BRONCODILATADORES

Dr(c) Christian Tapia Araya Farmacologa

Factores de riesgo que llevan al desarrollo de Asma

Factores Predisponentes
Atopia

Factores Contribuyentes

Factores Causales

Alergenos en casa

Alergenos externos Trabajos u oficios sensibilizantes

Polen Hongos

Acaros Domsticos Animales Alergenos Cucarachas Hongos

Infecciones Respiratorias Tamao pequeo al nacer Dieta Polucin del Aire Fumador
Pasivo Activo

En casa externos

Las dos fases del asma

METILXANTINAS

NEJM, VOL 334, No 21, May 23, 1996

MECANISMO DE ACCIN

Trevor T Hansel, New Drugs for Asthma, Allergy COPD,2001 pg 321

MECANISMO DE ACCIN
Inhibicin de fosfodiesterasas Antagonismo de los receptores de adenosina Efecto en la secrecin de catecolaminas Influencia en los iones de calcio Efectos inmunomodulatorios

FARMACODINAMIA
El efecto broncodilatador , antiinflamatorio e inmonomodulador ,ocurre con bajas concentraciones sricas (10 - 20 mg/mL) < 20 mg/mL: nuseas, irritabilidad, insomnio >20 mg/mL: convulsiones , encefalopata Sobredosis aguda asintomtica : < 100 mg

FARMACOCINTICA
Absorcin rpida Distribucin 40% se une a protenas plasmticas Atraviesa la BHE Eliminacin, metabolitos formados por el citocromo P450 t1/2 de eliminacin 3 - 16 horas

EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales SNC Metablicos Cardiovasculares

CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS

Receptor adrenrgico
1 2
3 1

Protena G
Gs Gs
Gs Gq Gq Gq, Gi/Go Gq Gi 1, 2, 3 Gi Gi/Go?

Ejs. efectores
Adenilato Ciclasa Canales de Ca++ L Adenilato Ciclasa
Adenilato Ciclasa Fosfolipasa C Fosfolipasa D Fosfolipasa A2 ? Canales de Ca++ Adenilato Ciclasa Canales de K+ Canales de Ca++ L y N PLC, PLA2

EFECTOS MEDIADOS POR DIFERENTES ADRENORECEPTORES

TEJIDO Msculo liso
Vasos sanguneos

Constriccin Constriccin Relajacin

(hiperpolarizacin)

Constriccin

Dilatacin Relajacin Relajacin

(no hiperpolariz)

Bronquios T.G.I. No esfnter Esfnter tero Vejiga Detrusor Esfnter Msculo ciliar Corazn
Msc Estriado

Contraccin Contraccin

Relajacin Relajacin Relajacin

Contraccin Relajacin (+) Frecuencia (+) Fuerza Glucogenlisis Liberacin de K+ Liplisis (-) Liberacin (-) Liberacin Liberac de K+ Agregacin (-) Histamina IP3 DAG AMPc AMPc AMPc (+) Liberacin
Secrec. amilasa

Hgado
Tejido Adiposo
Term nerviosas

Temblor Glucogenlisis

Adrenrgica Colinrgica
Glndula salival

Plaquetas Mastocitos 2 Mensajeros

Especificidad del receptor de los agonistas

Agonistas Noradrenalina +++ +++ ++ + Adrenalina ++ ++ +++ ++++ Isoprenalina - +++ +++ Fenilefrina ++ Metilnoradrenalina + +++ Clonidina - +++ Salbutamol + +++ Terbutalina + +++ Dobutamina - +++ +

AGONISTAS 2-ADRENERGICOS
A partir de la orciprenalina, en la que se apreciaba mayor actividad 2 que 1, se ha introducido un gran nmero de productos con gran selectividad por los receptores 2; muchos de ellos, adems, se pueden administrar por va inhalatoria (aerosol y cmaras de inhalacin), con lo que se incrementa an ms la seleccin de la accin broncodilatadora. A pesar de ello, con dosis altas o en administracin parenteral llegan a producir palpitaciones y taquicardia

SALBUTAMOL (Albuterol)

Agonista 2 selectivo.

Tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas de las vas respiratorias y broncoespasmo. Es eficaz por va oral o inhalatoria. Inhalado produce broncodilatacin en 15; sus efectos persisten por tres a cuatro horas. Sus efectos CV considerablemente ms dbiles que los del isoproter. En el tratamiento del asma: Activan receptores pulmonares que relajan el msculo liso bronquial Disminuyen la resistencia de las vas respiratorias Suprimir la descarga de leucotrienos e histamina desde los mastocitos Fomentan la funcin mucociliar Disminuyen la permeabilidad microvascular Posiblemente inhiben a la fosfolipasa A2. Efectos Adversos Temblor del msculo estriado ( 2); Inquietud, aprensin, ansiedad, leve taquicardia

 Fenoterol y la terbutalina, a dosis equipotentes, presentan similar accin broncodilatadora que salbutamol Fenoterol es ms potente que el salbutamol y la terbutalina, por lo que incrementos excesivos pueden originar ms efectos secundarios Terbutalina provoca menos efectos adversos que el salbutamol.

 Formoterol y el salmeterol son agonistas 2adrenrgicos que tienen una duracin de efectos prolongada hasta 12 horas. Procaterol oral presenta un efecto particularmente prolongado que puede alcanzar las 8-12 horas. Otros estimulantes -adrenrgicos con actividad preferente de tipo 2 son bitolterol, tulobuterol y el clembuterol. El bitolterol es un profrmaco que por efecto de las esterasas pulmonares pasa a colterol, un frmaco con estructura de catecolamina y efectos selectivos . El clembuterol es un frmaco muy similar al salbutamol en cuanto a efecto y eficacia clnica.

Efectos adversos: Hiperglicemia, Hipopotasemia, PAM cambios ligeros, Taquicardia, Aumento de secrecin de renina. Disminuye excrecin de Na+, Ca++ y agua por los riones.

Contraindicaciones: Cardiopatas, Diabetes en el gestante.

Leucotrienos Principales mediadores de la inflamacin alrgica

Leukotrienes mimick most processes relevant to Asthma

Increased Mucus Secretion Decreased Mucus Transport

Cationic Proteins (Epithelial Cell Damage)

Airway Epithelium Increased Release of Tachykinins

Sensory C Fibres

Blood Vessel

Cysteinyl Leukotrienes
Smooth Muscle

Edema

Contraction and Proliferation

Eosinophils

Adapted from Hay DWP, Torphy TJ, Undem BJ Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995

Modificadores de los Leucotrienos

Antagonistas del receptor cys-LT1:
- Montelukast - Pranlukast - Zafirlucast

Inhibidores de la 5-lipo-oxigenasa :
Inhiben la formacin de Cys-LTs, LTB4 y LTA4 - Zileuton: -Vida media corta - Requiere monitoreo de enzimas hepticas

Modificadores de los Leucotrienos

Acciones
-Broncodilatacion - Tericamente - edema microvascular - produccin de moco - migracin de clulas inflamatorias -Terapia coadyuvante en casos moderados a severos -No proporciona control adecuado como monoterapia en adultos - 50% de exacerbaciones con los antagonistas - Variabilidad de respuesta clnica - Responde o no responde

Modificadores de los Leucotrienos

Aspectos cinticos
Todos son administrados por va oral -Zafirlucast Metabolismo heptico Origina metabolito activo Vida media 10 horas Montelukast Metabolismo heptico Vida media 6 horas Zileuton Metabolismo heptico Origina metabolito activo
Vida media 2,5 horas

Modificadores de los leucotrienos

RAM: - Eosinofilia sistmica - Vasculitis eosinofilica asociada a disminucin de los esteroides - Zileuton aumenta enzimas hepticas

Estabilizadores de los Mastocitos

Cromoglicato sdico Nedocromilo Ketotifeno Estos frmacos no tienen efecto broncodilatador

- Su accin antiasmtica es preventiva - Profilaxis del asma inducida por ejercicio, alrgica y en nios

Glucocorticoides

Corticosteroides Adrenales

Acciones Antiinflamatorias del Cortisol

Funciones clulas fagocticas (pirgenos, elastasas, colagenasas)

Reduce el edema Permeabilidad capilar vasoconstriccin arteriolar

Bloqueo de histamina

Glucocorticoides
Dosis fisiolgicas
(transporte plasmtico transcortina carrier de alta afinidad y baja capacidad) a) Incremento almacenamiento de glicgeno heptico b) Incremento de la gluconeognesis c) Incremento de la liplisis d) efectos SNC, incluyendo euforia

e) Mantenimiento de la funcin cardiovascular por potenciacin de la adrenalina

f) Incremento de la sntesis de hemoglobina, aumentando los glbulos rojos.

Glucocorticoides
Dosis Farmacolgicas
(transporte plasmtico albmina carrier de baja afinidad y alta capacidad)
a) Efectos Antiinflamatorios y antialrgicos i) Suprimen la migracin de leucocitos. ii) Estabiliza las membranas de los lisosomas. iii) Reduce la actividad de los fibroblastos, lo que est involucrado en la reparacin de las reas inflamadas. iv) Revierte la permeabilidad de los capilares. v) Suprime la respuesta inmune por inhibicin de la sntesis de anticuerpos.

b) Inhiben el crecimiento y divisin celular.

Membrana de Fosfolpidos
Estmulo

Fosfolipasas
Glucocorticoides

Acido Araquidnico 5-lipooxigenasa Ciclooxigenasa AINES 5-HPETE PGG2

Leucotrieno A4

PGH
2

Leucotrienos

Tromboxanos

Prostaciclina

Aplicaciones teraputicas Enfermedades Respiratorias

Asma Bronquial Tuberculosis Fulminante o diseminada Neumonitis por aspiracin Sndrome de distress respiratorio neonatal

Usos Farmacolgicos de los GC

Enfermedades hepticas
Hepatitis Crnica activa Necrosis heptica Sub aguda

Hepatitis alcohlica

Enfermedades Miscelneas
Shock Sptico

Hipercalcemia
Transplante de rganos Anemia Hemoltica

Esclerosis Mltiple
Edema Cerebral

GC :

accin corta Accin intermedia Accin larga Mineralocorticoides

Caractersticas Farmacocinticas de algunos GC

Complicaciones de las terapias con Glucocorticoides

Msculo esquelticos
Necrosis asptica del Hueso Osteoporosis Miopatas

Sistema Nervioso Central

Problemas Siquitricos Problemas Pseudo motores

Oftalmolgicos
Glaucoma Cataratas

Inmunolgicas
Disminucin respuesta inmune Infeccin

Cardiovascular/Renal
Hipertensin Retensin Na+ y Agua Edema Alcalosis Hipocalmica

Metablicas
Hiperglicemia Hiperlipidemia Obesidad centrpeta

Endocrinas
Falla Crecimiento Amenorrea Secundaria Supresin Eje HipotlamoHipfisis -Adrenal

Gastrointestinales
Ulcera Pptica Hemorragias Pancreatitis

Estudio Personal
Antagonistas muscarnicos
Ipatropio, Bromuro de Oxitropio Tiotropio