen las dosis de mantenimiento que esta orientado a mantener el valor de las presiones
parciales en lso diferentes compartimentos. Y asi estaremos garantizando que se mantengan
tiene el efecto anestesico. Cuando el cirujano cree que ya va a ser hora cercana a terminar le
procedimiento. Entonces cuando cierra la llave en donde cae primero la presion parcial de

4.5
 los gases: en la maquina de anestesia, cae en la maquina y empieza a difundir el gas del
alveolo a la maquina, cae en donde? En el alveolo, pasa de la sangre al gas alveolar,
disminuye la sangre ne la presion parcial, esta mayor en el tejido, el gas sale en sentido
contrario. Simplemente por una difusion por diferencia de presiones parciales. Es de esa
manera que los gases ingresas y tiene su cinetica.
o Los gases anestesicos para poer hacer ese recorrido. Y llegar al tejido tienen que desplazarse
y asi para los otros fármacos que no son gases que tienen un coeficiente de solubilidad. Un
coeficiente de parcicion o un coeficiente de reparto grasa agua. Aqui es distinto pero
tambien podemos medie el coeficiente de parcticion de un gas. Que se denomina el
coeficiente de oswald.
o Presenta la relacion de la concentracion de gas anestesico en la sangre / concentracion del
gas anestésico en el gas alveolar cuando la presion parcial es igual en ambas fases, es decir
estamos en equilibrio.
o Define la afinidad relativa de un gas anestésico por la sangre comparado con el aire.
o Expresa la solubilidad del gas anestésico en la sangre y en el aire alveolar. Puede variar su
valor sangre/gas o sangre/tejido. Por ejemplo coeficiente de particion del haloteno por
ejemplo gas alveolar/sangre y puede tener otro valor para el coeficiente de particion
sangre/tejido. Para el mismo gas puede variar el valro del coeficiente de particion, osea no
es constante. Por que depende de las caracteristicas fiosiologicas de los tejidos a los cuales
tenga que difundir.
o Cuando expresamos la solubilidad del gas en un liquido, en este caso estamos hablando de la
sangre: A mayor coeficiente de particion aumente la solubilidad del gas en la sangre. A
mayor solubilidad del gas en la sangre mayor cantidad se debe disolver para aumenta la
presión parcial. Entre mas se aleje de uno la solubilidad sera mayor en la sangre eque en el
gas alveolar.
o A mayor coeficiente de participon aument ala solubilidad del gas en sangre.
 Tiempo de recuperacion anestésica.
o Desde el momento en que se suspende la administracion de nestesia hasta que se recupera
la ciencienca.
o A ayor solubilidad del gas mayor tiempo de recuperacion anestesica.
 Profundidad de la anestesia depende de
o Presion parcial del gas en aire inspirado
o Concentracion del anestésico en la sangre.
o Precion parcial del gas en el encefalo
 Etapas de la anestesia
o Etapa I: de analgesia
 Se produce por depresion de centros a nivel cortical
 Centros corticales superiores
 Se exteiende desde el momento de administracionhast quese consigue la perdida
del estado de conciencia.
 Signos

4.5
  Respiracion rapida e irregular
 Signos vitales normales
 Pupilas mioticas
 Hay muy poca relajacion muscular
 Si no seguimos administrando la anestesia el paricente no recuerda lo que ha
ocurrido: amnesia.
o Etapa II: de excitacion o delirio.
 Desde el momento de la perdida del esado de conciencia
 Hasta anestesia quirurgica.
 Mayor depresion de centros corticales superiores.
 Signos
 Liberacion de areas subcorticales
 Liberaciond e funcion dehipocampo, amigadala
 Excitacion o delirio.
 Mov. Musculares involuntarios
 Labilidad emocional
 Recuerdo de experiencia vividas.
 Respiracione smás rapida e irregular.
 Tono muscular aumentado.
 Estado de nausea y vomito.
 Aumento de la presion arterial y FC.
 Periodo de excitacion motora y de liberacion emocional.,
 Sin el paciente no le damos mas anestesia y lo dejamos regresar, experimenta una
sensacion de dolor muscular generalizado.
 Repercute en estado fisico y animico cuando despierta.
 Lo que se hace hoy es que la mayoria de los medicamentos qe se utilizan aqui
pretender acortar esta etapa.
 Y pasar practicamente de etapa de analgesia a anestesia quirurgica.
 Obviemente en la etapa 2 no se recomienda ningun tipo de insicion, e intervencion
quiriugica asi sea menor.
o Etapa III: anestesia quirurgica: ya el cirujano esta en posibilidad de iniciar el acto quirurgico.
 Lo que tenemos que observar es la respiracion del paciente: se vuelve ritmica,
regular, y empieza a ser mas profunda. Y se extiende la etapa tres hasta la
suspension de la respiracion voluntaria.
 Perdida progresiva dela sensibilidad y de la actividad refleja.
 Depresion progresiva de dcentros subcorticales, depresion mesencefalica, depresion
de funciones en tallo cerebral.
 Si dividieramos se divide en:
 Plano 1
 Comienza con la perdida del reflejo parpebral y deglucion.
 Termina cuando hay inmovilidad ocular.

4.5
  Todavia predomina la miosis
 Respiracion mas profunda.
 Se conserva el reflejo faringeo. Puede presentar nausea
 Plano 2
 Inicia cuando el paciente deja los ojos oculares fijos
 Termina con la paralisis de musculos intercostales inferiores.
 Se pierde el reflejo laringeo, paciente nom puede toser.
 No hay reflejo parpebral ni corneal.
 Empieza a presentar midriasis.
 Buena relajacion muscular de musculos abdominales: ya se puede hacer
incision de laparotomia.
 Plano 3
 Empieza con la parálisis de musculos intercostales inferiores
 Termina con la parálisis de todos los músculos itnercostales.
 Cuando hay paralisis de estos empieza aumentar la respiracion abdominal
por que se pierde la movilidad toracica y predomina la respiracion
diafragmática.
 Estado de relajacion muscular es máxima.
 Plano 4
 Empieza con la parálisis de todos los musculos intercostales y termina con la
parálisis del diafragma
 Paciente ya no puede respirar
 Necesita respiracion contrlada.
 La da la maquina de anestesia.
o Etapa IV: Depresion bulbar y medular.
 Ya hay depresionm del tallo cerebral
 Deprime la funcion medular
 Es un plano que nunca se debe llevar
 Si se produce depresion medular en cualquier momento es posible que el grado de
hipoxia sea tan importnate que se produzca daño neuronal y llegas a esta etpa se
conisdera un accidente que un proposito.
 Paciente es posible queno recupere el estado de conciencia, puede nunca
despertarse y terminen conectados al respirador.
 El grado de midriasis es una exprtesion del grado de profundidad de la anestesia.
 Los anestesicos generales pueden variar en laintesidad de esos efectos.

 Cinetica de los gases anestesicos

o Fase pulmonar inhalatoria
 Obtencion de Presion parcial adecuada a nivel del gas alveolar
 Pp del gas adecuado en mezcla inspirada: siempre se administra: Oxido nitroso,
oxigeno + alguno de los halogenados.

4.5
  Depende del grado de Ventilacion pulmonar y Perfusion pulmonar.
 Pacientes con asma, con epoc, enfisema, pacientes ancianos requieren
cierto cuidado.
 Solubilidad del gas en aire alveolar.
o Transferencia gas alveolo/sangre
 Depende de:
 Volumen flujo de sangre pulmonar: pulmon bien ventilado, bien perfundido.
 Presion parcial del anestesivo en gas alveolar
 Estado de ventilacion pulmonar
 Frecuencia respiratoria.
 Solubilidad del gas en la sangre.
o Reparto del gas en tejidos (Distribucion)
 Depende de
 Aporte flujo sanguineo tisular: el encefalo, corazon , higado, riñon son
organos muy perfundidos y vamos a ver que los efectos anestésicos se
expresan tambien en este nivel.
 Pp de gas en sangre y tejidos
 Solubilidad del gas en sangre
 Solubilida del gas en el tejido.
o Biotransformacion
 Se bt en cantidades tan pequeñas menores del 1% hasta en cantidades del 105 del
volumen administrado, se bt en el higado.
o Eliminacion
 Por diferencia de presiones parciales.
 Depende de:
 Ventilacion y flujo sanguineo pulmonar
 Frecuencia respiratoria
 Solubilidad del gas en sangre y tejidos

 Relacion dosis – potencia

o Es una relacion indirecta: es más potente entre menos dosis tenga.
o La unidad de medida de comparacion de la potencia de un gas anestésico se denomina CAM:
concentraicon alveolar minima.
o Gases: unidad de comparacion: CAM: medida de la potencia del gas anestesico de 1 CAM:
concnetracion del anestésico en equilibrio a 1 atmosfera de presion que produce inmovilidad
en 50% de los pacientes a un estimulo estandar. El gas debe esta en equilibrio en los
diferentes compartimentos.
o Anestesicos endovenosos: concentracion de antestesico en estado de equilibrio induce
ausencia de respuesta a la insicion quirurgica en 50% de los pacientes.

4.5
 o El mas potente de los gases es aquel que requiera menos concentracion alveolar para
producir efecto anestésico. El que necesites mas CAM e spor que es menos potente. Y
necesita mas concentracion.

ANESTESICOS INHALADOS

 Complicaicones inmediatas: se producen en la sala de cirugia

o Respiratorias: depresion respiratoria, hipoxia, laringoespasmo, obstruccion respirtatoria por
secreciones.
o Cardiovasculares: hipotension arterial, depresion miocardica, arritmias cardiacas.
o Neuromusculares: todoss los anestesicos generales inhalatorios potencian el efecto de
bloqueadores neuromusculares tanto los despolarizantes como los no despolarizantes. Los
aminoglucosidos tambien potencian los efectos de los bloqueadores neuromusculares.
o Hay una tipo idiosincratico es decir esta determinada geneticamente y es lo que se
determina la hipertermia maligna: sepuede convertir en una emergencia, se puede
presentar con el uso de halotano.
 Complicaciones tardias: se producen despues de que pasa el efecto
o Gastrointestinales
 Si no tenemos cuidado al extubar al paciente el pacietne puede presentar: anuseas,
vomito, pujo de tipo abdominal (puede dañar la cirugia de la hernia)
 Hay algunos que durante el proceso de bt a nivel hepatico se pueden ir acumulando
pequeñas cantidades de fluor y son metabolitos fluorados que si bien no tienen
actividad farmacologica si se van acumulando. Y que pueden producir efectos de
intoxicacion.
o Hepaticas y/o renales.
 Toxicidad hepatico o renal por acumulacion de metabolitos fluorados.
 Se puede evidenciar en pacientes que son sometidos a mas de una intervencion
quirurgica por eso es que para pacientes que es necesario mas de una se debe variar
de agente.

Fármaco Cs CAM ANTS ANGS RMB RMU RME DR FSC FSR PA SMCT TQ DM
Oxido nitroso 0.47 105 + +++ -- -- -- -- -- -- - - - -
Halotano 2.3 0.75 ++++ +/- ++ +++ + ++   ++ ++ ++ ++
Enfluorano 1.9 1.7 ++++ +/- +/- +++ ++ ++ ++   ++ - - ++
Isofluorano 1.4 1.2 ++++ + ++ ++ +++ +++  + + - +/- +
Metoxifluorano 12 0.16 ++++ +++ ++ -- ++ ++   ++ + +/- ++

 Conclusiones
o Los que no estan aca son el cebofluorano y el desfluorano.

4.5
o En la primer columna tenemos el coeficiente de solubilidad. ANT: efecto anestesico: a la
integralidad de los efecto del anestesico: perida del estaod de conciencia, relajacion
muscular, inmovilidad, analgesia, perdida de la ctividad refleja. La gran mayoria tiene
pequeños coeficientes de solubildad, es mas rapida la induccion anestesica con el oxido
nitroso. Estes es un agente atipico en el punto de vista de producir anestesia general.
Cuando decimos anestesia general noes estamos refiriendo a 5 componentes. Teoricamente
lo tendriamos con el oxido nitroso y segundo con el isofluorona. El periodo de recuperacion
anestésica es mayor con metoxifluorano pero ya casi ni se usa, le seguiria el halotano.
o Cam: todos ellos son muy potentes, entre menos potentes sea requiere gran concentraicon a
nivel alveolar y si hay esto se nos dificulta el intercambio gaseoso y nos produce hipoxia. El
cam de oxido nitroso es 105, quiere decir que tenemos que utilizarloa una dosis s unos
volumenes muygrandes para producir una adecuada saturacion y presión parcial. Y si lo
utilizaramos tendriamos que utilizar mucha cantidad y el paciente entra enuna hipoxia.
Entonces lo utilizamos abajos volumenes. El efecto prijncipal del oxido nitroso es el efecto
analgesico. Con los que se utiliza hoy en dia y quitando el metoxifluorano el que mayor
produce analgesia es el oxido nitroso.
o Los que producen la menor intensidad de analgesia es el halotano. Pero el ON tiene poco
efecto como anestesia integral, loq ue mas se destaca es la anestesia.
o Efecto de relajacion muscular: relñajacion del músculo liso bronquial, relajacion de musculo
uterino y esqueletico.
o Lo que mas no sinteresa el musculo esqueletico. El ON no producen un buen grado de
relajacion esquelética.
o Pero enm cambio si hablamos de la relajacion del musculo liso bronquial y con mayor
intensidad los produce el enfluorano, todos pruducen efecto de broncodilatacion pero el
efecto es más pronunciado con el enfluorano, esto mejora la ventilacion.
o Relajacion del musculo uterino: todos tienen efecto sobre el musculo uterino
particularmente el halotano.
o Si incluyeramos todos esos anestésicos que uds ven ahi, para una incision de tipo cesarea se
escogeria el metoxifluorano por que entre mas relajacion hay el musculo uterino pierde el
tono y es muydificil suturar. Debido a du todo es uno de los principales responsables de la
hemostasia, se conserva mejor cuando hay cierto grado imortante del tono muscular.
o Relajacion muscular esuqletica: todos producen algun graod de relajacion muscular, pero
quien menos produce relajacion muscular es el haotano pero paradogicamente produce
hipertermia maligna.
o Depresion respiratoria: es una caracteristica de todos los anestésicos generales inhalatorios,
todos la producen y tal vez la depresion respiratoria es mayor para el isofluorano. EL oxido
nitroso ni produce depresion respiratoria ni afecta el flujo sanguineo cerebral ni el flujo
sanguineo renal y conservan la tasa de filtracion glomerular.
o El flujo sanguineo cerebral todas estas flechas son para arriba, todas aumentan el flujo
sanguineo cerebral. Pero quien menos lo hace es el isofluorano. De estos anestesicos ideales
para una neurocirugia sera el isoflurano. Es el que menos incrementa el flujo sanguineo

4.5
 cerebral y disminuye la presion intracraneana. Por eso estaria indicado para una
neurocirugia. Hay menos PIC y se tiene un campo operatorio mas limpio.
o La presion arterial todos producen hipotension en mayor o menor grado, tal vez el que
menos produce es el isofluorano, en cambio el oxido nitroso ni disminuye la presion arterial
ni sensibiliza el miocardio a las catecolaminas. Ni produce taquiarritmias ni depresion
miocardica. Fijense que todos ellos producen disminucion de la presion arterial en alguna
medida.
o Sensibiliza el miocardio a las catecolaminas: el halotano, por lotanto puede prpducir
arrimias, ppalmente taquiarritmias, y todos ellos tienen algun grado depresor del miocardio
y fijense que dentro de todos estos que producen disminucion de la presion arterial y
producen efecto inotropico negativo el efecto es menos pronunciado con el isofluorano.

ANESTESICOS GENERALES ENDOVENOSOS

 Se utiliza la combinacion de anestésicos inhalatorios y anestésicos endovenosos?

o La rta es si, pero debemos recordar que todos estos anestesicos endovenosos la duracion del
efecto es corto y no se utiliza en dosis repetidas para mantener el efecto anestesico sino que
se utilizar para producir induccion anestésica. Uno de los mas utilizados es el tiopental
sodico.

 Tiopental sodico
o Barbiturico de accion ultracorta, alta liposolubilidad
o Produce anmesia, no tiene efecto de analgesia, no tiene una buena relajacion muscular.
o Puede facilmente atravesar la barrera hematoencefalica y tener afinidad por atravesar las
membranas celulares y las barrearas biologicas.
o Cuando se administrapor vía IV que es la unica vía por la cual se utiliza produce inconciencia.
o Depresion del SNC con inconciencia: 10-30 minutos
o Duracion del efecto: 20-30minutos
o Up 80%
o Vida media: 12 horas
o No efecto analgésico. Poca relajacion muscular
o Disminuye RVP
o Efecto inotropico –
o No sensibiliza el corazon a catecolaminas: no produce aumento del gasto cardiaco, no
produce taquicardia, no produce arritmias.
o Deprime el centro respiratorio, laringoespasmo y broncoespasmo.
o Hay que tener precaucion de utilizarlo en pacientes que no esta intubados.
o Amnesia anterograda
o < FSC < FSR y < PIO.
o No modifica el todo muscular uterino
o Atravieza la barrera materno feto placentaria por su alta liposolubilidad.

4.5
 o Cuando se utiliza en la induccion anestesica de mujeres que seran sometidas a cesareas hay
que ser rapidos por que se puede producir un grado importnate de depresion respiratoria y
depresion del snc con hipotonia e hipoxia en el recien nacido.
 Clohidrato de Ketamina
o Relacion quimica con el LSD
o Depresion SNC e incconciencia 30´´ por vía endovenosa
o Duracion del efecto EV 10-15´´ IM 30´ tiene una caracteristica interesante es que se puede
administrar por vía intramuscular.
o UP 27%
o Efectos disociativos a nivel talamo-cortical-limbico: significa que deprime centros corticales
superiores y liberan el sistema limbico (alucinaciones, labilidad emocional, sueños vividos),
sedacion, hipnosis, analgesia persistante: puede durar 40 minutos, amnesia, ojos abiertos,
respiracion voluntaria (no produce depresion respiratoria), aumento del tono muscular:
movimientos musulares involuntarios, poca o ninguna deperesion respiratoria: no hay
necesidad de intubar., aumenta el tono muscular.
o Se utiliza una benzodiacepina la mas utilizada es el dicepam para eviatar estos efectos
disociativos.
o Si utilizamos por vía IM no ha necesidad de intubar.
o Aumenta el gasto cardiaco, aument ala frecuencia cardiaca y aumenta la presion arterial por
una respuesta de activacion simpática. Esto no seria deseable utilizar en pacientes que
tengan antecedentes de enfermedad coronaria o IAM.
o No es arritmogenico.
o Aumenta el consumo de oxigeno.
o Incrementa el flujo sanguineo cerebral y PIO
o Aumento de las secreciones salivales y traqueobronquiales
o Los pacietes que reciben ketamina caracteristicamente requiere de medicacion de atropina
como premedicacion.
o Ketamina produce un grado de broncodilatacion.
 Propofol
o Derivado barbiturico
o Duracion del efecto 4-8 ´ por lo tanto solo se utiliza como inductor, y luego se continua con
los gases.
o Cuando se hace una cirugia se coloca pentotal sodico, al mismo tiempo se le esta
colocandopor la otra vena un bloqueante neuromuscular y lo estamos intubnado a la
maquina de anestesia pero previamente le hemos colocado oxigeno incluso con el paciente
conciente.
o VMB 1.8 horas
o UP: 98%.
o Efecto sedante hipnotico.
o Induccion anestesica
o Produce depresion respiratoria

4.5
 o No tiene efecto analgeisco
o Presenta hipotension arterial por <RVP y por Depresion del Miocardio
o < FSC, PIC, PIO.
o Importante efecto antihemetico y antinauseoso.
o Baja capacidad de liberacion de histamina.
o Atravieza la barrera materno placentaria: puede producir un grado de depresion respiratoria
en el feto.
o Biotransformacion hepática
o Eliminacion renal igual que en el Tiopental Sodico.
 Etomidato
o Derivado imidazolico
o Duracion efecto 4-8 horas
o VMB: 2.9 horas
o UP 76%
o Efecto sedante e hipnotico.
o Por eso se discute que si el etomidato y el propofol son realmente anestésicos. Los que
verdaderamente lo son en el sentido integral de la palabra son
 Tiopental sodico
 Clorhidrato de ketamina
o Pero uds los encontrarán en el 95% de los libros que el etomidato y propofol estan incluidos
como anestésicos.
o Para otros se tiene la apreciacion de que son coadyuvantes de la anestesia. Por que
seutilizan ppalmente por su efecto sedante e hipnotico.
o Induccion anestesica
o Menor depresion respiratoria que el tiopental.
o Poco efecto analgesico
o Posee buena estabilidad cardiovascular no hipotension arterial
o Reduce el consumo de Oxigeno en el miocardio.
o < FSC, PIC, PIO
o Importante efecto nauseoso y emetico, contrario al propofol. No se puede utulizar en el
paciente con hernias.
o Baja capacidad de liberacion de histamina.
o Bt. Hepatica, elimiacion renal 70% y biliar 30%.
 Dexmedetomedina
o Mas recientemente.
o Derivado imidazolico
o Agonista de receptores alfa 2 presinapticos.
o Disminuye la actividad de estimulacion simpatica tnato anivel encefalico como a nivel de la
meducla espinal.
o Efecto sedante
o Poco efecto ansiolitico.

4.5
 o No altera el estado de conciencia, el paciente puede estar somnoliento pero responde
facilmente. Estado de sedacion conciente: es de utilidad en UCI, especialmente en pacientes
neurologicos en onde se quiere evaluar el progreso del compromiso del sistema nervioso.
o Minima depresion respiratoria
o Somnolencia pero con respuesta a ordenes verbales.
o Efecto analgesico agonista presinaptico alfa 2 en medula espinal.
o < presion arterial y frecuencia cardiaca
o No relajacion muscular
o Conserva capacidad ventilatoria toracica
o No requiere intubacion endotraqueal ni ventilacion mecanica
o Se puede utilizar como inductor de anestesia y asi baja la necesidad de anestesicos inhalados
o de analgésicos opioides
o Biotransformacion hepatica y eliminacion renal.
 Benzodiacepinas
o Coadyuvantes de la anestesia
o Se utilizaran por el efecto sedante e hipnotico y se utlizan por su utilidad en la inducion de la
anestesia
 Analgésicos opioides
o Algunos se utilizan como coadyuvantes de la anestesia.
o El fundamento en la anestesia general es producen sedacion, somnolencia, pero lo mas
imoirtante es que producen analgesia pérop deprimen la funcion respiratoria. Cuando
utilizamos estos necesitamos menos anestesicos endovenosos por la depresion respiratoria,
por la sedacion y la somnolencia tambien necesitamos menor cantidad y tiempo de
administracion de anestésicos endovenosos por que todos los efectos se potencian.
o Una desventaja puede ser cuando despierta la nausea y el vomito que puede ser una de las
complicaciones gastrointestinales tardias.

4.5
 RELAJANTES MUSCULARES DE
ACCION CENTRAL

 Grupo de medicamentos bastante utilizados pero que deben ser adueadacmente idnicados. Motivos
de consulta quem ayor motivo tiene, dolor lumbar es un motivo de consulta importnate, pero no
todos los dolores loumbares tienen compromiso muscular esqueletico.
 El compromiso muscular esqueletico no solo acompaña al dolor lumbar, acompaña a cualquier otro
grupo muscular, del aparato osteomuscular. Vamos hablar de relajantes musculres. Se dividen de
acuerdo al nivel de accion.
o Accion central: actuan en diferentes estructuras dentro del sistema nervioso central.
Encefalo, mesencefalo, tallo cerebral y médula espinal.
o Acción periferica: por que su blanoc es el organo efecto en este caso es el musculo
esqueletico.
 La actividad muscular esta regida por
o Actividad refleja
 Son vias rapidas
 Vias que estan regulando la rta motriz muscular que implica:

4.5
  Aplicacion deun estimulo en organo efector que esconducido por fibras
aferentes que ingresan por raices posteriores sensitivas y hacen conexion a
raiz de la medula espinal, a diferentes niveles segmentarios.
 Estas sinapsis pueden ser monosinápticas o pueden implicar la presencia de
unas neuronas que denominamos internunciales o intercalares o
simplemente interneuronas. Estas son vías que generalmente
monosinapticas o bisinapticas en la cual las neuronas que conduce el
estimulo procedente del organo efector hace conexion con una neurona
motora y las fibras o prolongaciones de esta neurona motora, generalmente
son motoneuronas de tipo alfa forman fibras que emergen de la medula por
raices anteriores constituyendo el eferente motor que será responsable de
la rta muscular obviamente motora.
o Actividad voluntaria.
o Ademas de fibras musculares esqueleticas hay unas estructuras especializadas que muchas
veces nos ayudan a determinar tanto el tono muscular como el sentido de la posicion y esos
son los husos musculares. Por tal razon tenemos que hay fibras aferentes procedentes del
organo efector que va a ingresar por via posterior sensitiva y que hacen sinapsis con
motoneuronas y estas hay de dos tipos: alfa y gama. Bien sea con el concurso o no nde
interneuronas. Estas sinapsis a este nivel neuronal origina posteriormente fibras de las
neuronas motoras que van por vias eferentes motoras. Y las motoneuronas de tipo alfa
estan inervando las fibras musculares. Y las motoneuronas de tipo gama estan inervando los
husos musculares. Esa sinapsi a este nivel puede estar influenciada funcionalmente por
neuronas provenientes de un segmento medular superior o de centros nerviosos superiores.
Por lo tnato esta sinapsis a este nivel puede estar modificada.
o Aqui tenemos el musculo como organo efector y tenemos que ese impulso aferente va por
vía sensitiva posteriores y hacen conexion en la medula, ahi en la medula ocurre:
 Tiene dos posibilidades:
 Hacer conexiones con neuronas que originan vias ascendentes. Estas ´vías
van a la corteza sensitiva, a partir de ahi hay circuitos neuronales o hay
interconexiones neuronales con la corteza motora y los nucleos basales. A
asu vez de los nucleos basales se originan neuronas y fibras que hacen
conexion con corteza sensitiva y con la corteza motora.
 Los nucleos basales tambien originan fibras descendentes que hacen
conexion con la medula y estan regulando la funcion de estas sinapsis a nivel
medular. Estas fibras descendentes forman lo que se denomina el sistema
extrapiramidal estan encargadas de regular el funcionamiento del sistema
motor involuntario de la corteza motora emergen fibras descendentes que
van a conformar lo que se denomina el sistema piramidal que va determinar
si va a gobernar el movimiento voluntario a nivel medular y aqui se origina
fibras motoras eferentes que van aa hacer conexion con el musculo efector.

4.5
 Fijense uds que finalmente el musculo efector estara influenciado por el
sistema piramidal y por el sistema extrapiramidal.
 Estructuras encargadas de regular el tono muscular
o Corteza motora
o Ganglios basales
o Conexiones cerebrales
o Area reticular
 Inhibitoria
 Facilitatoria
 Se relaciona tambien con la vigilia o estado de alerta
o Nucleos vestibulares.

 Tono muscular:
o Resistencia pasiva de un músculo al estiramiento.
o Puede estar aumentado o disminuido.

 Rigidez muscular:
o Origen extrapiramidal
o Resistencia permantente a los movimientos pasivos.
o Tono muscular elevado.
o Caracteristica de un componente signologico de la enfermedad de parkinson. Pero para eso
no le daremos relajantes musculares. Le vamos a dar medicamentos antiparkinsonianos.

 Espasticidad
o Ud lo va palpar y se esperaria encontrar
o Tono muscular elevado
o Resistencia subita al movimiento pasivo
o Hiperreflexia
o Actividad exagerada al estiramiento
o Reflejos patologicos
o Clonus
o Debilidad muscular como consecuencia de los anterior.

 Espasmo
o Contraccion sostenida del músculo.
o Con sintomas asociados a la exploracion

4.5
  Sensibilidad a la palpacion.
 Dolor
 Limitacion de movimientos
 Tension, aumentado de todo
 Posiciones anormales: para evitar el dolor que produce el movimiento.

 Clasificacion de los relajantes musculares

o Vamos a distinguir a este tipo de fármaco de otros tipo llamados los bloqueadores
neuromusculares. Esos son los capaces de bloquear la conduccion nerviosa a nivel de la placa
neuromuscular, que ademas de producir relajacion producen hipotonia, tambien parálisis,
estos no producen parálisis.
o Accion central
 Actuar a nivel encefalico, mesencefalico, medula espinal.
 Estan indicados en condiciones clinicas que cursan con aumento del tono muscular.
 Objetivos
 Reduciendo la actividad neuronal y de las fibras que excitan motoneuronas
primarias.
 Las motoneuronas primarias son aquellas que son alfa y gamma.
 Aumentar la actividad de nmeuronas interneurales inhibitorias. (las
interneturonas pueden ser inhibitorias o excitatorias dependiendo de cual
sera el tipo de nt)
 Disminuir el tono pero por efecto a nivel muscular.
 En los primeros dos objetivos los podemos conseguir actuando a nivel del
SNC. Aqui estamos hablando en el organo efector, esamos actuando a nivel
periferico.
o Tratamiento fisico
 Reposo y/o inmovilizacion dependiendo del grado d compromiso.
 Metodos físicos: calor/frio
 Tens: estimulacion sensitiva electrica transcutanea. Para estimular la frecuencia de
disparo de las fibras nerviosas.
 Masajes
 Ejercicio fisico
 Traccion
 Metodos alternativos
 Acupuntura
 Laser
 Tecnicas de relajacion y de bioretroalimentacion.
o Tratamiento farmacológico
 Local
 Anestesicos locales

4.5
 o En algunas ocasiones es necesario recurri a ellos.
o Lidocaina
 AINES
o Odemos utilizarlos topicamente en forma de gel mediante
dispersion o masaje sobre la superficie afectada para disminuir el
dolor o inflamacion.
o Piroxicam
o Diclofenac
 Sistemicamente
 Podemos tener
o Si el dolor es de intensidad moderada que no responde a aines o
severa
 Analgésicos opioides.
o Antidepresivos
o Corticosteroides por su efecto antiinflamatorio.
o AINES
o En la misma forma farmaceutica puede venir un relajante de accion
central asociado a un aine. Por el dolor y la inflamacion del espasmo
muscular sostenido. Entonces veremos uno de estos relajantes
musculares asociados al ibuprofeno, ASA, o con un analgesico
antipiretico como es el caso de acetaminofen.
o Cierto grado de relajacion muscular: benzodiacepinas.

 Relajantes musculares
 Derivados de la menfenesina
o Carbamato de menfenesina
o Metocarbamol
o Orfenadrina
o Clorfenesina
o Carisoprodol
o Hoy en dia algunos de ells ya no se utilizan particularmente por las
rams en especial los efectos de seadcion y somnoilencia. De este
grupo su uso persiste: el metocarbamol y el carisoprodol.
 Ciclobenzaprina
o Relacionado con los antidepresivos triciclicos
 Tizanidina
 Baclofeno
 Benzodiacepinas
 Dantroleno

4.5
 o Se diferencia que es el unico de accion periférica. Actua
directamente en el organo efector. A nivel del músculo.
 Niveles de accion
o Menfenesina y derivados
 Prolongan el periodo refractario posinaptico.
 Disminuyendo la frecuencia de descarga de impulsos nerviosos provenientes de
interneuronas excitatorias.
 Promueven la apertura de canales de cloro. Esto produce hiperpolarizacion de la
neurona posinaptica.
 Disminuyen lñas descargas de los impulsos nerviosos de las interneuronas que
tienen nt de tipo excitarorio.
 Actuan fundamentalmente a nivel de vías polisinapticas.
 Diferentes de las vias mono o bisinapticas que estan regulando fundamental mente
la actividad refleja. Mientras que las vias neuronales que regulan y coordinan elñ
tono muscular estan confirmados por vias polisinapticas y van a inhibir vías
polisinapticas espinales y supraespinales.
 Y de otra manera deprime la actividad del area reticular facilitatoria.
 Es una serie de efectos que van a contribuir a la disminucion del tono muscular.
o Metocarbamol
 Disponible para administrar
 por via oral o parenteral
 del grupo persiste su uso por que produce menos efectos indeseables
particularmente relacionados con la sedacion, la somnolencia, el mareo, la vision
borrosa.
 Desde el punto de vista de la administracion parenteral vamoa aclarar se administra
por vía endovenosa generalmente se utiliza en goteo en 100-150 cc en dextrosa en
agua destilada al 5%. Por que la solucion inyectalbe acuosa viene del 10%. No se nos
puede ocurrir aplicarle 10 cc intramuscualres al pobre paciente lo dejamos peor que
con el espasmo y en segundo lugar no se acostumbra a pasarlo en bolo endovenoso
nisiqueira lento.
 Se aplica por vía parenteral cuando tenemos un pacietne muy sintomatico cuando
hay una limitacion importante del movimiento muscular que practicamente
restringe de manera marcada la actividad habitual del paciente y hay varios grupos
musculares comprometidos.
 Hay que tener cuidado con la administracion parenteral. Despues de que se
suspende el goteo, el paciente debe permanecer de 5 a 10 mminutos en decubito
antes de pasar a la posicion sentada e ir a la posicion de pie por que el
metocarbamol tien el posibilidad de producir hipotension arterial ortostatica si el
paciente recupera la posicion erguida de una manera rapida. Si lo hace de manera
rapida puede dar hipotension ortostática, sincope o desmayo y caer al piso.

4.5
o Carisoprodol
 Presenta un poco de mayor sedacion que el metocarbamol, la sedacion puede
considerarse como efecto secundario y en ciertos casos puede considerarse como
efecto deseable.
 El paciente requiere inmovilidad, restringir su actividad fisica, ayuda a reposar.
 Rams son similares al metocarbamol.
 Se excreta en cantidad importante en la leche materna.
 Si se va utilizar hay que tener precaucion por que puede pasar en suficiente cantidad
y el recien nacido presentar algun grado de hipotonia.
 Metabolismo hepatico
 Eficacia clinica similar a metocarbamol
 Eficacia y efectivodad son similares para todos los integrantes de l grupo.
 Solamente viene para adminsitracion por la vía oral.
o Baclofeno
 Se administra por la via oral
 A diferencia del anterior grupo tiene muy poca bt hepatica.
 Se excreta por via renal activo.
 Efecto analgesico.
 Relaciona con disminucion de la liberacion de sustancia P.
 No sera asociado por ejemplo a un AINE.
 Se asocian a los aines aquellos relajantes musculares que no tienen efecto analgésico
propio como es el caso de los derivados de la menfenesina. Entonces uds veran el
metocarbamol solo, o el metocarbamol asociado a ASA, Ibuprofeno, o acetaminofen,
lo mismo que el carisoprodol.
 Disminuye el umbral convulsivo.
 Por eso se debe utilizar con precaucion en pacientes quetienen
antecedentes.
 Hay que suspender de manera gradual el baclofeno, por que podemos tener un
efecto de rebote y lo clasificamos como una raccion adversa de tipo E.
o Benzodiacepinas
 Su mecanismo de accion para producir relajacion muscular no es diferente de l que
ya conocemos.
 Por eso va interactuar con receptores bendzodiacepinicos, estos tienen dos
subunidades: a y b. Cuando actuan con la a, activa la b que tiene receptores para
GABA y se aumenta la afinidad para el GABA.
 Facilitan la inhibicion presinaptica mediada por el GABA, pero tambien las
benzodiacepinas a nivel medular promueven los efectos inhibitorios de la glicina en
neuronas internunciales inhibitorias.
 Esto quiere quiere decir quela glicina a nivel espinal se comporta como un nt de tipo
inhibitorio.

4.5
  Las benzodiacepinas actuan sobre los receptores para glicina y promueven la
actividad de estas interneuronas.
o Baclofeno
 Estructuralmente parecido al GABA.
 Es un agponista de GABA sobre R gabaergicos
 Va actuar a nivel de receptores GABA a nivel presinaptico.
 Esquema a nivel espinal de los fármacos

 Esquema de un segmento de médula espinal, aqui estan ingresando las fibras aferentes
sensitivas por raices posteriores. Aqui tenemos una sinapsis donde hay nts de tipo
excitatorio: frecuentemente la acetilcolina. Es una sinapsis de tipo excitatorio que origina un
estimulo posinaptico de tipo excitatorio. Estas son las neuronas que originan firbas
eferentes, que emergen por raices anteriores, entonces aqui tenemos una neurona
internuncial inhibitoria que tiene como nt el GABA. Esto es lo que llamamos una inhibicion
presináptica, aqui debe liberarse GABA y aqui receptores para GABA a nivel de esa terminal
presináptica.

4.5
  El baclofeno actuaria fundamentalmente siendo agonista para receptores de GABA a nivel
de esta sinapsis. Aqui tenemos una neurona internuncial como neurotransmisor no es el
GABA si no es la glicina y origina un potencial postsinaptico de tipo inhibitorio. En ese caso
las benzodiacepinas estan promoviendo la actividad glicininergica a nivel de receptores en la
membrana posinaptica.

 Tizanidina
o Relajante muscular de accion central.
o Inhibe vias polisinapticas disminuyendo la liberaicon de nts de tipo excitatorio.
o Se comporta como un agonista de receptores alfa 2 presinapticos a nivel de la medula
espinal. Esto queire decir que va actuar sobre sinapsis donde el NTs es la noradrenalina.
o Se administra por la via oral.
o Metabolismo hepatico
o Se parece a carisoprodol debido a su excrecion a travez de la leche materna.
o Tiene un efecto analgésico propio.
o Por eso tampoco se vera asociada en la misma forma farmaceutica a un AINE.
o La suspension tambien tiene que hacerse de manera gradual y en eso se parece a
baclofeno. Tambien se recomiendo hacer esto.

 Dantroleno
o Aqui tenemos un ejemplo de un grupo muscular esqueletico para decir que vamos a
referirnos a que el medicamento actua a nivel periferico directamente sobre la fibra
muscular esqueletica.
o Administracion oral
o Absorcion irregular / baja bd.
o Metabolismo hepatico es lento
o Tiene una limitacion en su uso clinico: puede producir daño ene l hepatocito que
depende de la dosis.
o Hepatotoxicidad
o Ajuste de la dosis debe hacerse de manera individual y de acuerdo a la rta clinica.
o Si despues de 30 a 45 dias de su suso continuo no hay una buena rta por parte del
paciente debemos suspenderlo por que ya no vamos a tener ni vamos a producir
disminucion del tono muscular en cambio si aumentamos el riesgo de alteracion de la
funcion hepatica. Durante estos 30-45 dias debemos hacerle seguimiento al paciente con
pruebas de funcion hepatica.
o Suspenden en ausencia de eficacia clinica
o Mecanismo de accion

4.5
  Interfiere con la disposicion en la celula muscular de la materia prima para que
hayan los mecanismos de contraccion.
 Esa materia prima es el calcio.
 El calcio proviene de
 El exterior
 O puede liberarse de sus depositos endogenos que es el reticulo
sarcoplasmico, en el caso de la fibra muscular esqueletica la principal
fuente de calcio para la activacion de los sistemas de contraccion es el
reticulo sarcoplasmico.
 El dantroleno disminuye la liberacion de calcio de los depositos IC.

INICIO DEL DURACION V ½ (h)

EFECTO DEL EFECTO
(h)
Metocarbamol 30 ´ 4-6 2
Orfenadina 60 ´ 4-6 14
Carisoprodol 30 ´ 4-6 8
Tizanidina 60 ´ 8-10 5
Baclofeno 75 ´ 8 4
 Conclusioens
o Los de menor tiempo de latencia cuando se administra por a vía oral son los derivados
de la menfenesina: metocarbamol y carisoprodol.
o El de mayor tiempo de latencia comparativamente por la vía oral: es el baclofeno.
o Duracion del efecto: 4-6 horas para los tres primeros. En la clinica se administra cada 6 a
8 horas. Los de duracion del efecto entre 8-10 horas los vamosa adminstrar cada 12
horas.
 Rams

G. Int. SNC CV Sedacion  Fuerza muscular

Metocarbamol + ++ + + -
Carisoprodol + + - ++ -
Baclofeno + + + + ++
Diazepam - - - +++ ++
Dantroleno ++ + - + +++
Tizanidina - + + +
o Conclusiones
 Gastrointestinales: pueden inducir nausea, vómito, alguna sensacion de dolor
epigastrico, quien mayor las tiene es el dantroleno por que tiene la capacidad de
producir alteracion de la funcion hepática. NI el diacepam ni la tizanidina producen
estos efectos.
 SNC: mareo, vision borrosa, incordinacion muscular, no nos estamos refiriendo al
efecto de seacion por que en ese caso se lo ganaria el diacepam.

4.5
  Cardiovascular: son bastante estables, no modifican de manera importante la
actividad cardiovascular, a excepto del metocarbamol cuando se administra porvía
parenteral. Por que aqui estamos hablando de las vías de administracion oral.
 Sedacion: todos los relajantes musculares producen algun grado de sedacion,
elprimer puesto lo tienen las benzodiacepinas y en segundo lugar los derivados de la
menfenesina, mas el carisoprodol que el metocarbamol. El baclofeno, el dantroleno
y la tizadinida produce un discreto efecto de sedacion.
 Disminucion de la fuerza muscular: el que se lleva las palmas es el dantroleno
explicado por su mecanismo de accion. Y muchas veces la recuperacion desde la
fisioterapia se debe vercomprometida por la disminucion de la fuerza muscular.

Fármaco Dosis (mgrs)

Metocarbamol 750
Carisoprodol 150
Baclofeno 10
Diazepam 10
Tizanidina 2

o Conclusiones
 Comparacion de la potencia.
 El menos potente: metocarbamol
 El mas potente es la tizadinina
 Y son equipotentes el baclofeno y el diazepam.
 Indicaciones de uso clinico
o Manejo de espasmo muscular
 Tizadinina, metocarbamol, carisoprodol, orfenadina, ciclobenzaprina.
o Reducir el tono muscular en pacientes con espasticidad
 Tizanidina
 Baclofeno: adosis mayores que para espasmo.
 Datroleno.
 Diacepam.
 Relajante muscular y se utiliza basicamente en el manejo de la espasticidad
por que no en el espasmo? Por que la efectividad de las benzodiacepinas se
consigue en una dosis relativamente alta y producen marcada sedacion y
somnolencia, eso altera la capacidad cognitiva, la capacidad de
concentracion. Y la actividad habitual del os pacientes
 Los efectos del dantroleno como interfieren con la disponibilidad del calcio es más
efectivo para manejar las espasticidad. Lo hacen a nivel periférico.


4.5
4.5