Farmacología II. Teresa y Natalia

2019-2020
Farmacología II
Teresa Sánchez López
Natalia Villoldo Fernández
3º Medicina UAM
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Farmacología II - 3º Medicina UAM Teresa Sánchez y Natalia Villoldo
ÍNDICE
• T1. Fármacos antiulcerosos…………………………………………………………………………………pág 3
• T2. Farmacología de la motilidad intestinal y del vómito……………………………….….pág 13
• T3. Farmacología del aparato respiratorio…………………………………………………………pág 21
• T4. Fármacos antidiabéticos I. Insulinas…………………………………………………………….pág 31
• T5. Fármacos antidiabéticos II. Hipoglucemiantes orales…………………………………..pág 43
• T6. Fármacos hipolipemiantes…………………………………………………………………………..pág 51
• T7. Farmacología del sistema renina-angiotensina-aldosterona………………………..pág 65
• T8. Fármacos vasodilatadores……………………………………………………………………………pág 83
• T9. Fármacos antiarrítmicos………………………………………………………………………………pág 93
• T10. Fármacos inotrópicos………………………………………………………………………………pág 105
• T11. Fármacos diuréticos………………………………………………………………………………...pág 117
• T12. Fármacos antianémicos……………………………………………………………………………pág 125
• T13. Farmacología de la coagulación……………………………………………………………….pág 135
• T14. Farmacología del eje hipotálamo-hipofisario, tiroides y útero………………….pág 149
• T15. Estrógenos y progestágenos…………………………………………………………………….pág 163
• T16. Farmacología urogenital. Andrógenos y anabolizantes…………………………….pág 173
• T17. Fármacos que regulan el metabolismo óseo…………………………………………….pág 185
• T18-19. Antibióticos betalactámicos………………………………………………………………..pág 197
• T20-21. Antibióticos inhibidores de la síntesis de proteínas y otros…………………..pág 219
• T22. Sulfamidas y quinolonas…………………………………………………………………………..pág 241
• T23. Fármacos antifúngicos……………………………………………………………………………..pág 251
• T24. Tratamiento de la tuberculosis, MAC y lepra……………………………………………pág 267
• T25. Fármacos antiparasitarios………………………………………………………………………..pág 283
• T26-27. Fármacos antivirales……………………………………………………………………………pág 297
• T28. Fármacos antineoplásicos I: citostáticos……………………………………………………pág 319
• T29. Fármacos antineoplásicos II: fármacos biológicos…………………………………….pág 333
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T1. Fármacos antiulcerosos

(Dra. Manuela García López)
Los fármacos antiulcerosos están relacionados con procesos de hipersecreción ácida como:
esofagitis, gastritis, úlcera péptica, hernia de hiato… Una úlcera gastroduodenal es la pérdida de
sustancia mucosa que puede extenderse a submucosa e incluso capa muscular. Afecta a aquellas zonas
del aparato digestivo donde existe hipersecreción gástrica (estómago y primera porción del duodeno).
1. Secreción ácida
La patología relacionada con la secreción ácida ocurre debido a un disbalance entre:
- Factores agresivos:
o Acido (HCl)
o Pepsina. Induce secreción de HCl.
o AINEs. Inhiben COX-1 alterando la síntesis de PGs.
o Bilis
o Alcohol
o Helicobacter pylori
- Factores protectores:
o Bicarbonato: neutraliza el ácido.
o Moco: protección de la mucosa.
o Prostaglandinas: induce la producción de bicarbonato y moco.
El jugo gástrico está formado por una serie de secreciones exocrinas, secretadas por 3 tipos de
células:
- Células parietales u oxínticas: ácido clorhídrico y factor intrínseco

- Células secretoras: moco
- Células peptídicas o principales: pepsinógeno (que se activa por el HCl y se convierte en
pepsina).
La célula parietal secreta HCl gracias a una bomba ATPasa que introduce K+ en la célula y expulsa
H+. Esta está acoplada a otra bomba que saca Cl- y K+. Así se consigue que el pH del jugo gástrico se
muy bajo, en torno a 0,8.
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Existen 3 tipos principales de estimulantes fisiológicos de la secreción ácida:
- Vía neuroendocrina: el neurotransmisor acetilcolina es liberado por las terminaciones

nerviosas que inervan los plexos mientéricos y actúa sobre receptores M3 en la célula parietal.
- Vía hormonal: la hormona gastrina es secretada por las células mucosas del antro
gastroduodenal a la sangre (sistema portal), llegando así hasta los receptores CCK2 de las
células parietales.
- Vía paracrina: la histamina es liberada como hormona local por los mastocitos y células
enterocromafin-like adyacentes y se une a receptores H2 en células parietales.
No debemos olvidar que a nivel de las células mucosas principalmente (aunque también en las
parietales) existen receptores para las prostaglandinas (PGE 2, PGI2) que activan la secreción de moco
y bicarbonato e inhiben la secreción de HCl.
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2. Fármacos antiulcerosos
Los tratamientos se basan en 2 mecanismos: inhibir la secreción de HCl o una vez liberado,
neutralizarlo.
- Anti H2: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina. Inhiben secreción ácida.
- Prostaglandinas (análogo de PGE1): misoprostol. Activan la liberación de moco y bicarbonato.
- Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, Lansoprazol, pantoprazol. Inhiben la
secreción ácida.
- Antiácidos: hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato sódico, almagato,
magaldrato. Neutraliza el ácido que ya ha sido liberado.
- Protectores de la mucosa: sucralfato, sales de bismuto y prostaglandinas.
a) Antihistamínicos H2
Son: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina.

Fueron introducidos por Sir James Black (Premio Nobel de Medicina, 1988), quien experimentó con
modificaciones estructurales para crear fármaco que bloquease específicamente los receptores H2.
• Acciones
- Bloquean de forma competitiva H2 en células parietales.
- Inhiben secreción gástrica de ácido en condiciones basales o en respuesta a estímulos (físico y
químicos).
- Disminuye la actividad de pepsina disminuyendo la secreción de pepsinógeno.
- Disminuye la secreción de factor intrínseco, pero no afecta a la absorción de vit B12.
> La eficacia para inhibir la secreción ácida es similar para todos ellos.
> En cuanto a la potencia (afinidad): cimetidina < ranitidina=nizatidina <famotidina
• Farmacocinética
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• Interacciones
- Relacionadas con el CYP
o Cimetidina: se fija al CYP-450 y lo inhibe. Puede incrementar la actividad de otros
medicamentos como: anticoagulantes orales, benzodiacepinas, propranolol,
nifedipino y fenitoína.
o Ranitidina: la afinidad por el CYP-450 es entre 5-10 veces menor que la de la
cimetidina.
o Famotidina y nizatidina no se unen al citocromo P-450.
- No relacionadas con el CYP

o Fenobarbital: acelera el metabolismo de la cimetidina, reduciendo su
biodisponibilidad y su vida media.
o Antiácidos: obstaculizan la absorción (reduciendo su biodisponibilidad en un 30-40%)
• Efectos secundarios
Son escasos, aumentan con tratamientos a dosis elevadas o prolongados:
- Comunes al grupo: flatulencia, diarrea, vértigo, alergias, fiebre, mialgias, nefritis intersticial
(poco frecuente), aumento de la creatinina y transaminasas.
o Pueden atravesar la BHE, por lo que pueden provocar síntomas centrales como
confusión metal, agitación y convulsiones.
o Efectos rebote: ante la inhibición de la secreción de ácido, el organismo intenta
combatirlo aumentando mecanismos como la gastrina o la pepsina. Hay que tener
cuidado y no retirar el fármaco de golpe.
o Tolerancia: ante un tratamiento crónico deberemos ir aumentando la dosis para
conseguir el efecto deseado.
- Específicos
o Cimetidina: antiandrogénicos (ginecomastia, galactorrea, impotencia), inhibición de
CYP450, anemias, neutropenias, trombocitopenias, arritmias.
o Famotidina: artralgias, debilidad muscular, mialgias.
o Nizatidina: sudoración, urticaria, hiperuricemia, dermatitis, urticaria, taquicardia o
bradicardia
o Ranitidina: cefalea, ginecomastia, mielosupresión, hepatitis.
• Indicaciones terapéuticas
- Úlcera gástrica
- Úlcera duodenal
- Reflujo esofágico
- Prevención de gastropatía por AINEs
- Hernia de hiato
- Úlcera por estrés en pacientes quirúrgicos o inmovilizados durante mucho tiempo
- Síndrome de Zollinger Ellison (tumor secretor de gastrina)
• Precauciones
- Ajustar dosis en pacientes con insuficiencia renal (eliminación renal)
- Suspensión del Tº de forma paulatina, para evitar el efecto rebote o recaída.
- No administrar en el embarazo o lactancia.
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- Puede haber hipersensibilidad cruzada: si existe hipersensibilidad para un antihistamínico es

probable que también exista para el resto de los antihistamínicos.
- Ranitidina puede potenciar los efectos tóxicos del paracetamol (hepatotoxicidad)
b) Inhibidores de la bomba de protones
Son los más utilizados en la actualidad. Su diana es la bomba de protones de la célula parietal. Se
llaman en conjunto prazoles: omeprazol, esomeprazol (enantiómero S del omeprazol), Lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol. Inhiben la secreción de ácido basal e inducida. Además, el omeprazol y
lansoprazol poseen actividad anti-Helicobacter pylori.
• Mecanismo de acción
Son profármacos. Son bases débiles que se activan por el pH acido formando los sulfonamidos.
Inhiben de forma selectiva e irreversible la bomba de protones. La vida media de bomba es de unas
18h. Aunque su vida media farmacocinética (1h y media aprox) sea muy corta, su acción sobre la
inhibición de la secreción ácida perdura mucho más debido a esa inhibición irreversible (se tiene que
volver a sintetizar). Tras interrumpir el Tº se necesitan unos 3 días para recuperar los valores normales.
Esto tiene como consecuencia que no haya efecto rebote.
Se unen mucho a proteínas, hay que tenerlo en cuenta si damos otros medicamentos a la vez.
• Acciones farmacológicas
- Aceleran cicatrización de las úlceras duodenales
o A las 2 semanas: 50-70%
o A las 4 semanas: 95%
- No afecta a la liberación de FI (está en duda ya que hay respuestas opuestas en distintos
estudios).
- Reduce parcialmente la liberación de pepsina.
- Aumentan los niveles de gastrina en Tª crónico.
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- Generales: aumento de transaminasas en efectos prolongados (¡controlar!), cefaleas,
flatulencia, diarreas, estreñimiento, dolor abdominal, prurito y/o erupciones, alergias,
confusión mental, mareos, insomnio, parestesias (escasos), vértigo.
- Efectos específicos:
o Lansoprazol: aumento de eosinófilos, aumentos poco frecuentes de triglicéridos,
enzimas hepáticos y K+, aumento de gastrinemia.
o Omeprazol: artralgias, debilidad muscular y mialgias.
o Pantoprazol: edemas periféricos, fiebre, mialgia, depresiones, aumento de
triglicéridos.
o Esomeprazol: sudoración, edemas periféricos, visión borrosa, alteraciones del gusto.
o Rabeprazol: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia.
• Dosificación oral
Según el fármaco la dosis será distinta:
- Omeprazol
o 20mg/día: úlcera duodenal, úlcera gástrica, esofagitis por reflujo, pacientes que no
toleran o no responden a antiH2.
o 60-70mg/día: Sdme. Zollinger Ellison
- Lansoprazol: 30 mg/día/4 semanas
- Pantoprazol: 20mg/día/4 semanas.
• Precauciones
- Antes de iniciar el tratamiento descartar proceso maligno. En duodeno suele ser una úlcera,
pero en estómago, sí es importante el diagnostico diferencial.
- Vigilar enzimas hepáticas con Lansoprazol (no emplear en insuficiencia hepática o renal).
- No administrar a niños de forma prolongada. Hay excepciones, hay niños tratados desde el
nacimiento porque el beneficio/riesgo es favorable.
- Se recomienda no usar durante el primer semestre de gestación, aunque no tienen efectos
teratógenos. Pasa lo mismo que con los niños, hay que valorar riesgo/beneficio.
- No se recomienda usar durante la lactancia.
• Indicaciones terapéuticas. Las mismas que los anti-H2 + tratamiento H. pylori.
c) Antiácidos
Tant IBP como anti-H2 inhibían la secreción del ácido, sin embargo, estos actúan neutralizando el
ácido ya secretado. Por tanto, se trata de un tratamiento sintomático que alivia los dolores gástricos
secundarios a la hiperclorhidria.
- Indicaciones: dispepsia y alivio sintomático de reflujo esofágico.

- Objetivo: neutralizar el HCl en el estómago.
- Composición: una base más o menos débil (Na, Ca, Mg, Al) con un ácido más o menos débil
(salicilatos, carbonatos).
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Para que ejerzan su acción se requiere la presencia permanente del compuesto en el estómago, de
ahí que el efecto de una dosis sea pasajero. La capacidad neutralizante difiere de una sal a otra, se
mide en mEq de Cl neutralizado por 1g o 1 ml de compuesto. La relación es:
- Carbonato cálcico: 11
- Hidróxido de Magnesio: 8,5
- Trisilicato magnésico: 1
- Carbonato sódico de dihidroxialuminio: 0,26
- Hidróxido de aluminio: 0,07.
Por tanto, la eficacia antiácida depende de su composición.
Se pueden clasificar en:
- Absorbibles o sistémicos: pueden pasar al torrente sanguíneo y producir efectos secundarios:

o Bicarbonato sódico: alcalosis, hipernatremia
o Carbonato cálcico: tiene un efecto rápido y prolongado. Una pequeña cantidad puede
absorberse y producir alcalosis, estreñimiento (astringente), hipercalcemia,
nefrolitiasis…
- No absorbibles:
o Sales de aluminio: hidróxido de Al > Al(OH)3 + 3HCl --------- Cl2Al + H2O
▪ Lento y poco potente
▪ El Al reacciona con proteínas de la mucosa intestinal: efecto astringente
▪ Impide la absorción de fosfatos de la dieta: hipofosfatemia.
o Sales de magnesio: hidróxido de Mg > Mg(OH)2 + 2HCl --------- Cl2Mg + H2O
▪ Efecto rápido
▪ No se absorben, por tanto, el ion Mg en el lumen retiene agua: diarrea.
Algunos laxantes tienen magnesio.
o Sales de aluminio + magnesio:
▪ Magaldrato: complejo hidroxi-magnesio aluminado
▪ Almagato: derivado hidroxi-carbonato hidratado de AI y Mg
d) Protectores de la mucosa gástrica

Son sustancias que favorecen la liberación de factores protectores.
• Sucralfato: complejo de hidróxido de aluminio + sacarosa sulfatada.

- Mecanismo de acción:
o A pH ácido se polimeriza formando una pasta viscosa que protege mucosa (efecto
físico)
o Estimula la producción de PG.
o Estimula la secreción de moco y bicarbonato.
- Interacciones:
o Reduce la absorción: fluoroquinolonas, teofilina, tetraciclinas, digoxina, amitriptilina.
o Antiácidos: reducen su eficacia.
- Efecto indeseado: estreñimiento (3-4%)
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• Sales de bismuto: subcitrato de bismuto coloidal

- Se utiliza en la terapia erradicadora del H. pylori por:
o Efecto tóxico sobre el bacilo
o Previene su adherencia a la mucosa
o Inhibe las enzimas proteolíticas del bacilo
- Efecto protector de la mucosa:
o Cubre la base de la úlcera
o Absorbe la pepsina
o Aumenta la síntesis de PG locales
o Estimula la secreción de bicarbonato
- Farmacocinética: se absorbe poco por vía oral, pero si la excreción renal es insuficiente se
puede acumular y producir encefalopatía.
- Efectos indeseados: náuseas, vómitos, tiñe de negro la lengua y las heces (¡avisar al paciente
para que no se asuste!)
• Misoprostol: análogo estable de la PGE1

o Inhibe la secreción ácida basal e inducida
o Aumenta la secreción de moco y bicarbonato
- Efectos indeseados: diarrea y calambres abdominales (puede producir contracciones uterinas
que lleven al aborto).
3. Infección por Helicobacter Pylori

El Helicobacter Pylori es un bacilo G- descubierto por los australianos Barry Marshall y Robin Warren
en el año 1982. Ganaron el Premio Nobel de Medicina en 2005 por el descubrimiento de esta bacteria
y su relación con la gastritis y la úlcera péptica.
Su presencia en el antro del estómago provoca inflamación de la mucosa (gastritis) y úlcera péptica
(que puede perforarse y sangrar).
a) Mecanismo de acción
- Mayor concentración de amoniaco en el moco gástrico x4. Disminuye la viscosidad del moco y
la mucosa se hace más vulnerable al efecto del ácido.
- Elevación anormal de la gastrina: la gastrinemia basal aumenta en un 50% y la postprandial en
un 100%.
b) Significado clínico de la infección por H. pylori

- Incrementa el riesgo de ulcera péptica y cáncer gástrico
- Se relaciona con:
o Dispepsia funcional idiopática.
o Deficiencia de hierro inexplicable.
o Trombocitopenia púrpura idiopática.
o Linfoma linfoide asociado a la mucosa gástrica.
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- Se evidencia un aumento progresivo de la resistencia a antibióticos. Las guías clínicas apoyan

una cuádruple terapia de 14 días frente a la triple convencional basada en la claritromicina.
c) Tratamiento
Existen protocolos variables según la institución sanitaria que los aplica, pero todas ellas se centran
en:
- Disminución de la hipersecreción ácida mediante un antiH2 o IBP.

- Eliminación de la bacteria mediante varios antibióticos.
El tratamiento suele durar entre 7 o 14 días (aunque para asegurarnos de su efectividad se

recomienda administrarlo al menos 14 días).
¿A quién tratamos?
El Consenso Europeo recomienda diagnosticar y erradicar el H. Pylori en los siguientes casos:
- Enfermedad ulcerosa péptica

- Ulcera péptica sangrante
- Linfomas gástricos tipo MALT de bajo grado
- Gastritis graves
- Después de resección de cáncer gástrico
Debido a mutaciones, el H. pylori está adquiriendo resistencias a algunos medicamentos (debido en

gran parte al mal uso de antibióticos). Esta bacteria supone un problema muy grave, sobre todo en
países con escaso desarrollo económico y con deficiencias sanitarias, donde existe una prevalencia de
infección del 80% (lo que implica un alta tasa de gastritis, ulceras y carcinoma gástrico). Actualmente
se están intentando desarrollar vacunas (preventivas y curativas) para erradicar este germen, lo cual
es un gran reto debido a las ya mencionadas mutaciones.
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T2. Motilidad intestinal y vómito

1. Fármacos que modifican la motilidad intestinal

- Aumentan motilidad intestinal: laxantes
o Formadores de masa. Aumentan volumen de residuos.
o Osmóticos. Aumentan el contenido de agua.
o Irritantes o estimulantes por contacto (más activos, más potentes y rápidos).
Aumentan la motilidad y secreción.
- Antidiarreicos
o Inhibidores de motilidad GI: derivados opioides
o Modificadores del transporte hidroelectrolítico
o Adsorbentes
a) Laxantes
Hablamos de estreñimiento cuando hay menos de 3-5 defecaciones por semana con una dieta en
residuos, siendo el peso de la defecación inferior a 35 mg/ día por término medio.
• Formadores de Masa - Metilcelulosa

Son polímeros de polisacáridos que no se destruyen por los procesos - Esterculina
habituales de digestión. Aumentan la masa al retener agua, que distiende el - Agar
intestino y estimula el peristaltismo. Tardan varios días en ejercer su efecto, son - Salvado
más moduladores del tránsito intestinal que laxantes rápidos. Tienen pocos - Cáscara de
efectos secundarios. ispaghula
• Osmóticos
➢ Sales de Magnesio y de Sodio Sulfato Magnésico
- Atraen agua y sales hacia la luz intestinal de forma osmótica (puesto que se absorben poco) -
> aumento de líquido a nivel intestinal -> peristaltismo y paso del contenido desde el intestino
delgado al colón -> aumento anormal del volumen en el colón produce distensión y evacuación
de heces.
- Administración vía oral o rectal (enema tiene una acción más rápida).
- Acción rápida e intensa a nivel de todo el tracto GI.
- Ejercen efecto rápido (1 hora después aprox).
- Efectos secundarios: calambres abdominales (es común a todos los laxantes).
➢ Derivados de azúcares
- Son poco solubles y llegan al colon -> bacterias - Lactulosa = galactosa + fructosa
de colon los hidrolizan formando: ácidos - Sorbitol = polialcohol de sorbosa
grasos de cadena corta, CO2 y H2.
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Principalmente, el CO2 -> reduce pH -> peristaltismo -> evacuación por estimulación de la
pared intestinal.
- Administración vía oral o enema.
- Más lentos: tardan varios días en ejercer efecto.
- Actúan de forma secundaria como laxantes osmóticos.
- Efectos secundarios: flatulencia (por el CO2), dolor cólico, molestias abdominales…
- Desarrollo de tolerancia: es bastante común a todos los laxantes, se da en personas que, por
ejemplo, lo usan para perder peso.
• Irritantes o estimulantes por contacto

- Mecanismo: Inhibición de absorción de agua y electrolitos.
➢ Derivados Antraquinónicos: Ruibarbo, sena, cáscara sagrada.

- Actúan en el colon.
- Tardan 6-8 horas en actuar, por ser los más activos.
➢ Derivados de difenilmetano: Bisacodilo.

- Actúan en el intestino grueso -> acumulación de agua.
- Vía oral: 10-12 horas.
- Vía rectal 1 hora.
➢ Aceite de ricino
- Actúa en el intestino delgado.
- Latencia de 1-3 horas.
Los laxantes irritantes:
- Son los más activos

- Sensibilidad individual: cada uno respondemos de forma distinta.
- Administración oral o rectal.
- Efectos secundarios: dolor cólico y alteraciones hidroelectrolíticas (característico por su
mecanismo de acción)
➢ Indicaciones de los laxantes

- Enfermos encamados durante mucho tiempo (se produce atrofia de la musculatura, incluida
la intestinal).
- Enfermos que deben evitar realizar esfuerzos defecatorios (coronarios, cerebrovasculares).
- Enfermos en los que la defecación aumenta el dolor (fístulas o fisuras anales).
- Preparación a intervenciones y exploraciones digestivas (limpiar intestino grueso pre-
operación intestinal, antes de una colonoscopia).
- Medicamentos astringentes (opioides, anticolinérgicos).
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b) Antidiarreicos
Los mecanismos implicados en la diarrea (eliminación frecuente de heces líquidas) son:
- Disminución de absorción de líquidos.

- Aumento de pérdida de electrolitos.
- Aumento de secreción.
- Aumento de motilidad GI.
Las estrategias para tratamiento de diarrea:
1º ) Dieta especial o no ingerir alimentos y restablecer las alteraciones hidroelectrolíticas.
2º) (Si procede por persistencia) Deprimir farmacológicamente la motilidad intestinal. No usar en:
o Diarrea sencilla
o Origen infeccioso (diarrea ayuda a eliminar agente infeccioso)
o Íleo paralítico
• Inhibidores de motilidad GI: Opioides y derivados - Codeína

- Mecanismo de acción de opioides: - Loperamida (Fortasec)
o Aumento del tono intestinal. - Difenoxilato
o Disminución de la actividad propulsora.
o Favorece la contracción de los esfínteres pilórico, ileocólico y anal.
- Efectos secundarios: estreñimiento, íleo paralítico, calambres intestinales, vértigo y

somnolencia.
*No usar en niños!!!
• Modificadores del transporte hidroelectrolítico (disminución de secreciones)
➢ Subsalicilato de Bismuto
- Indicaciones: diarrea del viajero y tratamiento del H.pylori.
o Disminuye secreción de líquido en el intestino, el componente de salicilato inhibe la
síntesis de PG.
o Acción antiinflamatoria (salicilato) y bactericida (bismuto).
- Efectos secundarios: hemorragias GI (por salicilato, igual que AAS), reacciones alérgicas,
ennegrecimiento de la lengua y las heces.
➢ Octeotrida
- Análogo de somatostatina de acción prolongada; vida media = 90 min.
- Disminuye la secreción GI.
- Mecanismo:
o Inhibición de la secreción de ácido y pepsinógeno.
o Inhibición de la secreción de líquidos y bicarbonato.
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o Disminución de la contracción del músculo liso.

o Vasoconstricción de la circulación esplácnica.
- Administración vía parenteral (subcutánea o intravenosa). Es un péptido (como la insulina), no
se puede administrar vía oral.
- Indicaciones:
o Diarrea refractaria (SIDA).
o Tumores endocrinos.
➢ Racecodotril (Acetorphan)
- Inhibidor selectivo de encefalinasa plasmática, reduciendo la hipersecreción de agua y
electrolitos a la luz intestinal, sin afectar a la motilidad intestinal. Se trata de un antisecretor
puro.
- Administración oral; no atraviesa la BHE.
* Encefalinasa. “Peptidasa de membrana responsable de la degradación de las encefalinas. Su efecto

inhibidor sobre la encefalinasa se traduce a nivel de la mucosa intestinal en un efecto mantenido de las
encefalinas sobre los receptores opioides de tipo delta, implicados en la regulación de la reabsorción
intestinal de agua y de electrolitos”.
- Usos:
o Diarrea aguda del lactante > 3 meses.
o Niños y adultos cuando las medidas habituales son insuficientes para controlar el
cuadro.
o Se utiliza bastante en pediatría.
- Contraindicación: diarrea enteroinvasiva.
• Adsorbentes
- Adsorben sustancias tóxicas e impiden que actúen sobre la - Carbón activado
mucosa. Son resinas de intercambio iónico (colestiramina): fijan - Colestiramina
las sales biliares y evitan su acción irritante en el colon.
2. Fármacos del vómito

El vómito es un acto reflejo que implica la expulsión del contenido gástrico. Se puede desencadenar
por estímulos a nivel:
- Periférico: estimulación del istmo de las fauces, irritación tóxica, medicamentos.

- Central: meningitis, tumor, excitación del centro del vómito (no cede al dejar de comer).
Farmacológicamente es más fácil controlar el vómito que las náuseas.
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❖ Control del vómito
Se ejerce en el SNC (bulbo):
- Centro del vómito: formación reticular lateral, detrás de BHE.

- Zona quimiorreceptora “gatillo”: área postrema (sí está en contacto con la sangre).
- Neurotransmisores implicados:
o Acetilcolina - AchM
o Histamina – H1
o Serotonina – 5HT3
o Dopamina – D2
o Neurokinina 1 (NK1) o Sustancia P – NK1
- Estímulos: cinetosis, estímulo de faringe y estómago, toxinas endógenas, fármacos, dolor,
imágenes y olores repulsivos, factores emocionales.
- ZQR o zona quimiorreceptora tiene receptores: D2, 5-HT3, NK1.

- Centro del vómito tiene receptores: AchM, NK1.
a) Fármacos antieméticos
• Antagonistas Dopaminérgicos D2
➢ Metoclopramida (Primperán)
- Mecanismo de acción: a dosis bajas bloquea D2, pero si aumentamos la dosis también inhibe
los 5-HT3 -> muy útil para bloquear vómitos secundarios a citostáticos de quimioterapia. Es un
antipsicótico que se utiliza más con efecto antiemético que como antipsicótico; a diferencia
de la domperidona sí que atraviesa la BHE.
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- Indicaciones:
o Fármacos no citotóxicos.
o Asociados a migraña.
o Embarazo.
o Procesos digestivos agudos.
o Postoperatorio.
o A dosis elevadas -> vómitos secundarios a citostáticos.
- Efectos secundarios: aumento de prolactina (ginecomastia, galactorrea), trastornos del
movimiento, astenia, sedación, diarrea.
➢ Domperidona (Motilium)
- Mecanismo de acción: inhibe receptores D2 de la zona postrema y no atraviesa BHE, por lo
que puede administrarse a:
o Pacientes con tratamiento neuroléptico o antiparkinsoniano.
o Niños, jóvenes o ancianos que son personas más susceptibles de desencadenar
movimientos extrapiramidales discinéticos (que pueden ser producidos por la
metoclopramida).
- Indicaciones:
o Vómitos secundarios a uremia, migraña, postoperatorio, dispepsias.
o Vómitos secundarios a citostáticos: eficacia similar a metoclopramida.
➢ Neurolépticos
❖ Fenotiazinas
- Atraviesan la BHE
- Inhibición de: D2, H1 y receptores muscarínicos.
- Eficacia similar a la metoclopramida frente al vómito por citostáticos.
❖ Haloperidol
- Atraviesa BHE
- Inhibición de D2.
- A dosis elevadas: eficacia similar a metoclopramida frente a vómito por citostáticos.
• Antagonistas 5-HT3 (SETRONES) - Ondansetrón

Son un grupo de fármacos que ha supuesto una revolución en la mejora - Granisetrón
de la calidad de vida de pacientes tratados con quimioterapia. - Tropisetrón
- Indicaciones:
o Vómitos por citostáticos, como cisplatino.
▪ Fase aguda: después de la quimioterapia. Se administra 15 min antes de
quimio por IV o 1-2 horas antes por vía oral.
▪ Vómitos diferidos: en los días siguientes a la quimioterapia. Se administra vía
oral 5-6 días solos o en combinación con corticoides.
o Prurito colestásico o urémico.
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o Hiperémesis gravídica (náuseas y vómitos durante el embarazo).

o Post-radioterapia.
o Vómitos postoperatorio o por dosis tóxicas de fármacos.
- Reacciones adversas: cefaleas (15%), mareo, vértigo, sensación de fatiga, aturdimiento.
• Otros
➢ Glucocorticoides: Metilprednisolona
En sí no tienen efecto antiemético, pero sí hay evidencias de que potencian los efectos de los
antieméticos.
➢ Cannabinoides sintéticos: Nabilona

- Vómitos por citostáticos. Aunque no se usan mucho, por menor eficacia que benzaminas.
- Efectos secundarios importantes: somnolencia, desorientación, vértigo.
❖ Farmacocinética de los antieméticos
Los aspectos más importantes son:
- Biodisponibilidad variable, siendo la domperidona muy baja.

- Eliminación fundamentalmente hepática, excepto la de la metoclopramida, que es renal
- Eliminación renal de Metoclopramida puede generar toxicidad en la insuficiencia renal.
- Vía media de los setrones aumenta en pacientes oncológicos.
➢ Antagonistas NK1: Aprepitant (EMEND)

Son antagonistas de los receptores NK1 (situados en el núcleo basal del complejo dorsal vagal). Su
principal indicación es el tratamiento de náuseas y vómitos por quimioterapia antineoplásica,
principalmente los diferidos (aunque también los inmediatos).
19
Administración por vía oral durante 3 días, iniciando el tratamiento el mismo día de inicio de la
quimioterapia. Administración conjunta con la terapia estándar para prevenir las náuseas y vómitos
inducidos por quimioterapia (corticoesteroide y un antagonista de receptores 5-HT3).
- Farmacocinética:
o Biodisponibilidad oral 60%
o Tmáx = 4 horas.
o Metabolismo hepático intenso por oxidación con participación del CYP3A4. Se pueden
producir interacciones farmacológicas.
o Evitar usar junto a: inductores (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) o
inhibidores (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, posaconazol,
inhibidores de la proteasa) de esta izoenzima.
o Eliminación de los metabolitos: 55% orina y 45% heces.
b) Fármacos eméticos
Se utilizan para expulsar el contenido gástrico en caso de intoxicaciones. No siempre nos interesa
producir el vómito, por ejemplo, intoxicación con álcali o ácido fuerte no esta indicado porque puede
erosionar el esófago.
• Apomorfina
- Derivado de morfina.
- Agonistas D2. Actúa sobre la zona quimiorreceptora del área postrema y provoca vómito en
pocos minutos.
- Efectos depresores centrales, no se puede administrar en niños.
• Jarabe de Ipecacuana
- Principios activos: cefalina y emetina.
o Acción irritante local de la mucosa gástrica.
o Estimulación de la zona gatillo o quimiorreceptora del área postrema.
- Sí se puede administrar en población pediátrica, porque tiene poca toxicidad.
- Los vómitos aparecen en 20 min.
3. Fármacos anticinetósicos y antivertiginosos
Son fármacos que previenen en mayor o menor medida los síntomas derivados de la anormal
estimulación del laberinto, sea por causa del movimiento u otras causas patológicas. Actúan a nivel de
los núcleos vestibulares:
- Antihistamínicos H1: Difenhidramina, Cinarizina, Flunarizina.

- Anticolinérgicos M: Escopolamina.
20
T3. Farmacología del aparato respiratorio

1. Fármacos para el tratamiento del asma y EPOC

a) Asma
• Definición
El asma es un síndrome caracterizado por la obstrucción generalizada y reversible de las vías aéreas
(a diferencia de la EPOC, que es irreversible), que se instaura de forma recurrente provocada por
estímulos que por sí mismos no son nocivos y que no afectan a individuos no asmáticos.
La exposición a la situación estimulante favorece la aparición de la crisis de asma: sibilancias (por

broncoconstricción), tos, disnea (por falta de aire y oxigenación pulmonar), roncus (mucosidad)….
Afecta al 5% de la población adulta y a un 10-12% de la población pediátrica.
Los rasgos característicos de la enfermedad son:

- Inflamación
- Hiperreactividad bronquial: los bronquios están sensibilizados a determinados estímulos (que
en un sujeto normal no producen broncoconstricción): alérgenos, ejercicio, infecciones
respiratorias, contaminantes ambientales, medicamentos (AINEs, β-bloqueantes), tabaco y
derivados y frío.
- Obstrucción reversible de las vías aéreas
• Fisiopatología
➢ Fase temprana
Tiene lugar a los pocos minutos de entrar en contacto con el alérgeno, que se une a anticuerpos IgE
unidos a la superficie de los mastocitos (ya está sensibilizado). Los mastocitos se activan y liberan
mediadores:
- Agentes espasmogénicos (histamina, PAG, PG, LTC4, LTD4). Son los responsables del
broncoespasmo: reducción de la luz bronquial y aparición de disnea.
- Quimiotaxinas (LTB4, PAF, citoquinas): atraen otras células inflamatorias la foco que serán las
responsables de la fase tardía.
Será inhibida por broncodilatadores: antimuscarínicos, β2 agonistas, teofilina y antileucotrienos

(antagonistas del receptor CysLT).
➢ Fase tardía
Tiene lugar a las 6 horas y produce la crisis asmáticas. Es característico
- Infiltrado linfocitos TH2: liberación de mediadores (LTC4, LTD4, PAF, neuropéptidos, NO). Sus
funciones son:
o Inflamación de la vía aérea
o Hiperreactividad de la vía aérea
- Activación de eosinófilos: producen la proteína básica y la proteína catiónica, que generan una
lesión del epitelio bronquial, responsable de la hiperreactividad.
Es inhibida por los glucocorticoides.
21
b) Fármacos broncodilatadores y antinflamatorios: asma y EPOC

• Broncodilatadores
➢ Agonistas de receptores β2 adrenérgicos
❖ Mecanismo de acción
- Son los más eficaces y utilizados para la broncodilatación de todo el tracto respiratorio.
- Efecto dosis dependiente.
- Actúan independientemente de cuál sea el estímulo vasoespasmogénico (alérgeno, frio…).
- En modelos “in vitro” se ha visto que:
o Inhiben la liberación de mediadores por mastocitos.
o Inhiben la liberación de Ach de terminaciones preganglionares de las vías aéreas.
o Disminuyen la secreción de moco.
o Aumentan el aclaramiento mucociliar.
- Se utilizan en las primeras fases del asma.
>> En resumen, producen broncodilatación sin modificar la respuesta inflamatoria tardía ni suprimir la
hiperreactividad bronquial.
❖ Clasificación
- De acción breve (Salbutamol-Ventolín y Terbutalina):
o Ejercen su efecto máximo en 30 min.
o Duración de acción corta (3-6h).
o Administración a demanda (crisis puntuales por contacto con el alérgeno).
- Acción prolongada (Salmeterol y Famoterol):
o Duración de acción de 10-12h.
o Se administran de forma pautada y prolongado: asma crónico.
- Profármacos (Bitolterol-transforma en Colterol; Bambuterol-transforma en terbutalina):
o Es metabolizado por el organismo y da lugar a un compuesto activo, interactúa con
receptor y produce efecto.
o Gran estabilidad metabólica (mayor vida media). Administración pautada (1 vez/día).
22
❖ Vías de administración
- Vía inhalatoria (aerosol/nebulizador):
o La más utilizada, permite alcanzar elevadas concentraciones en las vías aéreas distales
(Ej: Salbutamol 200μg aerosol = 4mg oral)
o Permite efecto local y rápido con escasos efectos adversos sistémicos.
o Inconveniente: en determinados pacientes (niños , ancianos, incapacitados) puede ser
difícil la administración por aerosol, utilizamos nebulizadores.
- Vía oral:
o Primer paso hepático intenso (absorción y biodisponibilidad bajas – 10%)
o Presentan mayores efectos secundarios sistémicos (paso a la circulación).
- Vía parenteral:
o Restringido al ámbito intrahospitalario en situaciones de crisis graves de asma.
o Riesgo de efectos cardiovasculares (cierta actividad sobre los β1 cardiaco).
❖ Reacciones adversas
La mayoría están relacionadas con la acción adrenérgica y guardan relación con:
- Dosis
- Vías de administración:
o Oral: temblor fino de extremidades, intranquilidad, nerviosismo.
o Intravenosa: arritmias.
Todos estos fármacos desarrollan tolerancia en el tratamiento crónico, necesitan aumentar

paulatinamente la dosis para producir el mismo efecto (disminución de la eficacia). Esto se debe a la
hiposensibilidad de los receptores β2, provocando el agravamiento de la enfermedad (por mal control)
y aumento de la probabilidad de efectos secundarios (por aumento de la dosis).
❖ Indicaciones
- Fármacos de acción corta: a demanda, para alivio inmediato del broncoespasmo.
- Fármacos de acción prolongada: pautado, para la prevención del broncoespasmo secundario
a ejercicio y a otros estímulos, y el asma nocturno.
- En asociación con otros antiasmáticos (corticoides normalmente o xantinas y leucotrienos, si
persiste): tratamiento de asma crónico persistente.
➢ Anticolinérgicos muscarínicos
Duración breve: bromuro de ipratropio
Es útil en procesos asmáticos donde predomina el componente parasimpático, ya que bloquean los
receptores M3 a nivel de:
- Fibras parasimpáticas que inervan el musculo liso de las vías respiratoria: efecto
broncodilatador.
- Glándulas submucosas: disminución de la secreción de moco.
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❖ Farmacocinética
- Tiene amonio cuaternario, o pasas barreras (digestiva, BHE)
- Se administra vía inhalatoria (aerosol, NO ORAL), el 10% llega al bronquio.
- Duración del efecto de 3-5h y efecto máximo a los 30 min.
❖ Indicaciones
- Adyuvante a agonistas β2 y corticoides cuando estos por sí solo no son capaces de controlar la
clínica del paciente asmático.
- Broncodilatador en bronquitis crónica o broncoespasmo secundario al uso de β-antagonistas.
Duración prolongada: bromuro de tiotropio, aclidinio y glicopirronio

- Es más selectivo sobre receptores M1 y M3.
- Vida media mayor (24h).
- Buen perfil de seguridad y eficacia.
- Administración 1 vez al día.
- Efectos secundarios: escasos. Ocasionalmente: sequedad de boca, molestias GI, CV,
respiratorias
- El bromuro de aclidinio se hidroliza rápidamente por las esterasas plasmáticas.
- Es el tratamiento de primera elección para la EPOC.
➢ Xantinas: teofilina, aminoteofilina

❖ Efectos de las metilxantinas:
Son tratamientos de segunda elección y sus acciones son:
- Actúan sobre la musculatura lisa: broncodilatación
- Estimula actividad cardiaca
- Estimula actividad del SNC
- Aumento de la diuresis
- Inhibición no selectiva de las fosfodiesterasas de AMPc y GMPc: aumentan niveles de AMPc y
GMPc. Sin embargo, las concentraciones a las que se inhiben las enzimas son muy superiores
a las dosis terapéuticas luego no parece ser el mecanismo.
- Bloqueo de los receptores de adenosina: relacionado con efecto broncodilatador.
- Administración vía oral o intravenosa.
- Tmáx 30 min-1h.
- 90% sufre una metabolización hepática a metabolitos inactivo.
- El 10% se elimina sin metabolizar por vía renal.
- Grandes variaciones interindividuales:
o Factores fisiológicos:
▪ T1/2 adultos y jóvenes: 3-12h (media de 8h).
▪ T1/2 niños y adolescentes: 6h.
▪ T1/2 recién nacidos y ancianos: eliminación prolongada.
o Factores patológicos: disminuyen su aclaramiento (ICC, EPOC, EAP, insuficiencia
hepática, fiebre, obesidad)
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o Factores farmacológicos:
▪ Aumentan aclaramiento: fumadores, antiepilépticos, antituberculosos.
▪ Disminuye su aclaramiento: cimetidina, alopurinol, anticonceptivos orales.
❖ Administración
- Intravenosa (infusión lenta). Se usa en ambiente intrahospitalario y en situación grave de
asma.
- Oral (normalmente). Se usa como fármaco de segunda elección. Son preparados de liberación
prolongada, tienen una vida media relativamente corta.
Tiene un rango terapéutico muy estrecho (30-100 mmol/L): si nos pasamos por arriba habrá efectos
tóxicos y por abajo serán ineficaces. Esto dificulta mucho su manejo clínico. Si el tratamiento es crónico,
deberemos monitorizar los niveles plasmáticos para comprobar que son adecuados.
❖ Efectos secundarios
- Efectos cardiacos: taquicardia
- Alteraciones gastrointestinales: diarrea
- SC: excitación del SNC
❖ Sinergias con otras medicaciones

- Β-agonistas adrenérgicos:
o Restaura la eficacia de los β2 agonistas al suprimir la tolerancia.
o Tienen efectos aditivos, disminuyen los efectos secundarios.
o Puede aumentar el efecto máximo.
- Corticoides: aumenta la acción
• Antiinflamatorios: corticoides
Actúan fundamentalmente en la segunda fase (componente inflamatorio) y son capaces de:
- Disminuir:
o Síntesis de citoquinas de los linfocitos Th2.
o Activación de eosinófilos y otras células inflamatorias de la segunda fase.
o Síntesis de PGs.
- Aumentar: nº receptores β adrenérgicos.
- Prevenir desensibilización de receptores (revertir tolerancia).
En resumen, el efecto antinflamatorio se fundamenta en:

- Bloquear respuesta inflamatoria tardía >> no hiperreactividad bronquial.
- Inhibir infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias.
- Distintas vías de administración:
o Oral: prednisolona.
o Intravenosa: hidrocortisona.
o Inhalatoria: beclometasona, betametasona, flunisolida y budenosida.
25
- Semivida plasmática
o Budenosida y flunisolida: 100-150 min.
o Beclometasona: 15h.
- Duración del efecto a nivel pulmonar: 6-8h
❖ Efectos secundarios
Los corticoides por vía inhalatoria producen:
- Candidiasis.
- Afonía por miositis de las cuerdas vocales.
❖ Interacciones sinérgicas
Asociación con otros fármacos (agonistas β2 y teofilina) sinérgica): aumenta la eficacia y permite
reducir la dosis). Además, los corticoides reducen la tolerancia a los β2.
❖ Indicaciones
- Corticoides inhalados: pacientes asmáticos adultos que necesiten un tratamiento
broncodilatador con agonistas β2 adrenérgicos más de dos veces al día.
- Corticoides orales: exacerbación de un asma grave y asma rápidamente deteriorante.
• Antagonistas de los mediadores
Son antileucotrienos, bloquean los receptores cistenil-leucotrienos 1, a los que se unen los LT que
se liberan tanto en la fase temprana como tardía del asma. Son: zafirlukast, montelukast. No son
tratamientos de primera elección y suelen darse en asociación con otros fármacos ( tto adyuvante o
secundario).
- Son eficaces por vía oral (1 o 2 veces al día), pero menos que los corticoides.
- Se suelen asociar a corticoides para disminuir dosis.
- Efecto aditivo con los β-agonistas.
- Indicaciones:
o Inhibir el broncoespasmo secundario a AINEs (aspirina) o ejercicio.
o Tratamiento complementario del asma moderado-leve.
- Efectos secundarios: cefalea y alteraciones gastrointestinales.
• Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE-4): Roflumilast

- Disminuye la actividad inflamatoria
- Inhibe fibrosis
- Relajación del musculo liso
- Inhibe ROS en células epiteliales, neutrófilos y células de la musculatura lisa.
- Inhibe inflamación.
- Inhibe la proliferación del músculo liso.
- Inhibe los fibroblastos: remodelado pulmonar.
- Inhibe producción de moco y mejora el batido ciliar.
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❖ Indicación:
- EPOC grave con riesgo de reagudización
- Se administra por vía oral 1 vez/ día
❖ Efectos adversos: náuseas, vómitos y cefaleas
• Anticuerpos anti Ig-E: Omalizumab

- Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado frente a IgE.
- Indicaciones: tratamiento del asma en adultos y adolescentes mayores a 12 años con asma
alérgica grave persistente que a pesar de utilizar corticoides diarios inhalados a dosis altas.
Más agonistas β2 inhalado de larga duración, no mejoran.
2. Mucolíticos
Se trata de sustancias que destruyen las estructuras quimicofísicas de la secreción bronquial
anormal, consiguiendo una fácil y pronta eliminación o disminución de la viscosidad bronquial cuando
está anormalmente aumentada.
a) Enzimas
Hidrolizan los enlaces peptídicos de las mucoproteínas.
- Tripsina: se administra aerosol

- Desoxirribonucleasa o dornasa α: empleada en fibrosis quística. Se administra en aerosol.
b) Productos azufrados
Derivados de cisteína. Mediante sus grupos sulfidrilo se combina con los grupos disulfuro de las
mucoproteínas, reduciéndolas y disminuyendo su viscosidad.
- N-acetilcisteína:
o Administración: vía oral o aerosol (suero bicarbonatado).
o Efectos secundarios: estomatitis, rinorrea y broncoespasmo.
o Otras propiedades: antioxidantes, aumenta GSH.
o Se usa en intoxicación por paracetamol. Se disuelve en bicarbonato porque en pH
alcalino se potencia su acción
- S-carboximetil-L-cisteína:
o Rompe puentes disulfuro
o Administración por vía oral
o Efectos secundarios: molestias digestivas, cefalea y erupción cutánea.
c) Otros
Inducen la liberación de enzimas hidrolíticas de origen lisosómico que alteran la trama fibrilar de
los mucopolisacáridos ácidos de la luz bronquial.
- Bromhexina:
o Derivado de un alcaloide de la Adhatoda Vásica.
o Administración vía oral.
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- Ambroxol:
o Metabolito activo del anterior, más potente.
o Administración por vía oral o aerosol.
❖ Indicaciones
- Fases iniciales de bronquitis crónica (S-carboximetilcisteína y bromhexina o ambroxol)
- Atelectasias
o Tapo mucoso (N-acetilcisteína)
o Tapón fibrohemorrágico (tripsina)
- Asma bronquial con secreción compacta (N-acetilcisteína)
3. Antitusígenos
Existen dos tipos de tos:
- Productiva: favorece la expulsión de secreción bronquial. Es útil y debe facilitarse utilizando

mucolíticos o expectorantes.
- No productiva: seca e inútil, no acompañada de expectoración. Puede tratarse con
antitusígenos.
a) Mecanismo de la tos
Debido a diferentes estímulos se activan los receptores (bronquios, tráquea, laringe y faringe
posterior). A través de las vías aferentes (principalmente nervio vago y en menor medida laríngeo
superior y trigémino) llegan al centro regulador de la tos en el SNC. La respuesta se transmite por vías
eferentes (nervio vago, frénico y nervios espinales C3-S2) para producir la contracción de los
intercostales y cierre de la epiglotis.
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b) Origen de la tos
- Enfermedades: infección viral, asma, bronquitis crónica, neumonía, neoplasia, insuficiencia
cardiaca, reflujo gastroesofágico, infecciones de vías respiratorias altas, rinitis retronasal o
cuerpo extraño.
- Medicamentos
o IECAS: captopril, enalapril, lisinopril.
o Antagonistas de AT2: losartan, irbesartan, valsartan.
o Medicamentos que pueden producir broncoespasmo y desencadenan tos: AINEs
(aspirina, ibuprofeno).
o β-bloqueantes: propranolol y timolol.
c) Clasificación de los antitusígenos según su mecanismo de acción

- Actúan sobre el centro de la tos: son derivados opiáceos (codeína, dextrometorfano).
- Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos: anestésicos locales (benzocaína,
lidocaína).
- Modifican factores mucociliares o actuar sobre la rama eferente del reflejo de la tos:
o Antihistamínicos H1: difenhidramina, clorfeniramina, terfenadina, astemizol,
loratadina.
o Anticolinérgicos: bromuro de ipatropio.
➢ Codeína (metilmorfina)
Es el fármaco más utilizado y se utiliza de referencia: se valora la actividad antitusígena de los

nuevos fármacos en referencia a la codeína, que es valor 1.
- Efectos adversos: somnolencia, gastrointestinales, depresión respiratoria.

- El efecto antitusígeno se alcanza a dosis subanalgésica.
- Precauciones
o Asmáticos, EPOC, insuficiencia hepática, insuficiencia renal.
o No usar con alcohol, anticolinérgicos o depresores del SNC.
o No usar en menores de 2 años.
o Ancianos: incrementar el intervalo entre dosis (porque metabolizan más lentamente y
el filtrado glomerular funciona peor)
➢ Dextrometorfano
- Dextroisómero del metorfano, sin efecto analgésico.
- Capacidad adictógena mínima.
- Químicamente relacionado con los agonistas opiáceos pero su efecto no se antagoniza por
naloxona.
- Efecto antitusígeno similar a la codeína, pero no produce depresión respiratoria.
- Frecuentemente asociado en fórmulas anticatarrales (p.ej: antihistamínico, efedrina o
bromhexina).
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T4. Antidiabéticos I. Insulinas

(Dr. Sánchez-Ferrer)
1. Introducción histórica
La diabetes es un grupo de enfermedad caracterizada por poliuria (“orinar mucho”) y polidipsia
(“beber mucho). Es una enfermedad históricamente bien conocida:
- Siglo I d. c. : Areteo de Capadocia la describió como una “enfermedad fría y húmeda, en la que
la carne y los miembros se funden para convertirse en orina” y acuña el término diabetes, que
procede del griego “diabenein” que significa atravesar. Sin embargo, se han encontrado
descripciones anteriores en la India.
- 1674: Thomas Willis describe el sabor dulce de la orina de estos pacientes, y la prueba del
gusto se convierte en método diagnóstico de la diabetes mellitus. Acuña el término mellitus
que viene del latín “mellis” que significa miel.
- 1869: Paul Langerhans, por entonces estudiante de Medicina, describe los islotes pancreáticos.
- 1889: Oskar Minkowski y Joseph von Mering, en Estrasburgo, demuestran que los perros
pancreatomizados desarrollan un síndrome análogo al de los pacientes diabéticos. Este
descubrimiento acontece casi por casualidad, mientras se estudiaban las secreciones exocrinas
del páncreas.
- 1906: Georg Ludwig Zuelzer, en Berlín, trata por primera vez a un diabético con extractos de
páncreas (no purificados, produciendo grandes efectos adversos). Por entonces, la diabetes se
consideraba una enfermedad terminal, por lo que eran aceptables los tratamientos
experimentales.
- 1916-1920: Nicolas Paulescu, en Bucarest, demostró que los extractos pancreáticos reducían
la glucosa plasmática y disminuían la excreción de azúcar en la orina de perros diabéticos, y
postula el término “pancretina” para la sustancia responsable.
- Federick Grant Banting (1891-1941) era un cirujano que, al volver de la Guerra Mundial,
propone una idea para aislar la insulina, y habla con John James Rickard Macleod, profesor de
Fisiología de la Universidad de Toronto, quien le asigna un estudiante de Medicina, Charles
Herbert Best. Ligaban el conducto pancreático en perros y así degeneraba todo el páncreas
menos los islotes.
- En el verano de 1921, Banting y Best realizaron unos experimentos reproducibles en los que
obtenían extractos pancreáticos, que mejoraban excepcionalmente la sintomatología de
perros pancreatomizados. Estos extractos no estaban suficientemente bien purificados, y
Macleod y James Bertram Collip, un químico, terminaron de consolidar la idea. Banting y
Macleod recibieron un premio Nobel, que compartieron con Best y Collip respectivamente.
- Banting y Best proponen el nombre de isletina. Macleod sugiere insulina, lo que es aceptado.
Comenzó a tratarse a los niños con diabetes y la mejora fue espectacular.
- 1954: Frederick Sanger secuencia la insulina (primera proteína en ser secuenciada) por lo que
recibe el Nobel.
- 1969: Dorothy Crowfoot Hodgkin describe la estructura tridimensional de la insulina (también
fue la primera proteína en la que se describe). También fue premio Nobel, aunque lo recibió
antes de este descubrimiento.
31
2. Diabetes mellitus y la insulina

a) Clasificación de la diabetes
La diabetes mellitus una enfermedad pandémica: junto con la obesidad, son las únicas
enfermedades no infecciosas consideradas epidémicas por la OMS. En su caso, la diabetes afecta a un
20% de la población mundial.
Todos los tipos de diabetes mellitus comparten una característica común, la hiperglucemia por
alteración del control glucémico. Hay varios tipos de diabetes, pero los dos más relevantes son:
- DM tipo I: se corresponde con el 10% de las diabetes (minoritaria). Se caracteriza por: ser
dependiente de insulina, ser de aparición juvenil y con origen autoinmune.
- DM tipo II: se corresponde con el 90% de las diabetes (mayoritaria). Se caracteriza por: no ser
dependiente de insulina, ser de aparición en la edad madura, con origen en la resistencia a la
insulina y asociarse a hipercolesterolemia (dislipidemia), HTA y obesidad.
Uno de los aspectos más importantes de la DM son las complicaciones vasculares (macro y micro)
que supone a largo plazo.
b) Epidemiología de la DM
- La prevalencia de DM es muy amplia y va en aumento.
- En países en vías de desarrollo están pasando de la desnutrición a la malnutrición, que se
asocia con frecuencia a obesidad.
- Actualmente existen entre 200 y 300 millones de personas con diabetes en el mundo (> 3%).
- En España existen entre 2,5 y 4 millones de diabéticos.
- Solo un 10% de los diabéticos tiene diabetes tipo I porque el crecimiento exponencial
corresponde a la diabetes tipo II (mientras que la diabetes tipo I se mantiene estable).
c) Liberación de insulina
En condiciones normales los niveles de insulina son bajos (> 7mM). Ante un estímulo se produce un
pico de liberación insulina (1ª fase), seguido por una liberación sostenida (2ª fase) hasta que se
alcanzan de nuevo los niveles basales.
32
Esto se altera en la DM:

- En la DM1: existen niveles muy bajos
de insulina endógena (que es
insuficiente para producir su efecto) o
no hay insulina, perdiéndose las 2
fases de la liberación postprandial.
- En la DM2: hay insulina, pero con un
patrón de secreción alterado (no se
regula o funciona adecuadamente),
perdiéndose el pico de liberación
postprandial (1ª fase).
➢ Niveles normales de glucemia:

- Glucemia basal > 7 mM.
- Glucemia postpandrial (2 horas) > 11 mM.
d) Abordaje terapéutico
El primer eslabón del tratamiento de la diabetes es la dieta y ejercicio. En el momento en que no
sean efectivos, ambos se complementarán (nunca sustituirán) con tratamiento farmacológico:
insulinas (principalmente para la DM1) y antidiabéticos orales (para la DM2).
3. Farmacología de la diabetes
a) Insulinas
• Estructura
La insulina es un polipéptido de dos cadenas: cadena A de 21 aminoácidos y cadena B de 30
aminoácidos, unidas por dos puentes disulfuro entre cisteínas. Se conoce perfectamente su estructura
y sus diferencias con:
- Insulina porcina: diferencia de 1 aminoácido.
- Insulina bovina: diferencia de 3 aminoácidos.
Estas diferencias son mínimas, haciéndolas muy parecidas. De hecho, durante 60-70 años las
insulinas usadas en farmacología eran de origen animal.
33
• Síntesis
La insulina se sintetiza en las células ß pancreáticas en forma de preproinsulina >> proinsulina en
el retículo endoplásmico por proteólisis >> escisión por enzimas en aparato de Golgi da lugar a insulina
+ péptido C >> exocitosis en vesículas. El péptido C se usa como marcador de la capacidad de secreción
de insulina (cuantificación plasmática), pues se sintetizan y secretan en la misma cantidad (secreción
equimolar).
• Secreción
El proceso de secreción de insulina es el siguiente: glucosa entra por transportadores de glucosa
GLUT2 (independientes de insulina) en célula β páncreas → Metabolismo de glucosa a glucosa-6-P por
glicolisis → Producción de ATP → Cierre de canales de K+ sensibles a ATP → K+ no sale de la célula →
Acúmulo de K+ intracelular, aumentando las cargas positivas → Despolarización → Apertura de canales
de Ca2+ voltaje-dependientes → Entrada de Ca2+ → Exocitosis de los gránulos que contienen insulina
y péptido C.
Además de la glucosa, aminoácidos o ácidos grasos, hay múltiples mecanismos regulatorios que
controlan la secreción de insulina:
- Hormonas intestinales (secretadas por tubo digestivo): incretinas, como el GLP1, que aumenta
la secreción.
- Control parasimpático: por receptores M, que produce aumento de la secreción.
- Control simpático: por receptores α-2, que inhibe la secreción; y receptores ß que la aumenta.
- Glucagón (secretadas por células α), que aumenta la secreción de insulina.
- Amilina (secretada por células β), que aumenta la secreción de insulina.
- Somatostatina (secretada por células δ), que disminuye la secreción.
* Según niveles de glucosa sanguíneos se secreta más o menos insulina.
34
1) La insulina se une a su receptor específico asociado a kinasas (tipo 3, acción en minutos-horas)
en aquellos tejidos sensibles a insulina (músculo y grasa), dimerizan y se internalizan.
2) Activa la actividad tirosinakinasa >> autofosforilación del receptor >> fosforilación de proteína
IRS >> activa a la PI3-kinasa y otras muchas en una cadena de fosforilación.
3) Finalmente se activa la Akt (PKB) que produce la translocación de transportadores GLUT 4 a la
membrana para que aumentar la internalización de glucosa.
35
>> Por ello, sin insulina muchos tejidos como músculo esquelético o grasa (el hígado algo puede captar)
no pueden captar glucosa. Sin embargo, otros tejidos, como el miocardio o las neuronas (tejidos
independientes de insulina) sí pueden hacerlo.
Además, la insulina es una hormona anabolizante, favoreciendo sobre casi todas las células
(independientemente de la expresión de GLUT4:
- Crecimiento y diferenciación celular.
- Síntesis de proteínas.
- Síntesis de glucógeno.
En conclusión, la insulina tiene dos tipos de mecanismos de acción:

- A corto plazo (minutos): captación de glucosa por translocación de GLUT 4.
- A largo plazo (horas, días o semanas): efecto anabolizante al actuar sobre mecanismos de
expresión génica).
• Regulación de la glucemia
La insulina es la principal y única hormona capaz de reducir los niveles de glucosa plasmática y
favorecer la formación de glucógeno y de utilización de glucosa, (captación, glicólisis y
glucogenogénesis), mientras que inhibe los procesos que forman glucosa (gluconeogénesis y
glucogenólisis). Por el contrario, existen una serie de hormonas contrarreguladoras (glucagón,
catecolaminas, glucocorticoides, GH).
• Efectos fisiológicos
- Efectos metabólicos (tabla)
- Otros efectos: más a largo plazo tiene efectos tróficos favoreciendo el desarrollo y
crecimiento celular.
36
Las primeras insulinas utilizadas fueron extractos de origen bovino o porcino, extraída de los
páncreas de estos animales (1923). Desde hace aproximadamente 30 años (1982), se utiliza la insulina
humana recombinante (gracias E. coli).
- No se absorbe por vía oral: es un péptido y sufriría hidrólisis en el tracto gastrointestinal.
- Administración vía parenteral, generalmente subcutánea, aunque se utiliza la vía intravenosa
en caso de urgencia. Existen nuevas vías de administración:
o Insulina inhalada: fue retirada porque no sabíamos con exactitud la concentración que
estábamos administrando.
o Bombas de insulina implantables: depósitos de insulina con un sensor capaz de
provocar la liberación de la hormona cuando los niveles disminuyan; que pueden
implantarse de forma subcutánea y cargarse periódicamente de insulina.
- Vida media corta (10 min). Es necesaria su administración de forma muy repetida.
- Factores que condicionan su absorción.
o pH: se absorbe mejor a pH neutro.
o Tipo de preparación: se absorbe mejor en preparaciones solubles.
o Tamaño de los cristales: a mayor tamaño, más lenta.
o Concentración.
o Profundidad de la inyección.
o Flujo sanguíneo subcutáneo.
o Tejido subcutáneo seleccionado: abdomen > brazos > nalgas > muslo.
• Tipos de insulina.
Como la insulina natural tiene una vida media muy corta, se han diseñado insulinas retardadas, que
no tienen modificado su mecanismo de acción: no hay cambios farmacodinámicos, sólo
farmacocinéticos.
- Insulina natural (soluble).

- Insulinas retardadas (lentas): que se consiguen mediante dos métodos:
37
o Asociación con protamina → insulina isofánica o NPH, que tiene un inicio de acción
menos rápido pero mayor duración de acción.
o Asociación con zinc → cristales de insulina. Los cristales de insulina pueden tener un
menor tamaño (insulina lenta) o un mayor tamaño (insulina ultralenta). Permiten
mantener niveles más constantes de la hormona en el plasma.
• Análogos de la insulina
Se trata de péptidos en los que se ha producido un cambio en algunos de los aminoácidos de la
cadena. Modifica exclusivamente su farmacocinética no su farmacodinamia.
Pueden ser:
➢ De acción rápida (de acción más rápida y menor duración que la insulina soluble):
- Insulina Lispro: se consigue por intercambio de lisina (29) por prolina (28) al final de la cadena B.
- Insulina Aspart: se consigue por sustitución de prolina (28) por aspartato al final de la cadena B.
- Insulina Glulisina: se consigue por sustitución de aspartato (3) por lisina y lisina (29) por
glutámico en la cadena B.
- Combinaciones, como por ejemplo Lispro + Lispro isofánica
➢ De acción lenta (de absorción lenta y acción prolongada, se realiza un microprecipitado en el

tejido subcutánea, no se administra vía IV):
- Insulina Glargina: se consigue por sustitución de asparragina (21) por glicina en la cadena A y
adición de 2 argininas en el extremo N-terminal en la cadena B.
- Insulina Detemir: se consigue por adición de un ácido graso saturado (ácido mirístico) en lisina
(29), lo que facilita su unión y distribución unida a la albúmina.
- Insulina Degludec: deleción de treonina 30 y adición de ácido graso en 29.
38
Duración del efecto de la insulina y sus análogos:
• Pauta de tratamiento
Con la administración de insulina se pretende imitar la secreción fisiológica del páncreas. De forma
fisiológica, liberamos gran cantidad de insulina tras las comidas (pico postprandial). Posteriormente,
los niveles de insulina se mantienen más o menos estables a lo largo del tiempo.
- Con las insulinas de acción rápida imitamos los picos postpandriales. Se darán asociadas a las
comidas (antes de comer).
- Con las insulinas de acción lenta se mantienen los niveles de insulina estables a lo largo del tiempo.
Se suministran por la mañana o a lo largo del día, para mantener los niveles basales de insulina
constantes a lo largo del día.
39
Tradicionalmente es Lilly la compañía que se encarga de distribuir los diferentes tipos de insulina (rápida,
intermedia, de acción lenta o mezclas bifásicas), aunque también están Novonordick y Aventis.
>> DETALLES EN EL TRATAMIENTO DE DIABÉTICOS:

- Pautas de tratamiento (dosis) personalizadas.
- Educar al paciente en la administración de insulina vía parenteral. En la infancia el
conocimiento lo adquieren los padres.
- Dieta normal con tratamiento, pero sin azúcares añadidos (ej: sacarosa).
- Horarios de comidas (5 comidas) y de administración de insulina estrictos. Para evitar
hipoglucemia (si se administra insulina, pero no come) e hiperglucemia (si come, pero no se
administra insulina).
• Efectos adversos
- Hipoglucemia: siempre que no se ingieran alimentos después de la administración de la
insulina, si la ingesta no es suficiente, o si la cantidad de insulina administrada es demasiado
elevada.
o De aquí radica la importancia de asociación de insulina con las comidas.
o Es relativamente frecuente. Puede producir: pérdida del conocimiento, caídas…
o Tratamiento de hipoglucemia: glucosa (oral o IV) o incluso glucagón (intramuscular).
- Reacciones alérgicas: raro, más común antes, porque la insulina era de origen animal. Ahora
los péptidos recombinantes empleados son humanos.
- Resistencia (anticuerpos anti-insulina): raro, más común antes, porque insulina era de origen
animal.
- Lipodistrofias en el sitio de inyección.
• Indicaciones
- Diabetes mellitus tipo 1: es su indicación fundamental, ya que es su tratamiento estándar. La
administración es personalizada para cada paciente, y se decide en función de la glucemia y la
Hb glicosada (siendo un 4-5% normal y > 7% significa un mal control de la glucemia).
- Diabetes mellitus tipo 2: en caso de falta de respuesta a antidiabéticos orales o porque la
progresión de la enfermedad lleve a la pérdida de la capacidad de secretar insulina
- Diabetes gestacional: es un cuadro que puede aparecer en mujeres embarazadas ya que
durante el embarazo hay una tendencia natural al aumento de la glucosa. Solo se administrará
insulina en el caso de no ser controlable con dieta. Especialmente en el tercer trimestre.
- Cetoacidosis diabética: son cuadros cada vez más raros, pero de urgencia, en el que se
administra insulina vía intravenosa.
b) Otros péptidos relacionados con el control de la glucosa

• Glucagón
Es un polipéptido de 29 aminoácidos secretado por las células α-pancreáticas. Tiene acciones
opuestas a la insulina: estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis, reduciendo la glucogenogénesis
(favorece los procesos en las que se genera glucosa). Su mecanismo de acción consiste en la activación
de la adenilato ciclasa, aumentando los niveles de cAMP (similar al estímulo de ß-adrenérgico).
40
Usos terapéuticos:
- Hipoglucemia por sobredosificación de insulina.
- Insuficiencia cardíaca aguda producida por ß-bloqueantes, ya que tiene un efecto
similar al de la adrenalina (aunque no es muy efectivo).
• Pramlintida
Es un polipéptido sintético, análogo de la amilina (con sus mismos efectos), que es un péptido
natural cosegregrada por las células ß-pancreáticas. Retarda el vaciamiento gástrico y aumenta la
sensación de saciedad, mientras que reduce la secreción de glucagón y la producción hepática de
glucosa. Por tanto, reduce la necesidad de secretar insulina en la fase postprandial.
- Usos terapéuticos: asociada a la insulina, para controlar mejor la glucemia postprandial.
- Efectos adversos: facilita la hipoglucemia insulínica.
4. DM y complicaciones vasculares.
La diabetes mellitus, tanto tipo 1 como tipo 2,

es una enfermedad metabólica conocida desde
hace mucho tipo y mortal hasta el descubrimiento
de la insulina (hace 100 años). Sin embargo, a largo
plazo se convierte en una enfermedad
cardiovascular: la mortalidad de pacientes
diabéticos es mayor que la del resto de personas.
Especialmente la diabetes mellitus tipo 2, que se
asocia a dislipidemia e HTA.
La hiperglucemia de la DM produce alteraciones funcionales (disfunción endotelial) y estructurales,

que finalmente conducen a la vasculopatía diabética, que es de dos tipos:
- Microangiopatía: nefropatía, retinopatía y neuropatía.

- Macroangiopatía: aterosclerosis, ictus, IAM, arteriopatía periférica
La diabetes mellitus es la primera causa de morbimortalidad mundial que cursa con:

- 1-2% con ceguera a los 65-74 años y 10% a los > 80 años; siendo la primera causa de ceguera
en los países desarrollados.
- 5-10% con proteinuria y 2,5-5% con IRC; siendo la primera causa de IRC en países desarrollados.
- 30% con polineuropatía clínica.

- 28% con disfunción eréctil.
- 85% con enfermedad cardiovascular global (50% con clínica) del cual:
o 25% cardiopatía isquémica clínica (IAM o angor).
o 13% ICC a los 65-74 años y 38% a los 85-94%.
o 10-15% ictus.
o 20-25% enfermedad vascular periférica.
- 5-10% con úlceras en EEII y 5% con amputaciones.
41
42
T5. Fármacos hipoglucemiantes orales

(Dra. Concha Peiró)
1. Introducción
a) Diabetes mellitus tipo II
La diabetes es una de las enfermedades más prevalentes en el mundo y el 90% de los casos se
refieren a DM2. Hoy en día existe una auténtica pandemia de diabetes y se prevé que siga aumentando,
además la edad de aparición cada vez es más temprana. La hiperglucemia de la diabetes mellitus tipo
2 está asociada a:
- Deficiencia en la secreción de insulina. La evolución y agravamiento de la enfermedad con el
tiempo hacen que pueda ser necesaria la administración de insulina a los pacientes, por un
déficit de secreción de insulina (por eso ya no se llama a la DM2 “no dependiente de insulina”)
- Resistencia a insulina: la insulina se secreta correctamente, pero por diferentes motivos
(alteración de los receptores, de la vía de señalización…), no señaliza correctamente en los
tejidos diana: las células tienen resistencia a la insulina y no internalizan glucosa de la
circulación.
- Aumento de la gluconeogénesis hepática: al no existir señalización por insulina (resistencia) y
falta de glucosa dentro de los hepatocitos (no así en el torrente sanguíneo), así como la falta
de detección de los niveles plasmáticos de glucosa, el hígado sintetiza de novo glucosa, que
libera a sangre, incrementando aún más la hiperglucemia.
b) Síndrome metabólico
La OMS lo define como la aparición de DM2/resistencia a insulina + 2 factores de riesgo
cardiovascular:
- Obesidad abdominal: la grasa visceral es el principal FR para desarrollar DM2.
- Dislipidemia: alteración del perfil lipídico (hipertrigliceridemia y disminución de HDL),
hipercolesterolemia.
- HTA: aumenta el riesgo cardiovascular.
- Microalbuminuria: es un marcador de daño o disfunción renal.
c) Complicaciones vasculares
Las complicaciones cardiovasculares (especialmente las
derivadas de eventos aterotrombóticos) son la primera
causa de morbimortalidad en pacientes con DB, luego los
fármacos antidiabéticos, además de reducir la glucemia
deben ir encaminados a la protección vascular. Hoy en día
no hemos encontrado el fármaco ideal, pero hay muchos
prometedores. Tenemos el reto farmacológico de diseñar
un fármaco contra ambas dianas.
2. Abordaje terapéutico
Se basa en:
- Cambios en el estilo de vida: dieta y ejercicio (regular, aeróbico, no forzado que puede resultar
inflamatorio). Son el primer escalón en los estadios iniciales. Si no se consigue regular la
glucemia pasaremos al siguiente (pero manteniendo este estilo de vida saludable).
43
- Tratamiento farmacológico:
o Antidiabéticos orales (no todos son orales).
o Insulina y análogos de insulina (cuando los ADOs no son suficientes o se deteriora la
secreción de insulina)
Los hipoglucemiantes orales se pueden clasificación (por orden cronológico) en:
- Facilitadores de la secreción de insulina:

o Sulfonilureas
o Derivados de la meglitinida
- Facilitadores de la captación de glucosa por los tejidos periféricos:
o Biguanidas
o Tiazolidindionas (glitazonas)
- Inhibidores de la absorción intestinal de la glucosa: inhibidores α-glucosidasa
- Compuestos relacionados con las incretinas:
o Miméticos de incretinas
o Inhibidores de la DPP4
- Inhibidores de la reabsorción renal de glucosa: inhibidores SGLT-2
a) Facilitadores de la secreción de insulina

• Sulfonilureas
Grupo de fármacos desarrolladas tras observar que la sulfamida producía hipoglucemia. Se vio que
el grupo sulfonilurea era el responsable.
- Primera generación: tolbutamida, clorpropamida

- Segunda generación (más potentes): glibenclamida, gliclazida, glipizida
Tras las comidas, se produce un aumento de glucosa plasmática, la cual entra en la célula beta
pancreática por el transportador GLUT2. En su interior, la glucosa se fosforila por la hexokinasa y es
derivada a la glicólisis para la producción de ATP. El ATP formado cierra de canales de K+ sensibles a
ATP, generando una gran cantidad de K+ intracelular y consecuentemente una despolarización celular,
que induce la apertura de canales de Ca2+ voltaje-dependientes, entra calcio al interior celular e induce
la exocitosis de gránulos de insulina al torrente sanguíneo.
Las sulfonilureas bloquean los canales de K+ sensibles a ATP, uniéndose a unos sitios de unión
dentro de las estructuras SUR1 del canal, de manera que se mantiene cerrado el canal acontece una
despolarización mantenida, aumentándose la secreción de insulina.
- Buena absorción por vía oral.
- Metabolismo hepático (metabolitos activos) y eliminación renal. Antes de administrar estos
fármacos tenemos que comprobar que la función hepática y la función renal están en correcto
estado porque si fallan aumenta el riesgo de hipoglucemias al aumentar la concentración
plasmática de sulfonilureas.
- T1/2 corta (1,5-5 h) pero vida media biológica larga (24 h).
44
❖ Efectos adversos
- Hipoglucemia: principal efecto adverso.
- Alteraciones gastrointestinales (3%): dificultan la adhesión al tratamiento.
- Aumento de peso corporal: puede empeorar la situación previa de sobrepeso u obesidad, que
estos pacientes suelen tener.
- Contraindicadas en el embarazo y lactancia: durante el embarazo y la lactancia se utiliza el
tratamiento con insulina (ya que en general todos los ADOs son potencialmente dañinos).
❖ Indicaciones: pacientes con Diabetes mellitus tipo 2 no controlable con dieta y ejercicio.
Además, se puede asociar con insulina u otros antidiabéticos.
➢ Derivados de la meglitinida
Son: repaglidina y nateglinida. Son menos potentes que las sulfonilureas.
Tienen un mecanismo de acción muy similar a las sulfonilureas, aunque no contienen el grupo
sulfonilurea. Se fijan al dominio SUR1 del canal de K+ en lugares diferentes a los de las sulfonilureas,
con menor afinidad y mayor constante de disociación: son menos potentes que las sulfonilureas y una
duración más corta con un inicio más rápido. Inducen una estimulación de la liberación de insulina por
las células beta pancreáticas, pero con una acción menos intensa que las sulfonilureas.
- Metabolismo hepático y eliminación renal.
- Inicio de acción rápido y duración de acción corta.
- Administración al inicio de la comida.
❖ Efectos adversos (en menor medida que las sulfonilureas)

- Hipoglucemia (menor que sulfonilureas).
- Alteraciones gastrointestinales.
- Aumento de peso (menor que sulfonilureas).
- Contraindicados en embarazo y lactancia.
❖ Indicaciones
Pacientes con Diabetes mellitus tipo 2 no controlable con dieta y ejercicio. Además, se
puede asociar con insulina u otros antidiabéticos.
• Facilitadores de la captación de glucosa por los tejidos periféricos
Cuando existe un fenómeno de resistencia a la insulina, existe glucosa en plasma, pero no puede
entrar a las células (músculo, tejido adiposo e hígado) ni ser metabolizada. El hígado no sensa que
tenemos suficiente glucosa y libera más a la sangre, empeorando la patología.
➢ Biguanidas
El fármaco más utilizado es la metformina (fármaco de elección en el tratamiento de la DM2. No
son fármacos hipoglucemiantes, sino antihiperglucemiantes. Para que funcione la metformina
correctamente debe haber un nivel basal de insulina
45
Son fármacos que no afectan a la

secreción pancreática, sino que son capaces
de activar la AMP-kinasa (AMPK), la cual va
a fosforilar una serie de proteínas de
señalización intracelular. La AMP-kinasa se
activa fisiológicamente por AMP
(situaciones de poca energía: sensor
energético), poniendo en marcha
mecanismos para aumentar la energía de las
células. Es uno de los principales sensores
energéticos, está muy conservado a lo largo
de la evolución, presente en muchas
especies.
Si no existe glucosa, existe un insuficiente ATP y se activa este enzima. Uno de los efectos
fundamentales de esta cadena de señalización es la translocación de transportadores GLUT4 desde
vesículas citoplasmáticas a la membrana plasmática lo que favorece el transporte al interior celular de
glucosa: aumenta la captación y el metabolismo. Hasta hace muy poco se pensaba que esta acción era
directa, pero se ha visto que el mecanismo es más complejo, existen unas activaciones previas a través
de la mitocondria
❖ Efectos farmacológicos
- Antihiperglucemiantes:
o Favorecen la captación de glucosa por tejidos periféricos.
o Reduce la hiperglucemia basal y posprandial.
o El hígado detiene el proceso de gluconeogénesis puesto que los tejidos han podido
internalizar glucosa desde la circulación: detección de una adecuada glucemia.
- Mejoran el perfil lipídico (aumenta la oxidación de ácidos grasos y disminuye los niveles
sanguíneos de LDL y VLDL), lo que supone un plus de beneficio desde el punto de vista
cardiovascular.
- Disminuye el apetito y el peso corporal: supone una ventaja.
- Es un fármaco muy bien tolerado
- No causa hipoglucemia
- Raramente, produce acidosis láctica. Se cree que se debe a que al activar el metabolismo de la
glucosa va a incrementar la glucolisis, de manera que aumenta la concentración de lactato.
- Contraindicado en embarazo y lactancia.
❖ Indicaciones
Está indicado en pacientes con Diabetes mellitus tipo 2 con sobrepeso u obesidad, esto es,
el 80% del total de diabéticos (lo que no implica que no se pueda usar en el restante 20%). La
metformina es el fármaco de elección en el tratamiento de la Diabetes mellitus tipo 2.
46
➢ Tiazolidindionas (glitazonas)
No han aportado los beneficios que se esperaban. El primer fármaco que se desarrolló fue la
troglitazona, sin embargo, se retiró del mercado por hepatotoxicidad. Tras esto, quedaron en el
mercado la rosiglitazona (también retirada por potenciales efectos adversos graves no esperados) y la
pioglitazona. Solo queda esta última.
Las glitazonas atraviesan la membrana plasmática y se unen a receptores nucleares PPAR-γ (cuyo
ligando endógeno son lípidos) que actúan como factores de transcripción, activándolos e induciendo
la unión con un receptor retinoide, formando un heterodímero PPAR-RXR, que se fija al ADN en
determinados genes:
- Transcripción de genes relacionados con el metabolismo glucídico.
- Transcripción de genes relacionados con el metabolismo de lípidos.
>> Es decir, favorecen la captación y metabolismo de glucosa y lípidos.
- Sensibilización de los tejidos periféricos a insulina.
o Aumento de los transportadores GLUT-4.
o Disminución de la gluconeogénesis hepática.
- También mejoran el perfil lipídico: disminuyen VLDL y triglicéridos; así como aumentan los
niveles de HDL.
- Además, se ha especulado un posible efecto antiinflamatorio vascular y antiaterogénico, lo que
es fundamental en la diabetes, donde existe un ambiente proinflamatorio crónico de bajo
grado, pero muy prolongado en el tiempo en la pared vascular, relacionado con la formación
de placas de ateroma.
- Metabolismo hepático y eliminación renal.
- Edema e insuficiencia cardiaca en pacientes con cardiopatía previa, asociada a hipervolemia.
Este tipo de eventos supusieron una alerta en farmacovigilancia por riesgo cardiovascular
grave en el tratamiento con rosiglitazona, y a pesar de existir un bajo número casos, no
compensaba el balance beneficio-riesgo y se dejó de comercializar en 2010 (no observados en
pioglitazona).
- Contraindicación en embarazo y lactancia.
❖ Indicaciones
DM2 en combinación con sulfonilureas o metformina. Con los nuevos fármacos, las glitazonas han
quedado en segunda línea del tratamiento de la DM2.
• Inhibidores de la absorción intestinal de la glucosa: inhibidores de la α-glucosidasa
Son: Acarbosa y Miglitol
47
Actúan inhibiendo la α-glucosidasa (disacaridasa) de la pared intestinal, impidiendo la digestión de
disacáridos a monómeros de glucosa. En consecuencia, se reduce la absorción de glucosa,
obteniéndose una mayor eliminación de glucosa por heces: disminución de la glucemia.
Son poco potentes y tienen un efecto limitado, por lo que se dan como adyuvantes con otros fármacos.
No tiene efectos de gravedad, pero cursa con alteraciones gastrointestinales: flatulencia, diarrea y
dolor abdominal, por la presencia de disacáridos que no han podido ser absorbidos en la luz del tubo.
❖ Indicaciones
Se emplean en la DM2, especialmente si existe obesidad. En combinación con otros porque no son
muy potentes.
• Compuestos relacionados con las incretinas
Las incretinas (como por ejemplo el péptido parecido al glucagón-1 (GLP-1), son hormonas
peptídicas sintetizadas en la pared del intestino delgado durante la ingesta de alimentos. Actúan sobre
distintos receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G en diferentes tejidos:
- Páncreas: induce una mayor secreción de insulina y un aumento de la masa de células beta
pancreáticas (efecto trófico), que disminuye en la DMII con la evolución de la enfermedad.
- Tejidos periféricos sensibles a insulina (músculo esquelético y tejido adiposo): favorece la
captación de glucosa (efecto hipoglucemiante) y la síntesis de glucógeno.
- SNC (hipotálamo): provoca una sensación de saciedad, reduciendo la ingesta y disminuyendo
el peso corporal (útil contra la obesidad).
Tiene menor intensidad que los fármacos anteriores. La potencia de los miméticos no es lo
suficientemente alta como para utilizarlos como tratamiento único.
➢ Miméticos de incretinas: exenatida.
Se trata de un análogo recombinante de GLP-1 que se administran por vía subcutánea ante su
imposibilidad de administración por vía oral (dado que son péptidos).
❖ Mecanismo de acción.
Consecuentemente, estos fármacos son miméticos a los que se les ha modificado la región
susceptible de ser inactivada por la DDP4, añadiendo aminoácidos no susceptibles de ser escindidos
(cambio de un aa concreto), aumentando la vida media y la duración de acción (la DPP4 lo inactiva con
menos capacidad). Así, se imita el efecto biológico del GLP-1 de forma prolongada.
Además, de conseguir que se mantengan los efectos del GLP1 vistos anteriormente, también
cuentan con la ventaja de que provocan una reducción de peso, aunque esta sea modesta.
❖ Efectos adversos (menores que otros fármacos)

- Hipoglucemias.
48
❖ Indicaciones
Estos farmacos están indicados en el tratamiento de DM2 tratada con sulfonilureas y/o metformina,
en caso de no alcanzarse la respuesta deseada.
*Es la excepción hipoglucemiantes de administración oral
➢ Inhibidores de la DPP4 (gliptinas)
La vidagliptina y sitagliptina son fármacos inhibidores de la DPP4, es decir, retrasan la degradación

de los péptidos endógenos (incretinas): potencian los efectos de las incretinas endógenas.
- Se administran por vía oral, ya que son de pequeño tamaño no peptídicos.
- No tienen un efecto muy marcado (no modifican el peso corporal), pero son eficaces al
combinarlos con otros hipoglucemiantes orales. Además, tienen escasos efectos adversos.
>> Están siendo muy estudiados por el potencial de protección CV.
• Inhibidores de la reabsorción renal de glucosa
La glucosa se filtra en su totalidad, para reabsorberse posteriormente, ya que es una molécula

energética y no conviene perderla. Esta reabsorción se da en:
- 90% en el TCP por un co-transportador denominado SGLT2, que co-transporta glucosa y Na. El co-
transportador SGLT2 va a cotransportar 2 moléculas en igual dirección: glucosa y Na+,
dependiendo de un gradiente de Na generado por la ATPasa Na/K, que saca Na de la célula
epitelial. Consecuentemente, el Na tiende a entrar a la célula desde la luz tubular, la cual arrastra
consigo a la glucosa.
- 10% por el co-transportador SGLT1.
Cuando existe una alta glucemia que no conviene, se puede inhibir la reabsorción renal de glucosa
mediante fármacos que bloquean SLGT2 (empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina), aumentando
la excreción de glucosa y Na en orina. Estos fármacos tienen una administración vía oral de dos formas:
solo o en combinación con otros hipoglucemiantes orales.
❖ Efectos adversos.
- Aumento de la diuresis: es esencial beber agua para evitar la deshidratación (especialmente
en ancianos).
- Infecciones urinarias: son más frecuentes por el exceso de glucosa en el túbulo renal.
- Precaución en caso de insuficiencia renal.
Son fármacos muy novedosos y tuvieron un gran impacto, por lo que se desarrollaron estudios para
ver el riesgo cardiovascular en individuos que consumen estos fármacos. Por ejemplo, se realiza este
49
estudio durante 48 meses de tratamiento y se vio una diferencia sustancial en la disminución de la

muestre por cualquier causa y por muerte por causas vasculares, y en la hospitalización por
insuficiencia cardiaca, en el tratamiento con este tipo de fármacos. Consecuentemente, se comenzó
un estudio más extenso para ver si se trataba de una ventaja de grupo o solo la empagliflozina generaba
estos beneficios; así como ver las posibles causas de este beneficio cardiovascular.
• ADA/EASD CONSENSUS ALGORITHM. Algoritmos de tratamiento.

- STEP 1. Modificación de dieta y ejercicio + metformina (at diagnosis).
- STEP 2.
o Tier1. Terapias bien validadas
▪ Dieta y ejercicio + metformina + sulfonilurea.
▪ Dieta y ejercicio + metformina + insulina basal.
o Tier 2. Terapias menos validadas
▪ Dieta y ejercicio + metformina + GLP-1 mimético (exenatida)
▪ Dieta y ejercicio + metformina + pioglitazona
- STEP 3. Dieta y ejercicio + metformina + insulina intensiva en el peor de los casos.
50
T6. Fármacos hipolipemiantes

(Dr. Carlos Ferrer Sánchez)
1. Introducción: aterosclerosis y riesgo cardiovascular

Se demostró que los niveles elevados en sangre de lípidos se asocian con el desarrollo de
aterosclerosis hace más de 100 años (en 1913 Nicolai N. Anitschkov describe la aterosclerosis
experimental en conejos alimentados con dietas ricas en grasas). En 1985 Michael S. Brown y Joseph
L. Goldstein reciben el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por describir el metabolismo del
colesterol y receptor de LDL y su implicación en aterosclerosis.
La hipercolesterolemia es la base fundamental de la aterosclerosis porque la concentración de

colesterol plasmático es proporcional al depósito de colesterol en las placas de ateroma. Esto reduce
el flujo de sangre, provocando una trombosis, y si la placa se rompe puede producir un IAM. Las
principales consecuencias son a nivel cerebral (hemorragias, ictus), renal (estenosis, hipertensión),
extremidades (gangrena por oclusión) y corazón (cardiopatía isquémica). Por eso, entre los
considerados factores de riesgo cardiovascular encontramos: diabetes, hipercolesterolemia, obesidad
e HTA. Se trata de una enfermedad crónica que no duele ni produce patología hasta pasado un tiempo
(lo solemos diagnosticar en personas mayores, a partir de os 50-60 años, pero representa lo que ha
estado haciendo en los últimos 20-30 años).
El desarrollo de placas de ateroma con depósito de colesterol en el espacio subendotelial (íntima

arterial) va acompañado de un elevado componente inflamatorio (macrófagos y linfocitos), por eso se
desarrollan fármacos antiinflamatorios para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares.
51
2. Fisiopatología de los lípidos

a) Estructura de lipoproteínas
Los lípidos son moléculas insolubles, y por ello
para poder transportarse en el plasma (medio
acuoso) se unen a apoproteínas, formando
lipoproteínas.
Las lipoproteínas están formadas por:

- Núcleo central lipofílico con triglicéridos y/o ésteres de colesterol, cuya cantidad variará según
la lipoproteína.
- Cubierta polar formada por una monocapa de fosfolípidos y colesterol libre (no esterificado) y
apoproteínas.
b) Clasificación de las lipoproteínas

Existen básicamente 4 tipos de lipoproteínas, que se van a producir en distintas localizaciones:
- Quilomicrones: se producen en el intestino y transportan principalmente triglicéridos.
- VLDL: se producen en el hígado y transportan principalmente triglicéridos, aunque en menor
proporción que los quilomicrones ya que van incluyendo progresivamente colesterol
esterificado (TG > CE). Son precursoras de las LDL.
- LDL: se forman a partir de las VLDL y transportan principalmente colesterol esterificado,
aunque también triglicéridos (CE > TG). Son las lipoproteínas que más colesterol esterificado
transportan, por lo que son las más aterogénicas.
- HDL: se forman en el intestino y en el hígado y transportan casi únicamente colesterol. Sin
embargo, tienen una proporción mayor de colesterol libre respecto al esterificado de las LDL.
Son lipoproteínas antiaterogénicas porque son las responsables del transporte reverso de
colesterol, recogen colesterol de la circulación y lo llevan al hígado para su eliminación (bilis).
Tenemos determinados niveles de estas lipoproteínas en plasma. La aterosclerosis está relacionada

directamente con los niveles de LDL e inversamente con los de HDL (“buen colesterol”). Además, las
apoproteínas que forman parte de cada lipoproteínas son distintas siendo importantes en el
metabolismo lipídico y como marcadores de riesgo cardiovascular.
Las principales apoproteínas de cada lipoproteína son:
- Quilomicrones: apo-E. - LDL: apo-B100.
- VLDL: apo-B100 y apo-E. - HDL: apo-A1 y apo-C.
52
c) Transporte de colesterol
El colesterol es muy importante para el organismo: membranas celulares, hormonas lipídicas,
mujeres embarazadas (aumentan los niveles porque el niño necesita colesterol para su desarrollo
neurológico). Este se puede obtener de la dieta (vía exógena) o formarse de novo en el hígado (vía
endógena).
• Vía exógena
1) Obtenemos colesterol y triglicéridos de la dieta que son digeridos y absorbidos (gracias a
sales biliares) y pasan a la linfa y plasma.
2) Cuando llegan a plasma, se forman quilomicrones que contienen muchos más triglicéridos
que ésteres de colesterol (TG >> CE).
3) Los quilomicrones llegan a los capilares de los órganos periféricos (músculo, grasa), donde
la lipoproteín lipasa (LPL) produce una escisión de los triglicéridos liberando ácidos grasos
libres o AGL (que serán utilizados por los tejidos periféricos) y glicerol.
4) Los quilomicrones residuales, que tienen un alto contenido en colesterol esterificado (CE
> TG), llegan al hígado donde son reconocidos por receptores para las apoproteínas de los
quilomicrones residuales. Entonces, son internalizados, liberando el colesterol en el
hepatocito.
53
5) Este colesterol esterificado puede:

a) Acumularse como colesterol.
b) Oxidarse para formar ácidos y sales biliares.
c) Entrar a formar parte de la vía endógena, formando parte de las VLDL junto con
triglicéridos, que saldrán a la circulación. El colesterol formado por la vía endógena
también puede formar parte de las VLDL.
• Vía endógena
1) Las VLDL (TG > EC) salen del hígado y viajan a los tejidos periféricos, donde la LPL escinde los
triglicéridos (en AGL y glicerol), formándose LDL con alto contenido en colesterol esterificado
(EC >> TG).
2) Las LDL se unen a sus receptores específicos (LDLR) que también reconocen apoproteínas de
las VLDL a nivel de:
a) Tejidos periféricos: para suplir el colesterol necesario para las funciones fisiológicas
(precursor de hormonas esteroideas, formación de membranas…).
b) Hígado: que las retira de la circulación y las metaboliza.
3) El colesterol sobrante de las células del organismo (por recambio celular), que no debe ser
acumulado, es captado por las HDL (EC >> TG), que son lipoproteínas sintetizadas en hígado e
intestino, encargadas de eliminar el colesterol excedente (propiedades antiaterogénicas).
4) Las HDL se encargan de transportar los ésteres de colesterol al hígado donde serán
catabolizados:
a) Directamente: al unirse a receptores hepáticos.
b) A través de LDL y VLDL (transporte reverso): a las que transfiere ésteres de colesterol
mediante la proteína de transporte de ésteres de colesterol (CETP), que es una importante
diana farmacológica (al inhibirla, se aumenta la cantidad de HDL).
d) Patrones de hiperlipoproteinemias
- Primarias: alteración genética en la síntesis y metabolismo de componentes lipídicos y
proteicos.
- Secundarias (asociadas a otras enfermedades):
o Hipertrigliceridemia: obesidad, diabetes, nefrosis grave, ingestión de alcohol,
estrógenos, anticonceptivos…
o Hipercolesterolemia: hipotiroidismo, nefrosis, porfiria, enfermedad hepática
obstructiva…
>> Se asocian claramente con alteraciones CV.
3. Abordaje terapéutico
- Dieta
- Corrección de factores agravantes: diabetes, alcoholismo, hipotiroidismo y fármacos.
- Fármacos hipolipemiantes: tratamos de disminuir los niveles de colesterol para prevenir
enfermedades CV. El consumo de medicamentos hipolipemiante ha aumentado una
barbaridad en los últimos años, fundamentalmente las estatinas, tratándose de uno de los
fármacos más utilizados.
o Estatinas
o Resinas de intercambio iónico
54
o Fibratos
o Inhibidores de la absorción de colesterol
o N-3 ácidos grasos
o Nuevas estrategias
a) Estatinas
En 1976 Akira Endo describe el primer inhibidor de la síntesis de colesterol. Analizó

sistemáticamente más de 6.000 extractos fúngicos como posibles inhibidores de la biosíntesis de
colesterol. Tras dos años de trabajo identificó 2 posibles compuestos: ML-236ª y ML-236B, derivados
del hongo Penicillium Citrinum. Finalmente, el compuesto ML-236B, más tarde denominado
compactina o mevastatina, demostró su capacidad para inhibir competitivamente y en rango
nanomolar la enzima 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA)
Las estatinas son los fármacos más relevantes en el control de la hipercolesterolemia. La lovastatina
(descubierta en 1987) es un profármaco que deriva de un hongo (A.terreus). A partir de ella se han
desarrollado otras dos: simvastatina (profármaco metilado) y pravastatina (fármaco activo
hidroxilado). Además, existen otras de síntesis: fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina,
pitavastatina, cerivastatina (retirado del mercado por efectos secundarios graves)…
Las estatinas inhiben de forma competitiva y reversible la HMG-CoA reductasa, reduciendo el paso
de ácido mevalónico a colesterol, es decir disminuyendo la síntesis endógena de colesterol. Lo que
inhibe es la producción de colesterol hepática, luego si sigue con una dieta mala, a pesar de tomar
estatinas seguirá teniendo niveles de colesterol alto).
Al disminuir la biosíntesis de colesterol disminuyen los depósitos intracelulares, aumenta la

expresión de receptores LDL y por tanto la captación e internalización de colesterol en la célula (a partir
de LDL y VLDL), disminuyendo los niveles de colesterol plasmático. La disminución de los niveles de
colesterol es proporcional a la dosis de estatina administrada.
• Efectos farmacológicos
➢ Perfil lipídico
- Disminuye LDL-colesterol en un 20-25% (hasta un 60%)
- Disminuye VLDL y TGs aunque en menor medida en grado variable (10-30%)
- Aumenta ligeramente HDL (aumenta la proporción HDL/LDL, no tanto los niveles absolutos).
>> Reducen la velocidad de progresión de las lesiones ateroscleróticas y pueden revertirlas

parcialmente (son útiles en prevención primaria y secundaria).
55
➢ Efectos vasculares directos (efectos pleiotrópicos por mecanismos adicionales):

- Mejora la función endotelial
- Disminuye la adhesión de monocitos y oxidación de LDL.
- Efecto antiinflamatorio.
- Disminuye la agregación plaquetaria: acción antitrombótica y fibrinolítica.
- Aumenta la neovascularización en tejido isquémico
Esta demostrado por múltiples ensayos clínicos (en los metaanálisis se ve la desviación a la izquierda
significativa) que las estatinas proporcionan una bajada sistemática de los niveles de colesterol que se
correlaciona a la perfección con una reducción de la mortalidad CV. Por cada 1mmol que se reduce se
disminuye 1-2% la mortalidad, lo que supone una disminución significativa. Reducimos el riesgo,
aunque no les podemos asegurar a una persona en concreto que no vaya a tener eventos CV.
- Se administran por vía oral, generalmente 1 vez al día. Dependiendo del fármaco nos la
tomaremos mejor por la mañana, tarde… elegimos uno u otro según nos convenga, aunque se
suelen dar por la noche, con o sin alimentos.
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- Casi todos (menos pravastatina, limitado en rosuvastatina y pitavastatina) se metabolizan vía

hepática por CYP450 (puede haber interacciones).
- Se recomienda siempre tomarla a la misma hora del día. Esto es importante porque es un
tratamiento crónico, muchas veces para siempre (aunque a veces se puede reducir o suprimir).
- Las más potentes son atorvastatina, rosuvastatina y simvastatina
- Hay que realizar reajustes cada 4 semanas en función de los niveles de LDL que queremos
conseguir y su tolerabilidad, por lo que el tratamiento es individualizado.
• Efectos adversos (relacionados con edad, no con sexo)

- Son dosis dependientes, por lo que a dosis bajas (10-20 mg) habrá muy pocos.
- Músculos: mialgias, miositis, rabdomiólisis (ruptura de músculo esquelético y liberación de
mioglobina que se deposita en riñón, motivo por el que se retira cerivastatina). Debemos
monitorizar la creatina kinasa.
- Hígado: elevan transaminasas hepáticas. Debemos realizar un seguimiento de la función
hepática.
- Diabetes: existe una ligera mayor incidencia de diabetes. Controlar glucemia.
- Riñón: proteinuria
- Es posible que se asocien a ictus hemorrágico
• Interacciones
- Resinas: disminuyen su absorción. Se separa su administración varias horas.
- Gemfibrozilo: potencian efectos adversos (miopatías)
- Inhibidores de CYP450 3A4 (eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ciclosporina,
diltiazem, mibefradilo…): disminuyen el metabolismo, aumentando los niveles circulantes de
estatinas y por lo tanto los efectos secundarios.
b) Fibratos
Se trata de derivados de ácido carboxílico: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato y gemfibrozilo. Los

dos primeros se administran en forma de profármacos y son hidrolizados por esterasas.
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• Efectos farmacológicos
- Bajan los niveles de VLDL-TG (10-40%)
- Ligera reducción de LDL (10%)
- Aumento de HDL (10%)
Los fibratos son activadores de los receptores nucleares PPARα, que favorece la transcripción de
genes implicados en el metabolismo de los TG:
➢ Lípidos
- Aumenta LPL, aumentando la degradación de TG (QM y VLDL)
- Aumenta captación y β-oxidación de AG (músculo y tejido graso)
- Disminuye la síntesis de TG y VLDL hepática
- Aumenta apoA1 y HDL
- Poco efecto en LDL (de hecho, puede aumentar por aumento de catabolismo de VLDL)
➢ Otros efectos
- Disminuye fibrinógenos hepático
- Disminuye la agregación plaquetaria
- Disminuye la inflamación vascular (disminuye NFκB)
>> Facilita la liberación de colesterol a la bilis
Así:
- Reducen la progresión de las lesiones coronarias.
- Reducen los eventos coronarios mayores.
- Síndrome metabólico o DM2.
- No está claro que reduzcan el riesgo CV.
- Buena absorción oral.
- Unión intensa a proteínas.
- Metabolización hepática y excreción renal
• Contraindicaciones: se toleran bien salvo en insuficiencia hepática o renal severa.
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• Reacciones adversas
En general son fármacos bien tolerados, aunque pueden provocar:
- Litiasis biliar y aumento de la mortalidad por causas no cardiovasculares (se retiró clofibrato
por este motivo).
- Elevación de las transaminasas. Controlar los niveles, especialmente si estamos dando dosis
altas.
- Elevación de la creatinina. Monitorizar función renal y DM2.
- Mialgias, miositis y rabdomiólisis (Gemfibrozilo + estatinas).
c) Resinas de intercambio iónicos o fijadoras de ácidos biliares
Se trata de polímeros de intercambio iónico, son

sales catiónicas que fijan los ácidos y sales biliares
intercambiándolos por un Cl- de su estructura. Son:
colestiramina, colestipol, filicol, colsevelam.
• Mecanismo de acción y efectos farmacológicos
Al fijar los ácidos y sales biliares forman compuestos insolubles impidiendo la reabsorción de estos,
que se eliminarán por las heces. Así disminuyen la absorción intestinal de colesterol y grasas (los
eliminamos por heces), disminuyendo el pool de ácidos y sales biliares a nivel hepático. Esto produce
un aumento de la síntesis de ácidos biliares a nivel hepático a partir del colesterol, lo cual disminuirá el
colesterol de los hepatocitos. La disminución de colesterol hepático produce aumento de la síntesis y
expresión de LDLR, aumentando la captación hepática de LDL plasmática. Sin embargo, no está tan
claro el efecto en TGs (parece que aumentan).
• Farmacocinética: forman complejos insolubles que no se absorben, permanecen en el

intestino.
- Sabor desagradable, textura arenosa.
- Alteraciones gastrointestinales: nauseas, flatulencia, esteatorrea, dispepsia…
• Interacciones
- Disminuye absorción de vitaminas liposolubles (ADEK). Debemos vigilar los niveles y si es
necesario suplementar.
- Disminuye la absorción de fármacos ácidos (digoxina, warfarina, clorotiazida). Debemos
espaciar la toma (1h antes o 4-6h después de resinas)
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d) Ezetimibe
Ha ido sustituyendo a las resinas de intercambio, porque tiene un efecto final muy parecido con
menos efectos secundarios (es específico de colesterol, no produce alteración de la absorción de
vitaminas liposolubles). Sus efectos beneficiosos están bastante demostrados en ensayos clínicos y se
usa en pacientes con hipercolesterolemia familiar e intolerantes a altas dosis de estatinas (que tienen
niveles muy altos de colesterol).
• Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

Se trata de un inhibidor de la proteína NPC1L1, inhibiendo selectivamente la absorción de colesterol
que se une a las microvellosidades intestinales. La disminución de colesterol a nivel hepático induce
un aumento de la síntesis de LDLR y de su expresión, disminuyendo los niveles de c-LDL al aumentar
su captación hepática. Así, el Ezetimibe es más potente que las resinas y reduce el c-LDL entre un 15-
20% (efecto mayor si se combina con estatinas)
- Vida media en torno a 22h
- Metabolismo hepático
Se tolera bien en general, pero puede provocar efectos secundarios derivados de su mecanismo:
diarrea, dolor abdominal, esteatorrea. También se han descrito: dolor de cabeza, rash y angioedema.
e) Ácidos grasos poliinsaturados (omega 3)
Los ácidos grasos omega 3 (que se encuentran sobre todo en pescado azul) son ácidos grasos
poliinsaturados, siendo los principales el ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico
(DHA). Han demostrado tener propiedades hipolipemiantes: disminuyen la síntesis de VLDL y del
receptor apo-E/B (disminuyen la lipogénesis) y favorecen el catabolismo de las VLDL (activan la LPL).
Sin embargo, sus efectos sobre el LDL son variables, pudiendo aumentar el c-LDL.
Los derivados de estos pueden ser eficaces para reducir hipercolesterolemias leves o moderadas y
son interesantes para utilizarlo como combinación de otros tratamientos, dieta y ejercicio. Por tanto,
se usa en hipertrigliceridemias cuando las medidas dietéticas, estatinas o fibratos sean insuficientes.
En cuanto a la prevención de eventos CV no está del todo demostrado. Son como los nutraceúticos,
cuando administramos fármacos junto con la dieta es difícil distinguir si el beneficio es por el fármaco
o por la dieta. La hipótesis en más vigor es que la mayor importancia es la dieta. Si llevas una dieta
razonable el beneficio de estos compuestos es porcentualmente menor.
f) Nuevas abordajes terapéuticos
• Estrategias para impedir degradación de receptores LDL

Utilizamos anticuerpos monoclonales humanos anti PCSK9: evolocumab, alirocumab.
➢ Mecanismo de acción
Normalmente esta proteína (proprotein convertasa subtilisin kexin 9) se une a LDLR, lo internaliza
y se destruye en el lisosoma. Al bloquear la PCSK9 el receptor se internaliza al unirse a LDL, pero no se
degrada, es reciclado y vuelve a expresarse en la membrana celular, aumentando así la captación de
LDL.
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➢ Acciones farmacológicas
Por sí solos han demostrado reducir de forma importante el LDL plasmático (hasta un 50%). Este
efecto es aún mayor (hasta un 70%) si se asocia a estatinas. Se administración vía parenteral mediante
plumas precargadas, pero no diaria: 1 inyección cada 2 o 4 semanas dependiendo del tipo de
anticuerpo, por lo que es relativamente cómoda.
➢ Efectos adversos
Son fármacos muy bien tolerados, tienen pocas reacciones adversas: reacciones cutáneas en sitio
de inyección, afecciones respiratorias leves, prurito... El principal problema hoy en día es que son muy
caros, a diferencia de las estatinas (de las que tenemos genéricos que son muy baratos y con efectos
muy buenos).
➢ Indicaciones
Son muy eficaces y reducen significativamente la mortalidad. Se reserva para:
- Pacientes con alto riesgo CV.

- Px con intolerancia a estatinas: solos o en combinación con otros hipolipemiantes.
- Hipertrigliceridemia familiar: se asocia a otros hipolipemiantes
- Pacientes no controlados con estatinas: en combinación con otros hipolipemiantes (incluido
estatinas).
• Estrategias para incrementar los niveles de HDL
Se han desarrollado inhibidores de la proteína de

transferencia de ésteres de colesterol (CETP) que bloquean el
transporte reverso (la transferencia de colesterol esterificado
de HDL a LDL/VLDL). Así, estos fármacos aumentan la
proporción de HDL, con propiedades anti-aterogénicas y que
serán catabolizados en el hígado, mientras que disminuyen los
de LDL y VLDL.
Todos los compuestos desarrollados (tercetrapib, dalcetrapib y evacetrapib) salvo el anacetrapib

han sido discontinuados en la fase III de ensayos clínicos.
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g) Medidas no farmacológicas
Hay cosas que no se pueden cambiar: edad, herencia genética… Pero debemos disminuir al máximo
todos aquellos factores de riesgo que sean modificables. Por ello la principal medida es el cambio de
estilo de vida:
- Obesidad
- Evitar tabaco
- Dieta sana: verduras, fruta, pescado, baja cantidad de grasas saturadas…
- Ejercicio físico: 2.5-5h de ejercicio moderado a la semana o 30-60 mins al día
- Peso: IMC entre 20-25, circunferencia abdominal <94cm (hombres) /80cm (mujeres)
- PA: menos a 140/90 mmHg
- Diabetes: evitar, controlarla
- LDL bajo
Además, puede ser útil el consumo de fitoesteroles: danacol, benecol. Se ha comprobado que el
consumo diario de 2g de fitoesteroles puede reducir de forma efectiva los niveles de LDL en un 7-10%
(aunque es variable según el individuo), pero no tiene efecto sobre los niveles de TGs y HDL. Por tanto,
pueden ser útiles como complemento dietético, pero no son suficientes.
4. Manejo de las dislipemias

Las hiperlipoproteinemias se manejan según la clasificación SCORE que da distintas puntuaciones
según el riesgo cardiovascular (riesgo de desarrollar un evento cardiovascular en los próximos 10 años)
basado en:
- Países de alto o bajo riesgo.

- Sexo: hombre o mujer.
- Edad.
- Colesterol.
- PAS.
- Fumador-no fumador.
En función de estos parámetros se obtiene una puntuación SCORE que, junto con los niveles de c-
LDL, determinará la intervención basada principalmente en cambios en el estilo de vida y tratamiento
farmacológico. A mayor riesgo cardiovascular, menor será el límite de c-LDL que necesitará de una
intervención. La primera intervención en pacientes con hipercolesterolemias o hipertrigliceridemias
siempre es sobre los estilos de vida (dieta, ejercicio…) y posteriormente se plantea la necesidad de
tratamiento farmacológico, pero siempre manteniendo los cambios en el estilo de vida.
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T7. Farmacología del sistema renina-angiotensina-aldosterona

(Dr. Carcas)
1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona.
El SRAA participa en la homeostasis cardiovascular (control fisiológico de la PA) mediante el
equilibrio hidroelectrolítico (homeostasis del sodio y el agua). Se encuentra en:
- Endotelio pulmonar y renal (principalmente)
- Pared vascular.
- Corazón.
- Cerebro.
Se activa por: disminución de la presión de perfusión, disminución de la concentración de Na+ y

activación simpática. Posee efectos a corto plazo (SRA sistémico) y a largo plazo (SRA local). Aunque la
activación de SRAA se inicia como un mecanismo de compensación, la exacerbación de su actividad
puede causar patología cardiovascular, como hipertensión arterial (por hipertrofia celular),
insuficiencia cardiaca y algunas nefropatías.
El SRAA es un conjunto de proteínas que se activan secuencialmente:
1. El precursor de las angiotensinas es el angiotensinógeno, péptido grande que se sintetiza en
el hígado y se libera continuamente al plasma. Estando siempre disponible; es susceptible de
ser procesado enzimáticamente.
2. La renina es una enzima que hidroliza el angiotensinógeno y se sintetiza en las células
yuxtaglomerulares del riñón por distintos estímulos:
- Disminución de la presión de perfusión o hipoperfusión en los vasos glomerulares.
- Disminución de la concentración de sodio en la mácula densa.
- Activación simpática.
3. El resultado es la formación de un decapéptido, que es la angiotensina I, que tiene actividad
fisiológica escasa.
4. El enzima convertidor de la Angiotensina (ECA) es un enzima que tiene afinidad por la
angiotensina I, a la que procesa. Pero la ECA, también tiene selectividad por otros sustratos
(poco selectiva de sustratos).
5. La ECA origina la angiotensina II, un dipéptido derivado de la angiotensina I.
6. La angiotensina II tiene es capaz de liberar aldosterona.
7. La angiotensina II puede unirse a los receptores AT1 (principalmente), a los AT2 o bien
mediante las enzimas endopeptidasa o ECA2 transformarse en angiotensina (1-7) y unirse a
sus receptores. La unión a estos tres tipos de receptores media procesos de vasoconstricción,
retención de Na+, crecimiento celular y estrés oxidativo.
8. Por otra parte, la angiotensina II puede transformarse en angiotensina (3-8) que se une a los
receptores AT4, modulando la función de EC. Finalmente también se pueden formar péptidos
inactivos.
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Además, existen otras peptidasas:
- ECA 2.
o Actúa sobre la angiotensina II para da
lugar a angiotensina (1-7), que tiene
acciones contrapuestas a angiotensina
II. Activa al receptor R-Mas, induciendo
vasodilatación, natriuresis,
angiogénesis, además de efectos:
antiinflamatorios, anti-oxidativos y anti-
apoptóticos.
o También puede hidrolizar la
angiotensina I produciendo
angiotensina (1-9), sobre la que puede
actuar la ECA-1 para generar
angiotensina (1-7).
- La angiotensina I puede ser hidrolizada a

angiotensina (1-7) mediante
endopeptidasas, como la neprilisina.
>> La acción de la angiotensina (1-7) es más marcado con la inhibición de la ECA-1 o los receptores
para AT-II: contribuye a la acción de los fármacos.
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b) Renina
El paso limitante para la liberación de angiotensinas es la secreción de la renina por el aparato
yuxtaglomerular. La liberación de renina al torrente sanguíneo está estimulada por:
- Disminución de Na+ en la mácula densa.
- Disminución de la presión de perfusión en vasos preglomerulares.
- Activación receptores ß-adrenérgicos en las células yuxtaglomerulares. Cuya inhibición
produce parte del efecto antihipertensivo de los ß-bloqueantes.
- Hipoperfusión renal (aparato yuxtaglomerular).
Mientras que su liberación está inhibida por:
- Retención de agua y sal.

- Volemia aumentada.
- Perfusión del aparato yuxtaglomerular aumentada.
La activación del receptor AT1 por angiotensina II inhibe la liberación de renina por feedback
negativo. Todos los fármacos que inhiben la formación o acción de la angiotensina II aumentan la
secreción de renina.
c) Receptores de la angiotensina II.

La angiotensina II puede actuar sobre: AT-1 y AT-2. Principalmente actúa sobre los receptores AT1
(son más abundantes y median los efectos predominantes); AT2 media efectos contrarios. Son
receptores acoplados a proteínas G.
• Receptor AT-1
➢ Efectos
- Vasoconstricción.
- Reabsorción de Na+ (favoreciendo la liberación de aldosterona)
- Proliferación e hipertrofia, porque se comporta como una citoquina proinflamatoria.
- Síntesis de matriz extracelular y proteínas inflamatorias.
- Estrés oxidativo.
➢ Vías intracelulares implicadas

Cuando se activa el receptor AT1 (acoplado a proteína G), se activan varias vías intracelulares:
- Mediante proteína G intracelular: activación de PLC -> paso de PIP2 a IP3 + DAG
o DAG activará a PKC > activación de MAP-kinasa -> síntesis de proteínas de MEC
(colágeno, fibronectina), colaborando con la respuesta hipertrófica
o IP3 producirá un incremento del calcio intracelular -> respuesta vasoconstrictora del
músculo liso.
- Vía de proliferación por JAK2 – STATs y MAPK para proliferación o crecimiento celular,
hipertrofia, migración y constricción.
- PLA2 activa a la NADPH-oxidasa. El estrés oxidativo es generado por la transcripción de genes
inflamatorios (NFKB) que son activados por ROS generados por la NADPH-oxidasa. Se
sintetizan proteínas proinflamatorias.
El efecto de remodelación vascular es la base fisiopatológica de muchas patologías,
como la HTA y la insuficiencia cardiaca.
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• Receptor AT-2
➢ Efectos (contrarios a la activación del receptor AT1)
- Mejora función endotelial
- Inhibe crecimiento celular
- Aumenta el barorreflejo
- Aumenta la liberación NO
- Aumenta natriuresis
- Neuroprotección
- Vasodilatación
- Aumento del flujo renal
- Disminuye fibrosis
- Disminuye inflamación
- Disminuye apoptosis
➢ Mecanismos intracelulares implicados

- Al actuar sobre las arterias >> aumenta fosfatasas (MKP1) >> inhibe kinasas (NF-kB) >> disminuye
ERK1/2-MAPK >> efecto antiproliferativo, antiinflamatorio y antifibrótico y vasodilatación.
- Al actuar sobre el riñón >> aumenta bradikinina >> aumenta liberación de NO >> aumenta cGMP
>> aumento del flujo plasmático renal (vasodilatación) y natriureis.
Se encuentra en los tejidos embrionarios y en crecimiento, pero también está presente en el adulto;
localizándose en este caso en: pared vascular, las glándulas suprarrenales, el SNC, el ovario…
>> La activación del receptor R-Mas por la angiotensina (1-7) y la activación del receptor AT2 por
la angiotensina II tienen los mismos efectos.
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d) Funciones del SRAA

• Activación del SRAA
- Favorece la reabsorción de Na+ y Cl-, retención de agua y excreción de K+ (riñón).

- Vasoconstricción arteriolar → Aumento de la presión sanguínea.
- Hipófisis (lóbulo posterior): secreción de ADH → absorción de agua en el conducto colector.
- Aumento de la actividad simpática.
- Secreción de aldosterona en corteza de la glándula suprarrenal -> reabsorción de agua y Na+,
excreción de K+.
>> En resumen: retención de Na+ y agua, aumento de la volemia y aumento de la perfusión del aparato
yuxtaglomerular.
• Fisiopatología.
- Regular la presión arterial y el equilibrio hidroelectrolítico.
- Su hiperactivación participa en la patogenia de la hipertensión arterial, sobre todo en ciertas
formas de la misma (aquellas que cursan con reninemias altas).
- Procesos de hipertrofia y remodelado vascular y cardiaco asociados a diversas patologías
cardiovasculares.
- Mecanismos compensadores que se desencadenan durante la insuficiencia cardiaca
congestiva.
- Mecanismos implicados en la nefropatía y retinopatía diabética.
• Activación por órganos

- Riñón:
o Vasoconstricción glomerular.
o Inflamación y fibrosis
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- Corazón:
o Hipertrofia.
o Fibrosis.
o Vasoconstricción.
- Vasos:
o Hiperplasia/hipertrofia.
o Inflamación y oxidación.
o Fibrosis.
- Cerebro. Vasoconstricción.
- Otros efectos: el ejercido en el cáncer de mama, pero no se sabe función exacta aún, ni como
desarrollar terapias útiles.
2. Farmacología del SRAA

- Inhibidores del enzima convertidor de angiotensina o ECA (IECAS).
- IECAs con acción sobre la endopeptidasa.
- Antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II (ARAII), , impidiendo AT-I >> AT-II.
- Inhibidores directos de renina (IDR).
- Antialdosterónicos:
o Antagonistas del receptor de aldosterona (ARM): espironolactona, eplerenona.
o Inhibidores de la aldosterona sintasa (IAS): Oxilodrostat. Este fármaco actúa sobre dos
70
enzimas: hidrolasa que sintetiza el cortisol y aldosterona sintasa. Estas dos enzimas
tienen un 95% de similitud, por lo que es difícil encontrar un inhibidor selectivo de la
aldosterona sintasa. Al usar este fármaco aparecen efectos secundarios por disminuir la
síntesis de cortisol.))
- ß-bloqueantes: disminuyen la liberación de renina.
- Sacubitril + Valsartán.
* Se han propuesto receptores

específicos para la prorrenina,
independientes de la
formación de Ang II
a) Fármacos inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECAS).
Fármacos acaban todos en -pril. El fármaco prototipo es el Captopril, que tiene un grupo
sulfihidrilo que se une a la ECA en el sitio activo. Hay otros grupos que se unen a la ECA en el sitio
activo:
- Un grupo carboxilo: Enalaprilo (uno de los más usados), Lisinoprilo, Perindoprilo, ((Benazepril,
Cilazapril, Espirapril, Quinapril)),Ramipril, Trandolapril.
- Un grupo fosfonilo: Fosinopril.
• Mecanismo de Acción.
La ECA es un enzima transmembrana presente sobre todo en las células endoteliales, con su
sitio activo en la cara extracelular (luz vascular); esta región tiene un átomo de Zn, por lo que
pertenece al grupo de las metaloproteasas.
El captopril (fármaco modelo) compite con la angiotensina I (C- terminal) y se une por su
grupo sulfhidrilo al sitio activo, inhibiendo competitivamente el enzima.
Dado que inhibe a la ECA, sus efectos serán resultado de:

1. Disminución de los niveles de angiotensina II: menor vasoconstricción, menor estimulación
simpática, menor hipertrofia, menores efectos renovasculares, menor liberación de
aldosterona…
2. Aumento de los niveles de bradikinina (la ECA, que es poco selectiva, también degrada a la
bradikinina, un péptido vasodilatador): aumento de la vasodilatación, contribuyendo al
efecto fisiológico hipotensor.
71
Por otro lado, al inhibirse la formación de angiotensina-II, aumenta la síntesis de renina y se

acumula angiotensina-I, que producirá más angiotensina (1-7), que actuando sobre el receptor R-Mas
produce efectos contrarios a la angiotensina-II, contribuyendo al efecto farmacológico beneficioso de
los IECAs.
>> IECA con acción sobre endopeptidasa: Omapatrilato y Sampatrilato
• Efectos Farmacológicos IECAs.

La IECAs van a inhibir los efectos de la angiotensina II sobre el receptor AT-1 vistos anteriormente:
respuesta presora rápida, respuesta presora lenta, e hipertrofia y remodelado vascular y cardiaco.
Los IECAs tiene inhibidores con grupos sulfhidrilo, otros con grupos carboxilo; la mayoría se
metabolizan a metabolito activo, que es el que tiene más actividad. En resumen, los efectos son:
- Efecto hipotensor, ya que disminuyen las respuestas presoras rápida y lenta mediadas por la
angiotensina II (sus efectos son opuestos a la misma).
- Efecto beneficioso en la insuficiencia cardiaca, por:
o Vasodilatación arteriovenosa que produce un aumento del GC y de la tolerancia al
ejercicio.
o Aumento de la diuresis y natriuresis
o Prevención de la hipertrofia ventricular izquierda, la fibrosis, hipertrofia vascular…
- Interfieren con la aterogénesis (proceso en el que participa el SRAA, contribuyendo).
- Protegen la función renal en pacientes con nefropatía diabética o hipertensiva.
• Farmacocinética.
Todos los IECA tienen las mismas acciones farmacológicas. Se distinguen prácticamente solo por su
farmacocinética.
- Excepto captopril y lisinopril, son profármacos; se convierten en el fármaco activo en el hígado
terminado en -ato. Ej: enalapril —> enalaprilato.
- Biodisponibilidad no muy alta (30-60%).
- T. máx. entre 2-3h.
- Vida media de eliminación variable, algunos se administran 2 veces al día y otros 1 vez al día.
72
- Vía de eliminación: casi todos se eliminan por vía renal preferentemente, excepto 4 que se
eliminan por vía renal y hepática (Espiraprilo, Fosinoprilo, Lisinoprilo, Trandolaprilo). Esta
diferencia será relevante al escoger un tratamiento en un paciente concreto: los fármacos que
se eliminan por vía hepática y renal conjuntamente tendrán menor carga sobre el riñón y una
eliminación más constante (uso en insuficiencia renal).
- Unión a proteínas variable: posible desplazamiento de fármacos (unos se unen mucho:
fosinopril, otros en menor medida: captopril y otros de forma intermedia: enalapril). El
lisinopril no tiene unión a proteínas.
• Indicaciones Terapéuticas
- Hipertensión. Fármacos de primera elección: los inhibidores de la ECA y los ARA-II están
indicados en los estadios 1 y 2 de la HTA y cuando aparecen complicaciones. Sin embargo, no
se deben combinar IECAS con ARA-II.
- Insuficiencia Cardiaca. Por diversos motivos: disminuyen la sintomatología, mejoran la
situación hemodinámica, la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida, retrasan la progresión
de la enfermedad, y reducen la mortalidad y las hospitalizaciones.
- Infarto de miocardio. Algunos. La activación del SRAA puede favorecer la supervivencia en
estadios iniciales. Este beneficio se debe a sus efectos a nivel cardiovascular y renal.
73
- Nefropatía diabética 1 y 2.
- Insuficiencia renal crónica. Indicaciones de los IECAs. Se usan IECAs por ser los mejor
conocidos, captopril se usa desde los años 80, de los ARA II, al ser modernos, tenemos menos
datos.
- Enfermedad CV periférica.
• Efectos Adversos.
Los dos efectos más relevantes que se producen por el mecanismo de acción del efecto beneficioso
del fármaco son:
- Hipotensión, por exceso de efecto. Es raro, y puede ocurrir si se combinan con otros fármacos
anti-HTA (depleción de volumen).
- Hiperpotasemia o Hiperkalemia. Importante, sobre todo si los pacientes están tomando
también diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio.
Otros efectos adversos relevantes son:

- Tos: es el efecto más frecuente (15-20%) e importante. Aunque es poco importante desde el
punto de vista médico, es muy relevante desde el punto de vista clínico, porque es la principal
causa por la que los pacientes abandonan el tratamiento (incapacidad de soportar la tos seca).
Se trata de una tos seca, molesta, persistente producida por la liberación de bradicininas que
van a causar pequeños edemas.
- Angioedema (edema angioneurótico). Es un efecto adverso muy infrecuente (0,1 0,2%),
producido por la acumulación de bradikinina, al no degradarse. Hay que tener cuidado si afecta
a las vías respiratorias. Más frecuente en pacientes de raza negra.
- Toxicidad fetal (acción teratógena: retraso en el crecimiento fetal, muerte fetal y neonatal).
Derivados del efecto hipotensor. Hay que retirar los IECAs en embarazadas, están
contraindicados.
- Insuficiencia renal. Principalmente en pacientes con estenosis arterial bilateral (producida
generalmente por placas de ateroma), pero también en pacientes con insuficiencia cardiaca o
deshidratación. Los ancianos son además muy susceptibles. Acontece por la disminución de
angiotensina II, que deja de inducir la contracción de la arteriola eferente para mantener el
filtrado glomerular. Insuficiencia renal es reversible, pero obliga a retirar el tratamiento.
74
- Neutropenia. Efecto raro, pero grave. Este efecto adverso está asociado al grupo -SH del
fármaco, y, por tanto, se da sólo en el tratamiento con captopril.
- Exantema cutáneo: asociado a grupo -SH (sólo en captopril).
- Disgeusia (trastornos del gusto): asociado a grupo -SH (sólo en captopril).
- Proteinuria leve.
- Hepatotoxicidad.
- Glucosuria.
• Interacciones de los IECAs.

- Antiácidos: disminuyen su biodisponibilidad.
- Capsaicina: aumenta la tos.
- AINEs: disminuyen el efecto antihipertensivo.
- Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio: aumentan la hiperkalemia.
- Los IECAS incrementan los niveles plasmáticos de litio y digoxina.
- Los IECAS ↑ los efectos de alopurinol (reacciones de hipersensibilidad) y aliskiren.
• Contraindicaciones de IECAs.
- Estenosis de la arteria renal bilateral.
- Insuficiencia renal oligúrica aguda.
- Embarazo (todos los trimestres).
- Antecedentes de angioedema o hipersensibilidad al inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina.
- Choque cardiogénico.
- Antecedente de neutropenia debido al uso anterior de los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina, especialmente en pacientes con una enfermedad vascular de
colágeno.
b) Fármacos antagonistas de los receptores AT-1 de angiotensina II (ARAII)

Estos fármacos son antagonistas del receptor AT-1, por lo que bloquean los principales efectos
de la angiotensina II:
- Disminución de aldosterona.
- Disminución de : vasoconstricción, estimulación simpática, hipertrofia, efectos
renovasculares.
75
La angiotensina II, actuará más sobre los receptores AT-2, contribuyendo al efecto beneficioso
de los ARAII.
Todos tienen la terminación en “–tán”. Losartán, Valsartán, (Irbesartán, Eprosartán, Candesartán,
Telmisartán, Eprosartan, Irbersatan, ((Olmesartan, Azilsartan)). El Losartán es el fármaco prototipo.
Estos fármacos podrían haber sustituido a los IECAs, ya que tienen menos efectos adversos, pero lo
cierto es que esto todavía no ha sucedido, porque aún tenemos menos datos de estudios y por menor
eficacia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
• Efectos Farmacológicos.
Son opuestos a los de la angiotensina II, porque se bloquea su efecto:
- Relajación del músculo liso vascular.

- Disminución de la secreción de aldosterona.
- Disminución de la liberación de catecolaminas y disminución del tono simpático.
- No respuesta vasopresora rápida, ni lenta.
- No hipertrofia ni hiperplasia.
- Bloqueo de los efectos sobre la función renal.
>> Efecto resultante: efecto hipotensor y efecto beneficioso en la insuficiencia cardiaca.
Hay pocas diferencias entre los fármacos de este grupo:
- Todos se unen mucho a las proteínas plasmáticas, excepto el Ibersartán.
- La biodisponibilidad es variable (por vía oral baja).
- Algunos se eliminan solo por vía renal (candesartan y olmesartan), por lo que estarán
contraindicados en pacientes con insuficiencia renal (eliminación renal es más baja que en los
IECAs). La excreción hepática biliar es más preponderante, no tienen metabolitos activos.
- La vida media de eliminación es variable.
76
• Indicaciones.
- Hipertensión.
- Insuficiencia cardiaca. Son tan eficaces como los IECAs. Aunque en algunas guías, aceptan el
tratamiento conjunto IECAs + ARAII; la combinación de estos fármacos no está recomendada
en general, por lo que no se combinan.
- Nefropatía diabética 2
- Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular.
A diferencia de los IECAs no se recomienda su uso en: infarto de miocardio, ni en nefropatía

diabética 1. Los ARA II son tratamiento de primera línea de HTA, pero en IC se aconsejan más los IECAs;
por lo que el espectro de utilización de los ARAII es más bajo.
• Efectos Adversos.
- Hipotensión en casos de depleción de volumen
- Hiperpotasemia o hiperkalemia por inhibición de aldosterona.
- Insuficiencia renal.
- Toxicidad fetal (efecto teratógeno): contraindicados en embarazadas.
- Edema angioneurótico (menos frecuente que los IECAs).
Es reseñable que todos estos efectos adversos se deben a su propio mecanismo de acción. No
producen tos (diferencia con los IECAs).
❖ ARA II: cambios en AgII y renina durante el tratamiento.
Los niveles de angiotensina II (AII) (panel

A) y actividad de la renina plasmática (PRA)
(panel B) durante el tratamiento con
Valsartán. Tanto el PRA como el AII
permanecieron elevados durante el
tratamiento con valsartán en comparación
con el placebo.
77
La acción de estos fármacos conlleva unos

cambios en los mediadores de SRAA: tratamiento
con ARA II produce un aumento de las
concentraciones de angiotensina, y en el otro caso
de renina, porque al bloquear receptor se
aumentan los mediadores que están por encima,
en la cadena de acción del sistema.
❖ Actividad Antihipertensiva.
Sobre la HTA tienen acción similar los IECAs y los
inhibidores de la renina.
❖ Relación Dosis-Respuesta IECAs Y ARA2.

Hay relación dosis respuesta lineal. Según aumenta la dosis, hay una reducción lineal de la TA (mm
de Hg) acorde con la dosis de los fármacos. Permite ver cambios de dosis en casos de requerir ajuste
de dosis. A veces la relación no es tan lineal.
❖ Eficacia y Seguridad Comparativa de IECAs y ARA2 en Hipertensión Arterial.

La eficacia de IECAs y ARA II es muy similar en el tratamiento de la HTA y en complicaciones CV; la
mortalidad CV, infarto… No hay diferencias entre ambos tratamientos.
78
❖ Efecto sobre la HVI.

Hipertrofia ventricular, debido a
hipertrofia y proliferación celular asociada
a la activación del SRAA. Comparación del
grado de disminución de hipertrofia
ventricular izquierda en pacientes con HTA
entre fármacos de uso para HTA.
c) Fármacos inhibidores directos de la renina (IDR): Aliskiren.

Inhibe directamente a la propia renina (IDR), por lo que sus mecanismos subyacentes son
disminuidos:
- Disminuye la presión arterial dosis-dependiente.
- Si se combina con sartanes o IECAS se disminuye mucho más la presión arterial.
La inhibición directa de la renina está como en un primer escalón en el SRAA; va a dar mayor
beneficio y mayor inactivación del SRAA y una mayor eficacia en el tratamiento de patologías contra
las que va dirigido. Pero por fenómeno de contrabalanceo entre los 3 receptores -> inhibición de
renina no cumple las expectativas previas.
- Se autoriza en HTA, porque baja la PA en hipertensos, pero es una alternativa y no de primera
elección.
- En IC no se usa por sus efectos en el balance del eje SRAA en cuanto a su parte beneficiosa.
La adición de aliskiren a tratamiento base (IECA o ARAIII) no proporcionó beneficio clínico alguno
a pacientes que padecían DM2 y enfermedad renal o CV (en cuanto a disminución de mortalidad
cardiovascular o renal). De hecho, se observaron más casos de ictus, complicaciones renales,
hiperpotasemia e hipotensión.
Por este motivo, está contraindicado el uso de Aliskiren en combinación con IECA o ARAII en
pacientes diabéticos y en aquellos con insuficiencia renal moderada o grave. Para los demás
pacientes, no se recomienda su uso en combinación con IECA o ARAII. También está desrecomendado
combinar IECAS con ARAII. El Aliskiren puede utilizarse sin combinar para tratar la HTA.
79
• Características Farmacocinéticas • Reacciones Adversas

- Baja biodisponibilidad (2-5%). - Insuficiencia renal.
- Unión a proteínas: 47-51%. - Hiperpotasemia.
- Metabolismo: bajo (CYP3A4). - Hipotensión.
- Eliminación: renal, biliar/fecal . - Angioedema.
- Vida media de eliminación: 24 horas. - Toxicidad fetal.
- Indicado en HTA. - Erupción cutánea
- Contraindicado su uso con IECAs y
ARAII.
• Interacciones
Interacciones y uso con precaución en combinación: aliskiren tiene interacción con fármacos
inhibidores de CYP3A4 o de proteína P (del transportador a nivel hepático e intestinal). El itraconazol
aumenta Tmáx y el AUC, y ciclosporina también. Los últimos en el gráfico, aumentan de forma más leve
y no requieren ajuste de dosis. La ciclosporina tiene toxicidad renal también, por lo que hay que tener
cuidado en tratamiento con fármacos, como IECAs …
d) Sacubitril- Valsartán
Sacubitril es un inhibidor de la
neprilisina, enzima que transforma
la angiotensina 1 en angiotensina 1-7
y la angiotensina 1-9 a angiotensina
1-7. Tiene efectos beneficiosos
respecto a la estimulación del SRAA.
Además, en circunstancias normales
degrada los factores natriuréticos.
Por lo que, por el sacubritil
impidiendo la inhibición de factores
natriuréticos, hará que se vean
incrementados (por disminución de
la degradación) y favorecerán:
natriuresis, disminución de la TA,
remodelación cardiaca…. (efectos
similares a la activación de AT2 y
MasR).
80
Se usa en el tratamiento de la IC congestiva con

reducción de fracción de eyección. En principio, sería
una alternativa a los IECAs para aquellos pacientes que
no responden a IECAs o que no los toleran. No se usa
en HTA.
No se puede dar sacubritil solo. No se podría dar
unido a IECAs, ya que aumenta riesgo de angioedema, y
por ello se une a valsartán que refuerza actuando sobre
AT1 el efecto beneficioso a nivel de la respuesta CV.
e) Inhibidores de la aldosterona (ARM)
- Espironolactona: primero en descubrirse.

- Eplerenona: segundo en descubrirse.
- Canrenona (metabolito de espironolactona)
Secreción de aldosterona tiene distintos efectos,

como: fibrosis y remodelación del miocardio,
disminuyen la variabilidad del ritmo cardiaco, efectos protrombóticos, potenciación de catecolaminas,
reabsorción de Na+ y retención de H2O, disfunción endotelial, pérdida de K+ y Mg2+, deterioro de la
función del barorreceptor, enfermedad renal progresiva, menor cumplimiento vascular, arritmias
ventriculares, lesión y fibrosis vascular.
- En el corazón habrá hipertrofia cardíaca y vascular.
- En el riñón habrá retención de agua y sal, excreción de K+, y regulación de la PA.
- En la arteria habrá disfunción endotelial y remodelación vascular.
Los fármacos más usados son espironolactona (principal usado), eplerenona, y canrinona. Se usa en
estadios muy avanzados de IC.
>> Impiden que la aldosterona promueva la síntesis de las proteínas necesarias para facilitar la
reabsorción de sodio, como los canales de sodio o la ATPasa Na+/K+.
• Características Antagonistas Aldosterona

- Espironolactona y eplerenona (más importantes). Tienen vida media de eliminación corta.
- Poca alteración con ingesta combinada de alimentos, aunque sí hay cierto efecto en el
tratamiento con espironolactona.
- Eliminación y metabolismo hepático.
- Efectos adversos de espironolactona asociados a sus efectos hormonales (efectos hormonales
de la aldosterona) -> hiperkalemia (cuidado al dar en combinación con IECAs), disminución de
libido, ginecomastia, impotencia, mastalgia (dolor en senos).
- Tardan 1-2 días en actuar
• Reacciones Adversas Antagonistas Aldosterona.

- Hiperpotasemia.
- Acidosis metabólica hiperclorémica.
- Arritmias cardíacas.
- Trastornos menstruales.
81
- Ginecomastia.
- Cefalea.
- Confusión y somnolencia.
>>> INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS FÁRMACOS QUE INTERFIEREN CON EL SRAA.
• Hipertensión → IECAS, ARAII, IDR, ARM.

• Insuficiencia cardiaca → IECAS, ARAII, antagonistas de la aldosterona (ARM).
• Infarto de miocardio → IECAS, (ARAII.)
• Nefropatía diabética → IECAS, ARAII.
• Insuficiencia renal crónica → IECAS, ARAII.
82
T8. Fármacos vasodilatadores

1. Introducción
Cabe destacar algunas fechas en la historia relacionadas con el papel del calcio y los fármacos
antagonistas del calcio:
- 1962. Hass y Hartfelder: estudian los efectos inotrópicos negativos del derivado de papaverina
(verapamilo).
- 1967. Fleckenstein y col: investigan la implicación del calcio en señalización y funciones
intracelulares.
- 1972. Kohlhardt y col: descubren que D600, un derivado de verapamilo bloquea el flujo de
calcio a través de canales lentos (L).
El calcio es un segundo mensajero intracelular ubicuo y tiene un papel crucial como regulador de
múltiples procesos celulares (contracción, excitación y neurotransmisión). Existe una concentración
extracelular de Ca2+ de en torno a 1 mM, mientras que los niveles intracelulares basales de las células
excitables (neurona, músculo) son mucho más bajos (en torno a 0,1μM). Tras un estímulo la
concentración intracelular aumenta 1000 veces para ejercer su acción contráctil o neurosecretora. El
calcio luego tiene que bajar rápidamente de nuevo a sus niveles basales: para que un nuevo aumento
del calcio sirva de estímulo y porque altas concentraciones mantenidas en el tiempo son tóxicos para
la célula (provocan apoptosis primero y luego necrosis). Luego las células tienen mecanismos para
liberar calcio y producir actividad, y luego disminuirlo y proteger a célula de la destrucción.
El calcio entra al citoplasma desde:

- Exterior celular a través de canales dependientes de ligandos (CDL, canales unidos a proteínas
G) o canales dependientes de voltaje (CDV, activados por despolarización).
- Depósitos intracelulares en retículo sarcoplásmico y de mitocondria a través de canales.
- “Leak" (goteo)
Análogamente, se puede acumular calcio en estos órganos una vez el estímulo ha cesado:
- Expulsa por bomba ATPasa al exterior de la célula, retículo o mitocondria.
- Mecanismos de cotransporte con Na+.
Los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV). Se activan por despolarización y se abren
durante ms. Existen diferentes tipos de canales en las células excitables: T,L,N,P,Q,R. Nos vamos a
centrar en los tipo L: están en muchos sitios, pero de manera particular en el músculo liso vascular y
83
músculo cardiaco, luego los fármacos que diseñemos tendrán cierta selectividad. Esto es una ventaja
en cuanto a que evita efectos secundarios, porque en neuronas habrá otros tipos de canales que no
serán sensibles a estos fármacos.
2. Antagonistas del calcio

Son fármacos que bloquean CCDV de tipo L.
Estos canales son heterómeros con varias
subunidades (α1, α2, β, γ, δ) que forman un poro
por el que pasa el calcio y despolariza la célula. En el
caso del músculo liso vascular esta activación
produce una contracción. Los fármacos
antagonistas del calcio se pueden clasificar en:
- 1,4-dihidropiridinas
o Nifedipino
o Amlodipino
o Nicardipino
o Felodipino
o Isradipino
o Nimodipino
- Bencilalquilaminas: verapamilo
- Benzotiazepinas: diltiazem
Estos fármacos entran y disminuyen la probabilidad de apertura del canal de calcio tipo L,
disminuyendo significativamente la entrada de calcio en músculo liso y células cardiacas. En
consecuencia, el calcio no se une a calmodulina, se inhibe la unión actina-miosina y se bloquea la
contractilidad. Tienen 2 características interesantes:
- Dependencia de uso: cuanto más tiempo está abierto el canal, más bloqueo va a haber.
- Dependencia de voltaje: cuanta mayor despolarización, mayor bloqueo
o Corazón (miocitos, fibras de Purkinje, nodo SA y AV): -90Mv
o Vasos (músculo liso): -60Mv
b) Efectos farmacológicos
• Vasos
Produce vasodilatación, relajando el músculo liso vascular. Los fármacos actúan en todos los vasos,
pero tienen cierto predominio por lecho arterial (más que por las venas) a las dosis que se administran.
Especialmente en lecho coronario y músculo esquelético (y en menor medida renal, cerebral
(nimodipino) y gastrointestinal), probablemente en relación con la mayor dependencia de calcio
extracelular de esas arterias. Aquella con dependencia alta, serán mucho más sensibles a la acción de
estos fármacos, aquellos con mucho calcio intracelular serán más resistentes a estos fármacos.
Producen una disminución de las resistencias periféricas, la PA y poscarga.
Existe una cierta selectividad de los antagonistas del calcio en función de la dosis, por los vasos o
por el corazón. Las DHP (>>> verapamilo ≈ diltiazem) tienen mayor afinidad por el canal inactivo (esto
84
es importante porque los canales de calcio de los vasos tienen un efecto más tónico, trabajan menos
que el corazón), luego a dosis normales tendrán poco efecto cardiaco y mucho efecto en vasos.
Además, producen taquicardia refleja. Esto ocurre porque la vasoconstricción periférica está
bloqueada, de forma que el efecto de la NA (liberada ante la caída brusca de la PA) actuará toda sobre
el corazón, produciendo un aumento en fuerza y frecuencia. Es un efecto común a casi todos los
vasodilatadores y es importante tenerlo en cuenta. Ocurre especialmente con las DHP de acción rápida
(nifedipino >> nitrendipino, nicardipino, amlodipino >>>> Isradipino, nisoldipino, felodipino) por lo que
se ha usado mucho en emergencias hipertensivas en ambulatorio.
• Corazón
El ciclo cardiaco está controlado por oscilaciones de calcio (aumenta sístole y disminuye diástole).
Además, tiene acción sobre: miocitos cardiacos (contracción), nodo sinusal (generación de potenciales
de acción) y nodo auriculoventricular (regulación de la velocidad de conducción). Por tanto, el calcio
tiene un papel esencial en la contracción, pero también en la conducción del corazón. Los antagonistas
del calcio tendrán un efecto inotrópico, cronotrópico y dromotrópico negativo.
Como ya hemos mencionado antes, existe cierta selectividad en los antagonistas del calcio. En el
caso del corazón serán más selectivos el verapamilo > diltiazem >>> DHP. Por lo tanto, a dosis clínicas
tienen efecto sobre la conducción:
- Nifedipino: no afecta a nodo SA o AV. Las DHP tienen escaso efecto en el corazón a dosis
habituales (en dosis más grandes sí podrían).
- Verapamilo y diltiazem disminuyen la velocidad de disparo del marcapasos y la velocidad de
conducción AV. Se utilizan como antiarrítmicos para disminuir frecuencia cardiaca.
Por tanto, tenemos diferente

sensibilidad cardiaca y vascular según el
fármaco que empleemos
85
c) Efectos adversos
Generalmente están relacionados con el mecanismo de acción:

- Cefalea, rubor facial, taquicardia refleja.
- Edema periférico por vasodilatación de la arteria renal >> activación de SRAA >> mayor retención
de agua y sal.
- Bradicardia, bloqueo de conducción (verapamilo, diltiazem).
- Tener cuidado en insuficiencia cardiaca para no empeorarla (verapamilo, diltiazem).
- Se puede producir un cuadro anginosos por efecto de rebote al retirar bruscamente el fármaco,
en pacientes con antecedentes.
- Estreñimiento en el 30% de los pacientes que toman verapamilo por afectación del musculo liso
digestivo, especialmente en personas mayores.
- Reflujo esofágico (por bloqueo de la contracción del cardias).
d) Interacciones
- Con inhibidores de CYP (verapamilo y diltiazem inhiben CYP3A4)
o Zumo de pomelo: bergamotina
o Fármacos: cimetidina
- Con inductores CYP (rifampicina, fenobarbital)
- Verapamilo y diltiazem
o Potenciación de efeto inotrópico y dromotrópico negativo
o No asociar con beta-bloqueantes
- Verapamilo inhibe la glucoproteína P, por lo que aumenta las concentraciones de determinadas

sustancias como la digoxina.
e) Indicaciones terapéuticas
• Cardiovasculares
- HTA, esencialmente en pacientes con edad avanzada, que responden regular a antagonistas
de angiotensina II.
- Angina de pecho (prevención a largo plazo).
- Arritmias cardiacas (clase IV): efectos sobre la conducción (verapamilo, diltiazem)
- Espasmo asociado a hemorragia subaracnoidea (nimodipino)
- Enfermedad de Raynaud (nifedipino). Esta patología afecta sobre todo a mujeres, solo se da
tratamiento farmacológico si resulta incapacitante o muy doloroso.
- Profilaxis de migraña.
• No cardiovasculares
- Parto prematuro
- Espasmo esofágico
86
3. Nitrovasodilatadores
Los nitrovasodilatadores son sustancias que contienen óxido de nitrógeno en su estructura. Son
más antiguos, son conocidos desde hace casi 150 años para tratar dolores anginosos por isquemia
miocárdica.
- 1846: Ascanio Sobrero describe la nitroglicerina.

- 1851: Alfred Nobel desarrolla la dinamita (nitroglicerina como explosivos).
- 1906: Lauder Brunton ve que los compuestos análogos (nitratos orgánicos) tenían efectos
vasodilatadores (dolor de cabeza…), comienza a usarse para la angina.
Son:
- Nitratos y nitritos orgánicos
- Molsidomina
- Nicorandil
- Nitroprusiato sódico
a) Nitratos orgánicos
Son moléculas bastante sencillas y son los más usados de este grupo. Son:
- Nitratos orgánicos: esteres del ácido nítrico (C-O-NO2)

o Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina)
o Dinitrato de isosorbida
o 5-mononitrato de isosorbida
- Nitritos orgánicos: ésteres del ácido nitroso (C-O-NO)
o Nitrito de amilo: se trata de un líquido volátil.
El mecanismo se basa en la liberación de óxido nítrico (NO) >> vasodilatación. Los pasos implicados
han sido descubiertos por diferentes personas, recibiendo el Premio Nobel en 1998:
- EDRF: Robert Furchgott

- GMPc: Ferid Murad
- NO: Louis Ignarro
- NO-sintasa: Salvador Moncada
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El óxido nítrico se sintetiza en las células endoteliales a partir de L-arginina, que gracias a la NO-
sintasa da lugar a L-citrulina y NO. Este difunde (porque es muy lábil) hasta las células musculares lisas
y es capaz de activar guanilato ciclasa soluble >> GMPc >> reduce niveles calcio >> vasodilatación
Los nitritos y nitratos mimetizan acción de óxido nítrico:
• Efectos fisiofarmacológicos
➢ Sistema cardiovascular
Paradójicamente, siendo el NO un
sistema fisiológico que está en vasos,
sobre todo en arterias, cuando lo
administramos exógenamente no tiene
casi efecto en arterias. Esto es
probablemente por biodisponibilidad, es
muy lábil y se destruye rápidamente. A las
arterias llega tarde y se metaboliza por el
camino. Tiene efectos sobre todo en
venas, por lo que apenas se usa para HTA.
Se usan fundamentalmente para reducir
tono venoso por vasodilatación.
La mayor cantidad de sangre se encuentra en el lecho venoso. Al administrar el fármaco aumento

la cantidad de sangre en las venas, aumenta capacitancia y reduzco la precarga, disminuyendo la
presión de llenado de la aurícula drcha. Reduzco volumen de sangre que tiene que manjar el corazón,
reduzco el trabajo cardiaco, reduzco la demanda de oxígeno en el miocardio aumentando la oferta de
oxígeno. Por ello se podría usar en la angina, pero posee un efecto “pobretón”, además si la causa es
que las coronarias están ateroscleróticas la vasodilatación será mala.
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➢ Otros
- Relajación de otras fibras musculares lisas:
o Árbol bronquial
o Tracto gastrointestinal y biliar (útil para espasmos esofágicos o del esfínter de Oddi)
o Uréteres
o Útero
- Existe una ligera expansión del volumen circulante (hemodilución).
Efecto antiagregante plaquetario (¿relevancia clínica?)
• Tolerancia y dependencia
Se va a dar un mecanismo de tolerancia, en la que existe pérdida de la eficacia clínica tras una
administración continuada del fármaco. Además, existe una tolerancia cruzada rápida (24-48h) y de
rápida desaparición (8-12h). Por ello se recomienda administrar con intervalos libres de tratamiento.
Se suele dar sólo en cuadro agudo de angina, no en tratamientos crónicos, donde van mejor los
betabloqueantes y antagonistas del calcio. El mecanismo no se conoce muy bien, pero se cree que es
por pérdida de los grupos -SH.
Además, los pacientes pueden desarrollar dependencia tras periodos de exposición prolongados
con retirada brusca: ataques anginosos, infarto agudo de miocardio…
- Angina de pecho. Damos cafnitrina sublingual de acción rápida para el restablecimiento del
equilibrio de oxígeno.
- Insuficiencia cardiaca: disminuyen la precarga, aunque no reducen la mortalidad.
- IAM: 24-48h intravenoso. No se sabe con seguridad si reducen la mortalidad.
89
- Por efecto vasodilatador:
o Cefalea
o Hipotensión ortostática: debilidad, mareos, taquicardia refleja
o Raramente: náuseas, vómitos, rubor facial, bradicardia.
- Erupciones cutáneas (en el caso de los parches)
• Contraindicaciones
- Pacientes con déficit de NADH-metahemoglobina reductasa
- Asociación con sildenafilo (viagra): producción muy grande de NO dilatación de cuerpo

cavernoso, erección. Si además bloqueo fosfodiesterasa (que es lo que hace sildenafilo)
producimos vasodilatación muy grande con mayor riesgo de mareo, caída, angina.
b) Molsidomina
Se dan como profármacos que liberan metabolitos (SIN-1, SIN-1A) con el radical R-N-N0. Liberan
directamente NO. Los efectos fisiofarmacológicos y adversos son muy similares a los de los nitratos
orgánicos, no ofrecen ninguna ventaja adicional, por lo que no los han sustituido.
c) Nicorandil
• Mecanismo de acción: liberación de NO y activación de canales de potasio dependientes de
ATP (hiperpolarización).
• Efectos fisiofarmacológicos: vasodilatación venosa y arterial >> disminuye precarga y
poscarga.
• Farmacocinética: poseen buena absorción por vía oral, una biodisponibilidad el 75%, vida
media de unos 45 min y metabolismo hepático por reacciones de oxidación y desnitración.
• Efectos adversos: cefalea, náuseas, vómitos e hipotensión ortostática.
• Indicaciones: profilaxis a largo plazo de la angina de esfuerzo (no se ha utilizado mucho).
90
d) Nitroprusiato sódico
El nitroferrocianuro sódico fue descrito en el siglo XIX y utilizado como antihipertensivo desde mitad
del signo XX. Se ha usado muchas veces en urgencias para tratar crisis hipertensiva cuando no baja con
nitroglicerina sublingual y para insuficiencia cardiaca del IAM con hipertensión.
4. Otros vasodilatadores
a) Hidralazina
Fue uno de los primeros antihipertensivos utilizados.
• Efectos farmacológicos: produce una vasodilatación arteriolar mucho mayor que venosa.
Además, aumenta la frecuencia cardiaca como respuesta refleja y por estimulación directa por
mediación simpática provocada a nivel central.
• El mecanismo de acción todavía está en discusión, pero se cree que es la interferencia con la
liberación de calcio mediada por IP3.
• Efectos adversos: cefalea, taquicardia, retención hidrosalina (debemos asociar diuréticos),
síndrome reumatoide agudo grave, neuropatía, hepatopatías y discrasias sanguíneas.
• Indicaciones terapéuticas: pre-eclampsia (intravenoso, se trata de una patología en tercer
trimestre del embarazo con daño renal e HTA que si evoluciona a eclampsia >> convulsiones
>>> mueren los dos) hipertensión.
b) Minoxidil
• Mecanismo de acción: el metabolito activo es minoxidil-N-O-sulfato, que abre canales de K+
dependientes de ATP (se utiliza en mantenimiento del tono vascular en isquemia y déficit de
ATP) produciendo una hiperpolarización que provoca: marcada caída de las resistencias
periféricas e hipotensión duradera con taquicardia y aumento del gasto cardiaco.
• Efectos adversos: retención de agua (edema), alteraciones del ECG (asociar diuréticos y/o β-
bloqueantes) e hipertricosis (se usa como loción para que crezca el pelo).
• Indicaciones: en hipertensión maligna refractaria a tratamiento.
c) Diazóxido
• Se trata de una tiazida con mecanismo de acción y efectos fisiofarmacológicos similares a
minoxidil.
• Efectos adversos: similares a minoxidil (administrar diuréticos); alteraciones
gastrointestinales, cefalea y reacciones de hipersensibilidad.
• Indicaciones terapéuticas: alternativa en urgencias hipertensivas (intravenoso).
91
92
T9. Fármacos antiarrítmicos

Este tipo de fármacos está en desuso debido a que son muy complejos de utilizar y tienen gran
cantidad de efectos adversos, se usan únicamente en situaciones concretas, reservados a cardiólogos
o unidad de cuidados intensivos.
1. Fisiopatología de las arritmias cardiacas.

a) Electrocardiograma.
El ECG es la suma temporoespacial de todas las señales eléctricas de las distintas partes del corazón.
Los diferentes tipos de fibras, con distintas actividades eléctricas, van a conformar el ECG, con sus
distintos elementos: onda P, complejo QRS, segmento QT, repolarización.
b) Corrientes iónicas en la célula cardiaca.

Una fibra cardiaca tiene multitud de canales, donde
destacan:
- Canal de K+: la concentración intracelular es mayor
que la extracelular, por lo que existe un gradiente
de salida de K+, y un gradiente electroquímico
hacia el interior.
- Canal de Na+: la concentración extracelular es
mayor que la intracelular, por lo que existe un
gradiente de entrada de Na+, y un gradiente
electroquímico hacia el interior.
La apertura o cierre de los canales es lo que conforma la

conductividad cardiaca, la cual se fundamenta en
diferentes tipos de corrientes hacia el interior o hacia el
exterior:
93
- Corriente de Na+: a causa del gradiente de concentración, la apertura de canales de Na+,

induce su entrada al interior de la célula, generando una despolarización.
- Corriente de Ca2+: gracias al gradiente de concentración, la apertura de canales de Ca2+,
provoca la entrada de calcio al interior celular, generando una despolarización.
- Corriente de K+: como consecuencia del gradiente de concentración, la apertura de canales
de K+ favorece la salida de K+ al exterior celular, provocando la repolarización de la célula.
c) Potencial de acción en las células de respuesta rápida.

La célula de respuesta rápida tiene su potencial de acción dividido en 4 fases:
- Fase 0: despolarización (apertura NaV)
- Fase 1: leve repolarización rápida (cierre de NaV y apertura de KV)
- Fase 2: repolarización lenta (apertura de canales de Ca2+ y K+)
- Fase 3: repolarización rápida (apertura de canales de K+)
- Fase 4: recuperación del potencial de reposo, en una situación de potencial refractario.
d) Arritmias
Las arritmias son alteraciones de la frecuencia, ritmo, generación y
o conducción de los impulsos en el corazón. Pueden tener múltiples
causas:
- Idiopáticas: gran cantidad de las arritmias son por causa
desconocida.
- Isquemia miocárdica: un IAM puede lesionar el corazón y
alterar fibras de conducción cardiacas, generando arritmias.
- Cambios del pH.
- Alteraciones electrolíticas.
- Alteración del SNA.
- Sobrecarga mecánica del corazón.
- Fármacos: digitálicos, anestésicos, antiarrítmicos. Los propios
antiarrítmicos, son además proarrítmicos.
94
• Tipos de arritmias
Las arritmias son muy variadas y se pueden clasificar:
- Por su localización: supraventricular (auricular) o ventricular.
- Por su frecuencia: taquicardia o bradicardia.
• Mecanismos de producción de arritmias

Los diferentes mecanismos pueden combinarse y dar los distintos tipos de arritmias. Las arritmias
pueden estar producidas por:
➢ Alteraciones en el automatismo cardíaco

- Depresión de la actividad del nodo SA (bradicardia sinusal) o bloqueo de los impulsos que
parten de él (bloqueo del nodo SA).
- Post-despolarización tardía.
- Bloqueo cardiaco.
- Aumento de la frecuencia de disparo de un marcapasos que excede a la del nodo SA por:
o Reducción de la frecuencia de descarga del
nodo SA.
o Aumento de la pendiente de la fase 4 debida
a factores patológicos (isquemia,
hipopotasemia) o fármacos (catecolaminas,
digitálicos).
➢ Alteraciones en la conducción
Es el denominado, mecanismo arritmogénico de re-
entrada. Ante una lesión en el miocardio, se produce un
bloqueo de la señal procedente del nodo SA, por lo que las
fibras que deberían despolarizarse por esa rama, van a
obtener la señal eléctrica procedente de otra rama en sentido
contrario, generando un ciclo retrogrado (marcha atrás).
➢ Alteraciones tanto en el automatismo como en la

conducción.
• Ejemplos de arritmias
95
2. Fármacos antiarrítmicos.
Es un grupo heterogéneo de sustancias que suprimen o previenen las alteraciones del ritmo
cardíaco. Los objetivos del tratamiento son:
- Alivio de los síntomas y/o complicaciones.
- Prolongar la supervivencia y reducir la muerte súbita por arritmias.
Presentan varios problemas:

- Son fármacos relativamente poco efectivos para controlar las arritmias, no generan una
mejoría extraordinaria.
- Producen importantes reacciones adversas cardiacas y extracardiacas, incluyendo
paradójicamente la inducción y/o el mantenimiento de arritmias (efecto proarritmogénico),
como consecuencia de modificar la conductividad iónica.
- En muchos casos, se desconocen los mecanismos implicados en la patogénesis de las arritmias
y por ello en muchos casos se usa un tratamiento empírico (en función de la experiencia
clínica, no según los mecanismos), basado en:
o Características de la arritmia.
o Comorbilidad del paciente.
o Perfil de seguridad del fármaco.
a) Clasificación de fármacos antiarrítmicos según Vaughan Williams.

Los fármacos antiarrítmicos pueden dividirse en cuatro grupos, según la clasificación clásica de
Vaughan Williams:
- Clase I: fármacos bloqueantes de los canales de Na+. Actúan en la fase de despolarización
rápida (fase 0). Se dividen en tres grupos, bloqueando cada uno el canal de Na+ de un modo
diferente.
o Ia: Quinidina, Procainamida y Disopiramida (DISOCIACIÓN INTERMEDIA).
o Ib: Lidocaína (DISOCIACIÓN RÁPIDA).
o Ic: Propafenona, Flecainida (DISOCIACIÓN LENTA).
- Clase II: β-Bloqueantes (Propranolol).
Potencian el mecanismo inicial del potencial
de acción (fase 4)
- Clase III: bloqueantes de los canales de K+
(Amiodarona, Sotalol). El Sotalol también es ß-
bloqueante. Actúan sobre la fase de
repolarización junto a los Ia (fase 3).
- Clase IV: bloqueantes de los canales de Ca2+
(Diltiazem, Verapamilo). No todos los
bloqueantes de canales de calcio se
comportan como antiarrítmicos, únicamente
tienen esta acción los señalados. Actúan en la
fase de mantenimiento del potencial de
acción (fase 2).
b) Antiarrítmicos de clase I
• Cambios en el canal de sodio durante el potencial de acción.
Este canal, responsable de la fase de despolarización del potencial de acción en las células de
respuesta rápida, es una diana importante para los antiarrítmicos de clase I.
96
Estos canales pueden presentar tres configuraciones:

- Estado de reposo.
- Estado abierto.
- Estado inactivo.
Los fármacos de clase Ia y Ic actúan sobre el estado activado del canal, mientras que los fármacos
de clase Ib, actúan sobre el estado inactivado.
• Antiarrítmicos Ia
Son fármacos que inducen un bloqueo de los canales de Na+ en la fase 0 del potencial de acción:
Quinidina, Procainamida, Disopiramida (el que más se usa actualmente).
➢ Quinidina.
Mecanismo de acción
La quinidina actúa principalmente sobre el canal de Na+ en estado activo, bloqueándolo. Pero
además también actúa en menor medida sobre el canal de K+ y el receptor muscarínico.
Acciones farmacológicas
- Enlentecen la velocidad de despolarización de la fase 0.
- Disminuye la excitabilidad y la velocidad de conducción.
- Se ensancha el complejo QRS (signo temprano de toxicidad).
- Prolongan la fase de repolarización.
- Disminuye pendiente la fase 4 (disminuye el automatismo).
- Acción antimuscarínica: aumento de tono simpático (taquicardia paradójica).
- Convierte el bloqueo unidireccional en bidireccional.
97
Reacciones adversas de la quinidina.

Son bastante elevadas, motivo por el cual le ha costado su jubilación:
- Frecuentes:
o Digestivas: diarrea, anorexia, náuseas, vómitos.
o Anticolinérgicas: sequedad de boca, estreñimiento, etc.
- A dosis altas:
o Cardiovasculares: hipotensión y colapso (bloqueo α), bloqueo AV, bradicardia, depresión
de la contractilidad, taquicardias ventriculares (con administración IV y en hipoK+).
o Cinconismo (similar a la quinina): cefaleas, acúfenos, alteraciones visuales, dificultad
auditiva, vértigo, alucinaciones, psicosis.
➢ Procainamida.
Es un derivado de procaína, con propiedades similares a quinidina, con algunas diferencias:
- Menor acción antimuscarínica
- Produce menos taquicardia paradójica.
Es útil en arritmias supraventriculares y ventriculares.
Reacciones adversas
- Reacciones de hipersensibilidad (fiebre, urticaria, agranulocitosis).
- A los 6 meses, el 80% de los pacientes desarrollan síndrome similar al lupus eritematoso.
- Dosis altas: efectos neurológicos, hipotensión, bradicardia, bloqueo AV, efectos
arritmogénicos.
Farmacocinética
- Tiene absorción oral.
- Se acetila al metabolito activo N-acetil procainamida.
- Tiene una semivida de 3-8 h.
➢ Disopiramida
Es útil en arritmias supraventriculares o ventriculares.
Reacciones adversas
Tiene unos efectos adversos similares a quinidina con más efectos antimuscarínicos e inotrópicos
negativos (contraindicada en arritmias asociadas a insuficiencia cardiaca). Las acciones anticolinérgicas
son más frecuentes en ancianos. Además, esta contraindica en glaucoma, retención urinaria,
miastenia, hipertrofia prostática o estreñimiento (por motivos obvios del efecto antimuscarínico).
Farmacocinética
- Absorción oral.
- Metabolismo a metabolitos activos.
- Eliminación renal.
• Antiarrítmicos Ib
El más importante es la lidocaína, pero existen también otros: tocainidina, mexiletina, fenitoina.
98
Se asocian y disocian rápidamente. Se unen al estado inactivo del canal de Na+ (bloqueándolo) y
se disocian a tiempo para el siguiente potencial de acción, facilitando un ritmo normal y evitando
latidos prematuros (por canales bloqueados). Por eso, están indicados en taquiarritmias ventriculares
graves.
➢ Acciones farmacológicas
- Bloquea el canal de Na+, pero no deprime la fase 0; por lo que no alteran la excitabilidad y
conducción auricular, del nodo AV y ventricular (sano).
- En ventrículos isquémicos (parcialmente despolarizado), deprime la excitabilidad y la velocidad
de conducción.
- Acortan la repolarización y disminuyen el PR ventricular: el acortamiento es más marcado en
las fibras de Purkinje.
- Disminuyen la pendiente de la fase 4.
- No modifican PA, volumen minuto o contractilidad cardiaca, por lo que son los antiarrítmicos
de elección en la insuficiencia cardiaca.
➢ Lidocaína (anestésico local)

Farmacocinética: administración IV con alto metabolismo hepático.
Efectos adversos:
- Neurológicos: vértigo, euforia, parestesias, temblor, depresión respiratoria, convulsiones.
- Digestivos: náuseas y vómitos.
- Cardiovasculares: depresión contractilidad, bradicardia, bloqueo AV, hipotensión.
➢ Tocainidina y Mexiletina:
Farmacocinética: son análogos de lidocaína, y tienen una administración oral o IV.
Efectos adversos: similares a lidocaína.
➢ Indicaciones terapéuticas
- Taquicardia y fibrilación ventricular asociadas a infarto. No se recomienda el uso
profiláctico de lidocaína porque aumenta la mortalidad en pacientes con IM.
- Arritmias en intoxicación digitálica.
- Arritmias ventriculares tras la cirugía cardiaca.
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• Antiarrítmicos Ic. Propafenona y Flecainida.

Se asocian y disocian más lentamente del canal de Na+ (en estado activo) que los del grupo Ia,
produciendo un bloqueo estable. Son los fármacos del grupo I que más deprimen la INa (conductancia
del Na) y por ello son los que más reducen la excitabilidad y la conducción.
- Inhiben claramente la conducción de His-Purkinje y prolongan el QRS.
- Suprimen los ritmos de reentrada. Bloquen frecuencia sinusal y suprimen el automatismo.
- Son los fármacos con mayor incidencia de efectos arritmogénicos. La propafenona inhibe
también IK (grupo III), ICa (grupo IV) y bloquea receptores β (grupo II).
- Efectos arritmogénicos.
- Aumentan la muerte súbita asociada a fibrilación ventricular tras infarto. Por ello, sólo se
recomienda su uso en taquicardias ventriculares de alto riesgo.
Acción de los antiarrítmicos de clase I
Efecto de los fármacos antiarrítmicos del grupo I sobre los distintos tipos de arritmias
- Ia: todos, pero sobre todo para extrasístoles auriculares y fibrilación auricular, con un
efecto menos intenso que Ic.
- Ib: extrasístoles ventriculares y taquicardia ventricular.
- Ic: para casi todos los cuadros.
100
• Aplicaciones clínicas según Rang

- Clase Ia (p. ej., disopiramida)
o Arritmias ventriculares.
o Prevención de fibrilación auricular paroxística recurrente desencadenada por
hiperactividad vagal.
- Clase Ib (p. ej., lidocaína intravenosa)
o Tratamiento y prevención de la taquicardia y fibrilación ventriculares durante e
inmediatamente después de un infarto de miocardio.
- Clase Ic:
o Prevención de la fibrilación auricular paroxística (flecainida)
o Taquiarritmias recurrentes asociadas a vías de conducción anómalas (p. ej.,
síndrome de Wolff- Parkinson-White).
c) Antiarrítmicos de clase II. Antagonistas beta-adrenérgicos

Los antiarrítmicos de clase II, son ß-bloqueantes como el propanolol.
• Acciones farmacológicas
- Aplanan la inclinación de la fase 4 de células automáticas disminuyendo la frecuencia
sinusal y suprimen el automatismo anormal (isquemia, fibrosis).
- En el miocardio isquémico:
o Prolongan el periodo refractario ventricular.
o Deprimen la excitabilidad y la velocidad de conducción y aumentan el umbral de
fibrilación auricular.
o Suprimen los potenciales de acción Ca2+ dependientes provocados por
catecolaminas, que favorecen la reentrada.
o Suprimen la hipopotasemia por catecolaminas en la fase temprana del IM que
potencia la aparición de arritmias.
• Aplicaciones terapéuticas
- Taquicardia sinusal.
- Taquicardias asociadas a aumento del tono simpático (estrés, feocromocitoma, anestésicos
halogenados, hipertiroidismo).
- Taquiarritmias ventriculares por intoxicación digitálica (tono simpático aumentado).
- Arritmias ventriculares asociadas a cardiopatía isquémica (reducen la mortalidad en
pacientes con IM previo), miocardiopatía hipertrófica o síndrome QT largo congénito.
- Taquiarritmias supraventriculares (asociados o no a digoxina o amiodarona).
101
• Aplicaciones clínicas según Rang.

- Reducción de la mortalidad tras un infarto de miocardio.
- Prevención de la recurrencia de taquiarritmias (p. ej. fibrilación auricular paroxística)
provocadas por un aumento de la actividad simpática.
d) Antiarrítmicos de clase III

Son amiodarona, sotalol y dofetilida.
➢ Amiodarona
- Bloquea canales de K+ involucrados en la Fase 3.
- Prolonga el periodo refractario al reducir la
despolarización.
- Bloquea también la corriente de Na+ (grupo I) y de Ca2+
(grupo IV), aunque es menos relevante que el bloqueo
de canales de K+.
- A altas dosis, bloquea receptores α y β adrenérgicos (grupo II). También lo hace el sotalol.
Farmacocinética.
- Absorción oral lenta y variable.
- La acción aparece a los 4-8 días
- Alta unión a proteínas (95%)
- Alta biotransformación hepática (100 %)
- Elevado Vd: se acumula en grasa, pulmón e hígado.
- Vida media 25-110 días. Requiere una dosis de ataque, porque tarda en aparecer el efecto.
Efectos adversos
- Digestivos.
- Neurológicos (neuropatías, cefaleas, mareos, temblor): alteración de la conductancia de K+
cerebral.
- Alteraciones del sueño.
- Dérmicas (eritemas, pigmentación gris azulada).
- Microdepósitos corneales de lipofucsina (halos, visión borrosa).
- Inhibe conversión de T4 en T3 (cuadros de hipotiroidismo).
- Neumonitis y fibrosis pulmonar intersticial.
Interacciones. Inhibe el metabolismo de: digoxina, quinidina, fenitoína…
➢ Sotalol
Es un β-bloqueante (grupo II), que bloquea también canales de K+. Es más seguro que la
amiodarona, pero no tan eficaz.
Son muy eficaces en arritmias ventriculares y supraventriculares. No modifica o incluso reduce la
mortalidad. Se utilizan en:
- Taquiarritmias supraventriculares (paroxística, flutter y fibrilación auricular).
102
- Taquiarritmias ventriculares graves refractarias a otros tratamientos.

- Parada cardiaca recurrente.

- Amiodarona: taquicardia asociada al síndrome de Wolff-Parkinson-White. También es
eficaz frente a muchas otras taquiarritmias supraventriculares y ventriculares, aunque sus
efectos secundarios son graves.
- Sotalol (racémico): combina las acciones de las clases III y II. Se utiliza en arritmias
supraventriculares paroxísticas y suprime extrasístoles ventriculares y rachas breves de
taquicardia ventricular.
e) Antiarrítmicos de clase IV. Antagonistas del calcio.

Son verapamilo y diltiazem.
Son fármacos que bloquean los canales de calcio
sensibles a voltaje tipo L, inhibiendo la entrada de calcio
en las células cardiacas excitables.
- Acortan la fase de meseta y reducen la fuerza
de contracción al actuar sobre la fase 2 (la
acortan).
- Además de actuar sobre las células de conducción, también actúan sobre los cardiomiocitos
(disminución de la contracción).
- Tienen propiedades antihipertensivas y antianginosas por la vasodilatación.
- Disminuyen la conducción SA y AV aplanando la pendiente de la fase 4.
- No modifican la conducción o excitabilidad en aurículas y ventrículo.
• Indicaciones
- Taquicardias supraventriculares por reentrada con implicación del nodo AV.
- Flutter y fibrilación auricular.
- Poco efectivos en arritmias ventriculares.
• Interacciones
- Potencian la bradicardia y la disminución de la contractilidad de antiarrítmicos de los grupos
I y II.
- Potencian la depresión de la conducción AV de digoxina y ß-bloqueantes.
- Favorecen la toxicidad de digoxina (disminuyen su eliminación renal y su desplazamiento
tisular).

- Para prevenir la recurrencia de la taquicardia supraventricular (TSV) paroxística.
- Para reducir la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular, siempre que no
presenten un síndrome de Wolff-Parkinson-White o algún trastorno relacionado.
- Verapamilo se administraba antes por vía intravenosa para detener la TSV; actualmente no
suele emplearse en esta indicación debido a que adenosina es más segura.
103
Efecto de los fármacos antiarrítmicos de la clasificación de Vaughan Williams
- 0: inefectivo.
- +: efecto leve.
- +/+++: efecto moderado intenso.
- a: solo para controlar la frecuencia ventricular.
f) Otros fármacos antiarrítmicos no clasificados en el sistema de Vaughan Williams.

- Atropina: bradicardia sinusal.
- Adrenalina: parada cardiaca.
- Isoprenalina: bloqueo cardiaco.
- Digoxina: fibrilación auricular rápida.
- Adenosina: taquicardia supraventricular.
- Cloruro cálcico: taquicardia ventricular secundaria a hiperpotasemia.
- Cloruro magnésico: fibrilación ventricular, intoxicación digitálica.
➢ Adenosina
La adenosina actúa sobre el nodo AV a través de receptores A1, que están ligados a canales de K+
(los mismos que son activados por Ach). Consecuentemente, hiperpolariza el tejido conductivo
(aumentando la permeabilidad al K+). La duración de su efecto es muy breve (20-30 segundos), ya que
se capta activamente por los eritrocitos y se metaboliza en la superficie del endotelio vascular. Este
efecto breve supone una ventaja.
Farmacocinética: se administra por vía endovenosa.
Efectos adversos: dolor torácico, disnea, mareos, nauseas…
Interacciones.
- Xantinas (como la teofilina), que bloquean los receptores A1.
- Dipiridamol, por inhibir los mecanismos de captación eritrocitaria, aumentando el tiempo
de efecto de adenosina.
Indicaciones terapéuticas: sustituye con frecuencia al verapamilo por su mayor seguridad

y la brevedad de su efecto.
104
105
T10. Fármacos inotrópicos

1. Insuficiencia cardíaca
La insuficiencia cardíaca (IC) es la fase final de la patología cardíaca/ vascular, como de una HTA no
controlada; y no se cura (a no ser que hagamos un trasplante de corazón). El tratamiento de la
insuficiencia cardíaca busca prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
a) Datos sobre la insuficiencia cardíaca

- La prevalencia de IC es directamente proporcional a la edad: del 1% en < 60 años y del 10% en
> 80 años.
- Es una de las causas más frecuentes de ingreso en pacientes mayores de 65 años.
- Es la principal causa de muerte por cardiopatía.
- Tiene una mortalidad a 5 años del 50-60% (y una mortalidad a los 10 años cercana al 100%,
aunque no podemos olvidarnos del propio factor de la edad de estos pacientes).
b) Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca.

La insuficiencia cardíaca es la situación patológica en la que el corazón es incapaz de mantener un
volumen/minuto adecuado en relación con el retorno venoso y las necesidades tisulares. Es decir, la
bomba falla y no perfunde y ni maneja bien la sangre que le llega. Las consecuencias de la insuficiencia
cardíaca son 2:
- Hipoperfusión tisular: produce fatiga y baja tolerancia al ejercicio.
- Acumulación retrógrada de sangre no expulsada: produce congestión pulmonar con edema
de pulmón y disnea.
Sin embargo, se ponen en marcha una serie de mecanismos fisiológicos compensatorios de la

disminución de volumen/ minuto, basados en la activación del SNSi (con vasoconstricción y
taquicardia) y del SRAA (con vasoconstricción y retención de agua y sal a nivel renal). Estos mecanismos
son inicialmente beneficiosos, pero acaban siendo perjudiciales:
- La vasoconstricción produce un
aumento de las RVP, aumentando la
poscarga, contribuyendo a la
hipoperfusión periférica y reducción
del volumen minuto (“el corazón tiene
que introducir la sangre en un lecho
que tiene más resistencia, teniendo
que incrementar su trabajo”).
- Se produce un aumento de la
precarga, lo que produce dilatación
ventricular, contribuyendo a la
congestión pulmonar e insuficiencia
cardíaca.
- La retención renal de agua y sodio y
vasoconstricción del territorio renal,
aumenta la volemia, produciendo una
mayor facilidad para la generación de
edema.
106
c) Factores que regulan el volumen/minuto.

El volumen/minuto está regulado por:
- Volumen de eyección: que depende a su vez de la precarga, contractilidad y poscarga.
- Frecuencia cardiaca.
En la insuficiencia cardíaca se produce una disminución de

la contractilidad y con ella del volumen de eyección y
volumen/minuto. Los mecanismos compensatorios
aumentan la precarga y poscarga y la frecuencia cardíaca
(taquicardia) para intentar restaurar el volumen/ minuto. Sin
embargo, estas modificaciones acaban siendo deletéreas y
agravan la insuficiencia cardíaca.
d) Manifestaciones clínicas.
Las típicas manifestaciones de insuficiencia cardíaca (sobre todo derecha) son:
- Aspecto fatigado.
- Coloración cianótica (cianosis).
- Edemas periféricos y abdominales (ascitis).
- Hepatomegalia.
- Ingurgitación yugular.
- Cardiomegalia.
2. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El tratamiento de la insuficiencia cardíaca pivota sobre los siguientes grupos farmacológicos:
- Diuréticos
- Inhibidores del SRAA
- Vasodilatadores
- Bloqueantes adrenérgico
- Cardiotónicos
a) Diuréticos
Su principal efecto farmacológico es la disminución de la volemia.
107
Se clasifican según su eficacia en:

- Alta: DIURÉTICOS DE ASA. Actúan en la parte
ascendente del asa de Henle inhibiendo el
cotransportador Na+, K+, 2Cl-. Inhiben así la
reabsorción de Na+, Cl- y H2O, teniendo un efecto
diurético alto (aproximadamente 15% del a+
filtrado). También aumenta la eliminación de Ca2+
y Mg2+, y el aumento de la [Na+] en el túbulo distal,
aumenta la excreción de H+ y K+
- Intermedia: DIURÉTICOS TIAZIDAS
- Baja:
o Ahorradores de potasio.
o Inhibidores de la anhidrasa carbónica
o Diuréticos osmóticos
b) Vasodilatadores
Su principal efecto farmacológico es la vasodilatación, más venosa que arterial. La venodilatación
aumenta la capacitancia venosa, disminuyendo la precarga cardíaca.
c) Inhibidores de la SRAA: estos fármacos inhiben tanto la vasoconstricción como la reabsorción

de agua y sal (disminución de la volemia). En el caso específico de los IECAs, sus principales
efectos farmacológicos son:
- Vasodilatación arterial: ↓ resistencias periféricas, con ↓ PA y ↓ poscarga.
- Vasodilatación venosa: ↓ precarga.
- Balance electrolítico: ↑ diuresis y natriuresis, con ↓ de la volemia.
- Remodelado: ↓ hipertrofia cardíaca y vascular, y ↓ fibrosis.
- Efecto nefroprotector.
d) Bloqueantes adrenérgicos (ß-bloqueantes). Los ß-bloqueantes tienen una doble indicación:

- Insuficiencia cardíaca: están inicialmente desaconsejados por su efecto inotrópico negativo,
especialmente a dosis altas. Sin embargo, a dosis bajas tienen un efecto mínimo sobre la
contractilidad (no disminuyéndola) e inhiben el tono simpático (que primero compensa a corto
plazo; pero que favorece la progresión de la IC y el aumento de la mortalidad a largo plazo),
produciendo un alivio claro de la sintomatología.
Se usan sobre todo fármacos ß-bloqueantes que tengan un componente α-bloqueante. Los ß-
bloqueantes más usados para el tratamiento de la IC son carvedilol, bisoprolol y metoprolol,
de los cuales se ha demostrado su capacidad para reducir la mortalidad, en asociación con
IECAs, digoxina o diuréticos.
- Arritmias cardíacas: asociado o no a ivabradina, que se trata de un inhibidor selectivo del

marcapasos cardiaco del nodo SA. Reduce la frecuencia sinusal pero no afecta al nodo AV o a
la conducción de las fibras de Purkinje ni a la contractilidad cardiaca.
e) Cardiotónicos (fármacos inotrópicos positivos).

Los fármacos inotrópicos positivos o cardiotónicos producen un aumento de la contractilidad
cardíaca (efecto inotrópico positivo). Distinguimos 3 grupos de fármacos:
- Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa: glucósidos cardiotónicos.
108
- Fármacos que aumentan los niveles de AMPc en la célula cardíaca:

o Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina.
o Inhibidores de la PDE III.
o Glucagón.
- Fármacos que aumentan la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas contráctiles.
• Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa. Glucósidos cardiotónicos o digitálicos.

➢ Antecedentes históricos y digitálicos.
Los digitálicos son glucósidos de estructura química similar que se extraen de la planta Digitalis
purpurea y Digitalis lanata, y los principales son la digoxina y la digitoxina. En 1780 William Withering,
un médico inglés, observó en un pueblo que una anciana usaba esta planta para curar a enfermos de
hidropesía (edema) y afirmó que: “estos fármacos poseen un efecto sobre el movimiento del corazón,
no observado aun con ninguna otra medicina”. Desde entonces, se conoce su uso para la insuficiencia
cardíaca. Sin embargo, también se han utilizado como venenos, dada su importante toxicidad.
Existen otras sustancias muy parecidas a las anteriores que se obtienen de distinto sitio:
- Strophantus gratius: de esta planta se obtienen la ouabaína y la estrofantina.
- Bufo marinus: de la piel de este sapo se obtienen los bufadienólidos.
➢ Estructura.
Los glucósidos cardiotónicos o digitálicos presentan una estructura similar formada por:
- Aglicona o genina (digoxigenina): formada por un núcleo de 4 anillos al que se le une una
lactona en el C17. Es responsable de la actividad farmacológica, es decir, del efecto inotrópico
positivo.
- Azúcares: 3-digitoxosas que se unen al núcleo en el C3. Son responsables de su liposolubilidad,
potencia y características farmacocinéticas.
Los glucósidos cardiotónicos son fármacos que se fijan
específicamente con alta afinidad y de forma saturable a la
subunidad α de la Na+/K+ ATPasa. El mecanismo de Na+/K+
ATPasa fue descubierto por un profesor químico danés en
1957, Skou, por lo cual recibió el Premio Nobel de Química en
1997. La Na+/K+ ATPasa saca 3 Na+ e introduce 2 K+,
haciéndolo por lo tanto en contra de los gradientes de
concentración que existen (el Na+ es mayor
intracelularmente y el K+ es mayor extracelularmente) y
siendo responsable de la electro-negatividad de las
membranas (saca una carga positiva más de las que
introduce). Por ello esta ATPasa es la encargada de mantener
el potencial de membrana de las células excitables. Sin
embargo, cuesta mucho ATP: las células excitables gastan
alrededor de un 30-40% de su energía celular en el
mantenimiento del potencial de membrana (en la bomba).
Los glucósidos cardiotónicos se unen a la subunidad α, en el mismo sitio que lo hace el K+ y por lo
tanto, inhiben tanto el transporte de Na+ al exterior como el de K+ al interior. Es un bloqueo parcial,
pero si aumentan mucho las concentraciones y se bloquea mucho, se producen efectos tóxicos.
109
El calcio es un segundo mensajero fundamental en los procesos de contractilidad, sin embargo

también es un ion tóxico, de manera que si las concentraciones intracelulares de calcio se mantienen
elevadas durante un tiempo se desencadenan procesos apoptóticos y necróticos. Por ellos las células
tienen sistemas para controlar los niveles de calcio en reposo.
El calcio sufre muchos movimientos y puede:

- Entrar en la célula mediante distintos sistemas:
o Canales de Ca2+ dependientes de voltaje (CDV).
o Canales de Ca dependientes de ligando (CDL).
o Goteo (“leak”), es decir, por difusión.
- Almacenarse en los depósitos (mitocondria y retículo sarcoplásmico) mediante bombas Ca2+
ATPasa (gastan energía); y salir de ellos mediante canales.
- Ser expulsado al exterior por:
o Bombas Ca2+ ATPasa (gastan energía).
o Canales intercambiadores de Na+/Ca2+ (sacan 1 Ca2+ por cada 3 Na2+ que introduce):
al ser un canal intercambiador no gasta energía. El Na+ que introduce es luego
expulsado por la Na+/K+ ATPasa.
El intercambiador Na+/Ca2+ depende de que exista un gradiente de concentración (como no gasta

energía, el transporte siempre es a favor). Sin embargo, cuando se bloquea la Na+/K+ ATPasa por los
digitálicos, se inhibe el transporte de Na+, y se acumula Na+ en el interior celular, desapareciendo el
gradiente. Al desaparecer el gradiente, no solo deja de funcionar el canal, sino que se invierte y en vez
de sacar 1 Ca2+ e introducir 3 Na+, saca 1 Na+ e introduce 1 Ca2+. En este caso se acumula Ca2+
intracelularmente, con lo cual se produce un aumento de la respuesta contráctil (efecto inotrópico
positivo). Lo más importante es que, a diferencia del efecto inotrópico positivo que produce el
estímulos ß adrenérgico, el producido por los digitálicos por acumulación del calcio no cuesta más
energía.
110
Por tanto, los glucósidos cardiotónicos inhiben la

Na+/K+ ATPasa >> inhiben transporte de Na+ y K+ >>
acúmulo de Na+ intracelularmente >> inversión del
intercambiador Na+/Ca2+ >> entrada de Ca2+ >>
acumulación de calcio intracelular produce:
- Efecto terapéutico: aumento fuerza contráctil.
- Efecto tóxico: pospotenciales tardíos por exceso del
acúmulo de calcio.
Es muy importante darse cuenta de que el

mecanismo de los efectos terapéuticos y tóxicos es el
mismo.
➢ Efectos farmacológicos.
EFECTOS CARDIACOS
- Directos: se producen por el aumento de la concentración de calcio intracelular en los
cardiomiocitos. Consisten en:
o Aumento de la fuerza contráctil, mejorando la perfusión.
o Activación de canales de K+, lo que produce una disminución de los potenciales acción
y del período refractario (QT).
o A concentraciones tóxicas producen despolarización, que puede conducir a
postpotenciales oscilatrios y focos ectópicos (arritmias).
- Indirectos:
o Disminución del tono simpático compensatorio.
o Aumento de la actividad vagal central con aumento de la transmisión muscarínica
cardíaca.
>> Ambos conducen a: ↓ frecuencia cardíaca; ↓ conducción AV (uso como antiarrítmico); ↓
conducción SA (a concentraciones tóxicas puede producir bloqueos de la conducción).
EFECTOS VASCULARES: la disminución del tono simpático y de la activación del SRAA

compensatorios produce vasodilatación.
EFECTOS RENALES: la disminución del tono simpático y de la activación del SRAA (sobre
todo) compensatorios produce aumento de la perfusión renal, que conduce a un efecto
natriurético, con disminución de la volemia.
En conclusión, los glucósidos cardiotónicos

producen una disminución de la precarga y de la
poscarga y un aumento de la contractilidad. Esto
conduce a un restablecimiento del volumen
minuto, consiguiendo:
- Aumento de la perfusión tisular.
- Mejora de los signos de congestión
pulmonar.
- Aumento de la tolerancia al ejercicio.
111
➢ Farmacocinética
Solo nos fijaremos en la de la digoxina, que es peculiar.
- Administración oral, aunque también intravenosa.
- Buena biodisponibilidad oral (70-80%).
- Baja unión a proteínas (25%).
- Amplia distribución (Vd de 4-7 L/kg), con lo que el fármaco se encontrará en tejidos (corazón,
riñón, hígado…).
- Tiene paso de BHE y placenta.
- Metabolismo escaso (10-20%).
- Eliminación puede ser:
o Renal por filtración glomerular (70-80% sin metabolizar).
o Biliar (30% sin metabolizar) que sufre circulación enterohepática
- Vida media elevada de 35-45 h (alta facilidad de acumulación).
Dada la alta facilitad de acumulación de digoxina y su posibilidad de efectos tóxicos, es importante

conocer las pautas de administración de la digoxina.
- Dosis de digitalización (al inicio del tratamiento). Es la dosis de ataque en pacientes con una
clínica muy marcada, hospitalaria o de urgencias. Generalmente se administra de forma
fraccionada y en el adulto esta dosis es de 9-12 μg/kg (≈ 0,75 mg). Se ajusta según la edad y
función renal.
- Dosis de mantenimiento (diaria). Se alcanzan los niveles terapéuticos en 7 días (que coinciden
con 5 veces la vida media). Esperar este tiempo es aceptable en pacientes con una clínica
menos marcada, reduciendo así el riesgo de toxicidad. En el adulto esta dosis es de 3-6
μg/kg/día (≈ 0,25 mg/día). Se ajusta según la edad y función renal.
- Los niveles de digoxinemia se correlacionan con sus efectos terapéuticos, lo que supone una
ventaja. Sin embargo, el rango terapéutico se encuentra entre unos niveles de digoxinemia de
0,5-2 ng/mL, haciendo que sea un rango terapéutico muy estrecho con una alta probabilidad
de toxicidad. De hecho, hasta un 10% de pacientes presentan toxicidad y sobredosificación. La
digoxinemia se valora junto con la clínica, ECG y potasemia; y unos niveles de ≈ 1ng/mL son los
que presentan la mejor relación beneficio/riesgo.
Como la digoxina tiene un rango terapéutico estrecho, nos conviene monitorizar al paciente los
niveles de digoxinemia (y el resto de las variables).
- Alteraciones cardíacas:
o Arritmias cardiacas: extrasístoles (focos ectópicos), taquicardias y fibrilación
ventricular (ordenadas de más probable a más grave).
o Bloqueo de la conducción: bradicardia, que puede llegar al bloqueo y paro cardíaco.
- Alteraciones gastrointestinales: anorexias, vómitos, diarrea, dolor abdominal… Son muy
importantes porque pueden estar indicando o avisándonos de una intoxicación.
- Alteraciones neurológicas y psiquiátricas:
o Cefaleas, fatiga y neuralgias.
o Desorientación, confusión mental y psicosis (especialmente en ancianos).
- Alteraciones visuales: visión borrosa y halos, percepción de colores alterada por acumulación
en el nervio óptico, que pueden estar indicándonos una intoxicación.
112
- Alteraciones endocrinas: en tratamientos prolongados se produce hiperestrogenismo, con

ginecomastia y galactorrea (por inhibición del metabolismo del ß-estradiol).
➢ Interacciones
Los diuréticos de asa y tiazidas puede producir hipopotasemia, incrementando la probabilidad de
efectos adversos y toxicidad. Los glucósidos compiten con el K+ por el sitio de acción en la Na+/K+
ATPasa y si se reducen los niveles de K+ (hipopotasemia por diuréticos), la unión de los glucósidos se
incrementa muy significativamente, aumentando los fenómenos de toxicidad.
➢ Intoxicación
Para evitar intoxicaciones hay que tener precaución en casos
de función renal disminuida: enfermedad renal, ancianos y
niños. Por eso en este tipo de pacientes, además de la
monitorización hay que vigilar la función renal, para ajustar la
dosis de glucósido en función de esta.
En caso de intoxicación, el tratamiento será (en el siguiente

orden):
1º. Suprimir digoxina.
2º. Administración de K+ vía oral o intravenosa, para
desplazar la digoxina unida. Hay que tener cuidado, porque
grandes concentraciones de K+ podrían producir una parada
cardíaca.
3º. Administración de anticuerpos antidigoxina (fragmentos Fab). Estos anticuerpos solo pueden
captar la digoxina circulante para su eliminación renal. La digoxina, por su alto Vd, se encuentra
mayoritariamente pegada a los tejidos. Sin embargo, cuando se va eliminando la digoxina plasmática
por los anticuerpos a nivel renal, se desplaza la tisular permitiendo su eliminación.
➢ Indicaciones terapéuticas.
- Insuficiencia cardíaca: con frecuencia asociado a otros fármacos (diuréticos, vasodilatadores,
inhibidores del SRAA…).
- Arritmias supraventriculares: generalmente en pacientes mayores o asociados a ß +
• Fármacos que aumentan los niveles de AMPc.
113
Estos fármacos producen un aumento de los niveles de AMPc (por distintos mecanismos) que
activan la PKA que produce:
- Aumento de la concentración de calcio (por apertura de canales de tipo L) en los
cardiomiocitos → aumento de la contractilidad.
- Disminución de la concentración de calcio (entrada a RS o salida por canales de tipo L) en la
fibra muscular lisa → vasodilatación.
➢ Simpaticomiméticos: dopamina y dobutamina

- Actúan sobre el corazón, produciendo un efecto inotrópico y cronotrópico positivo (ß1); y en
menor medida sobre los vasos, produciendo un efecto vasodilatador (ß2), en ambos casos por
aumento del AMPc.
- Se administran vía intravenosa (son catecolaminas) en casos de insuficiencia cardíaca grave
con una vida media muy breve (de minutos).
- No son útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva: el SNSi ya está activado,
y estos fármacos pueden incluso empeorarlo (producen taquicardia y aumento del consumo
de oxígeno).
- Efectos adversos: náuseas, vómitos, cefaleas, taquiarritmias.
- Producen taquifilaxia.
➢ Inhibidores de la fosfodiesterasa III (PDE III): amrinona y milrinona.

La fosfodiesterasa III se encuentra fundamentalmente en el corazón (la PDE V se encuentra en el
cuerpo cavernoso y es sobre la que actúa el sildenafilo) y metaboliza el AMPc a AMP, con lo que al
inhibirla, se aumenta la concentración de AMPc. Sus características son:
- Produce un efecto inotrópico y cronotrópico positivo y vasodilatador (equivalente al estímulo
ß).
- Se administran vía oral (o intravenosa) en pacientes refractarios a otros tratamientos o en
espera de trasplante.
- Numerosos efectos adversos: hipotensión, alteraciones digestivas, erupciones cutáneas… y
además aumentan la mortalidad a medio plazo.
➢ Glucagón.
Es un polipéptido de 29 aminoácidos secretado por las células α-pancreáticas. Tiene acciones
opuestas a la insulina: estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis, reduciendo la glucogenogénesis
(favorece los procesos en las que se genera glucosa). Su mecanismo de acción consiste en la activación
de la adenilato ciclasa, aumentando los niveles de cAMP (similar al estímulo de ß-adrenérgico; pero
sin necesidad de activarlo). Sus usos terapéuticos son:
- Hipoglucemia por sobredosificación de insulina.
- Insuficiencia cardíaca aguda producida por ß-bloqueantes (con escasa eficacia).
114
• Fármacos que aumentan la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles.

El levosimendán es un fármaco que se une a la troponina C sin modificar el calcio intracelular y sin
aumentar el consumo de ATP (no hay mayor consumo energético). Producen la activación de canales
de K+ sensibles a ATP, con vasodilatación sistémica y coronaria. No modifican la frecuencia cardíaca ni
presión arterial. Se administran vía intravenosa en pacientes hospitalizados. Puede tener efectos
adversos como: cefaleas, náuseas, hipotensión.
115
116
T11. Diuréticos
(Dra. Almudena Albillos Martínez)
1. Fisiología renal
a) Función del riñón. La nefrona.
La función del riñón consiste en la excreción de desechos y la regulación del volumen, contenido
de electrolitos y pH del fluido extracelular. La unidad funcional del riñón es la nefrona, la cual está
compuesta por una serie de estructuras: cápsula de Bowman, TCP, asa de Henle (rama descendente y
rama ascendente), TCD y túbulo colector.
b) Túbulo contorneado proximal.

El plasma que se filtra en el glomérulo
aparece al final del túbulo contorneado
proximal (TCP) como orina isotónica. En el
TCP se reabsorbe un 60-65% del Na+
(acompañado del 60-65% de H2O, que va
solvatando al Na+) y el 95% del HCO3-.
Además, es permeable al agua, permitiendo
mantener una orina isotónica. Los
principales sistemas de transporte que
existen en el TCP son:
- Antiportador Na+/H+. Permite la
eliminación de H+ y la reabsorción de
Na+ (es el principal sistema de
transporte).
- Cotransportador Na+-HCO3-. Permite la reabsorción de sodio y bicarbonato.
- Na+/K+ ATPasa.
Los H+ eliminados a la luz tubular, se conjugan con HCO3-, formando H2CO3, y por acción de la
anhidrasa carbónica, se descompone en H2O y CO2. La anhidrasa carbónica conjuga H+ y HCO3- tanto
en la luz tubular como en el epitelio, cuando el HCO3- es reabsorbido, pues las reacciones son
reversibles.
c) Asa de Henle.
En la rama descendente del asa de Henle hay una gran reabsorción de agua, ya que tiene gran
permeabilidad al agua, pero no acompañada de Na+, por lo que la orina va a ser hipertónica al final de
su paso por esta zona.
En la rama ascendente del asa de Henle (segmento dilutor), hay una gran reabsorción de Na+
(30%), pero es impermeable al agua, por lo que la orina se hace hipotónica: segmento dilutor. Los
principales sistemas de transporte en la rama ascendente son:
- Na+/K+ ATPasa.
- Cotransportador Na+/K+/2Cl-. Permite una gran reabsorción de solutos, sin acompañarse
- de agua.
d) Túbulo contorneado distal.

El túbulo contorneado distal reabsorbe un 5% de Na+ en cotransporte con Cl-. El túbulo es
impermeable al H2O, por lo que la orina se hace más hipotónica (aumenta la dilución).
117
Los principales sistemas de transporte son:

- Na+/K+ ATPasa.
- Cotransportador Na+-Cl-.
e) Túbulo colector (y parte final del TCD)

En el túbulo colector existe permeabilidad al agua, y existen una serie de transportadores:
- Canales de Na+ (reabsorben un 5% de Na+).
- Canales de K+ (excretan K+).
- ATPasa Na+/K+.
Además, el túbulo colector, existe un importante control hormonal:

- Aldosterona: promueve la reabsorción de Na+, y la excreción de K+ y H+.
- ADH: promueve la reabsorción de agua gracias a la permeabilidad del epitelio, favoreciendo
una orina hipertónica. En presencia de ADH, el agua se reabsorbe gracias a la hipertonicidad
medular (el túbulo colector atraviesa el intersticio medular) y la orina sale hipertónica. Sin
embargo, cuando no existe ADH, se favorece la diuresis y la orina es hipotónica, pues no se
reabsorbe agua.
f) Médula renal
Es importante tener en cuenta que existe una hipertonía en la médula renal como consecuencia
de la reabsorción de solutos, ya que los túbulos renales se hallan fundamentalmente a nivel de la
médula.
2. Diuréticos
Los diuréticos actúan a nivel de los procesos de reabsorción de Na+ y agua. Son fármacos que
aumentan el volumen de orina mediante un incremento en la eliminación de iones Na+ y agua. Los
diuréticos, impiden la reabsorción de sodio, porque conlleva la eliminación de agua, debido a que los
iones Na+ se hallan solvatados por moléculas de agua. Consecuentemente, se produce una
disminución del volumen extracelular.
Teóricamente, lo más efectivo por parte de los diuréticos seria actuar a nivel del TCP (60-65%),
donde se reabsorbe la mayor cantidad de Na+, pero no es el caso, y en breve veremos la causa.
118
a) Clasificación de los diuréticos

Los diuréticos se van a clasificar según su eficacia:
- Diuréticos de máxima eficacia (diuréticos del asa): actúan en la rama ascendente del asa de
Henle, inhibiendo el cotransportador Na+/K+/2Cl-. Fármacos: furosemida y la torasemida
(mayor vida media). Inhibición de la reabsorción de Na+: 30%.
- Diuréticos de eficacia mediana (diuréticos tiazídicos): actúan en el TCD, inhibiendo el
cotransportador Na+/ Cl-. Fármacos (no todos tienen el anillo tiazídico): hidroclorotiazida,
mebutizida, clopamida, indapamida. Inhibición de la reabsorción de Na+: 5%.
Los dos primeros grupos (máxima y mediana eficacia), son diuréticos que favorecen la eliminación
de K+.
- Diuréticos de eficacia ligera o eficacia baja:
o Ahorradores de K+:
▪ Inhibidores de aldosterona: espironolactona (y su metabolito canrenona).
▪ Inhibidores directos del transporte de Na+ en el túbulo colector (canal de
Na+): triamtereno y amilorida.
o Inhibidores de la anhidrasa carbónica (en el TCP): acetazolamida.
o Diuréticos osmóticos: actúan en todos los lugares de la nefrona con permeabilidad
al agua. Son el manitol y la urea.
b) Diuréticos de eficacia máxima.

• Efectos farmacológicos y mecanismo de acción.
Favorecen la eliminación de aproximadamente el 15% del Na+ filtrado, al inhibir el cotransportador
Na+/K+/2Cl-, que se encuentra localizado en el segmento grueso de la rama ascendente del asa de
Henle. Este fenómeno tiene una serie de consecuencias electrolíticas:
- Intensa eliminación de Cl- y K+, además del Na+. Puede acontecer una hipopotasemia.
- Inhiben la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en la rama gruesa ascendente del asa de Henle
(favoreciendo su eliminación). No se conoce el mecanismo.
- Eliminación de HCO3- (furosemida y congéneres).
Otros efectos farmacológicos que van a producir son:

- Dilatación venosa (a diferencia de los tiazídicos): beneficioso en el edema agudo de pulmón,
ya que se disminuye la precarga cardiaca.
- Ligera reducción de la presión arterial.
- Hiperuricemia (inhiben la secreción tubular de ácido úrico) e hiperglucemia (reducen la
tolerancia a glucosa) en el tratamiento crónico.
En cuanto a su farmacocinética, los diuréticos del asa tienen:
- Elevada unión a proteínas plasmáticas.
- Excreción urinaria.
- Hipopotasemia, hipocloremia e hiponatremia.
119
- Alcalosis: la hipopotasemia lleva asociada pérdida de H+. Si la concentración extracelular

de H+ disminuye (alcalosis), aumenta la actividad de la ATPasa Na+/K+, aumenta la
captación de K+ al interior celular, y disminuye la concentración de K+ (hipocalemia). Este
fenómeno también ocurre a la inversa.
Como se puede ver, existen dos bombas relacionadas (Na+/K+ y Na+-H+), en la que se aprecia que
si se elimina K+, se elimina también H+, asociados al Na+.
• Usos clínicos de los diuréticos del asa.

Los diuréticos de asa se utilizan, junto con restricción de Na+ en la dieta y, a menudo, se acompaña
de otros tipos de diuréticos, en el tratamiento de la sobrecarga de Na+ y agua asociada a:
- Edema pulmonar agudo.
- Insuficiencia cardíaca crónica: reducen la precarga. Tienen un inconveniente, y es que la
respuesta es muy variable en los distintos individuos.
- Cirrosis hepática complicada con ascitis (edema). La cirrosis suele cursar con un
hiperaldosteronismo (reabsorción de Na+ y eliminación de K+), aumento de ADH (impide la
diuresis) e insuficiencia renal funcional: diuresis disminuida. En este caso, los diuréticos de asa
se deben usar con cuidado, pues se puede causar una hipotensión, fracaso renal agudo y
muerte.
- Síndrome nefrótico. También cursa con un hiperaldosteronismo, pero lo más importante es la
pérdida de albúmina con disminución de la presión oncótica y edema (salida de líquido al
intersticio). Los diuréticos de asa se deben utilizar con cautela por la misma razón anterior.
- Insuficiencia renal (aguda o crónica).
Además, también se pueden utilizar en:

- Tratamiento de la hipertensión arterial complicada con insuficiencia renal (se prefieren las
tiazidas cuando se conserva la función renal).
- Tratamiento de la hipercalcemia tras la reposición del volumen plasmático con solución de
NaCl intravenosa.
c) Diuréticos de eficacia mediana

• Acciones farmacológicas y mecanismo de acción
La mayoría tienen una estructura tiazídica, pero no todos. Los diuréticos de eficacia mediana
inhiben el cotransportador Na+-Cl- de la porción inicial del TCD. Producen, por tanto, la eliminación
de Na+ (5-10% del Na+ filtrado) y de Cl-. Este fenómeno tiene unas consecuencias electrolíticas:
- Eliminación moderada de Na+ y Cl-; con una elevada eliminación de K+.
- Reducen la eliminación de Ca2+ (a diferencia de los diuréticos del asa, que la
- aumentan). Es un mecanismo desconocido.
- Facilitan la eliminación de Mg2+, tras administración crónica.
Otros efectos farmacológicos:

- Dilatación arteriolar: acción hipotensora. Por la disminución de líquido inicial y por la relajación
del músculo liso como efecto directo.
- Inhiben la secreción tubular de ácido úrico: hiperuricemia.
- Reducen la tolerancia a la glucosa: hiperglicemia.
120
- Biodisponibilidad variable pero alta: 60-90%.
- Unión a proteínas plasmáticas del 85-95%, a excepción de la hidroclorotiazida que solo
- alcanza el 40%.
- Vida media de eliminación variable.
- Hiponatremia, hipocloremia e hipopotasemia. Alcalosis asociada a la hipopotasemia.
- Disfunción eréctil (no se conoce el mecanismo pero se debe tener en cuenta en varones
- jóvenes).
- Reacciones alérgicas cutáneas.
- Anemia hemolítica, trombocitopenia y pancreatitis.
• Usos clínicos de los diuréticos tiazídicos

- Hipertensión. Se debe a la dilatación arteriolar.
- Insuficiencia cardiaca leve (habitualmente se prefieren los diuréticos del asa).
- Edema refractario grave.
- Prevención de la formación de cálculos en la hipercalciuria idiopática.
- Diabetes insípida nefrogénica.
d) Diuréticos de eficacia ligera o de baja eficacia

• Diuréticos ahorradores de potasio
➢ Antagonistas de la aldosterona
MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Inhiben la acción de la aldosterona de forma competitiva y reversible en los receptores
intracelulares del conducto colector. Así, impiden que la aldosterona promueva la síntesis de las
proteínas necesarias para facilitar la reabsorción de sodio (canales de Na+ y ATPasa Na+/K+); además
de impedir que se sintetice ATP. Además, impiden que se excrete K+, produciendo hiperpotasemia
(ahorrador de K+).
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
- La espironolactona tiene:
o Buena absorción oral.
o Biodisponibilidad del 90%.
o Unión a proteínas plasmáticas del 90%.
o Tarda en actuar 1-2 días. Consecuentemente, si necesitamos una diuresis rápida, hay
que usar otro diurético antes de obtener la acción de la espironolactona.
o Se metaboliza a canrenona, un metabolito activo, al que se debe el 33-75% de su
actividad.
- La eplerenona tiene:
o Buena absorción oral.
o No se metaboliza a canrenona.
o Menor vida media que la canrenona.
121
REACCIONES ADVERSAS
- Hiperpotasemia. Una función de la aldosterona es la secreción de K+, por lo que, al inhibir su
secreción, aumenta el K+ en sangre, involucrado en múltiples procesos (contracción, potencial
de acción…).
- Acidosis.
- Trastornos neuromusculares, respiratorios, circulatorios, gastrointestinales y renales. Se
deben a la acumulación de K+.
- Ginecomastia.
USOS CLÍNICOS
En general, los inhibidores, de la aldosterona se suelen administrar junto a otros diuréticos, para
contrarrestar la perdida de K+ en la orina (hipocalemia).
➢ Inhibidores directos de canales de Na+ en el túbulo colector

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Estos diuréticos, bloquean directamente los canales de Na+ de las células principales de la
membrana luminal del túbulo contorneado distal y comienzo del túbulo colector. Así, el Na+ no se
intercambia con K+, y aumenta en sangre (hiperpotasemia).
Este fenómeno tiene unas consecuencias electrolíticas:

- Se reduce un 2% del Na+ filtrado.
- Disminuyen la eliminación de K+, H+, Ca2+ y Mg2+. Así, se produce hiperpotasemia y acidosis.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
El triamtereno presenta:
- Unión a proteínas plasmáticas del 50-55%.
- Metabolismo hepático.
- Vida media de 2-4h.
La amilorida presenta:
- Eliminación por vía urinaria.
- Vida media de 6-9 horas.
REACCIONES ADVERSAS
- Hiperpotasemia.
- Acidosis.
USOS CLÍNICOS
Se administran conjuntamente con otros diuréticos no ahorradores de K+ de manera que:
- Se potencia la acción antihipertensora de otros diuréticos.
- Se contrarresta la eliminación de K+.
➢ Aplicaciones terapéuticas de los diuréticos ahorradores de K+

Junto con diuréticos perdedores de K+ (por ejemplo, diuréticos de asa o tiacidas) para prevenir las
pérdidas de K+, sobre todo cuando la hipopotasemia sea especialmente peligrosa (p. ej., en pacientes
que requieren digoxina o amiodarona).
122
La espironolactona o eplerenona se utiliza:

- En la insuficiencia cardíaca, donde cualquiera de estos fármacos mejora la supervivencia.
- En el hiperaldosteronismo primario (síndrome de Conn).
- En la hipertensión esencial resistente (especialmente los inhibidores de aldosterona).
- En el hiperaldosteronismo secundario a cirrosis hepática complicada con ascitis.
• Inhibidores de la anhidrasa carbónica.

Estos diuréticos, inhiben la anhidrasa carbónica que se encuentra principalmente en el túbulo
contorneado proximal, catalizando: HCO3- + H+ <—> H2CO3 <—AC—> H2O + CO2. De esta forma,
suprimen la reabsorción de HCO3- en el TCP, y consecuentemente aumenta la eliminación de HCO3-
y de Na+. Este fenómeno tiene unas consecuencias electrolíticas:
- Eliminan el 5% del sodio filtrado.
- Aumentan la eliminación de HCO3- y Na+ en el TCP, pero en el asa de Henle se reabsorbe una
cantidad elevada de Na+, por lo que son de eficacia ligera (a pesar de actuar en el punto de un
60% de reabsorción). Hay muchos puntos en la nefrona de reabsorción de Na+, contrarrestando
la gran inhibición al inicio de la nefrona.
- Elevada eliminación de K+.
• Diuréticos osmóticos
Los diuréticos osmóticos, actúan en los lugares de la nefrona permeables al agua, esto es:
- Glomérulo: estos diuréticos, se filtran, pero no se reabsorben en la nefrona de manera que
retienen agua, pero no Na+, por lo que la concentración de Na+ va cayendo a lo largo de la
nefrona. Esto conlleva que al final del TCP se produzca un movimiento pasivo de sodio hacia la
luz.
- Rama descendente del asa de Henle: aumentan el flujo sanguíneo de la región medular y de
esta forma, reducen la hipertonía medular. Con esto, disminuye de nuevo la reabsorción de
agua en el túbulo colector.
- Tubo colector: la escasa hipertonía medular impide que se reabsorba agua aun en presencia
de ADH.
➢ Consecuencias electrolíticas: aumentan la eliminación de Ca2+, P3-, Mg2+, ácido úrico,

urea y K+.
➢ Vía de administración: vía intravenosa (son moléculas muy grandes, que no se absorben
por vía oral).
➢ Reacciones adversas:
- Expansión transitoria del volumen del fluido extracelular e hiponatremia.
- Cefalea, náuseas y vómitos.
- Aplicaciones clínicas: hipertensión intracraneal, ya que inducen el aumento de la osmolaridad
en los puntos del cerebro con edema, con lo que sale agua a estos puntos. Así, se elimina el
edema cerebral.
e) Interacciones de los diuréticos con otros fármacos

- Glucósidos cardiotónicos (inhibidores de la bomba Na+/K+). El K+ compite con los digitálicos
por la unión a la ATPasa Na+/K+, por lo que la depleción de K+, favorece una intoxicación
digitálica (la digital se une más a la ATPasa). Se recomienda usar diuréticos ahorradores de K+.
123
- Hipoglucemiantes orales: a causa del efecto hiperglucemiante de algunos diuréticos

(diuréticos de asa y diuréticos tiazídicos).
- Antihipertensivos: las tiazidas y otros diuréticos hipotensores potencian el efecto de otros
antihipertensivos (requiere ajustar las dosis).
- Aminoglucósidos (y otros antibióticos): potencian la ototoxicidad de los aminoglucósidos.
- Sales de litio: incrementan su toxicidad.
- Relajantes musculares (principalmente los despolarizantes): la hiperpotasemia que producen
algunos diuréticos agrava la parálisis. Ese fenómeno se debe a que por el receptor nicotínico
sale también K+, agravándose la hiperpotasemia.
124
T12. Fármacos antianémicos

(Dr. Luis Gandía)
1. Recuerdo Fisiológico De La Maduración Celular (Hematopoyesis)

- La producción de las células sanguíneas tiene lugar en la médula ósea a partir de células madre
pluripotenciales gracias a factores de maduración y diferenciación, que favorecen la
proliferación y diferenciación de todos los tipos celulares sanguíneos.
- Los eritrocitos se desarrollan gracias a la EPO o eritropoyetina, que estimula a la célula
progenitora eritroide (procedente de célula progenitora mieloide).
- El eritrocito vive 120 días y está en la sangre periférica (no en la médula).
- Hay un equilibrio entre la velocidad de síntesis y la de destrucción de las células sanguíneas
periféricas (V síntesis = V destrucción) -> nº constante de eritrocitos en sangre periférica.
• Factores que modulan la función hematopoyética de la eritropoyesis:

- Factores Metabólicos (endógenos). Favorecen la hematopoyesis (positivos): Hierro, Ácido
fólico (vitamina B9), Vitamina B12, Piridoxina (vitamina B6), Vitamina C.
- Factores Exógenos. Disminuyen la síntesis de eritrocitos (negativos).
o Tratamiento: toxinas, radioterapia.
o Insuficiencia renal crónica.
o Enfermedad de la medula ósea.
- Factores Hemolíticos. Favorecen la rotura de los eritrocitos.
o Anemia hemolítica (reacciones adversas a medicamentos).
2. Anemias, clasificación y tratamiento.

ANEMIA: reducción de la hemoglobina y presencia de hematíes anormales con deficiencia en su
función.
125
Clasificamos las anemias por tamaño del eritrocito y la cantidad de Hb que tengan:
- Microcítica-Hipocrómica. Hematíes pequeños y Hb baja.
o Poca capacidad de transporte de O2.
o Ejemplo: Anemia ferropénica.
- Macrocítica-Normocrómica. Hematíes grandes y Hb normal.
o Capacidad normal de transporte de oxígeno, pero al tener un tamaño mayor de lo
normal se destruyen más rápidamente (si no se aumenta síntesis -> patología).
o Ejemplo: Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico o déficit de vitamina B12.
- Normocítica-Normocrómica. Hematíes y Hb normales.
o En menstruación y hemorragias -> pérdida abundante de sangre.
- Cuadros mixtos.
a) Anemia microcítica-hipocrómica
• Fisiología del Hierro
Fe es un oligoelemento imprescindible presente en: mioglobina, muchos sistemas enzimáticos
(citocromos, peroxidasas, catalasas, xantinoxidasa) y, sobre todo, en la Hb (80% se dedica a la función
eritrocitaria).
➢ Requerimientos:
- Adultos: 1mg/día.
- Niños necesitan 15-20 mg/día por proceso de crecimiento.
- En embarazo y menstruación las necesidades se incrementan.
El 95% de los requerimientos procede del reciclaje del hierro después de la destrucción de la Hb, y
el 5% restante procede de la dieta (alimentos ricos en hierro: almejas > cereales integrales > vísceras
> legumbres > carnes). Por lo que, la anemia aparecerá cuando se agoten los depósitos de hierro (la
causa debe ser crónica).
➢ Absorción y Metabolismo del Hierro

Importa más la calidad del hierro que la cantidad del hierro, es decir, la forma en la que se encuentre
el ion.
- Fe hem (ión ferroso, reducido, Fe2+). Origen animal.
o Biodisponibilidad del 35% (mala)
o Absorción directa.
- Fe no hem (ión férrico, oxidado, Fe3+). Origen vegetal.
o Biodisponibilidad del 5-10% (peor).
o Ion férrico debe transformarse en ferroso mediante el ácido del estómago para poder
absorberse. .
o Aumenta la biodisponibilidad del hierro de las lentejas al meterle vinagre o comer con
un zumo de naranja, porque estamos facilitando un ambiente ácido que favorece la
absorción.
La absorción en el duodeno y el yeyuno se debe a la ferritina, que es una proteína que se

autorregula en función de las necesidades del organismo. Si el organismo detecta la necesidad de más
síntesis de eritrocitos, para lo que se necesita una mayor absorción de hierro, aumentan los niveles de
ferritina (absorción máxima de 3-4mg/día). SI ya no necesito más los niveles vuelven a la normalidad.
126
- Ferritina aumenta cuando los niveles endógenos de hierro disminuyen o cuando aumenta la
eritropoyesis.
- La capacidad de síntesis de ferritina limita la capacidad de absorción de hierro -> Absorción
máxima: 3-4 mg/día.
La transferrina se encarga del transporte de hierro a través de la sangre. El hierro es necesario en

la médula ósea y cuando no se necesite sintetizar eritrocitos se almacena en el hígado. Si el organismo
necesita sintetizar eritrocitos, aumentan los niveles de transferrina para facilitar el transporte desde
el hígado a la medula ósea (autorregulación).
- Aumenta en situaciones de déficit de hierro, durante el embarazo y cuando aumentan los
niveles de estrógenos.
• Anemia ferropénica
Deficiencia de hierro -> hematíes pequeños y baja Hb => Anemia
➢ Sintomatología: taquicardia, si no llega oxígeno a cerebro (mareos) y al músculo (fatiga).
➢ Diagnóstico:
- Mediciones hematológicas. Hematíes mas pequeños y menos Hb total.
- Pruebas de unión de hierro. Absorción (ferritina), transporte de Fe (transferrina).
➢ Tratamiento por Vía Oral

❖ INDICACIONES
- Preventivo. Vegetarianos estrictos (dieta insuficiente) y embarazo (aumento de los
requerimientos).
- Paliativo. Deficiencia leve y aguda.
- Relleno de depósitos (velocidad limitada). Tratamiento se debe mantener 3 - 4 meses. Se da
más hierro del necesario, para que se acumule, pero la velocidad es limitada. Cuando tengo
anemia falta de hierro es porque he vaciado la despensa, por lo que a parte de curar la anemia
hay que rellenar la despensa.
❖ DOSIS: 2-3 veces al día

- Adultos: 200mg/día
- Niños: 100mg día (15-30 kg)
- Profilaxis: 15-30mg/día (repartidas 1-2 tomas)
- Dosis de ataque: 120 mg: 3 veces al día
>> No está justificada la asociación con preparados polivitamínicos o poliminerales, ni otros

fármacos (excepto con ácido fólico en el embarazo).
❖ SUPLEMENTOS ORALES:
- Administramos sales de hierro, normalmente ferrosas (mejor absorción de hierro), que tienen
distinta cantidad de hierro.
- Ventajas: fácil administración, bajo coste.
- Desventajas: incumplimiento (si me he “curado” en 1 mes, pero no se llegan a rellenar los
depósitos), absorción inconstante.
>> Dar al menos 100 mg de hierro elemental (hierro en sí, no de sales) al día, porque si se absorbe un
30% solo conseguiríamos 30 mg.
127
❖ EFECTOS ADVERSOS:
- Alteraciones GI: nauseas, estreñimiento, diarrea, sensación de plenitud...
- Dosis tóxica: más frecuentes en niños.
- Hemocromatosis: sobrecarga de depósitos.
❖ ANTÍDOTO: una resina llamada desferoxamina. Absorbe el hierro y luego se somete al paciente
a hemodiálisis para ser eliminada. Esto es caro y lento, lo más rápido es una sangría, que
además carece de efectos adversos (a diferencia de la desferoxamina).
❖ INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
- Interviene en la absorción de algunos fármacos: ATBs (quinolonas, penicilina, tetraciclinas) y
metildopa.
- Antiácidos. Disminuyen la absorción de Fe (puede ser el remedio a la sensación de la plenitud).
➢ Tratamiento Parenteral
128
❖ INDICACIONES
- Refractarios a tratamiento oral.
- Diálisis renal. Porque en esta diálisis se eliminan muchos eritrocitos, también hierro,
necesitando reponerlo más rápido.
- Tratamiento con EPO. Fe oral puede ser insuficiente.
- Alteraciones Gástricas.
- Nutrición parenteral total. Al menos 1 mg de hierro.
❖ PREPARADOS
- Gluconato sódico Fe. No puede ser IM, no reacciones anafilácticas.
- Fe dextrano -> Reacciones alérgicas o anafilácticas y sí puede ser IM.
b) Anemia macrocítica-normocrómica = anemia megaloblástica

Déficit de vitamina B12 y ácido fólico (indispensables en la síntesis de DNA) → menor síntesis de
ácidos nucleicos → reducción celular con hematíes macrocíticos → destrucción más rápida de los
hematíes (vida media se acorta), que podrían tener una función normal.
• Déficit de Ácido Fólico

El ácido fólico es un cofactor en el metabolismo de los aminoácidos y de los nucleótidos (permite
la transferencia de un carbono por las enzimas).
➢ Requerimientos
- 50 microgramos. Reservas de 2-4 meses, por lo que la causa es crónica.
- Situaciones especiales: embarazo, menstruación, niños los requerimientos pueden aumentar
(100-200μg)
- En la dieta lo podemos encontrar en: verduras verdes, vísceras, frutas.
➢ Metabolismo:
- Se ingieren como folatos poliglutamatos, que
son hidrolizados por peptidasas en el tubo
digestivo.
- Se absorbe tetrahidrofolato (THF) en el
duodeno y el yeyuno proximal, por
transporte activo.
- El THF se metila en el hígado a metil-THF, que
ya puede penetrar en las células por
transporte activo y pasar a poliglutamatos.
- Sufre eliminación biliar y experimenta
recirculación enterohepática.
- El recambio de los depósitos es muy lento (<
1% diario).
➢ Sintomatología: anemia con ausencia de efectos neurológicos (vitamina B12 si produce efectos
neurológicos).
129
➢ Causas
- Dieta inadecuada, aumento de requerimientos sin aumento de consumo (embarazo, lactancia,
anemia hemolítica), enfermedad celiaca, malabsorción congénita de folatos.
- Mielofibrosis crónica y estados hemolíticos crónicos.
- Fármacos anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital) y antimaláricos.
- Diálisis por insuficiencia renal.
- Tratamiento con quimioterápico (metrotexato). Altera el metabolismo de ácido fólico.
➢ Tratamiento
- Folatos
o Oral 5 mg/día
▪ Profiláctico en embarazo (100-200μg/día) y niños prematuros (50μg/día)
▪ Diálisis por insuficiencia renal. Administración 1-5mg tras cada diálisis.
o Parenteral IV o IM: asociaciones de vitamina B12 (1 mg) y ácido fólico (15 mg).
- Ácido Folínico
o Aporte suplementario, produce una sobredosis de ácido fólico.
o Indicación: quimioterapia con metrotexato.
o Alcanza el efecto máximo a las 1.5-2h y tiene una duración de 3-6h
o Eliminación: renal (80-90%).
• Déficit de Vitamina B12
La vitamina B12 o cobalamina puede funcionar como:

- Moléculas estables.
- Cofactor/coenzima de muchas reacciones del organismo, porque es necesaria para el
funcionamiento de determinadas enzimas.
o Desoxiadenosilcobalamina (SuccCoA). Gracias a la enzima metilmalonil-CoA mutasa
se puede formar Succinil CoA a partir de metilmalonial CoA y
desoxiadenosilcobalamina.
130
o Metilcobalamina (Metionina > SAM). SAM es un cosustrato que actúa como donador
de radicales metilo (vitamina B12 es imprescindible en su regeneración). Participa en:
▪ Crecimiento celular: síntesis de fosfolípidos de membrana (SNC) y síntesis de
carnitina.
▪ Funciones neuroendocrinas: metilación de catecolaminas (COMT) y
metilación de NA para formar adrenalina.
La dieta proporciona la cantidad necesaria en condiciones normales. La absorción depende del

factor intrínseco (producido por células parietales del estómago) -> Absorción en el íleon terminal,
mayoritariamente por transporte activo y difusión pasiva minoritaria. Existe un depósito hepático
(90%) con una velocidad de recambio muy lenta (0,05-0,2%, lo que equivale 2-8μg/día). Sufre
excreción biliar (0,5-5μg/día) y recirculación entero-hepática (65-75%).
➢ Requerimientos: 3-5 microgramos/día. Son mucho menores a los de Hierro y Ácido Fólico.
➢ Sintomatología
- Alteraciones hematológicas: anemia perniciosa.
- Alteraciones neurológicas. Porque interviene en la síntesis de la mielina.
o Desmielinización.
o Alteraciones de nocicepción.
o Alteraciones de conducta.
➢ Diagnóstico Diferencial: las alteraciones neurológicas solo se producen por un déficit de

vitamina B12 y no por un déficit de ácido fólico.
➢ Diagnóstico
- Marcador plasmático y urinario de la cantidad de vitamina B12: Ácido metilmalónico.
- Concentración de vitamina B12 plasmática (150-600 pM)
➢ Indicaciones del tratamiento (problemas con absorción)

- Anemia perniciosa por atrofia de la mucosa gástrica. No se producr factor intrínseco.
- Síndrome postgastrectomía total. Al extraer el estómago al completo, no se produce factor
intrínseco.
- Resección de íleon -> Impide la absorción.
- Deficiencias nutritivas. Es la única que se trata vía oral.
- Anomalías anatómicas del intestino delgado. Que tengan el mismo efecto que la resección de
íleon.
- Malabsorción congénita de vitamina B12 y deficiencias de factor intrínseco o transcobalamina.
➢ Administración:
- Parenteral (IM, SC): Cianocobalamina o hidroxicobalamina.
- No se da vía oral -> Excepto si el déficit se debe a una deficiencia nutritiva.
- 100μg/día durante 5-10 días y 100-200μg al mes hasta remisión.
- Casos agudos: 1mg vit B12+ácido fólico 15mg, seguidos de 5mg fólico y 1mgvitB12/día durante
1 semana.
c) Eritropoyetina (EPO).
La EPO es una glucoproteína de 165 aminoácidos (Pm: 30,4 kDa).
131
• Recuerdo Fisiológico
- Síntesis en el riñón: túbulo contorneado proximal.
Funciona como sensor de la cantidad de la sangre.
- Eje de retroalimentación. Cuando se necesita aumentar
la síntesis de eritrocitos, los riñones secretan EPO que
va a la médula ósea y favorece la eritropoyesis.
- Fallo de la fisiología en la insuficiencia renal crónica.
• Propiedades Farmacológicas
➢ Indicaciones: nefropatía (insuficiencia renal crónica),
quimioterapia (destrucción de eritrocitos), precirugía
(en preparación a una cirugía en la que pueda haber
una gran pérdida de sangre: autotransfusión), diálisis
(eliminación acelerada de hematíes; asociada a hierro).
➢ Dosis:
- 15-50 UI/kg 3 veces por semana (SC)
- Anéfricos: 50-1500 UI/kg 3 veces/semana
➢ Farmacocinética:
- Epoetina α: Administración SC, biodisponibilidad 30%, Tmáx=4-8h.
- Epoetina β: biodisponibilidad 20-45%, Tmáx= 12-18h, t1/2=11-21h(SC) y 6-9h(IV).
- Darbopoetina: t1/2=21h (IV) y 49h (SC) >> adm. cada 15 días (vida media más larga).
➢ Farmacodinamia. Mejora la función cardiovascular (al favorecer la producción de eritrocitos).

- Reduce el volumen minuto, la frecuencia cardiaca y la hipertrofia ventricular.
- Durante tratamiento con EPO -> Monitorizar al paciente mediante el recuento de reticulocitos
(a los 3-4 días, hasta el 7º día cuando debería haber recuperado el nivel basal).
➢ Reacciones Adversas.
- Aumento de la coagulabilidad.
- Aumento de la tensión arterial (hasta un 30%).
- Aumento de la resistencia periférica.
- Riesgo de muerte por colapso cardiocirculatorio (accidente trombótico).
*Con deshidratación -> muerte.
➢ Otros usos: dopaje (aumenta la tolerancia al ejercicio)

- Se detecta al hacer el hematocrito en una muestra de sangre -> hematocrito elevado:
diagnóstico de sospecha.
- Se mira EPO en orina: diagnóstico de confirmación.
- Operación Puerto: en períodos sin competición se da EPO a deportistas y luego se guarda la
sangre (congelándola) para más tarde autotransfundirles -> Así habría más glóbulos rojo, sin
EPO (ya se habría degradado). Sin embargo, se detectó porque aparecían en la sangre
conservantes (polietilenglicol), procedentes de la conservación en bolsas en neveras.
132
* Otras formas de doping: entrenamiento en altura (adaptación a trabajar con menos oxígeno ->
cuerpo aumenta síntesis de glóbulos rojos) y dormir en cámara hipobárica (bajo oxígeno -> adaptación
del cuerpo).
El principal estímulo para el desarrollo de nuevas formas de EPO sintética por las industrias
farmacéuticas es la detección la última EPO comercializada y su uso en el dopaje.
d) Factores estimulantes de colonias (CSF)

Son moléculas con función similar a la EPO. Son citocinas, como las interleucinas, TNFα, TGFs, que
estimulan la división y diferenciación de las líneas germinales.
- GM-CSF. Estimulante de granulocitos (neutrófilos, eosinófilos), monocitos, plaquetas y

eritrocitos. FÁRMACOS: Molgramostim, Sargramostim (-gramostim)
- G-CSF. Estimulante de neutrófilos. FÁRMACOS: Filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim (-

grastim)
o Dosis: <20mg/kg/día IV o SC
o Indicación:
▪ Neutropenia colateral asociada a quimioterapia.
▪ Neutropenia persistente en VIH.
▪ Neutropenia por tratamiento mieloablativo (quimioterapia, radioterapia…).
▪ Expansión de células sanguíneas para reperfusión.
o Administración: vía parenteral (IV o SC).
o Reacciones Adversas: letargias, taquicardia y disurias leves.
- M-CSF. Estimulante de monocitos.
133
134
T13. Farmacología de la coagulación

(Dr. Luis Gandía)
1. Fisiopatología de la hemostasia
a) Hemostasia
La hemostasia es el conjunto de mecanismos que intentan evitar
la pérdida de sangre tras un traumatismo vascular y una pérdida de
sangre (y reparan los vasos dañados). Fases de la hemostasia:
1) Hemostasia primaria: ante la rotura de un vaso, acontece una

respuesta vascular (vasoconstricción) y plaquetaria, se forma el
tapón hemostático primario, para disminuir la pérdida de sangre.
Las plaquetas por si solas, forman un tapón débil, en primera
instancia, por lo que hay que darle solidez al tapón con la siguiente
fase.
2) Fase plasmática de la coagulación (hemostasia secundaria): la

protagonista es la cascada de la coagulación (activadas en cascada),
que tiene por objetivo formar una red de fibrina que atrape a las
plaquetas y dar consistencia al agregado plaquetario, formando un
tapón más estable que el anterior (tapón hemostático secundario).
Esto evita el desprendimiento de plaquetas.
3) Fibrinólisis: tras la reparación del vaso (no se requiere ya el tapón),

acontece este fenómeno de eliminación de la fibrina que da
consistencia, para poder eliminar completamente el tapón
(fibrinólisis y desprendimiento de plaquetas).
b) Trombosis.
Puede estar provocado por:
- Exceso de la respuesta hemostática fisiológica.
- Desencadenamiento intravascular sin finalidad fisiológica.
Los trombos se pueden clasificar en dos grupos dependiendo de su localización (ambos dan lugar
a un proceso isquémico y muerte tisular, pero varía el tratamiento):
- Trombo arterial o blanco: se inicia por una alteración en la pared del vaso (ateroma, diabetes),
que causan un daño en el endotelio, y las plaquetas lo detectan. Inicialmente, se forma un
agregado de plaquetas en la zona de lesión y seguidamente se activa la fase plasmática de la
coagulación, permitiendo la formación de un trombo. El principal riesgo de este fenómeno, son
los accidentes isquémicos, que pueden ser insignificantes o importantes, como a nivel coronario
o cerebral, dando lugar a un IAM o ACV.
- Trombo venoso o rojo: el mecanismo desencadenante es un fenómeno de éstasis sanguíneo (la

sangre circula más lenta de lo normal), a causa de diferentes fenómenos (várices,
inmovilización, arritmia auricular), y/o hipercoagulabilidad (anticonceptivos). En este caso, se
activa directamente la fase plasmática de la coagulación, formando un ovillo de fibrina que
provoca la obstrucción del vaso, sin plaquetas. Como el trombo no tiene la consistencia de las
135
plaquetas, se desprende con facilidad, teniendo un riesgo de desprendimiento y obstrucción de

algún vaso que origine embolias. Las embolias también causan accidentes de tipo isquémico
(ictus, IAM…).
2. Farmacología de la trombosis
Podemos distinguir:
- Tratamiento del trombo ya establecido. El primer acto ante una trombosis (fase aguda), es
eliminar el trombo ya establecido para revascularizar y salvar el tejido; lo cual se puede hacer
de dos formas:
o Método quirúrgico. Es un método complejo, y solo se puede hacer si el trombo es
accesible.
o Farmacológico (método habitual). La fibrina es el compuesto principal en los dos
tipos de trombos, por lo que se tratarán con fibrinolíticos (favorecen la fibrinólisis).
- Prevención de la retrombosis. Tras la eliminación de la trombosis, es preciso establecer una
prevención de la retrombosis, donde sí se tendrá en cuenta el tipo de trombo generado.
o Trombo arterial. Se emplean antiagregantes plaquetarios, ya que ocurre agregación
plaquetaria en primera instancia.
o Trombo venoso. Se emplean anticoagulantes, ya que el trombo está constituido solo
por fibrina, inhibiendo la cascada de coagulación (no existen plaquetas).
a) Anticoagulantes
• Heparina. Es el mejor anticoagulante que se conoce.

➢ Características estructurales
Es una sustancia endógena que está en los gránulos de los mastocitos fisiológicamente, aunque su
función fisiológica es desconocida. Es un gran mucopolisacárido lineal compuesto por residuos de ácido
glucurónico y N-acetil- glucosamina. La cadena de heparina puede ser muy larga, pero con que
mantenga 5 de las subunidades ya tiene función anticoagulante.
La heparina se va a unir a la antitrombina III (proteína circulante), acelerando por 1000 veces la
velocidad de la reacción en la que la antitrombina III degrada los factores de la coagulación circulantes
activados. El efecto de este fármaco es inmediato, ya que los sustratos necesarios para llevar a cabo la
reacción (antitrombina III y factores de coagulación), ya están presentes en el organismo.
136
➢ Propiedades farmacocinéticas
La heparina es una molécula grande, por lo que
atraviesa con dificultad las membranas:
- No atraviesa la placenta, por lo que se puede
usar en embarazadas.
- No es viable la administración vía oral. Se
administra de forma parenteral (infusión IV, o
subcutánea).
La heparina es metabolizada por el sistema retículo-

endotelial:
- Vida media corta, de 1-5 horas, por lo que se
prefiere administrarla por infusión continua
para evitar puncionar continuamente al paciente.
- Cinética de eliminación dosis-dependiente.
➢ Controles
Para evaluar la acción de la heparina sobre la coagulación se empela como control, el tiempo de
tromboplastina parcial activado o TTPa (1,5-2). El índice de coagulación debe estar dentro del rango
para evitar la formación de trombos (exceso de coagulación) o hemorragias (defecto de coagulación).
• Heparinas de bajo peso molecular

Como la heparina tiene una vida media corta y es necesaria la administración en infusión continua
(incómodo para el paciente), se han buscado nuevas heparinas para solucionar estos problemas. Así,
surgen las heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Son: Bemiparina, Dalteparina, Enoxaparina,
Fraxiparina, Nadroparina y Tinzaparina.
➢ Estructura y mecanismo de acción

Las HBPM surgen de la fragmentación de porciones de la cadena
original de la heparina, y según se retiran fragmentos de la molécula
grande, se va perdiendo acción sobre algunos factores de coagulación. Sin
embargo, mientras mantenga su acción sobre el factor Xa (efecto anti-Xa),
se mantiene el efecto anticoagulante.
Mediante la modificación de la estructura, se ha mejorado la vida media
de las HBPM. Este fenómeno hace que sean más cómodas de administrar:
una vez al día por vía parenteral, normalmente por vía subcutánea, acto
que puede hacer el propio paciente y no requieren un control estricto
médico (el paciente no depende de personal sanitario). Se suan jeringas
precargadas autoinyectables.
• Anticoagulantes orales
El tratamiento con heparina requiere 6 meses mínimo, algo que se puede hacer, pero al paciente
no le gusta, además que mantener un tratamiento anticoagulante durante meses o resto de la vida, es
137
mucho tiempo en el que tendría que estar puncionándose. Ante esta desventaja, se diseñaron los
anticoagulantes orales, que tienen una fácil administración (vía oral 1 vez al día). Se pueden clasificar
en:
- Cumarinas: Warfarina, Dicumarol, Acenocumarol, Fenprocumon, Etilbiscumacetato.
- Indandionas: Anisindiona, Fenindiona, Difenadiona.
En España, el único que se usa es el Acenocumarol (Sintrom). Existe uno mejor, que es la Warfarina,
pero se usa en USA, en España sólo se usa como matarratas.
Presentan un mecanismo de acción indirecto, a diferencia de
las heparinas. Consiste en reducir la síntesis hepática de
factores de coagulación (II, VII, IX, X, proteína C, proteína S), ya
que compiten con la Vitamina K en la síntesis, con lo que se
producen escasos factores de coagulación y menos activos (de
mala calidad).
No van a tener un efecto inmediato (a diferencia de la

heparina), ya que en el hígado existen reservas de factores de
coagulación, que tardan varios días en gastarse y aparecer el
efecto. Además, al retirarlo, el hígado tarda varios días en
recuperar unos correctos niveles de factores de la coagulación
(a diferencia de la heparina, cuyo efecto desaparece en pocas
horas).
➢ Propiedades farmacocinéticas
- Alta unión a proteínas plasmáticas (99%): sólo el 1% del fármaco está libre, por lo que el efecto
farmacológico se consigue solo con 1% del fármaco.
- Metabolización en hígado y riñón.
- Vida media larga (10-24 horas): permiten la administración una vez al día. Atraviesan la barrera
placentaria: causan malformaciones en los primeros meses del embarazo.
➢ Controles
El control de los anticoagulantes orales se realiza con el tiempo de Protrombina o INR (prueba del
Sintrom).
➢ Interacciones. Tienen muchas interacciones y muy variadas.

- Disminución del efecto anticoagulante (riesgo de trombosis):
o Disminución de la absorción: colestiramina (resina para hipercolesterolemia).
o Aumento del volumen de distribución: hipoproteinemias. Las proteínas retienen
líquidos, por lo que hay una concentración efectiva más baja.
o Aumento del metabolismo: inductores enzimáticos (etanol).
o Aumento de los niveles de vitamina K y factores de coagulación: embarazo. Estos
compiten con el acenocumarol.
o Alimentos: coles de Bruselas, espinacas y coliflor. Son alimentos ricos en vitamina K.
138
- Aumento del efecto anticoagulante (riesgo de hemorragia).

o Desplazamiento de la unión a proteínas: AINEs. Se unen mucho a proteínas, y un
pequeño desplazamiento aumenta el efecto anticoagulante notablemente (aumenta
del 1 al 2% lo que supone el doble de actividad).
o Déficit de vitamina K: nutrición parenteral; disminución flora que genera la
disminución de la síntesis de vitamina K (antibióticos).
o Disminución de los factores de la coagulación: hepatopatías.
o Alimentos: albaricoques, fresas, dátiles. Aumentan el efecto anticoagulante del
acenocumarol porque contienen sustancias cumarínicas.
Existen tablas de fármacos que interaccionan de diferente forma con el acenocumarol, lo que
facilita el manejo por parte del médico. Se les asignan a los fármacos distintas calificaciones de
interacción.
• Nuevos anticoagulantes
En los últimos años, ha surgido el desarrollo de nuevos anticoagulantes con menos problemas
de interacciones y efectos secundarios. Todos estos trabajan con la inhibición del factor Xa:
- Antagonistas del factor Xa (xabanes): apixaban, rivaroxabán, betrixaban.
- Inhibidores de la trombina: Ximelagatrán, Argatrobán
Estos fármacos no van a desplazar del mercado al acenocumarol porque son poco eficientes (muy
caros), con lo que el Sistema Nacional de Salud no está dispuesto a financiarlos ya que existen
alternativas más económicas que funcionan. Consecuentemente, estos fármacos tienen un uso pagado
por el paciente, ya que son fármacos mejores.
b) Antiagregantes plaquetarios
• Usos terapéuticos de los antiagregantes plaquetarios
Estos fármacos se encargan de la prevención en la formación de trombos blancos o arteriales
(prevención de la retrombosis). Se usan en la prevención (secundaria generalmente) de fenómenos
isquémicos a distintos niveles:
- Coronarios: angina de pecho e infarto agudo de miocardio.
- Cerebrales: accidentes isquémicos transitorios e ictus cerebral.
- Periféricos: claudicación intermitente y reoclusión tras un bypass.
139
• Agregación plaquetaria
El proceso de agregación plaquetaria se inicia por lesión en la pared vascular, donde acontecen una
serie de fenómenos consecutivos:
- Adhesión: contacto con la pared arterial dañada o superficie anormal.
- Activación plaquetaria: liberación de factores proagregantes que atraen otras plaquetas y las
activan.
- Agregación plaquetaria: tras la activación, las plaquetas se unen gracias al fibrinógeno,
incrementando el tamaño del tapón plaquetario.
En condiciones normales no se producen agregados plaquetarios excesivos porque existen

antiagregantes naturales producidos por el endotelio: NO (vasodilatador) y prostaciclina
(antiagregante).
➢ Adhesión plaquetaria
Existen glicoproteínas en la pared de las plaquetas a modo de receptores, que reconocen elementos
que no deberían estar expuestas a la sangre (están en el subendotelio), como colágeno, laminina y
fibronectina, entre otros. Por este reconocimiento, las plaquetas se unirán a la porción dañada y entre
sí. La glicoproteína más importante es la GP IIb/IIIa.
➢ Activación plaquetaria
Consiste en la producción de TXA2, gracias a la PLC, que libera acido araquidónico, y se deriva a la
tromboxano sintetasa para formar TXA2. El TXA2 facilita la liberación de calcio desde depósitos
intracelulares de la plaqueta hacia su citosol, lo que favorece la activación de la plaqueta, que cambia
de forma y libera una serie de factores de sus gránulos (adhesión, procoagulante, quimiotaxis…), con
el fin de aumentar el número de plaquetas activas; y aumentar el tamaño y estabilización del trombo.
➢ Agregación plaquetaria
Consiste en la unión y acumulación de plaquetas gracias a una serie de receptores que comparten.
140
➢ Regulación plaquetaria
La prostaciclina, actúa sobre los receptores PGI2,
activando la adenilato ciclasa y produciendo AMPc, que
activa la PKA, encargada de disminuir el calcio citosólico
liberado por la acción del TXA2. Consecuentemente se
inactiva la plaqueta.
• Fármacos antiplaquetarios
- Interferencia con la vía del ácido araquidónico
(Activación plaquetaria):
o Inhibición ciclooxigenasa: AAS,
sulfinpirazona, triflusal, indobufeno,
flurbiprofeno.
o Inhibición de la tromboxano sintasa.
o Bloqueo de receptores TXA2: vapiprost,
ifetrobán.
o Inhibición de la síntesis de receptores de
TXA2: ridogrel, picotamida.
- Interferencia con la función del complejo GP
IIb/IIIA (Adhesión plaquetaria):
o Inhibición de mecanismos dependientes de ADP: ticlopidina, Clopidogrel.
o Antagonistas de GP IIb/IIIa: abciximab, tirofibán, eptifibatida.
- Modulación de mecanismos mediados por AMPc/GMPc (Antiagregación fisiológica):
o Modulación de las ciclasas: prostaciclina, iliprost.
o Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol.
➢ Interferencia con la vía del ácido araquidónico

❖ Inhibición ciclooxigenasa
✓ ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)
El ácido acetilsalicílico, interfiere con la vía del ácido araquidónico, ya que induce la
inhibición irreversible de la COX:
- El efecto dura toda la vida de la plaqueta (8-9 días).
- Requiere nueva síntesis de COX endotelial.
- Tiene más efecto sobre TXA2 plaquetario que sobre la prostaciclina (PGI2) endotelial.
- Efecto dura varios días ( inhibición irreversible que requiere nueva síntesis).
Dosis
Para obtener el efecto antiagregante, se emplean dosis inferiores a las analgésicas (75-325 mg/día
vs 500mg de dosis analgésica). Se suele utilizar la dosis de 100mg diarios, pero se da una dosis de carga
de 200-300mg, alcanzando el efecto máximo en 30 min.
Es el antiagregante de 1ª elección, pero su inconveniente radica en que un 10-15% de los pacientes

tratados tienen resistencia al efecto antiagregante del AAS. No se conoce el motivo.
141
Propiedades farmacocinéticas
- Buena biodisponibilidad (50-70).
- Alta unión a albumina (90-95%).
- Vida media de 15 minutos. No hay que confundir vida media con efecto, pues la vida media es
corta, pero su efecto es prolongado (9 días), hasta que se sintetizan nuevas plaquetas.
Efectos adversos.
- Molestias gastrointestinales (raro a dosis bajas)
- Hipersensibilidad, asma.
Interacciones medicamentosas. Tiene múltiples, donde destacan: anticoagulantes

orales, antidiabéticos orales, fenitoína.
✓ TRIFLUSAL
Mecanismo de acción.
Es un derivado del AAS con menor actividad analgésica y antiinflamatoria: se busca el exclusivo
efecto antiagregante. Inhibe irreversiblemente la COX plaquetaria (no en el endotelio), y, además, su
metabolito (HTB), inhibe la fosfodiesterasa, aumentando los niveles de AMPc. Es decir, es un único
fármaco con un doble efecto: bloquea la activación y favorece la inactivación.
Características farmacocinéticas
- Biodisponibilidad 83-100%, alta unión a proteínas (99%).
- Metabolismo hepático, vida media: 30 min.
- Metabolito activo: HTB (ácido 2-hidroxi-4-trifluorometil-benzoico), vida media de 40 h.
Efectos adversos: molestias gastrointestinales.
Dosis: 300-600mg/día vía oral.
➢ Interferencia con la función del complejo GP IIb/IIIA

❖ Inhibición de mecanismos dependientes de ADP. Tienen una actividad antiagregante de
"amplio espectro" y es necesario suspenderlos 1 semana antes de una cirugía.
✓ TICLOPIDINA
Mecanismo de acción: Bloquean el receptor para ADP.
Farmacocinética.
- Su efecto tarda 3-5 días en aparecer.
- Su efecto tarda 3-4 días en desaparecer.
- Buena absorción oral (biodisponibilidad 80-90%; alimentos).
- Alta unión a proteínas (95 %).
- Amplio metabolismo hepático (1% se elimina inalterado en orina).
- Vida media de 25-40 horas.
Efectos adversos que obligan a suspender el tratamiento: diarrea (4%), rash

(2%), neutropenia (2,4), agranulocitosis (0,9%) y anemia aplásica.
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✓ CLOPIDOGREL
Mecanismo de acción: inhiben la unión del fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa.
Farmacocinética:
- Su efecto tarda 4-7 días en aparecer.
- Su efecto tarda 5-7 días en desaparecer.
- Amplio metabolismo hepático (es un profármaco).
- Vida media de 8 horas.
- Efectos adversos que obligan a suspender el tratamiento: rash (0,5%) y diarrea (0,15%).
❖ Antagonistas de GP IIb/IIIa
Son nuevos fármacos que se administran junto con la aspirina, pero que presentan un alto precio y
no son financiables por el SNS. Su acción se fundamenta en el bloqueo del receptor GP IIb/IIIa (bloqueo
de la adhesión plaquetaria). Existen 3 tipos comercializados.
- Abciximab: fragmento Fab del anticuerpo monoclonal frente al receptor GP IIb/IIIa.
- Eptifibatida: péptido cíclico que antagoniza de forma reversible los receptores GP IIb/IIIa.
- Tirofibán: molécula no peptídica que antagoniza de forma reversible los receptores GP
IIb/IIIa.
Uso clínico: se usan mediante administración intravenosa en infusión, en síndromes

coronarios agudos (combinar con AAS).
Efectos adversos: hemorragia, trombocitopenia e inmunogenicidad.
Otros antagonistas. Terminan en "-fibán". Están en estudio, por lo que serán muy
sonados en un futuro (lamifiban, fradafiban y sibrafiban). Se administran por vía oral.
➢ Modulación de mecanismos mediados por AMPc/GMPc

❖ Modulación de las ciclasas: PROSTACICLINA O EPOPROSTENOL (análogo T1/2 más larga)
Mecanismo de acción: favorece la inactivación de la plaqueta mediante: activación de
la adenilato ciclasa (↑ AMPc) y ↓ calcio intracelular. Tiene un efecto antiagregante
potente, pues además presenta un efecto vasodilatador. Sin embargo, en uso
prolongado provoca la desensibilización de receptores.
Farmacocinética
- Presenta una vida media muy corta (2-3 min).
- Su efecto desaparece en 30 min.
- Se administra en perfusión intravenosa durante la diálisis renal, pero muy limitado por
la vasodilatación y desensibilización.
Análogos con vida media más larga. Debido a su corta vida media, se buscan similares
principios activos con una vida media más larga, pero también con indicaciones
limitadas. Estos son: iloprost, cicaprost y beraprost. Cicaprost y beraprost se
administran por vía oral.
Efectos secundarios: rubor facial, cefalea, náuseas, sequedad de boca, dolor torácico,
bradicardia, hipotensión.
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❖ Inhibición de fosfodiesterasas: DIPIRIDAMOL

Mecanismo de acción. Está poco claro, pero se sabe que provoca:
- Inhibición de la fosfodiesterasa para mantener elevados los niveles de cAMP que favorece la
reducción de calcio y la inactivación plaquetaria.
- Aumento de síntesis y liberación de prostaciclina (PGI2) en el endotelio (?).
- Es menos eficaz que la aspirina, pero parece potenciar los efectos antiagregantes de la
aspirina: se usan en combinación.
Propiedades farmacocinéticas
- Biodisponibilidad 50%.
- Alta unión a proteínas plasmáticas (90%).
- Glucuronoconjugación.
Efectos adversos: cefalea y diarrea (16%).
Dosis: 50-100mg/8h (vía oral)
c) Fibrinolíticos
• Fibrinolisis
El objetivo de la fibrinolisis es eliminar los trombos
“patológicos” sin eliminar los “fisiológicos” que reparan las
zonas de daño vascular. Se usarán en situaciones de
emergencia para resolver el trombo de forma rápida y eficaz.
La lesión isquémica deja una zona de penumbra donde llega
poca sangre, pero el tejido puede ser salvado.
Fisiológicamente, el plasminógeno se transforma en plasmina que degrada el trombo (hidroliza la

fibrina): fibrinólisis fisiológica.
• Activador tisular del plasminógeno (tPA)

El factor tisular activador de plasminógeno liberado por las células endoteliales (tPA), es el
encargado de catalizar la conversión de plasminógeno a plasmina. Su afinidad por el plasminógeno
aumenta 600 veces si está unido a fibrina. Así, la plasmina comienza a hidrolizar fibrina. La plasmina
también tiene afinidad por el fibrinógeno y los factores de coagulación V y VIII. Si no encuentra
substrato, la plasmina es inactivada.
• Uso del tPA como fármaco

Antiguamente, se trataba de mimetizar este proceso usando productos producidos por bacterias,
como uroquinasa, estafilocinasa y estreptocinasa. Actualmente, lo que se usa es rt-PA, elaborado por
tecnología recombinante, que es prácticamente idéntico al tPA, como activador natural del
plasminógeno, sobre todo una vez que este unido a la fibrina.
Podemos encontrarlo de:

- 1 cadena: Alteplasa.
- 2 cadenas: Duteplasa.
144
Al ser un producto endógeno, fisiológicamente, su especificidad por la fibrina limita la formación

sistémica de plasmina exclusivamente. Pero se sabe que durante la terapia antitrombótica se alcanzan
altas concentraciones (rt-PA administrado en bolo), con lo que se pierde la selectividad, y existe un
riesgo de estado lítico sistémico (degrada la fibrina de todo el organismo: heridas, vasos cicatrizados…).
Su vida media es breve, sólo 3 minutos y su eliminación es hepática.
➢ Efectos adversos (en urgencias no me pongo a calcular la dosis exacta)

- No tiene capacidad antigénica
- Hemorragia:
o Lisis de la fibrina de los trombos "fisiológicos" presentes en zonas de daño vascular.
o Estado lítico sistémico por la formación sistémica de plasmina (destruye la fibrina, pero
también otros factores de la coagulación).
- Tratamiento: Antifibrinolíticos.
➢ Limitaciones al uso de fibrinolíticos.

1) Hay una ventana temporal limitada (4h).
Si se revasculariza la zona de penumbra antes de este tiempo, se puede prevenir un aumento del
infarto y muerte celular (el paciente puede recuperarse), sin embargo, pasado ese tiempo, el efecto
de revascularización es perjudicial por la liberación de metabolitos tóxicos y apoptosis: el aporte de O2
es peor que no aportarlo, pues la célula va a morir. Es muy importante este límite de 4 horas.
El código ictus pretende una concienciación de la sociedad. Sirve para que la población pueda
detectar un posible ictus: pérdida súbita de fuerza, hablar raro, cefalea repentina… Si se sospecha de
ictus, inmediatamente hay que ir a un hospital con unidad de ictus, que es donde se pone el
tratamiento antifibrinolítico. En el hospital, es importante ver si el ictus es isquémico o hemorrágico.
145
2) Reacciones adversas: hemorragias.

El tratamiento fibrinolítico tiene un alto riesgo de hemorragia por la activación excesiva de la
plasmina.
3) Hospitales con unidades de ictus.

No todos los hospitales disponen de ella, de hecho, muy pocos la tienen.
>>> Como consecuencia de estas limitaciones, sólo un 4% de los pacientes que sufren un ictus
isquémico son susceptibles de beneficiarse de este tratamiento. Se requiere investigar en este campo
para mejorar las estadísticas.
d) Antifibrinolíticos
Existen antídotos contra el exceso de fibrinolíticos en bolo que cursa con hemorragias, los cuales
bloquean la transformación de plasminógeno en plasmina, y no se degrada la fibrina. Se usan muy
poco, solo en hospitales.
• Mecanismo de acción.
- Forman un complejo reversible con el plasminógeno e inhiben la degradación de fibrina y
fibrinógeno.
- Se utilizan en caso de hemorragia por sobredosis de fibrinolíticos o para evitar hemorragias en
pacientes de riesgo.
- Pueden producir trombosis intravascular excesiva.
>> Son: Ácido ε-aminocaproico, Ácido tranexámico, Ácido p-aminometilbenzoico, Aprotinina.
146
RESUMEN DE LA FARMACOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN
147
148
T14. Eje hipotálamo-hipofisario. Tiroides. Farmacología uterina

(Dr. Luis Gandía)
1. Eje hipotálamo hipófisis

a) Conexión Hipotálamo-Hipófisis.
- El hipotálamo produce unas hormonas
(liberadoras) que regulan la función y
liberación de las hormonas de la
adenohipófisis o hipófisis anterior, que
llegan a ella a través del sistema porta.
- Las neuronas neurosecretoras del núcleo

supraóptico y paraventricular del
hipotálamo mandan sus axones por el tallo
infundibular hasta la pars nerviosa de la
hipófisis o hipófisis posterior o
neurohipófisis, donde liberan oxitocina y ADH.
b) Función del Eje. Sistemas Endocrinos.

Las hormonas que se liberan en la adenohipófisis (estimuladas o inhibidas por el hipotálamo) son
factores liberadores que actúan sobre otros sistemas. Grupos de hormonas hipofisarias:
• Somatotropinas:
- Hormona del crecimiento (GH) o somatotrofina.
o Secreción estimulada por la hormona liberadora de GH (GHRH) hipotalámica e
inhibida por la somatostatina (SMT).
o Función. Inducir el crecimiento -> Efecto anabólico en el metabolismo del nitrógeno y
de los glúcidos, y efecto catabólico en el metabolismo de los lípidos.
o Ciclo de liberación pulsátil con una secreción nocturna mayor (crecemos al dormir).
- Prolactina.
o Secreción está inhibida por la dopamina.
o Actúa sobre las mamas y las gónadas.
o Función. Estimula la secreción mamaria e inhibe la acción de las gonadotrofinas.
• Glucoproteínas:
- Gonadotrofinas. Su secreción es estimulada por la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH
o LHRH) hipotalámica.
o FSH: actúa sobre ovarios y testículos, favoreciendo la maduración del folículo y la
espermatogénesis, respectivamente.
o LH: actúa sobre ovarios y testículos, favoreciendo la fase lútea del ciclo menstrual y
la producción de andrógenos, respectivamente.
- Tirotropina (TSH). Su secreción es estimulada por la hormona liberadora de tirotropina (TRH)

hipotalámica.
o Función. Actúa sobre el tiroides, regulando el metabolismo basal y la actividad diaria.
149
• Derivadas de la propiomelanocortina (POMC). De este polipéptido derivan 3 hormonas

hipofisarias:
- Hormona adrenocorticotropa (ACTH). Actúa sobre la glándula adrenal.
- Hormona melanocitoestimulante (MSH). Actúa sobre la piel.
- Hormona lipoestimulante (LPH). De función no bien delimitada.
c) Situaciones Fisiopatológicas.
• Hipopituitarismo.
Es la disminución de las secreciones hormonales hipofisarias, que puede aparecer tanto en adultos
(principalmente por necrosis hipofisaria posparto o por tumores locales), como en niños (por tumores,
y producen un enanismo hipofisario). Las 3 causas de hipopituitarismo son:
➢ Necrosis hipofisaria posparto. Se produce por una embolia gaseosa durante el parto. Sus
manifestaciones clínicas son:
- Muerte por insuficiencia suprarrenal (déficit de ACTH).
- Falta de secreción láctea (déficit de prolactina).
- Pérdida de vello y atrofia genital (déficit de gonadotrofinas: FSH y LH).
- Disminución de función tiroidea (déficit de TSH).
- Piel fina y con poca melanina (déficit de MSH).
➢ Hipopituitarismo por tumores locales. Estos tumores crecen localmente y destruyen la

hipófisis.
➢ Enanismo hipofisario. Es la manifestación de la disfunción hipofisaria en niños (que puede

ocurrir por un tumor). Cursa con:
- Falta de desarrollo normal (déficit de GH).
- Crecimiento lento, pero continuo. Crecimiento lento por el déficit de GH, pero no se
cierran las metáfisis por las hormonas sexuales -> crecimiento no se detiene tras la
pubertad.
- Falta de desarrollo sexual (déficit de gonadotrofinas: FSH y LH).
- Pequeño déficit de hormonas tiroideas (déficit de TSH) compatible con la vida y sin
retraso mental.
150
• Hipersecreción de Hormonas Hipofisarias o Hiperpituitarismo. Cursa con:

- Aumento de la secreción de hormona del crecimiento (GH):
o Acromegalia en adultos. Crecimiento progresivo de la nariz, las orejas, las manos y los
pies.
o Gigantismo en niños; sobre todo por el crecimiento de los huesos largos.
- Hiperprolactinemia. Produce galactorrea, amenorrea y esterilidad.
- Aumento de la secreción de gonadotrofinas (FSH y LH).
o Desarrollo sexual precoz.
o En la pubertad -> cese temprano del crecimiento.
2. Hormona del crecimiento (GH) o somatotrofina.

a) Recuerdo Fisiológico.
La GH es la hormona hipofisaria más abundante y es sintetizada
por las células somatotrofos de la hipófisis. Su secreción es pulsátil:
entre 6 u 8 pulsos al día, siendo más importante el que ocurre por
la noche mientras dormimos (crecemos mientras dormimos).
La secreción varía con la edad: es mayor en niños y alcanza un

pico en la pubertad para descender después a los valores normales
del adulto. La secreción de GH está sometida a un control
hipotalámico:
- Estimulada por la GHRH.
- Inhibida por la somatostatina (SST).
*Retroalimentación negativa: al detectarse niveles suficientes o

elevados de IGF-1 (verdadero efector) en sangre, se inhibiría la
secreción de GHRH en el hipotálamo y GH en la hipófisis.
El mecanismo de acción de la GH es indirecto: actúa en el hígado (y otros tejidos) estimulando la

producción hepática de IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina). El IGF-1 es el verdadero
efector: actúa sobre los tejidos diana finales (hueso y músculo) aumentando el número de células de
estos tejidos (activando la mitosis) -> estimulando el crecimiento. También regula el metabolismo del
nitrógeno y de los glúcidos (función anabolizante) y de los lípidos (función catabolizarte).
La vida media de la GH es corta, pero es lo suficientemente larga como para actuar sobre el hígado
y estimular la producción de IGF-1 (que tiene una vida media más larga).
b) Farmacología de la GH
- Buena absorción IM o SC (administración vía parenteral).
- Vida media corta (20-30 min); requeriría un intervalo de dosificación muy corto. Pero como la
vida media de la IGF-1 es más larga, se consiguen efectos más duraderos.
- Metabolismo: hepático, renal y en tejidos periféricos.
• Preparados:
- Liofilizados. Se obtienen de glándulas de cadáveres animales o humanos que se machacaban
y mezclaban, para posteriormente ser administradas. Ya no se usan por la posibilidad de
transmisión de enfermedades priónicas.
151
- Somatotrofina recombinante. Al conocerse la secuencia de aminoácidos, se puede introducir

dicha secuencia en el genoma de una bacteria y dejar que crezca y se reproduzca ->
produciendo grandes cantidades de somatotrofina.
• Usos Clínicos:
- En niños con retraso importante del crecimiento. Se recomienda la administración precoz. A
veces, como en la pubertad, se acompañará de un retraso del desarrollo sexual. Entonces, para
el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, se administrarán también gonadotrofinas.
- Dopaje. Usada por sus efectos anabolizantes. Sin embargo, el efecto de la GH es dependiente
de la edad: a mayor edad, menor eficacia.
• Efectos Adversos:
- Hipotiroidismo. Se debe al hipopituitarismo por retroalimentación. Al administrar GH en
exceso -> Activación de la retroalimentación negativa, inhibiéndose la producción de GHRH en
la hipófisis. Pero estos mecanismos no son del todo selectivos, por lo que también disminuirá
la secreción de TRH y otras hormonas hipotalámicas, generando un hipopituitarismo e
hipotiroidismo.
- Lipoatrofia local. Es la más característica y se produce por la administración subcutánea. Para
evitarla hay que rotar el sitio de aplicación.
- Desarrollo de anticuerpos. Por falta de eficacia en la purificación de la hormona recombinante,
inoculándose parte de la bacteria productora de la hormona. Generándose así anticuerpos
frente a la hormona y perdiéndose su efecto.
c) Somatostatina
La somatostatina es el “freno” de la producción de GH en la hipófisis: inhibe la secreción de GH.
Por ello, se usa en el tratamiento de la acromegalia (aumento de GH), que se basa en:
- Resección quirúrgica. Si existe un tumor con hiperproducción de GH.

- Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina). Dado que la dopamina es una molécula muy
similar a la somatostatina.
- Octeótrido. Análogo sintético de la somatostatina con mayor vida media.
*Mencionamos solo la patología adulta, porque no suele ser un problema que el niño crezca mucho.
3. Prolactina
a) Recuerdo Fisiológico
La prolactina es secretada por las células lactotrofos. Esta secreción varía con la edad: siendo más
baja en niños, y mayor durante la pubertad y embarazo. Favorece el desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios, principalmente los femeninos. El principal estímulo para su secreción es la
succión mamaria, que regula su liberación mediante un mecanismo
de retroalimentación positiva.
La secreción prolactina está sujeta a control hipotalámico:

- Estimulada por TRH y PRH (se cree). Se desconoce.
- Inhibida por la dopamina.
La prolactina actúa sobre:
- Mama: favorece la secreción láctica y el desarrollo de las
mamas durante la pubertad.
- Gónadas: inhibe las gonadotrofinas, frenando la
152
actividad ovárica. Por ello, es muy difícil que una mujer durante la lactancia se quede
embarazada (cuarentena).
b) Fisiopatología de la Prolactina.
• Hipoprolactinemia. Cursa con falta de desarrollo mamario (corrección con cirugía) y déficit
de secreción láctica (uso de fórmulas sustitutivas). No tiene una repercusión clínica
suficientemente relevante: no se trata farmacológicamente.
• Hiperprolactinemia. Cursa con:

- Galactorrea (exceso de prolactina). Secreción de
leche sin necesidad fisiológica, tanto en mujeres
como hombres.
- Amenorrea y esterilidad (inhibición de las
gonadotrofinas).
- El tratamiento de la hiperprolactinemia consiste en:
o Cirugía o radioterapia: si existe un tumor.
o Tratamiento farmacológico basado en L-Dopa o
bromocriptina (agonistas dopaminérgico).
Ambos inhiben su secreción.
4. Hormonas gonadotróficas: FSH y LH

a) Recuerdo Fisiológico.
Las gonadotrofinas se producen en las células gonadotrofos. Su
secreción varía con la edad (niveles más altos en la pubertad con el
desarrollo sexual) y con el ciclo menstrual en la mujer. La secreción
de gonadotrofinas está sujeta a control hipotalámico, siendo
estimulada por la GnRH hipotalámica. Este control está sometido a
mecanismos de retroalimentación negativa según los niveles
periféricos de hormonas sexuales.
Su mecanismo de acción consiste en aumentar la concentración

de AMPc, actuando a nivel de los ovarios y los testículos:
- Ovarios: regulan el ciclo ovárico, induciendo la
maduración del óvulo (FSH) o la fase lútea (LH).
- Testículos: favorecen la gametogénesis (FSH) y la
androgénesis (LH).
Otra gonadotrofina es la gonadotropina coriónica (hCG),

hormona producida por el embrión tras la fecundación y
posteriormente por el sincitiotrofoblasto (parte de la placenta);
está encargada del mantenimiento de los niveles de
progesterona.
b) Farmacología de las Gonadotrofinas.

• Farmacocinética: requieren administración vía parenteral, tienen una vida media de 2-6 horas y
eliminación renal.
• Preparados:
- Liofilizados de hipófisis humana -> riesgo de enfermedad priónica.
153
- Menotropina inyectable. Son gonadotrofinas (LH y FSH) de mujeres post-menopaúsicas; sus

niveles estarán aumentados por la falta de retroalimentación negativa (sin estrógenos, ni
progesterona no se inhibe la liberación).
- Gonadotrofina coriónica inyectable. Obtenida de mujeres embarazadas.
- Urofolitrofina inyectable (FSH). Obtención de solo FSH de mujeres post-menopaúsicas.
Es la más usada.
*No existen gonadotrofinas recombinantes.
• Usos Clínicos:
- Esterilidad femenina. Si no es de origen ovárico.
- Fertilización in vitro. Para asegurar el éxito, se aumenta el número de óvulos (inducción de
superovulación ) a través de tratamiento hormonal.
- Esterilidad masculina: criptorquidia (no descenso de los testículos al escroto).
- Anticoncepción. La hCG o gonadotropina coriónica antagoniza las gonadotrofinas, frenando
la actividad gonadal. *No es un tratamiento anticonceptivo eficaz, más bien anecdótico.
5. Farmacología tiroidea.
a) Anatomía e Histología tiroidea.
El tiroides es una glándula endocrina formada por 2 lóbulos unidos por un istmo,
con forma de H, situada en la región cervical anterior y sobre el cartílago tiroides. Su
estructura histológica se caracteriza por las células foliculares que se disponen
delimitando los folículos tiroideos, donde se acumula el coloide a partir del cual se
forman las hormonas tiroideas.
b) Función Tiroidea.
Sujeta al control del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides:
- La hormona liberadora de tirotropina (TRH) hipotalámica estimula la secreción de tirotropina
(TSH) por la hipófisis anterior. Mientras que la somatostatina (SST) y la dopamina (DA)
hipotalámica inhiben la secreción de TSH.
- La TSH actúa sobre el tiroides, estimulando la:
o Síntesis y liberación de hormonas tiroideas (T3 y T4).
o Vascularización de la glándula.
o Hipertrofia e hiperplasia, que junto con la vascularización promueve el aumento de
síntesis de hormona (más grande, más células y más vascularizada).
Este eje también está sometido a un

mecanismo de retroalimentación negativa:
cuando se detectan altas concentraciones
periféricas de T3 y T4 se inhibe la secreción
hipofisaria de TSH (eje corto) y la secreción
hipotalámica de TRH (eje largo) → frenando la
síntesis tiroidea de T3 y T4.
c) Síntesis y Liberación de H. Tiroideas

Las hormonas tiroideas son la triyodotironina
(T3) y la tetrayodotironina o tiroxina (T4),
154
derivadas del aminoácido tirosina, se diferencian entre sí por el número de residuos de tirosina
yodados: mientras que la T3 tiene 3 residuos yodados, la T4 tiene 4.
El proceso de síntesis y liberación de hormonas tiroideas:

1) Síntesis de tiroglobulina. La tiroglobulina es la proteína sobre la que se van a sintetizar las
hormonas y contiene múltiples residuos de tirosina.
2) Captación de yoduros (I-) por las células foliculares.
3) Oxidación de yoduros. Yoduros captados son oxidados por la peroxidasa tiroidea (TPO) a IO-
4) Yodación de los residuos de tirosina de la tiroglobulina. El yoduro oxidado se incorpora a los
residuos de la tiroglobulina, formando residuos de monoyodotirosina (MIT) o diyodotirosina
(DIT), en función del nº de yoduros que se incorporen por residuo de tirosina (1 ó 2).
En función de cómo se combinen estos residuos yodados: T3 (MIT + DIT) o T4 (DIT + DIT). Esta
tiroglobulina yodada en los residuos de tirosina se acumula en el coloide.
5) Formación de T4 y T3. Cuando se requiere la síntesis de hormonas tiroideas, la tiroglobulina

yodada es captada por endocitosis y procesada en los lisosomas, degradándose y liberando
de la tiroglobulina: MIT, DIT, T3 y T4.
6) Secreción de hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas T3 y T4 se liberan al plasma
sanguíneo, mientras que MIT y DIT son recaptadas para volver a usar el yodo (desyodación).
7) Conversión periférica de T4 en T3. En los tejidos periféricos, T4 se convierte a T3 (hormona

tiroidea activa -> la que ejerce función).
155
d) Circulación de Hormonas Tiroideas

Se libera a la sangre un 1% de hormonas tiroideas al día con respecto a la tiroglobulina acumulada,
siendo 50 veces mayor la cantidad liberada de T4 que la cantidad de T3. Tanto la T3 como la T4 se
pueden transportar libres o unidas a proteínas plasmáticas (globulina, prealbúmina y albúmina) y
ambas lo hacen mayoritariamente unidas a proteínas (> 99%).
La fracción de T4 libre (no unida a proteínas) es 10 veces menor que la fracción de T3 libre -> T3 es
la principal hormona circulante. Los niveles plasmáticos de T4 son mucho más altos que los de T3 -> T4
es la principal hormona total circulante.
Como la T4 está unida en mayor proporción a proteínas tiene una vida media más larga (6-7 días)
que la T3 (2 días); T3 está más expuesta al metabolismo. Ambas vidas medias son largas.
Esta unión a proteínas puede ser modificada y producir problemas:
- Aumento de la unión de hormonas tiroideas a proteínas plasmáticas. Ocurre en el embarazo
y en el tratamiento con anticonceptivos orales. Disminuye la fracción de hormona libre y
puede producirse un cuadro de hipotiroidismo.
- Disminución de la unión de hormonas tiroideas a proteínas plasmáticas. Los corticoides y los
andrógenos disminuyen la cantidad de proteínas plasmáticas. Aumenta la fracción de
hormona libre y su efecto.
- Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas. Los salicilatos y fenitoínas desplazan de
su unión a proteínas plasmáticas. Aunque aumente la hormona libre, aumenta el metabolismo
de hormonas tiroideas y disminuye su vida media.
Sin embargo, en condiciones normales no supone un problema gracias a la autorregulación: si se

detectan bajos o altos los niveles de hormonas tiroideas circulantes, el hipotálamo y la hipófisis
aumentan o disminuyen su secreción.
e) Metabolismo y Excreción de las Hormonas Tiroideas.

Las hormonas tiroideas son metabolizadas en el hígado y eliminadas por la bilis al conjugarse con
sulfatos y glucurónidos. Además, existe una importante recirculación enterohepática, permitiendo
reciclar gran parte de las hormonas metabolizadas. Tan solo el 20-40% de las hormonas tiroideas
liberadas (1% del total acumulado) se desecha (el resto se recupera).
156
f) Mecanismo de Acción de las Hormonas Tiroideas.

La hormona T3 atraviesa la membrana celular y se une con los receptores nucleares, que actuarán
como factores de transcripción sobre el DNA. Estos factores de transcripción modificarán la expresión
génica, produciendo sobreexpresión o infraexpresión/represión de proteínas (en función de la
proteína).
g) Funciones de las Hormonas Tiroideas.

- Regulación del crecimiento y desarrollo.
- Efecto calorígeno.
- Aumento metabolismo de lípidos e hidratos de carbono.
- Efectos cardiovasculares.
- Inhibición de la secreción de TSH (y TRH).
h) Alteraciones de la Función Tiroidea.

Hiperfunción Hipofunción
- Incremento del metabolismo. - Reducción del metabolismo.
- Aumento de la temperatura y - Bradicardia.
sudoración, rubor, piel caliente y - Intolerancia al frío, piel fría y seca,
húmeda, e intolerancia al calor. cara inexpresiva.
- Nerviosismo y temblores. - Deficiencia mental, defectos en el
- Taquicardia. crecimiento y desarrollo.
- Fatiga. - Enlentecimiento del habla.
- Aumento del apetito asociado con - Voz ronca grave.
pérdida de peso. - Letargo.
➡ PACIENTE ACELERADO. ➡ PACIENTE APLATANADO
i) Tratamiento Farmacológico
• Tratamiento con hormonas tiroideas
El tratamiento con hormonas tiroideas se usa en:
- Hipotiroidismo (mixedema).
- Restitución del tiroides tras oncoterapia tiroidea.
- Diagnóstico
Podemos utilizar dos tipos de preparados:

- Preparados de tiroides: fundamentalmente liofilizados.
o Tiroides U.S.P: obtenidos a partir de glándulas desecadas, con administración vía
oral. No se utiliza prácticamente.
o Extracto de tiroides. Purificado de glándulas desecadas (contiene más cantidad de
hormonas), con administración vía oral.
o Levotiroxina sódica (T4 sintética).
▪ Administración vía oral, parenteral e intravenosa.
▪ Se utiliza en tratamientos prolongados (como almacén), ya que sufre menos
metabolismo (se une más a proteínas) y se convierte poco a poco a T3.
o Liotironina sódica (T3 sintética).
▪ Administración vía oral y parenteral.
▪ Tiene una acción rápida y breve y se utiliza cuando se necesita un efecto
157
Farmacología II - 3º Medicina UAM Teresa Sánchez y Natalia
Villoldo
inmediato (hormona activa directamente) en una situación aguda, como
ocurre en el coma mixedematoso. No se usa en tratamientos prolongados.
o Liotrix c+d 4:1. Es una mezcla de T4 y T3 en proporción 4:1 (imitando la fisiología
tiroidea).
- Hormonas TRH y TSH. Se utilizan como método diagnóstico. Se estimula el tiroides mediante
TRH y TSH para detectar a qué nivel está el problema (hipófisis, tiroides…). Utilizamos:
o Tirotrofina: extracto de hipófisis bovina.
o TRH sintética: produce liberación de TSH y prolactina.
• Tratamiento con Fármacos Antitiroideos. Se usa en:

- Hipertiroidismo.
- Preparación de cirugía tiroidea.
- Crisis tirotóxica.
- Diagnóstico.
Al inhibir la producción de hormonas tiroideas T3 y T4 se activa la retroalimentación negativa y se

secretan TRH y TSH, que producen un aumento de la vascularización, hipertrofia e hiperplasia del
tiroides. Este mecanismo ocurre con todos los fármacos antitiroideos.
Los fármacos antitiroideos disponibles son:

- Inhibidores de la captación de yoduro. Son tiocianato, nitrato y perclorato (riesgo de
anemia aplásica).
- Inhibidores de la síntesis de tiroxina: tioureilenos (tiouracilo, propiltiouracilo,
metiltiouracilo, metimazol y carbimazol).
o Mecanismo. Inactivación de la peroxidasa.
o Como con el resto, se produce un aumento de TRH y TSH con hiperplasia e hipertrofia
tiroidea, vascularización y, además, aumento de la captación de yoduros. Estos
fármacos tienen una buena absorción enteral con una vida media de 1.5 h.
o Indicados en la preparación de cirugía de tiroides (si hay un tumor productor de
hormonas, para evitar liberación masiva y tóxica durante la cirugía; la liberación de
hormonas podría sensibilizar el miocardio a las catecolaminas y producir problemas
cardiacos), el tratamiento crónico del hipertiroidismo y las crisis tirotóxicas.
- Yoduros. El organismo tiene una necesidad de yodo de 150 µg al día.
o Cuando se da una dosis mucho mayor se produce un bloqueo de la función del tiroides
en base al fenómeno de Wolff-Chaikoff: a medida que aumentan los niveles de yodo,
aumenta la función tiroidea hasta alcanzar una concentración umbral a partir de la cual
se produce una disminución transitoria de función tiroidea.
o Indicaciones. Enfermedad de Graves (autoinmune), preparación de cirugía (a dosis
altas produce vasoconstricción) e hipertiroidismo (disminuye la secreción de tiroxina).
- Yodo radiactivo (131I). Emite tipos de radiaciones (beta y gamma), se administra vía oral con una
vida media de 8 días. Tiene dos indicaciones (importancia de las dosis):
o Tiroidectomía subtotal. Se usa a una concentración de 15-30 mCi (milicurios), ya que
en esta concentración emite radiación beta que produce destrucción de la glándula. Se
usa en mayores de 30 años.
o Diagnóstico de enfermedades tiroideas. Se usa a una concentración de 30 µCi
(microcurios), ya que en esta concentración emite radiación gamma.
o Contraindicación: gestación.
158
Villoldo
- Terapéutica adicional. El hipertiroidismo requiere un tratamiento adicional con ß-
bloqueantes (propanolol), que se ajustan en función de la frecuencia cardíaca para impedir
problemas cardiovasculares, ya que las hormonas tiroideas aumentan la sensibilidad del
miocardio (y del resto de tejidos) a la acción de las catecolaminas. También se usan en
cirugías, para proteger al miocardio, porque se podrían liberar muchas hormonas tiroideas.
6. Farmacología uterina
a) Motilidad Uterina.
Las células musculares lisas (miometrio) tienen capacidad de contracción rítmica y actividad
marcapasos (células del fundus, donde comienzan las contracciones) -> útero tiene capacidad de
contracciones rítmicas y espontáneas. Las células musculares lisas (motilidad) están sometidas al
control de hormonas, mediadores locales e inervación simpática y parasimpática.
La motilidad uterina es distinta según el momento en el que se encuentre:

- Útero no gestante.
o Contracciones espontáneas -> Débiles en la primera parte del ciclo y adquieren
mayor intensidad durante la fase lútea y la menstruación.
o Estimulación simpática (efecto ß2 por adrenalina) produce relajación.
- Útero gestante.
o En las primeras etapas del embarazo: disminución de las contracciones espontáneas
por la progesterona, ya que provoca hiperpolarización (-40 mV a -60 mV), es decir,
hipoexcitabilidad.
o Al final del embarazo : aumento de las contracciones espontáneas (que comienzan
en el fundus), con máxima intensidad durante el trabajo del parto.
o Estimulación simpática (efecto α por noradrenalina) produce contracción.
b) Estimulantes Uterinos
• Oxitocina.
- Hormona. Es una hormona liberada por la neurohipófisis en respuesta a la dilatación
cervical y a la succión mamaria.
- Acción Principal. Estimula la contracción uterina, con las siguientes características:
o Los estrógenos aumentan la síntesis de receptores para oxitocina (OT).
o Induce contracciones coordinadas desde el fundus.
o La amplitud y frecuencia de las contracciones son dosis-dependientes: a más
oxitocina, más fuertes y frecuentes las contracciones.
o A dosis altas, produce hipercontracción uterina (aumento del tono basal) con
relajación incompleta. Se produce porque el útero se contrae tanto que aumenta su
tono, y se queda contraído, cuando debería relajarse.
- Otros Efectos:
o Estímulo de la secreción de prolactina.
o Contrae las células mioepiteliales de la glándula mamaria -> eyección de la leche.
- Usos Clínicos:
o Inducir o potenciar el parto. Si al final de la gestación el parto se retrasa, se puede
inducir el parto con oxitocina -> aumento de las contracciones y dilatación cervical.
o Evitar las hemorragias postparto debidas a la atonía postparto: al contraerse el
útero se comprimen las arterias y disminuye la hemorragia.
o Facilitación de la lactancia.
159
Villoldo
- Administración. Siempre por vía parenteral, ya sea IV (principalmente) o IM. Requiere
monitorización.
o Dado que su vida media es muy corta (5-12 min) requiere perfusión continua vía IV
en la inducción del parto.
o En el caso del estímulo de la lactancia se administra vía nebulización nasal.
- Metabolismo: sufre inactivación en el hígado, riñón y por la oxitocinasa
(aminopeptidasa plasmática que es un mecanismo de “seguridad” fisiológico).
- Efectos Adversos:
o Efecto contráctil: a dosis muy altas produce hipertonía y rotura de útero. Puede
producir también hipoxia fetal.
o Efecto antidiurético: produce retención hídrica e hipervolemia, por lo que deberá
usarse con precaución en casos de enfermedad renal, cardiaca o preeclampsia.
o Efecto vasodilatador: genera una hipotensión transitoria asociada a taquicardia.
- Contraindicaciones: pacientes con cesárea previa, puesto que la pared uterina está dañada
y podría romperse por la excesiva contracción.
• Prostaglandinas.
Las prostaglandinas son sintetizadas por el endometrio y el miometrio (en la 2º fase del ciclo
menstrual) y por las membranas fetales (al término del embarazo).Las prostaglandinas producen:
- Contracciones coordinadas: también durante
etapas tempranas de gestación.
- Maduración y relajación del cuello uterino.
>> Uso: inducción de abortos terapéuticos (principalmente). En obstetricia se dispone de las

siguientes prostaglandinas como fármacos:
- Dinoprostona (PGE2): induce la maduración cervical (alternativa).

- Dinoprost (PGF2α): para
evitar la hemorragia
posparto y sobre todo para
inducir abortos terapéuticos
y evacuación de mola o de
feto no viable.
- Gemeprost y Sulprostona: son análogos de PGE1 con propiedades de PGF2α.
- Gemeprost + Mifepristona (antagonista de progesterona): inducir abortos terapéuticos.
160
• Ergometrina.
La ergometrina es un derivado del cornezuelo de centeno, siendo el primer estimulante uterino
utilizado como abortivo en la Edad Media. El aislamiento de alcaloides activos se produjo a principios
del siglo XX. (St Anthony’s Fire). Tiene una estructura derivada de 6-metilergolina. Los fármacos de
este grupo son: ergonovina (ergometrina) y metilergonovina (metilergometrina), siendo este último
semisintético.
La ergometrina produce contracciones intensas e irregulares, y una vasoconstricción muy

intensa. Por ello, está indicada como tratamiento para el útero atónico y la hemorragia posparto. Se
administra vía oral principalmente (también IM e IV), con un tmax de 60-90 min y una vida media de
0,5-2 h. Efectos Adversos: efectos de gangrena.
c) Relajantes Uterinos (tocolíticos).

Los tocolíticos inhiben las contracciones espontáneas o inducidas.
• Agonistas ß2 adrenérgicos.
- Fármacos. El principal agonista ß2 adrenérgico con este uso es la ritodrina, aunque también
se usan: salbutamol, terbutalina, fenoterol y hexoprenalina.
- Mecanismo de Acción. Producen una activación de la AC -> AMPc activa la PKA ->
disminuyendo el calcio citosólico (entra en depósitos) -> relajación (menor contracción).
- Indicaciones:
o Prevención del parto prematuro (amenaza de aborto).
o Retraso del parto prematuro. En combinación con corticoides, ya que, si se produce
el parto, se pretende que al menos el feto sea lo más maduro posible.
- Aspectos Farmacocinéticos. Buena absorción vía oral, aunque normalmente se administra
vía IV con un aumento paulatino de dosis seguido de administración oral (mantenimiento).
- Efectos Adversos (derivados de la acción ß2):
o Taquicardia: por efecto reflejo o disminución de la presión diastólica (efecto ß2) y
efecto directo (ß1).
o Retención de agua y sodio (liberación de renina).
o Nerviosismo, ansiedad, temblor, cefaleas, náuseas, vómitos…
- Contraindicaciones:
o Patología cardiovascular.
o Hipertensión pulmonar.
o Hipertiroidismo y diabetes no controlados.
• Antagonistas de Receptores OT. Atosibán.

El atosibán es un antagonista específico de los receptores OT que se administra en infusión
intravenosa con eficacia similar a los agonistas ß2.
161
Su principal ventaja es que producen menos efectos adversos cardiovasculares que los agonistas
ß2 (ideal para las anteriores contraindicaciones). Sin embargo, tienen un coste económico más
elevado (seguridad social solo paga la ritodrina).
• Otros fármacos.
- Antagonistas de canales de calcio: dihidropiridinas, como el nifedipino.
- Sulfato de magnesio vía IV. Produce una disminución progresiva de la excitabilidad.
o Los efectos adversos son náuseas, vasodilatación e hipoexcitabilidad de otros tejidos.
- Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas: indometacina.
o El inconveniente de la indometacina es que produce problemas fetales por el cierre
del ductus arterioso.
162
T15. Estrógenos y progestágenos

(Profa. Almudena Albillos)
Los estrógenos y los progestágenos son hormonas endógenas que ejercen acciones vinculadas
con:
- El desarrollo.
- Efectos neuroendocrinos: control de la ovulación y preparación para la fecundación e
implantación.
- Metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos.
1. Estrógenos
a) Historia
Los estrógenos fueron descubiertos el siglo pasado:
- Knauer (1900): observó que el trasplante de ovario evitaba los síntomas de la gonadectomía.
Dedujo que había alguna sustancia secretada por el ovario, implicada en dichos síntomas.
- Loewe (1925): detectó una hormona femenina en la sangre.
- Loewe y Lange (1926): estudiaron dicha hormona sexual femenina en la orina de mujeres en
ciclo menstrual, y vieron que la concentración variaba según la fase del ciclo menstrual.
- Jensen y Jacoben (1962): descubrieron los receptores intracelulares para estrógenos.
b) Biosíntesis
Los estrógenos son esteroides de 18 átomos de carbono, sintetizados a partir del colesterol.
Además, tienen unas estructuras:
- Anillo fenólico (obtenido del colesterol) con grupo hidroxilo en C3. Principal característica
estructural.
- Grupo β-OH (beta-hidroxilo) o cetona en C17.
El principal estrógeno natural es el 17β-estradiol (el más potente), que se metaboliza en estrona
y estriol.
Son producidos en:

- Los ovarios de la mujer premenopáusica.
- La placenta de la mujer embarazada.
- En el estroma del tejido adiposo de hombres y de mujeres postmenopáusicas.
- En los testículos y la corteza adrenal (en muy poca cantidad).
163
c) Clasificación
Los estrógenos se pueden clasificar según si tienen estructura esteroidea o no:
- Estrógenos con estructura esteroidea:
o Naturales:
▪ 17β-estradiol y sus metabolitos estrona y estriol (solo hay que saberse estos
nombres).
▪ Derivados ésteres del estradiol: valerato y succinato.
▪ Fitoestrógeno (en plantas): genisteína.
o Sintéticos: etinilestradiol y el mestranol.
- Estrógenos con estructura no esteroidea.

o Dietilestilbestrol.
o Clorotrianiseno.
d) Mecanismo de acción.
- Unión a receptores nucleares (mecanismo clásico y principal). Así, los estrógenos median los
efectos neuroendocrinos: el complejo estrógeno-receptor se une al ADN e induce la síntesis
de ARN y proteínas.
- Unión a receptores de membrana (mecanismo de reciente descubrimiento). Así, los
estrógenos median sus efectos vasculares.
e) Efectos fisiofarmacológicos
• Control neuroendocrino del ciclo menstrual
➢ Fase folicular temprana del ciclo menstrual
Hipotálamo >> GnRH (hormona liberadora de
gonadotropina) >> hipófisis anterior >> FSH (hormona
folículo estimulante) y LH (hormona luteinizante) >> ovario:
favorecen crecimiento y maduración del folículo de De
Graaf >> libera estrógenos y progesterona.
* Feedback negativo sobre la hipófisis:

- Los estrógenos, al liberarse de forma lenta y
sostenida desde el ovario, inhiben la liberación de
FSH y LH (niveles bajos).
- La progesterona inhibe sobre todo la liberación de
LH
- La progesterona, inhibe sobre todo la liberación de
LH.
➢ Fase folicular tardía del ciclo menstrual

Los estrógenos (estradiol) experimenta un incremento sostenido de liberación, que va a
generar una retroalimentación positiva sobre la hipófisis, favoreciendo la liberación de FSH y LH
(picos de liberación). En esta fase, se produce una estimulación de receptores de progesterona
en el hipotálamo. Finalmente, acontece la rotura del folículo de De Graaf y la ovulación.
164
➢ Fase luteínica
El folículo roto se transforma en cuerpo amarillo, que
produce elevadas concentraciones de progesterona (y
estrógenos) por la influencia de la hormona LH. El cuerpo
amarillo degenera al cabo de 14 días en ausencia de
fecundación del ovocito.
Como leve resumen, es preciso destacar que en la fase folicular

tardía predominan los estrógenos que inducen la
retroalimentación positiva de liberación de LH y FSH hasta la
ovulación. En la fase luteínica el cuerpo amarillo induce una
secreción masiva de progesterona (y menos estrógenos), hasta
que, el endometrio degenera y se libera por la menstruación.
• Efectos sobre el aparato reproductor

➢ Endometrio
- Fase folicular temprana: estrógenos inducen
reconstrucción del endometrio (efecto
proliferativo) e inducción de receptores de
progesterona. Su crecimiento se estabiliza gracias
a la progesterona.
- Fase luteínica del ciclo:

o Si se produce la fecundación e implantación, la
gonadotropina coriónica humana interacciona
con el receptor de LH del cuerpo amarillo, para
conservar la producción de esteroides.
o A los 14 días de producirse la ovulación, el endometrio degenera por acción de la
progesterona, y se produce la menstruación si no ha habido ovulación.
>> En este caso, estrógenos y progesterona tienen efectos opuestos sobre el endometrio.
➢ Trompas de Falopio
Los estrógenos van a pretender crear un medio adecuado para la fecundación e implantación del
cigoto (progesterona):
- Estimulan la proliferación y diferenciación de las trompas.
- Incrementan la contractilidad muscular para facilitar el avance de los espermatozoides y que
alcancen al óvulo.
➢ Cuello uterino
Los estrógenos incrementan la cantidad de moco cervicouterino y su contenido en agua, que
también facilita un ambiente óptimo para los espermatozoides, y que así puedan avanzar.
➢ Cambios acontecidos en la pubertad femenina

Inducen la aparición de los caracteres sexuales secundarios:
- Desarrollo y crecimiento de la vagina, útero y trompas de Falopio.
- Agrandamiento de las mamas.
- Crecimiento de los huesos largos.
- Crecimiento del vello axilar y púbico.
- Pigmentación de la región genital.
165
• Efectos metabólicos
➢ Hueso
Los estrógenos bloquean la resorción ósea, contribuyen al crecimiento y al cierre epifisario en
niños de corta edad. Además, conservan la masa ósea en las mujeres postmenopáusicas. Este efecto
positivo, es en el que fundamenta la terapia hormonal de restitución en mujeres postmenopáusicas.
➢ Lípidos
- ↑ concentraciones séricas de TAG y ↓ colesterol total.
- ↑ concentraciones séricas de HDL y ↓concentraciones séricas de LDL.
- Alteran la composición de la bilis: incrementan la secreción de colesterol y disminuyen la
secreción de ácidos biliares.
➢ Carbohidratos: los estrógenos no ejercen acciones importantes.
➢ Proteínas plasmáticas.
Incrementan:
- Globulina unida a cortisol.
- Globulina de unión a tiroxina.
- Globulina de unión a esteroides sexuales.
f) Farmacocinética
• Absorción y vías de administración
Son compuestos muy lipofílicos, por lo que se absorben bien por cualquier vía:
- Vía oral. El estradiol tiene un metabolismo de primer paso hepático muy elevado.
Consecuentemente, se han sintetizado estrógenos nuevos que tienen menor paso hepático,
como el etinilestradiol o estrógenos conjugados, como el quinestrol (preparaciones de acción
prolongada).
- Vía intramuscular. Por esta vía, se administran los ésteres de estradiol y estrona acuosos o
en aceite.
- Parches transdérmicos. Se administra el estradiol, que tiene una liberación lenta y sostenida,
una distribución sistémica y concentraciones sanguíneas más constantes. En terapias de
restitución en mujeres postmenopáusicas.
- Vía vaginal. Se administran estradiol y estrógenos conjugados.
• Distribución
Los estrógenos son fármacos que tienen una unión a proteínas muy elevada.
- El estradiol y los estrógenos naturales se unen sobre todo a la globulina de unión a esteroides
sexuales, y algo menos a la albúmina plasmática.
- Los sintéticos, como el etinilestradiol, a la inversa, es decir, se unen más a la albúmina
plasmática.
- Los estrógenos libres tienen una distribución muy amplia por los tejidos, ya que, al ser muy
lipofílicos, alcanzan muchos tejidos.
• Metabolismo y eliminación
En cuanto al metabolismo, los estrógenos tienen un metabolismo hepático y son inductores
hepáticos. Se eliminan por vía renal (orina) y presentan circulación enterohepática (las bacterias
166
del intestino degradan el ácido glucurónico, que lleva unido los metabolitos esteroideos y se
reabsorben vía porta al hígado).
➢ Acciones carcinogénicas
Ha existido una gran controversia acerca de las reacciones carcinogénicas, pero hay evidencias y
se han descrito:
- Adenocarcinoma vaginal y cervicouterino, y anormalidades genitales en hijas de mujeres
expuestas a estrógenos.
- Carcinoma endometrial en mujeres postmenopáusicas.
- Carcinoma de mama: la administración superior a 5 años aumenta prevalencia un 1-3%,
según los estudios Woman Health Inititative (WHI) (2002), y Million Women Study (MWS)
(2003).
➢ Acciones metabólicas: destacan enfermedades de la vesícula biliar.
➢ Acciones cardiovasculares.
- Aumento de la presión arterial.
- Enfermedad cardiovascular: aumentan el riesgo de tromboembolismo, más aún si se
asocian a tabaquismo, HTA y obesidad.
➢ Otros efectos.
- En mujeres: náuseas y vómitos, migraña intensa y exacerbación de la endometriosis.
- En hombres: pueden producir ginecomastia.
g) Aplicaciones terapéuticas
Las aplicaciones terapéuticas de los estrógenos son básicamente el uso como anticonceptivos
orales (junto con progestágenos) y en la hormonoterapia de restitución en mujeres
postmenopáusicas.
• Terapia hormonal sustitutiva (THS)

La THS puede ser de tres tipos:
- Estrógeno aislado.
- Progestágeno aislado.
- Combinado de estrógeno + progestágeno para limitar la hiperplasia endometrial.
La THS se utiliza en mujeres postmenopáusicas debido a que la menopausia genera una serie de
síntomas por la disminución de las hormonas sexuales.
- Prevenir la osteoporosis, puesto que los estrógenos disminuyen la resorción ósea. Así, se
conserva la masa ósea.
- Efecto beneficioso sobre los síntomas vasomotores: bochornos-escalofríos, sudoración
inapropiada.
- Prevención de la enfermedad cardiovascular: por el efecto de los estrógenos sobre las
lipoproteínas plasmáticas (incrementan HDL y disminuyen LDL).
- Prevención de la vaginitis: infecciones que se producen a consecuencia de la alteración del
pH, inflamación y disminución del grosor del epitelio.
167
- Dado que los estrógenos tienen efectos secundarios importantes, hay que valorar la relación
beneficio-riesgo muy cautelosamente. En cualquier caso, hoy en día se disminuye mucho la
concentración de estrógenos en los preparados para hormonoterapia.
• Fracaso del desarrollo ovárico

Los estrógenos también tienen aplicación en la disgenesia ovárica con enanismo, que aparece en
el síndrome de Turner: fracaso del desarrollo ovárico. Se trata de combinados de estrógenos, GH y
andrógenos.
Los rasgos característicos de esta afección son: talla baja, implantación baja del cabello, tórax
ancho, areolas separadas, metacarpianos cortos, uñas displásicas, muchos lunares (nevus), ausencia
de menstruación, disgenesia gonadal (ovarios ausente o pequeños, fibrosos y sin folículos),
deformaciones del codo, mamas poco desarrolladas, coartación de la aorta), cuello corto con
pliegues en la piel (pterigium colli) y otros rasgos faciales característicos).
2. Progestágenos
a) Clasificación
Pueden clasificarse también en función de su origen:

- Naturales: progesterona.
- Sintéticos: sintetizados para aumentar la actividad progesterónica y disminuir la actividad
androgénica y estrogénica.
o Pregnanos: derivados de la progesterona, con un grupo acetilo en C17. Son:
medroxiprogesterona, megestrol y ciproterona. Además de actividad propia de
progestágenos, también tienen mucha actividad androgénica.
o Derivados de la 19-nortestosterona.
▪ De primera generación o estranos: noretisterona y noretrindona. Tienen una
actividad androgénica alta.
▪ De segunda generación o gonanos: norgestrel y levonorgestrel. Tienen más
actividad como progestágenos que los anteriores, pero siguen teniendo
actividad androgénica.
▪ De tercera generación o gonanos sin actividad androgénica ni estrogenica:
norgestimato, desogestrel, gestodeno. El gestodeno es el progestágeno más
utilizado actualmente.
o Otros productos: drospirenona, dihidroprogesterona.
a) Síntesis y secreción
Los progestágenos se sintetizan de forma natural en los ovarios, a partir del folículo, pero
principalmente a partir del cuerpo lúteo. También hay una producción de progestágenos en los
testículos, la corteza suprarrenal y la placenta (en grandes cantidades durante el segundo y el tercer
mes de embarazo).
b) Acciones fisiofarmacológicas
• Control neuroendocrino del ciclo menstrual
La progesterona actúa sobre todo en la fase luteínica:
- Disminuye la frecuencia del generador de impulsos hipotalámicos (GnRH).
168
- Disminuye la frecuencia y aumenta la amplitud de la liberación de LH en la hipófisis en la fase

folicular (retroalimentación negativa).
>> La progesterona suele tener efectos opuestos a los de los estrógenos.
• Efectos sobre el aparato reproductor: encaminados a la implantación y progreso del

embarazo.
➢ Endometrio.
En la fase luteínica del ciclo, la progesterona:
- Limita los efectos proliferativos de los estrógenos sobre el endometrio.
- Estimula las secreciones del epitelio (transición a un epitelio secretor), y el crecimiento de
los vasos sanguíneos endometriales, que favorecen la implantación.
- El cese de su secreción inicia la menstruación.
➢ Trompas de Falopio.
- Disminuye la proliferación y la diferenciación de las trompas.
- Disminuye la contractilidad muscular.
➢ Cuello uterino: disminuye la cantidad de moco cervicouterino y su contenido agua,

dificultando así, el paso de los espermatozoides.
➢ Útero: inhiben las contracciones rítmicas del miometrio.
• Otros efectos
➢ Efectos sobre las glándulas mamarias: desencadena la proliferación de los acinos de las
glándulas mamarias.
➢ Efectos sobre el SNC:

- Incrementa la temperatura a mitad del ciclo menstrual.
- Aumenta la reacción ventiladora de los centros respiratorios al CO2.
➢ Efectos metabólicos:
- Incrementa las concentraciones de insulina basales y tras la ingesta de carbohidratos.
- La progesterona y sus análogos no modifican las HDL.
- Los 19-nor progestágenos disminuyen las HDL.
c) Farmacocinética
• Progesterona
- Absorción: al poseer una estructura lipofílica, tiene una buena absorción por vía oral, pero
casi no tiene actividad a causa de un primer paso hepático elevado. Consecuentemente, se
sintetizaron otros compuestos como: acetato de medroxiprogesterona (IM) o acetato de
megestrol (oral, menor 1er paso).
- Unión a proteínas: se une a la albúmina y a la globulina de unión a corticoesteroides.
- Vida media de unos 5 minutos.
- Eliminación renal (orina).
169
• 19-nor progestágenos
- Absorción buena vía oral, con un escaso primer paso hepático (para eso se sintetizaron)
- Unión a proteínas: se unen a la albúmina y a la globulina de unión a esteroides sexuales.
- Vida media de varias horas.
- Eliminación renal (orina).
d) Aplicaciones terapéuticas
- Anticonceptivos orales (solos o combinados con estrógenos).
- Hormonoterapia de restitución en postmenopáusicas junto con estrógenos (aunque
también se pueden utilizar progestágenos solos).
• Anticonceptivos orales
➢ Combinados de estrógeno con progestágeno
- Tienen una alta eficacia, del 97-99%.
- Estos combinados unen:
o Un estrógeno: etinilestradiol y mestranol.
o Un progestágeno: gestodeno, norgestrel, levonorgestrel, noretisterona, desogestrel.
- Estas píldoras tienen diferentes preparaciones:
o Monofásicas: presentan igual cantidad de estrógeno y progestágeno por píldora.
o Bifásicas y trifásicas: presentan dos o tres píldoras diferentes con cantidades variables
de los ingredientes activos.
- Estos combinados se toman durante 21 días y se descansa durante 7.
- El mecanismo de acción se fundamenta en:
o Estrógeno:
▪ Inhibe la liberación de FSH, y por tanto la maduración del folículo y la
ovulación.
o Progesterona:
▪ Inhibe la liberación de LH, y con ello la maduración del folículo y la ovulación.
▪ Hace que el moco cervical sea desfavorable para los espermatozoides.
➢ Anticonceptivos hormonales con solo progestágeno.

- Tienen una eficacia algo menor, del 96-97,5% (ligeramente más baja que combinados).
- Suelen contener gestodeno, noretisterona, levonorgestrel.
- Mecanismo de acción: inhibe la producción de LH, con ello la maduración del folículo y la
ovulación, y hace que el moco cervical sea desfavorable.
➢ Anticonceptivos poscoito
Son preparados que contienen hormonas en concentraciones muy elevadas. Suelen tener efectos
negativos para la mujer. Los preparados activos más utilizados son de:
- Etinilestradiol con levonogestrel.
- Etinilestradiol solo.
- Levonogestrel solo.
- Estrógenos conjugados.
- Estrona.
- Dietilestilbestrol.
170
El mecanismo de acción consiste en:

- Inhibir o retrasar la ovulación.
- Inhibir la fecundación.
- Interferir con la implantación uterina (si ya ha habido fecundación).
3. Antiestrógenos: clomifeno y tamoxifeno

a) Efectos farmacológicos
Los antiestrógenos inducen la ovulación en pacientes con un eje hipotalámico-hipofisario
funcional, y con una adecuada producción de estrógenos endógenos, pero no en suficiente cantidad.
b) Mecanismo de acción
Los antiestrógenos actúan uniéndose al receptor de estrógenos, ya sea en el mismo sitio que éstos
o en uno distinto:
- En mujeres con eje el eje hipotálamo-hipófisis-ovario intacto y estrógenos endógenos, sin
ovulación; el fármaco se opone a la retroalimentación negativa de los estrógenos endógenos
(bloquea el receptor de estrógenos de hipotálamo e hipófisis), induciendo una mayor
concentración de gonadotropinas (LH y FSH) y favoreciendo la ovulación.
- Disminución de la proliferación de células de cáncer mamario a través del bloqueo de
receptores de estrógenos. Es útil cuando el cáncer de mama es positivo a receptores de
estrógenos.
c) Farmacocinética
• Clomifeno
- Buena absorción vía oral.
- Vida media de varios días.
- Circulación enterohepática
- Acumulación en tejido adiposo.
• Tamoxifeno
- Buena absorción vía oral.
- Vida media de varios días.
- Circulación enterohepática.
- 4-hidroxitamoxifeno: más potente que el compuesto original como antiestrógeno.
- Excreción por heces como conjugado.
d) Aplicaciones terapéuticas
- Esterilidad: están en desuso por numerosos efectos adversos.
- Cáncer de mama: en mujeres con neoplasias positivas para los receptores de estrógenos.
e) Reacciones adversas
Las RAM más frecuentes son: náuseas, vómitos, bochornos, hemorragia transvaginal,
irregularidades menstruales y exantema cutáneo.
171
172
T16. Farmacología urogenital. Andrógenos y anabolizantes

(Dr. Hernández-Guijo)
1. Farmacología urogenital
Estudiaremos el tratamiento farmacológico de estas tres patologías:
- Vejiga hiperactiva (Incontinencia urinaria).
- Hiperplasia o hipertrofia benigna de próstata.
- Disfunción eréctil.
a) Vejiga hiperactiva. Incontinencia urinaria
El 17% de la población mayor de 40 años sufre incontinencia urinaria. Si nos centramos en la

población femenina mayor de 35 años, este porcentaje se eleva hasta el 40% (se duplica en la
población femenina). A mayor número de partos y mayor edad, mayor probabilidad de sufrir
incontinencia urinaria. Esta enfermedad produce aislamiento social y falta de autoestima, y poca
gente acude al médico, solo el 28% de los pacientes recibe tratamiento. Es la causa más frecuente en
personas mayores.
El término enuresis nocturna en niños hace referencia a las pérdidas de orina en niños durante la
noche (las pérdidas son mayores en las niñas que en los niños). El término enuresis significa
incontinencia, pero se reserva a las pérdidas nocturnas en niños. La incontinencia urinaria puede
aparecer como consecuencia de una paraplejia espástica por lesión medular.
>> PEQUEÑO RECORDATORIO. La contracción del músculo detrusor y la relajación del esfínter
están controladas por el SN Parasimpático, que libera Ach que actúa sobre receptores muscarínicos.
En el tratamiento de la incontinencia urinaria, el objetivo es disminuir la contractilidad del músculo
detrusor e inhibir así el reflejo de micción. Por ello, utilizamos bloqueantes de los receptores
muscarínicos -> efectos: disminución de la presión intravesical, disminución de la frecuencia de
contracciones del músculo detrusor y aumento de la capacidad vesical.
Existen 5 tipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 y M5). Estos subtipos podemos
agruparlos en dos familias:
173
- Familia 1 (M1, M3 y M5). Están acoplados a proteínas Gq o Gs (proteínas G activadoras), que

activan las vías de PLC (DAG e IP3) y PKA respectivamente. El IP3 es responsable de la
liberación de calcio de depósitos intracelulares.
- Familia 2 (M2 y M4). Están acoplados a proteínas Gi (proteína G inhibitoria). La cascada de
señalización finaliza con la disminución de los niveles de AMPc.
En el músculo detrusor predominan los receptores tipo M3 (diana farmacológica). Pero los
fármacos agonistas o antagonistas de receptores muscarínicos no son muy selectivos -> Problema a
solventar.
• Antimuscarínicos selectivos.
Tratamiento de la incontinencia urinaria.
- Tolterodina. Aunque no es selectivo para el subtipo M3, presenta una mayor selectividad por
el bloqueo del músculo detrusor, que de la secreción salivar. Es el más usado.
- Oxibutinina. Administración transdérmica. Muestran menor incidencia de efectos adversos
(sequedad de boca y ojos) que el resto de los bloqueantes muscarínicos.
- Darifenacina. Es selectivo para los receptores M3, y en teoría tiene más afinidad por el
músculo detrusor de la vejiga (en la práctica no lo es tanto). Es el más reciente.
Todos estos fármacos, son anticolinérgicos de estructura cuaternaria, por lo que no atraviesan la
barrera hematoencefálica. El amonio cuaternario permanece ionizado a cualquier pH, impidiendo el
paso a través de esta barrera. En el encéfalo, la trasmisión colinérgica es un importante modulador
de las vías principales de neurotransmisión; por lo que, el no bloquearla es algo imprescindible. Un
fármaco sin estructura cuaternaria no puede utilizarse en el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Los bloqueantes muscarínicos producen efectos atropínicos. Los efectos adversos están
relacionados con la concentración de atropina.
174
- Sequedad acentuada de mucosas, particularmente molesta en la boca y en los ojos.

- Incremento de la frecuencia cardíaca (taquicardizantes). No se deben usar en pacientes con
problemas cardiacos.
>> Espectro de tratamiento de VH
• Toxina botulínica.
Se propuso como alternativa ante el fracaso o rechazo a los antimuscarínicos. Introducción

Histórica. En los años 90, se usaba la toxina botulínica en las hipertonías musculares y en la
hiperhidrosis (excesiva sudoración). En 2013, se comenzó a usar en el tratamiento de incontinencia
urinaria.
➢ Mecanismo de Acción.
Interfiere con la liberación de Ach de las neuronas colinérgicas, proceso que requiere la formación
del complejo SNARE (activado por calcio) entre la vesícula y la membrana para el anclaje de la vesícula
aminoácidos la membrana, la fusión de ambas y la liberación de Ach.
La toxina botulínica tiene unos receptores en las neuronas colinérgicas. Al unirse a los receptores,
estos se activan y median la endocitosis, captando la toxina -> En el interior de la terminación
sináptica, una de las subunidades de la toxina (la cadena ligera) degrada algunas proteínas del
complejo SNARE, aboliendo el proceso de exocitosis -> No se libera Ach, evitándose la activación de
los receptores muscarínicos y así no aumenta la contracción del músculo detrusor de la vejiga.
➢ Tratamiento
Con la variante de la toxina botulínica: onabotulintoxin A. Produce una marcada disminución de
la incidencia de episodios de incontinencia (redujo un 51% los episodios de incontinencia).
- Administración. Se sonda al paciente y, mediante un cistoscopio (rígido o flexible), se hacen
unas 20 punciones en la cara interna del músculo detrusor (evitando el trígono vesical) para
administrar la toxina. Se administran 0,5mL por punto. Se puede administrar opcionalmente
anestesia local /o sedación.
175
- Este procedimiento se realiza a petición del paciente para evitar la contractilidad y facilitar
la relajación y el llenado.
- El tiempo medio hasta la solicitud de retratamiento por parte del paciente fue de 6 meses
(24 semanas o 166 días). Se correspondería con la duración media de la respuesta tras el
tratamiento con onabotulintoxin A.
La inyección de toxina botulínica en el detrusor es el tratamiento más eficaz mínimamente
invasivo para reducir la hiperactividad neurogénica del detrusor (recomendación grado A). Aprobado
en la ficha técnica del Botox: incontinencia urinaria en adultos con hiperactividad neurogénica del
detrusor debida a vejiga neurógena por lesión medular subcervical estable o esclerosis múltiple.
176
b) Hipertrofia benigna de próstata
La próstata es una glándula pequeña situada en la base de la vejiga

que está atravesada por la uretra. La hiperplasia benigna de próstata
es un crecimiento progresivo, no maligno, de la zona periuretral de la
próstata debido a la proliferación variable de elementos glandulares,
musculares y del estroma. Se relaciona con la edad y con el aumento
de los niveles circulantes de testosterona.
La próstata agrandada provoca una constricción de la uretra
generando una dificultad para la micción. Además, el aumento de volumen ejerce presión en la base
de la vejiga provocando una falsa sensación de llenado. Hay deseo de orinar e impedimento físico
para hacerlo.
La incidencia (bastante alta) y prevalencia

aumentan con la edad, generalmente a partir de los
40 años (edades en las que el 50% de los varones
sufren la enfermedad). Se trata de un importante
problema sanitario (costes, morbilidad, mortalidad),
sobre todo en países desarrollados con alta
esperanza de vida (aumenta la prevalencia con la
edad).
No obstante, solo la mitad de las personas con hiperplasia benigna de próstata tiene
sintomatología. No todos los casos con evidencia histológica de HPB desarrollan síntomas (no existe
una correlación histopatológica). A pesar de que los síntomas son lentamente progresivos, no hay
correlación entre el grado de hipertrofia y la sintomatología o parámetros objetivos, como: volumen
prostático, flujo urinario.
Hay dos tipos de sintomatología:

- Obstructiva: falta de eliminación de orina.
- Irritativa: cierto grado de incontinencia.
Complicaciones a largo plazo (son relativamente poco frecuentes):

- Retención urinaria aguda (incidencia anual 1-2 %). Es la más frecuente y al no evacuar la orina
completamente:
o ITU recurrente.
o Pielonefritis. Cuando la orina fluye en sentido retrógrado (hacia los uréteres) aparece
el fallo renal.
- Litiasis vesical.
- Incontinencia urinaria.
- Uropatía obstructiva. Con deterioro de la función renal.
• Tratamiento Farmacológico
- Fitoterapia (extractos vegetales)
o Pygeum Africanum
o Serenoa Repens
177
- Bloqueantes alfa-adrenérgicos
o Doxazosina
o Alfuzosina
o Tamsulosina
o Terazosina
- Inhibidores de la 5-alfa-reductasa
o Finasteride
➢ Fitoterapia
Alivia la sintomatología, es muy barata y carece de efectos adversos. El uso de extractos de
plantas es frecuente en Europa y está aumentando en EEUU. El mecanismo de acción no está muy
claro: actuación sobre LTs y lipooxigenasa, inhibición de la producción de fibroblastos, inhibición
androgénica…
- Pigeum Africanum (corteza de árbol de la ciruela africana). Es la primera opción terapéutica
en España. Hay un meta-análisis demuestra que, en comparación con un placebo, mejora la
sintomatología. Pero como todos la mayoría de los pacientes pertenecen a un único estudio
o a unos pocos, se podría dudar de la validez de los datos.
- Serenoa Serpens (palmera enana americana). Es la primera opción terapéutica en el resto
del mundo. Existen muchos estudios que corroboran que es beneficiosa. Uno de estos
estudios, no la compara con un placebo, sino con un fármaco beneficioso.
La fitoterapia no disminuye el volumen prostático. Es útil en las fases incipientes de la

enfermedad. Cuando la HBP es de tan nivel que la fitoterapia no es útil, entonces se recurre al
tratamiento farmacológico clásico.
➢ Bloqueantes alfa-adrenérgicos
Impiden la unión de la NA a los receptores alfa-1 de la musculatura lisa, son selectivos para los
receptores alfa-1. Bloqueando así la contractilidad de la musculatura lisa prostática y uretral ->
Disminuyen de la presión uretral y facilitan el vaciamiento vesical.
Son: Alfuzosina, Doxasosina, Tamsulosina, Terazosina y Prazosina. Todos los bloqueantes

enumerados son igualmente eficaces y tienen una eficacia clínica en 48 horas. Por ello, la adhesión
al tratamiento es enorme.
>>> Efectos Adversos:

- Todos generan hipotensión ortostática (mareo al levantarse de repente), debido a una
vasodilatación por bloqueo de receptores alfa-1 del musculo liso vascular. Este efecto
desaparece con el tiempo.
o Durante los primeros días, se administran por la noche, y se recomienda al paciente
que no realice actividades de riesgo (conducir, usar maquinaria).
o Aunque tienen efecto hipotensor, en pacientes con HTA es necesario continuar con
el tratamiento antihipertensivo habitual.
- La terazosina tiene una incidencia de efectos adversos significativamente mayor que la
tamsulosina -> Suele usarse más la tamsulosina.
178
➢ Inhibidores de la alfa-5-reductasa
- Finasteride: el más común.
- Dutasteride: vida media más larga.
El enzima alfa-5-reductasa se encarga de la conversión de testosterona a dihidrotestosterona. En

la mayoría de los tejidos, es la dihidrotestosterona, la que ejerce el efecto. A nivel de la próstata, la
dihidrotestosterona provoca hipertrofia. Al inhibir su síntesis, se evita la progresión de la HPB o el
crecimiento de la próstata -> Disminución del volumen prostático -> Disminuyendo la probabilidad
de necesitar una cirugía. Los inhibidores de la alfa-5-reductasa son antiandrógenos.
>>> Efectos Adversos (incidencia de estos efectos es baja, puesto que sigue habiendo
testosterona circulante):
- Impotencia.
- Disminución de la líbido.
- Ginecomastia.
La reducción significativa del volumen prostático se produce a los 6-12 meses, entonces
comienza a mejorar la sintomatología. Por ello, hay poca adhesión al tratamiento. Además, si
finasteride se retira puede generar un efecto rebote y aumentar al tamaño prostático; por lo que
debe usarse como tratamiento crónico.
La poca adhesión al tratamiento se puede solucionar mediante una terapia combinada.

Combinando un inhibidor de la alfa-5-reductasa (finasteride) con un inhibidor de los receptores alfa-
adrenérgicos (doxazosina), que mostraban efectos a las 48 horas. Con la aplicación conjunta de estos
fármacos, la reducción de la sintomatología es mayor que cuando se administran de forma separada,
pero no se reduce más el volumen prostático de lo que se reducía por el finasteride solo, porque solo
los inhibidores de la alfa-5-reductasa reducen el volumen prostático.
Damos un tratamiento combinado para asegurarnos de la adhesión del paciente al mismo. Pero,
cuando finasteride ya ejerce su acción ¿conviene retirar los bloqueantes alfa1? No, en la práctica
clínica no se retiran, pues para cuando el finasteride hace efecto, el efecto hipotensor de la
doxazosina ya ha pasado. No se conoce si el retirarlos sería contraproducente o no o si es mejor que
el uso de la terapia combinada que solo el finasteride.
179
c) Disfunción eréctil
Es el impedimento para tener una erección prolongada que garantice una relación sexual
satisfactoria. Puede tener múltiples causas: psicológicas, vasculares, neurológicas, hormonales y
farmacológicas.
• Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 o PDE-5

Sildenafilo (viagra), a partir del cual se han desarrollado el vardenafilo y taladafilo (mayor
duración de acción). El sildenafilo hay que tomarlo de 3-4 h antes de mantener la relación sexual, el
vardenafilo de 6-7 h antes y el taladafilo 17.5 h antes. Para que estos fármacos funcionen, ha de
haber una estimulación sexual previa -> sin estimulación sexual no ejercen sus efectos.
>> RECORDATORIO. A nivel vascular, NA, liberada por el sistema nervioso simpático, produce una
vasoconstricción; mientras que la Ach, liberada por el sistema nervioso parasimpático, induce
vasodilatación. La Ach ejerce su acción a través del endotelio: el endotelio, estimulado por Ach, libera
NO. El NO difunde hacia las células musculares lisas, donde activa la GC. La GC incrementa los niveles
de GMPc y la musculatura lisa se relaja (vasodilatación).
La erección se produce por vasodilatación y llenado de los cuerpos cavernosos; esa vasodilatación
es dependiente de NO. En los cuerpos cavernosos, hay una neurotransmisión no adrenérgica-no
colinérgica (NANC), mediada por los nervios nitrérgicos (liberadores de NO) La diana terapéutica
para el tratamiento de la disfunción eréctil es la inhibición de la fosfodiesterasa-5 o PDE-5; enzima
encargado de la degradación de GMPc.
>>> Efectos Adversos:

- Rubor facial.
- Cefalea.
- Rinitis.
- Dispepsia. Debido a la relajación del esfínter esofágico inferior.
- Cambios en la percepción de los colores. Debido a la inhibición de la fosfodiesterasa 6 (PDE-
6).
- Disminución de la PA (10%). A veces, debido a la situación de esfuerzo, el varón puede sufrir
una angina de pecho. En estos casos, nunca hay que darle nitroglicerina sublingual: la
nitroglicerina libera NO e induce una hipotensión, que se suma a la que produce la viagra, y
puede llegar a ser mortal.
180
• Alternativas Terapéuticas:
➢ Apomorfina.
Es un agonista de receptores dopaminérgicos D2 que actúa a nivel del SNC, donde aumenta el
estímulo proeréctil a través de la vía nerviosa hipotálamica. Es la segunda elección tras sildenafilo.
- Administración sublingual.
- Efectos Adversos. Como los receptores reguladores del vómito son dopaminérgicos también,
la apomorfina es un inductor del vómito. Produce náuseas y cefaleas (muy frecuentes).
➢ Alprostadil.
Es un fármaco que actúa a través de prostaglandina E1, produciendo la relajación de los cuerpos
cavernosos.
- Administración local. Mediante inyección local intracavernosa basada en ensayo-error: en el
momento en el que se requiera erección y si la dosis inyectada es insuficiente, el paciente ha
de volverse a pinchar hasta alcanzar la erección deseada.
- Efectos Adversos:
o Priapismo (erección durante periodos prolongados de hasta 5h). estas erecciones
son responsables de la destrucción del cuerpo cavernoso.
o Dolor local.
o Fibrosis local.
2. Andrógenos y anabolizantes
a) Andrógenos
• Historia
- En la antigüedad se observó que la extirpación de los testículos antes de la pubertad provocaba
la inhibición del deseo sexual y de la aparición de los caracteres sexuales secundarios.
181
- (1849) Trasplantes de gónadas a gallos castrados prevenía la aparición de los signos de

castración (Berthold).
- (1931) Se utilizaron 25.000 litros de orina masculina para aislar 15mg de androsterona
(Butenandt).
- (1935) se aísla e identifica la testosterona (David).
- (1935) síntesis química de testosterona (Ruzicka y Wettstein).
• Liberación
El hipotálamo libera GnRH, un factor activador que actúa sobre la hipófisis anterior o
adenohipófisis, provocando la liberación de LH y FSH. La LH ejerce sus efectos sobre los testículos,
facilitando la liberación de testosterona en las células de Leydig. La FSH está implicada en la
espermatogénesis. Los niveles de testosterona varían en las etapas de la vida del varón:
- Durante el segundo trimestre del desarrollo fetal, se registran picos correlacionados con el
desarrollo de los caracteres masculinos.
- En el neonato, durante los primeros meses, se registran picos correlacionados con el
desarrollo del encéfalo.
- En la pubertad, los niveles de testosterona aumentan notablemente.
- Va disminuyendo cuando aumenta la edad (a edades avanzadas).
En la mayoría de los tejidos la dihidrotestosterona es la que ejerce la acción, es más estable y

tiene más afinidad que la testosterona por los receptores. La testosterona es metabolizada a DHT o
dihidrotestosterona, por la enzima alfa-5-reductasa. La excepción es el músculo esquelético, donde
predomina el efecto de la testosterona. Tanto la testosterona, como la dihidrotestosterona, son
moléculas muy lipofílicas que se unen en gran medida a proteínas ligadoras de hormonas sexuales,
que son Beta-globulinas (solo el 2% de la testosterona circula libre).
Unión a receptores citosólicos y el complejo ligando-receptor se transloca al núcleo, donde se
inicia la trascripción y traducción del DNA (se promueve la expresión de determinados genes).
182
• Acciones fisiológicas
La testosterona se sintetiza en los testículos, los ovarios y las glándulas suprarrenales. Funciones:
desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales masculinos, crecimiento o desarrollo del tejido
muscular y óseo (efectos anabólicos) y aumenta la eritropoyesis (se usa a veces como dopaje).
• Indicaciones
- Déficit de testosterona debido a un fallo de la hipófisis (deficiencias hipofisarias), del
hipotálamo o de los testículos (insuficiencia testicular → tratamiento de reemplazo
hormonal).
- Como anabolizante.
- En enfermedades debilitantes y terminales. Al ser anabolizante, abre el apetito.
• Efectos Adversos
- Atrofia testicular por sobreuso.
- Esterilidad.
- Ginecomastia.
- Hirsutismo (desarrollo excesivo de vello en la mujer), alopecia y acné.
- Inhibición de la ovulación
- Enfermedades coronarias. Alteran los niveles de LDL y HDL e inducen la formación de placas
de ateroma. Y provocan una retención de Na+, que aumentará la volemia y la tensión arterial
(por retención de agua)
>>> Todos desaparecen al retirar el tratamiento, excepto la alteración del tono de voz en las
mujeres (voz varonil).
• Farmacocinética y farmacodinamia
La testosterona es una molécula muy liposoluble y se absorbe bien vía oral. Por lo que se
administraba oralmente, pero sufre un elevado metabolismo de primer paso hepático.
Actualmente, se administran soluciones oleosas por vía intramuscular (aunque también en pellet
subcutáneos o parches transdérmicos).
La testosterona tiene una vida media muy corta -> Se han desarrollado formulaciones de
liberación sostenida >> andrógenos sintéticos.
- Modificaciones estructurales para prolongar la vida media: esterificación del carbono 17,
dando lugar a ésteres de testosterona: enantato de testosterona (1-2/semana), propionato
de testosterona (2-3/semana)y cipionato de testosterona (1/mes). Se administra vía IM.
- Modificaciones para aumentar la biodisponibilidad oral: metilación del carbono 17, dando
lugar a metiltestosterona (administración sublingual diaria) y fluoximesterona
(administración oral diaria).
183
- Modificaciones para potenciar la acción anabolizante (evitando al máximo virilización):

desmetilación en el carbono 19, dando lugar a nandrolona y sus ésteres (administración IM
cada 1-3 semanas), y estanozolol (administración oral diaria).
b) Antiandrógenos
Tratamiento de trastornos producidos por una excesiva producción de testosterona.
• Aplicaciones Terapéuticas
- Hiperplasia y carcinoma de próstata.
- Acné.
- Calvicie o alopecia androgénica.
- Síndromes virilizantes en mujeres.
- Pubertad precoz.
- Disminución de la líbido en individuos con desviaciones sexuales. Ej. Esterilización química
en pederastas.
• Antagonistas de los receptores androgénicos: Ciproterona y Flutamida

- La flutamida es un antagonista de los receptores de la testosterona, y la ciproterona es un
agonista parcial.
- Indicaciones Terapéuticas
o Cáncer prostático.
o Hirsutismo (mujeres).
o Castración química (ciproterona).
• Inhibidores de la alfa-5-reductasa: Finasteride

- Indicaciones Terapéuticas:
o Hipertrofia benigna de próstata.
o Alopecia de origen androgénico.
• Inhibidores de la síntesis de testosterona: Leuprorelida y Buserelina.

- Son análogos de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) y se unen a sus receptores
en la hipófisis, hiperactivándoloes. Lo que produce un pico de liberación hormonal, seguida
de una desensibilización a los pocos días del tratamiento -> bloqueando el eje hipotálamo-
hipofisario.
- Para evitar que el pico inicial de testosterona tenga efectos contrarios a los deseados, se
combinan durante los primeros días de tratamiento (hasta la desensibilización) con
antagonistas de receptores de testosterona.
- Indicación Terapéutica: carcinoma de próstata.
184
T17. Fármacos que regulan el metabolismo óseo

(Dra. Manuela García)
1. El tejido óseo
El hueso es una estructura dinámica, que está continuamente remodelándose mediante la
formación y destrucción de hueso. Cada 10 años se cambia la estructura ósea total. Algunas
vitaminas y hormonas son importantes en la regulación del remodelado óseo.
El tejido óseo se compone de:

- Matriz (23% peso). Actúa como soporte.
o Colágeno.
o Proteoglicanos.
o Osteonectina. Une el calcio al colágeno.
o Otras proteínas.
- Mineral (77% del peso). Proporciona dureza y consistencia.
o Calcio y Fósforo. Que forman cristales de hidroxiapatita.
o Magnesio.
o Carbonato.
El calcio y fósforo son minerales que dan consistencia al hueso. El 98% del calcio y el 85% del
fósforo total están formando parte del hueso (hidroxiapatita o Ca10 (PO4)6(OH)2). Aunque el calcio
libre sea solo un 2%, participa en funciones muy importantes, como: neurotransmisión (transmisión
nerviosa, liberación de neurotransmisores), contracción muscular, coagulación sanguínea,
fertilización. El calcio es el segundo mensajero universal. El fósforo libre es aproximadamente un
15% y también tiene funciones importantes: formación de ácidos nucleicos, enzimas, nucleótidos
tricíclicos (ATP, GTP…) y es un tampón intracelular encargado del mantenimiento del pH.
En el proceso de remodelado óseo, participan:

- Células:
o Osteoclastos: encargados de la reabsorción ósea -> destrucción de hueso.
o Osteoblastos: encargados de la secreción de la matriz ósea, mediante la síntesis del
osteoide -> formación de hueso.
o Osteocitos: son el estado inmaduro de los osteoblastos; quedan inmersos en la matriz
ósea.
- Citoquinas: IL6 y el IGF1 (intervienen en el remodelado óseo). Participan en el
reclutamiento y maduración de las células remodeladoras, además de regular el
intercambio de los minerales óseos (calcio y fósforo).
- Recambio de minerales óseos: calcio y fósforo.
- Hormonas: paratohormona, calcitonina y vitamina D.
- Otros:
o Ejercicio: contribuye a mantener la densidad ósea.
o Dieta: esencial aporte de vitamina D.
o Fármacos:
• Corticoides. Inducen la pérdida de masa ósea (osteoporosis), se da en el síndrome
de Cushing.
• Estrógenos. Mantienen el balance del remodelado óseo. Su secreción se reduce
185
en la menopausia -> aumenta la actividad resortiva del hueso -> aumenta el riesgo
de osteoporosis.
o Edad: a partir de los 35-40 años, se pierde 0.5-1 % hueso al año. Este porcentaje
aumenta x10 en la menopausia, hasta estabilizarse y tener valores similares a los de
los hombres a edades más avanzadas (sobre los 65 años -> pérdida de 1-3 % al año).
Esto se debe a la muerte de osteoblastos con la edad -> remodelado ineficaz ->
osteoporosis fisiológica del envejecimiento.
Con el paso de los años, las personas

van mermando, debido a una pérdida de
densidad ósea y un incremento de cifosis
de la columna vertebral. Para evitar la
pérdida de masa ósea es imprescindible
una dieta equilibrada, rica en calcio y
vitamina D; así como practicar ejercicio
(favorece el incremento de densidad
ósea). En la menopausia, la destrucción
ósea puede incrementar hasta 5 veces
(algunas osteoporosis son específicas de
las mujeres postmenopáusicas).
a) Remodelado óseo
Todo comienza con la célula precursora del osteoclasto, que deriva de la misma estirpe que los
macrófagos y monocitos; procede de un pro-moconocito derivado de una célula progenitora
hematopoyética (estimulada con M-CSF). La maduración y el reclutamiento de la célula precursora
del osteoclasto se ven favorecidos por el calcitriol o vitamina D activa, la paratohormona y algunas
citoquinas (IL-6).
Los osteoclastos maduros se anclan al osteoide y liberan sustancias osteolíticas (hidrogeniones

y enzimas), induciendo la reabsorción ósea. Después, unas citocinas (IGF1, TGFbeta…) promueven
la diferenciación del osteoblasto, que acude a estas zonas de resorción, y comienza la síntesis de
osteoide y hueso nuevo. Algunos osteoblastos pueden quedar inmersos en la matriz, constituyendo
los osteocitos. El osteoblasto regula la función, actividad y maduración del osteoblasto mediante la
liberación de sustancias, como RANKL y OPG.
• Vía de Señalización RANKL/RANK/OPG
Osteoblasto produce RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear kB), que se une
al receptor RANK del precursor de los osteoclastos, se produce la maduración del osteoclasto para
realizar el remodelado óseo. Además, la PTH, la vitamina D y los glucocorticoides estimulan la
producción de RANKL.
El osteoblasto también puede secretar OPG (osteoprotegerina), que se une a RANKL y lo
neutraliza -> evitando unión RANKL a su receptor -> no maduración de los osteoclastos. La vitamina
D, TNF, IL-1 y los estrógenos estimulan la producción de OPG, inhibiendo la resorción ósea. Este
mecanismo sería útil en el tratamiento de osteoporosis de mujeres postmenopáusicas -> se han
desarrollado tratamientos basados en el bloqueo con Abs RANKL o en favorecer la liberación de
OPG.
186
b) Hormonas reguladoras
• PTH o paratohormona
Péptido de 84 aminoácidos que se sintetiza en las glándulas paratiroideas, se almacena en
vesículas y se libera por exocitosis inducida por los niveles de calcio en la sangre:
- Si los niveles de calcio disminuyen, se induce la liberación de PTH.
- Si los niveles de calcio aumentan, se inhibe la secreción de la hormona.
La PTH ejerce sus efectos en:
- Hueso. Favorece el reclutamiento y activación de los osteoclastos -> Activa la resorción ósea
y liberación del calcio contenido en los cristales de hidroxiapatita.
- Riñón. Favorece la reabsorción de calcio y la eliminación de fosfato. Favorece la formación
de la forma activa de la vitamina D: calcitriol.
- Intestino. Favorece la absorción del calcio.
Balance Neto => Incremento de la concentración plasmática de calcio

y disminución de la de fosfato.
• Calcitonina
Se sintetiza en las células C de los folículos tiroideos y es inducida por niveles altos de calcio en
sangre. Ejerce sus acciones en:
- Hueso. Favorece la formación ósea. Se une a los receptores específicos de los osteoclastos,
impidiendo su acción -> promueve la deposición de calcio.
- Riñón. Disminuye la reabsorción de calcio y fosfato.
- Intestino. Inhibe la absorción de calcio.
Balance Neto => Disminución de los niveles plasmáticos de calcio.

Acciones opuestas a las de la PTH.
187
• Vitamina D
O bien se ingiere con los alimentos (forma exógena), o se
sintetiza de forma endógena. En la piel, el 7-deshidrocolesterol
se trasforma en vitamina D3/colecalciferol por radiación UVA.
En el hígado, el colecalciferol se convierte en 25-
hidroxicolecalciferol debido a la incorporación de un hidroxilo
en posición 25. En el riñón, la paratohormona o PTH, favorece
el proceso de conversión del 25-hidroxicolecalciferol en 1,25-
dihidroxicolecalciferol o calcitriol, que llega a los órganos diana
(intestino, riñón y hueso) y ejerce su efecto.
Efectos de la vitamina D:
- Intestino. Favorece la absorción de calcio y fosfato.
- Riñón. Disminuye la excreción renal de calcio.
- Hueso. Promueve la movilización de calcio.
o Favorece la maduración y estimula
indirectamente la actividad de los osteoclastos
(activa la resorción ósea).
o Inhibe/disminuye la acción del osteoblasto.
Disminuye la síntesis de colágeno.
Balance Neto => Incremento de las concentraciones plasmáticas de calcio.
Sin embargo, cuando descienden los niveles de vitamina D, los efectos son opuestos: favorece
la formación de hueso. Este déficit de vitamina D está presente en enfermedades como: el
raquitismo en niños, y osteomalacia en adultos -> Mala formación de hueso nuevo.
¿Por qué los niveles bajos de vitamina D inducen la formación ósea? Porque en estas
circunstancias la vitamina D promueve la síntesis de osteocalcina, una molécula que fija el calcio al
osteoide (matriz ósea).
RESUMEN.
Cuando disminuye la
concentración plasmática de
calcio, las glándulas paratiroides
se activan y liberan PTH. La PTH,
a nivel renal, favorece la síntesis
de calcitriol. El calcitriol actúa
sobre el riñón, el hueso y el
intestino. Se incrementan los
niveles de calcio en sangre. Por
feedback negativo, se cierra el
ciclo.
Cuando aumenta la
concentración plasmática de
calcio, se libera. Promueve una
disminución de estos niveles,
gracias a la formación de hueso.
188
• Estrógenos
La menopausia aumenta el riesgo de osteoporosis (mayor pérdida ósea) -> Es más frecuente en
mujeres, sobre todo postmenopáusicas, debido a una disminución del efecto protector de los
estrógenos.
>> Efectos:
- Inhibición de las citoquinas encargadas de reclutar osteoclastos.
- Anulan o contrarrestan la acción de resorción ósea y movilización de calcio inducidas por
la PTH.
- Aumentan la proliferación de osteoblastos, TGFβ y proteínas morfogénicas; e inhiben la
apoptosis de los osteoblastos.
- Estimulan la producción de la OPG (osteoprotegerina), que se une al RANKL.
• Glucocorticoides
- Concentraciones Fisiológicas: favorecen la diferenciación de osteoblastos.
- Concentraciones Excesivas (en pacientes que se traten con glucocorticoides o debido a
problemas en la secreción): inhiben la actividad y diferenciación osteoblástica, y
fomentan la maduración y disminuyen la apoptosis de los osteoclastos -> Se favorecen
los fenómenos de resorción.
Los efectos varían según el tiempo:

- Tratamiento a corto plazo. Los corticoides aumentan el ligando RANKL y M-CSF (factor
estimulante de MØ), aumentando así la osteoclastogénesis y disminuyendo su apoptosis
-> Aumento de la resorción ósea.
- Tratamiento a largo plazo.
o Osteoblastos. Activación de vías de señalización (WNT y PPARγ2), que activan la
caspasa 3 -> Inducción de la apoptosis del osteoblasto.
o Osteocitos. Activación de la caspasa 3 -> Inducción de la apoptosis de los
osteocitos. Disminución de la formación de hueso, contribuyendo a la
osteoporosis.
189
c) Enfermedades óseas
Enfermedades de la Estructura Ósea:

- Osteoporosis: reducción de la masa ósea con distorsión de la microarquitectura. (especialmente
con el envejecimiento).
- Osteopenia: reducción del contenido mineral. Es una forma poco avanzada de la osteoporosis.
- Déficit de vitamina D: supone un defecto en la mineralización (raquitismo y osteomalacia).
- Enfermedad de Paget (grave): alteración en los procesos de resorción y remodelación ósea.
Enfermedades del Metabolismo:
- Hipocalcemia: por hipoparatiroidismo o déficit de vitamina D.
- Hipercalcemia: por hiperparatiroidismo o enfermedades malignas (neoplasias).
- Hipofosfatemia: por malnutrición.
- Hiperfosfatemia: por insuficiencia renal (alteración del balance calcio-fósforo; también hay una
reducción de la producción de vitamina D) o ingesta de antiácidos con calcio o aluminio.
2. Farmacología del metabolismo óseo
- Anticatabólicos o antiresortivos. Su diana es el osteoclasto.

o Bifosfonatos: alendronato, risedronato, ibandronato.
o Moduladores específicos de los receptores estrogénicos (MSRE): raloxifeno.
o Vitamina D
o Calcitoninas.
o Calcio.
o Denosumab.
- Anabólicos u osteoformadores
o Análogos de la PTH: PTH (1-34) o teriparatida, PTH intacta (1-84).
- Acción mixta (Ranelato de estroncio). Mecanismo antiresortivo y osteoformador.
a) Anticatabólicos o antiresortivos
• Bifosfonatos
Diana terapéutica: osteoclasto -> se utilizan para evitar la resorción ósea. Los bifosfonatos son
análogos de los pirofosfato, cuyo grupo de oxígeno (P-O-P) está sustituido por un carbono (P-C-P)
o por un nitrógeno (P-N-P); lo que confiere resistencia a la hidrólisis por fosfatasas.
➢ Mecanismo de acción y clasificación

Según su mecanismo de acción se clasifican en:
- Primera Generación (P-C-P). Se internalizan en los osteoclastos mediante endocitosis ->

favoreciendo la apoptosis de los osteoclastos. Etidronato.
- Segunda Generación (P-N-P). Interfieren con el anclaje del osteoclasto a la matriz osteoide,
mediante la prenilación (adición de moléculas hidrofóbicas a una proteína) de las proteínas de
superficie de la membrana del osteoclasto. Alendronato, Ibandronato.
190
>> Actividad Antiresortiva. Se expresa en relación con la actividad del etidronato (actividad
antiresortiva = 1). La siguiente clasificación tiene que ver con la época de síntesis y la capacidad
antiresortiva de los bifosfonatos:
➢ Indicaciones
- Prevención de la osteoporosis.
o Alendronato o risedronato por vía oral.
o Ibandronato: 1 vez/3 meses por vía IV.
o Zolendronato: 1 vez al año por vía IV.
- Neoplasias malignas, cáncer de mama metastásico óseo, enfermedad de Paget.

o Ibandronato: 1 vez cada 3-4 semanas por vía IV.
o Zoledronato: 1 vez cada 3-4 semanas por vía IV.
- Administración: vía oral o IV (preferentemente).
- Son fármacos hidrofílicos.
- Biodisponibilidad por vía oral baja (1-2%); pobre absorción GI.
- Deben ser tomados en ayuno y con agua (en gran cantidad), para evitar que los alimentos
disminuyan o retrasen la absorción.
- Un 50% del fármaco absorbido es selectivamente retenido en el esqueleto (gran
capacidad de fijación en el huesos), el resto se elimina por vía renal.
o Los bifosfonatos se acumulan en el hueso, que actúa como un reservorio, donde
permanecen fijados mucho tiempo (efecto acumulativo) -> Incremento de los
niveles del fármaco en la zona de acción.
o Ejemplo: alendrona permanece 10 años en el hueso (vida media terminal)
- No tienen metabolitos.
- Baja unión a proteínas plasmáticas y vida media corta (no es relevante, pues se acumulan
en el hueso).
- Tardan entre 1-2 días en ejercer su efecto antiresortivo. La supresión máxima de la
resorción ocurre a los 3 meses del inicio del tratamiento (debido a su baja disponibilidad).
*A pesar de su baja absorción y su baja vida media, con un tratamiento prolongado se va

acumulando en el hueso (gran capacidad de fijación) y se mantiene su efecto.
* Recomendaciones antes del uso de bifosfonatos:

- Evaluar al paciente para averiguar si hay causas secundarias de osteoporosis. Si se debiese
a un síndrome de Cushing, habría que tratar tanto la osteoporosis, como el síndrome.
- Deben evitarse en pacientes con calcemias bajas, ya que al inhibir la resorción disminuimos
un mecanismo de aumento de la calcemia. Se debería administrar calcio y vitamina D hasta
191
la normalización de la calcemia, y luego iniciar el tratamiento con bifosfonatos.

- Determinar la tasa de filtración glomerular. Solos si fuese > 30 mL/min se iniciará el
tratamiento. Están contraindicados en caso de insuficiencia renal.
➢ Contraindicaciones:
- Embarazo o planificación de embarazo.
- Enfermedad renal crónica. Suele producir hipocalcemia.
- Hipocalcemia.
- Déficit de vitamina D.
- Enfermedad esofágica. Debido a que producen cierta irritación esofágica.
- Tratamiento simultáneo con aminoglucósidos. Pudiendo producir una hipocalcemia
severa.
➢ Efectos Adversos. Dependen de la vía de administración.

- Vía oral: efectos gastrointestinales a nivel esofágico (irritación del tracto digestivo
superior, úlceras esofágicas). Recomendación: tomárselo de pie o sentados por la mañana
y con abundante agua.
- Vía IV: fiebre, disminución transitoria de leucocitos, osteonecrosis mandibular (se
recomienda tener una buena higiene dental) y dolor óseo.
- Comunes a la vía oral e IV: hipocalcemia, aumento de la PTH (por la hipocalcemia), rash
cutáneo y alteraciones a nivel cardiaco (fibrilación auricular)
>> ¿Cómo se evalúa la eficacia de los bifosfonatos? Teniendo en cuenta:

- La densidad ósea o BMD (bone marrow density).
- Índice de fracturas: las más frecuentes son la vertebral y la de la cabeza del fémur. A nivel
de fracturas, la eficacia entre los bifosfonatos es bastante similar.
• Moduladores específicos de receptores estrogénicos (MRSE): Raloxifeno

➢ Mecanismo de Acción:
- En el hueso, actúa como agonista de los receptores de estrógenos.
- En las mamas y útero, actúa como antagonista de los receptores de estrógenos.
- Administración: vía oral.
- Metabolismo hepático. 1er paso hepático importante que hace que solo el 2% esté
biodisponible. La colestiramina disminuye el ciclo enterohepático del raloxifeno en un 60%.
- Eliminación por las heces.
➢ Indicaciones
- Efectos Adversos: sofocos, riego de tromboflebitis, embolia pulmonar…
- Contraindicación: mujeres en edad fértil.
- Indicaciones: prevención y tratamiento de la osteoporosis secundaria a la menopausia.
• Vitamina D
Los requerimientos diarios para evitar la osteoporosis son de 28-32 ng/día. Preparados:
ergocalcifero (más utilizado), calcifediol, calcitriol, alfa-calcidiol.
192
- Administración: vía oral (buena absorción).
- En sangre, se trasporta unida a una alfa globulina.
- Ejerce sus efectos a nivel intestinal, óseo y renal.
- Vida media prolongada (22 horas) y eliminación fundamentalmente por las heces.
➢ Efectos Adversos.
La ingesta excesiva de vitamina D provoca hipercalcemia (monitorizar la calcemia), que da lugar
a:
- Estreñimiento, debilidad, depresión, fatiga.
- A nivel renal:
o Poliuria y polidipsia -> Disminución de capacidad para concentrar la orina.
o Litiasis e insuficiencia renal.
➢ Indicaciones
- Raquitismo, osteomalacia y déficit de vitamina D.
- Hipoparatiroidismo
- Osteodistrofia de la insuficiencia renal crónica, secundaria a una menor generación de
calcitriol a nivel renal.
• Calcitoninas
- Calcitonina humana recombinante.
- Salcalcitonina (se obtiene del salmón).
➢ Mecanismo de Acción. Se unen a receptores específicos de los osteoclastos e inhibe la

resorción ósea.
- Administración: vía subcutánea, intramuscular o intranasal.
- Vida media corta. 30 min (IV) y 60-90 min (IM). Y se metaboliza en el riñón.
➢ Efectos Adversos:
- Enrojecimiento facial.
- Alteraciones GI: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.
- Sensación de hormigueo en las manos.
- Sabor desagradable en la boca en las formulaciones por vía intranasal.
➢ Indicaciones:
- Hipercalcemia. Asociada a neoplasias e hiperparatiroidismo.
- Osteoporosis. Postmenopáusica o por corticoides.
- Enfermedad de Paget. Mejora el dolor y reduce algunas complicaciones neurológicas.
- Dolor asociado a metástasis ósea.
>> Uso bastante restringido por ser muy cara.
• Sales de calcio
Se suelen dar junto con vitamina D. Destacan:
- Lactogluconato cálcio: contiene 134 mg de calcio por gramo de medicamento.
- Carbonato cálcico: contiene 400 mg de calcio por cada gramo de medicamento.
- Pidolato cálcico: contiene 134 mg/g de medicamento.
193
- Administración: vía oral, pues los preparados intramusculares producen necrosis local.
- Efectos Adversos: trastornos GI.
➢ Indicaciones:
- Déficit crónico de calcio y en hipocalcemia crónica secundaria a hipoparatiroidismo o a
malabsorción.
- Tetania hipocalcémica.
- Osteoporosis postmenopáusica o secundaria a corticoides. En asociación con otros
fármacos, como: vitamina D, calcitonina, estrógenos.
• Denosumab
El denosumab (Prolia®) es un anticuerpo monoclonal humano anti-RANKL. Es el fármaco más

nuevo para el tratamiento de enfermedades con destrucción ósea.
➢ Mecanismo de Acción
Impide que RANKL del osteoblasto
se una al RANK del osteoclasto,
impidiendo la maduración de los
osteoclastos. Así no se activan los
osteoclastos y no acontece la
resorción ósea.
Administración. Vía subcutánea
(60 mg/semestre), se puede realizar
autoadministración. Al ser un Ac, la
administración no puede ser vía oral.
➢ Indicaciones:
- Osteoporosis postmenopáusica con elevado riesgo de fractura.
- Osteoporosis en hombres con cáncer de próstata tratados con terapia supresora hormonal
y elevado riesgo de fractura.
- Recomendación/ Contraindicación. Evitarse si hay hipocalcemia. Administrar calcio y
vitamina D para corregir la calcemia y luego administrar denosumab.
➢ Efectos Adversos
- ITU e infección del tracto respiratorio superior.
- Osteonecrosis mandibular.
b) Anabólicos u osteoformadores
• Análogos de la PTH
La teriparatida está formada por un fragmento de 34 aminoácidos de la PTH. Este fármaco
estimula la formación del hueso y aumenta la densidad mineral ósea.
➢ Indicaciones: osteoporosis con alto riesgo de fractura. Aunque, se prefiere el uso de
denosumab.
➢ Administración: vía subcutánea (20 microg/día durante 18-24 meses).
➢ Efectos Adversos:
- Náuseas, mareos, calambres en piernas.
- Hipercalcemia e hipercalciuria.
194
Cuando se retira el tratamiento, administrar otro fármaco, como bifosfonato o denosumab para
evitar el efecto rebote de pérdida ósea.
c) Acción mixta
• Ranelato de estroncio
➢ Mecanismo de Acción:
- Estroncio (metal) se une al hueso y disminuye la maduración y actividad de los
osteoclastos, además de aumentar la apoptosis de apoptosis -> disminución de la
resorción ósea. Se une a RANKL y lo bloquea; estimula la secreción de OPG (que también
bloquea RANKL).
- Ranelato. Aumenta la actividad de los osteoblastos -> aumento de la síntesis de matriz
ósea (formación de hueso). Por tanto, estimula la formación ósea. Además, tiene una
gran afinidad por el tejido óseo.
➢ Farmacocinética.
- La biodisponibilidad oral es baja (25%).
- El calcio, la leche y los alimentos en general interfieren con la absorción -> reducen la
biodisponibilidad en un 60-70% (en comparación con su administración 3 horas después
de las comidas; cuando se debe administrar).
- Concentración máxima se alcanza a las 3-5 horas (con dosis única de 2 g) y el estado
estacionario a las 2 semanas del tratamiento.
- No se metaboliza, ni inhibe el citocromo p450. En este sentido, no tiene interacciones con
otros fármacos.
➢ Indicaciones.
Se utiliza para reducir las fracturas vertebrales y extravertebrales en mujeres con osteoporosis
tras 3 y 5 años en tratamiento. El tratamiento contra la osteoporosis es un tratamiento crónico.
➢ Efectos Adversos.
Son pocos. A veces, se produce un cuadro muy grave: síndrome de DRESS (Drug Rash with
Eosinophilia and Systemic Symptons) -> cursa con erupción cutánea, fiebre y afectación de diversos
órganos, entre ellos, el riñón y el hígado.
195
196
T18-19. Antibióticos betalactámicos

(Dr. Jesús Frías)
1. Introducción a la antibioterapia
a) Historia de la quimioterapia de las infecciones.
La preocupación de las humanidad por las infecciones ha existido desde siempre, aunque no
se conocía ni que eran ni cómo se trataban. Hasta el siglo XX casi todas las infecciones eran
potencialmente mortales y hasta este momento los soldados morían de las infecciones de
heridas.
Hasta 1600 la terapia antibiótica era anecdótica. Si bien es cierto que en los textos clásicos
se describen métodos caseros para tratar infecciones, pero poco efectivos. A partir de 1600
comienza la etapa moderna de la terapia antiinfecciosa:
- Entre 1600 y 1900 se usan iones metálicos, la quinina y se aíslan algunos otros alcaloides.
En esta época surge el primer tratamiento cuyo principal objetivo era disminuir la fiebre.
La quinina obtenida de la corteza de la quina se empezó a utilizar tras el descubrimiento
de América para tratar la malaria.
- De 1900 a 1935 se sintetizan ya sustancias activas y se desarrollan conceptos actuales
de quimioterapia. Es muy importante el nacimiento el nacimiento de la microbiología a
principios del siglo XX: se descubren las bacterias y se discute la posibilidad de que sean
las responsables de las enfermedades infecciosas.
- A partir de 1935 se aíslan y se sintetizan muchos de los antibióticos actuales. La década
1950-1960 es la edad de oro de la antibioterapia. A partir de este momento (década de
los 70) no se producen grandes avances: la mayoría de la antibioterapia utilizada es la
desarrollada la década anterior.
Actualmente el tratamiento de las enfermedades infecciosas se encuentran en la 6ª-7ª

posición de las terapias más utilizadas. Esto no es porque haya disminuido su uso, sino porque
existe más tratamiento para otras patologías (cardiovasculares, digestivas, respiratorias…),
haciendo que los antibióticos se vean relegados.
b) Toxicidad selectiva.
En 1891 Romanovsky observa que el parásito de la malaria (Plasmodium) es dañado por el
tratamiento con quinina, ilustrando una toxicidad selectiva. Así, observa el buscado y deseado
efecto de encontrar sustancias que afectasen a organismos vivos sin producir la muerte de otros
(seres humanos), siendo este concepto el de toxicidad selectiva.
En 1898 Paul Ehrlich define la quimioterapia como el “uso de fármacos para lesionar
organismos invasores sin dañar al huésped”; es decir, define quimioterapia como el uso de
fármacos con toxicidad selectiva. Ehrlich denominó a este fenómeno de toxicidad selectiva
como: “bala mágica”.
A partir de esto, Ehrlich define el índice quimioterapéutico: relación entre la mínima dosis
curativa y la máxima dosis tolerada; es decir, cuál es la mínima dosis que es capaz de producir
al organismo sin producir daños para el ser humano (dosis máxima tolerada).
Para buscar esta toxicidad selectiva, primero hemos de encontrar la posibilidad de afectar a
las bacterias, sin afectar a las células humanas. Esta búsqueda se puede hacer de dos formas:
197
• Toxicidad selectiva por citología comparada:

Consiste en la explotación de las diferencias en la morfología celular entre el huésped (células
humana) y organismos diana. Es decir, buscamos estructuras que exista en las células
procariotas y que no lo haga en las humanas y que esté relacionado con su división y/o
supervivencia. Si conseguimos encontrar fármacos que afecten a estas estructuras celulares
procariotas que no existen o son distintas en las eucariotas, podríamos conseguir lisis bacteriana
sin afectar a las células propias. Algunos ejemplos son:
• Toxicidad selectiva por bioquímica comparada:

Consiste en la explotación de las diferencias bioquímicas entre huésped y organismos diana
(para de nuevo producir lisis bacteriana sin afectar a las células eucariotas). Por ejemplo: las
bacterias son capaces de sintetizar ácido fólico necesario para su replicación, mientras que los
humanos no lo podemos sintetizar, pero también lo necesitamos y por ello lo obtenemos de la
dieta o de las bacterias gastrointestinales saprofitas. Si conseguimos un fármaco que interfiera
en la síntesis de ácido fólico (antifólico) impedimos el crecimiento bacteriano, afectando
nuestras células menos que las bacterianas o no afectándolas. De hecho, el primer agente
antimicrobiano del que se disponía en la terapia antiinfecciosa moderna (antes incluso que las
penicilinas) fue la sulfamida (que se sigue utilizando) e inhibe este proceso (inhibe la
dihidrofolato reductasa).
c) Tratamiento de las infecciones.

El tratamiento o quimioterapia de las infecciones pivota sobre 3 patas o pies y las relaciones
entre estos tres elementos:
- Fármaco-huésped: farmacocinética (absorción, distribución, eliminación…) y seguridad.
- Huésped-germen: epidemiología y gravedad.
- Germen-fármaco: susceptibilidad o sensibilidad y resistencia. Esta relación es la última
que se ha tenido en cuenta.
H2N
CH2Así, en función de estas 3 patas, hemos de tener 3 tipos de consideraciones en el
tratamiento de las infecciones:
• Consideraciones microbiológicas (“germen”):

➢ Prevalencia de la infección. Muy frecuentemente usamos antibióticos de manera
empírica, basando este empirismo en argumentos médicos como el riesgo, prevalencia
y frecuencia de la infección en nuestro medio… Este tratamiento empírico
posteriormente se puede cambiar o modificar. En definitiva: la prevalencia es un
argumento a la hora de justificar un tratamiento empírico.
198
➢ Resistencias:
- Mecanismos. Hemos de conocer los mecanismos que generan las resistencias, así como
si son absolutas o intermedias (se pueden vencer aumentando las dosis o modificando
la farmacocinética). Algunos mecanismos son:
o Producción de enzimas inactivantes.
o Alteración del lugar de sensibilidad farmacológica o del lugar de unión.
o Disminución de la acumulación del fármaco en la bacteria.
o Desarrollo de una vía alternativa que evita la reacción inhibida.
- Prevalencia. Hemos de conocer qué resistencias son más frecuentes en nuestro medio.
• Consideraciones farmacológicas (“fármaco”):

➢ Espectro de acción. Se definen antibióticos de espectro reducido, medio o amplio según
el número de familias (anaerobios, Gram + , Gram — o atípicos) y tipos de gérmenes
sensibles. Cuantas más familiar o tipos se vean afectados, mayor es el espectro de
acción.
En la clínica, hay que intentar usar antibióticos con el menor espectro posible que nos cubra
la infección, es decir, usar antibióticos lo más dirigidos posibles. Esto no siempre es así, de hecho,
España es líder mundial en utilización indebida de antibióticos (todo el mundo cree que
debemos usar antibióticos en muchas situaciones), siendo responsables en gran medida de
muchas cepas de bacterias resistentes. Por ello hay que ser selectivo: no usar siempre
antibióticos, y si hay que usarlos, usarlos lo más selectivamente (menor espectro de acción)
posible.
➢ Actividad. Los antibióticos pueden tener actividad bactericida (lisa las bacterias
directamente) o bacteriostática (impide el crecimiento de las bacterias, dando tiempo a
las defensas del organismo a que acaben con ellas). Que unos maten y otros no, no los
hacen mejores o peores. Por ejemplo: en un inmunodeprimido usaremos bactericidas
(si podemos), pero en una persona inmunocompetente, no existen diferencias de
efectividad entre ambas actividades.
Según su actividad, los antibióticos se clasifican en función de distintos números (que valoran
la cantidad de fármaco):
- Concentración mínima inhibitoria (CMI): concentración de antibiótico mínima en
plasma capaz de inhibir el crecimiento.
- Concentración mínima bactericida (CMB): concentración de antibiótica mínima en
plasma capaz de producir lisis.
- Efecto postantibiótico (PAE): capacidad de un antibiótico de mantener su acción
(bactericida o bacteriostática) cuando se encuentra en concentraciones plasmáticas por
debajo de la CE50 (concentración efectiva 50).
199
➢ Mecanismos de acción:
- Inhibición de la síntesis de pared celular: presentes en Gram + y Gram- (aunque
distinta) y no en eucariotas. Suelen ser bactericidas: β-lactámicos, Glicopéptidos,
fosfonopéptidos (fosfomicina)
- Modificación de la permeabilidad de la membrana celular (poros): gramicidinas,
polimixinas.
- Inhibición de la síntesis de proteínas: siendo el proceso bastante similar al eucariota,
aunque lo suficientemente distinto para intervenir. Suelen ser bacteriostáticos.
- Antibióticos que se unen a ribosomas produciendo lisis. Suelen ser bacteriostáticos.
- Antimetabolitos (inhibidores de vías metabólicas): sulfamidas, trimetoprim.
- Alteración del metabolismo de ácidos nucleicos (síntesis ADN): fluoroquinolonas
- Análogos de los ácidos nucleicos: como los antifólicos.
- Inhibidores de las β-lactamasas.
Así, según el mecanismo de acción podemos clasificar los distintos antibióticos:
Existen otras clasificaciones de los antibióticos (pero no hace falta saberlas). Lo más normal
es la clasificación no por su mecanismo de acción si no por su estructura química (es la que
vamos a seguir).
- Por su efecto antimicrobiano: bacteriostático o bactericida.
- Por su espectro: amplio, intermedio, corto.
- Por el mecanismo de acción
- Por su estructura química: β-lactámicos, aminoglucósidos, glucopéptidos,
fluoroquinolonas, tetraciclinas…
200
• Consideraciones clínicas (“huésped”): hay que tener en cuenta las características del
huésped (individualizar el tratamiento).
- Sitio de la infección: queremos que el antibiótico llegue al lugar de infección (por
ejemplo, cerebro o hueso).
- Farmacocinética y penetración tisular: el antibiótico puede distribuirse por territorios
extravasculares (intersticio) o intracelulares (reservorio).
- Edad.
- Embarazo y lactancia.
- Antecedentes de reacciones adversas.
- Situación inmunológica del paciente: recomendación de usar monoterapia o
combinación, por ejemplo.
d) Objetivos farmacocinéticos
- Lograr CMI en el lugar de la infección, durante los intervalos de dosificación.
- Buena penetración tisular (por ejemplo, penicilina G puede usarse en casos de
meningitis).
- Unión a proteínas plasmáticas.
- Dependencia de concentración (como los aminoglucósidos) o de tiempo (como los
betalactámicos) de lo que dependerán los intervalos de dosificación y pulsos.
- Eliminación renal y toxicidad (vancomicina).
- Eliminación hepática (eritromicina).
- Toxicidad de órganos y tejidos.
201
2. Betalactámicos
a) Introducción histórica
- Hace más de 3000 años que la cultura china, la egipcia y los indios de Centroamérica, ya
usaban mohos para tratar heridas infectadas.
- 1860: Louis Pasteur plantea la teoría de los gérmenes según la cual las enfermedades se
extienden por microorganismos.
- 1871: Joseph Lister, un traumatólogo curioso, observa una muestra de orina
contaminada por hongos en la que no crecían bacterias. Gracias a él nos ponemos
guantes, se desinfectan las manos y las heridas (antisepsia) y podemos usar el Listerine®.
- 1877: Louis Pasteur (otra vez) encuentra que el Anthrax puede hacerse inofensivo al
contacto con las bacterias del suelo.
- 1887: Rudolf Emmermich descubre que el cólera puede prevenirse en animales
mediante la inyección de Streptococcus bacterium.
- 1920s: Andre Gratia y Sara Dath observan que la contaminación con Penicillium en un
medio de cultivo inhibía el crecimiento del Staphylococcus aureus. Esto fue algo parecido
a lo que le ocurrió a Fleming, y él pudo haber leído este descubrimiento, pero aun así
dedicó 12 años a descubrir el por qué.
Se puede considerar que la historia de la quimioterapia comienza en el descubrimiento de la

penicilina por Sir Alexander Fleming (aunque ya hemos visto que tiene sus antecedentes).
Fleming era un médico cirujano (no microbiólogo) muy curioso que para esos tiempos trabajaba
en el Hospital St. Mary de Londres (que anteriormente pertenecía a la beneficencia), un hospital
muy importante donde trabajaban grandes médicos. La gran pasión de Fleming fue la
microbiología y pasaba mucho tiempo en el laboratorio.
En 1929, Fleming estaba escribiendo una revisión sobre S. aureus y dejó una placa sembrada
con el mismo antes de irse de vacaciones. Fleming, al volver de vacaciones, observó que la placa
estaba contaminada y, en lugar de tirarla, al observar algo interesante, anotó la posibilidad de
la producción de una sustancia que inhibiera el crecimiento de las bacterias y guardó el hongo
(colonia de Penicillium) y fijó la placa en formol (conservada actualmente en el British Museum).
Hay quienes dicen que fue suerte su descubrimiento; sin embargo, “la suerte solo favorece
a las mentes preparadas”. Es decir, probablemente hubo suerte, pero hay que estar pendiente
para detectarla. Los que dicen que fue suerte alegan: clima caprichoso (ese verano hizo poco
calor y permitió el crecimiento del hongo); existencia de aristócratas atópicos, un científico
despistado, edificios especialmente ventilados, estafilococo sensible y un escocés perspicaz…
Sin embargo, Fleming no solo descubrió que una colonia de hongos estaba impidiendo el
crecimiento bacteriano (como ya hicieron Gratia y Dath) si no que lo publicó y fue más allá: se
pasó 12 años de su vida descubriendo por qué ocurría esto. Así, entre 1928-1931 Fleming trabajó
en el desarrollo de la penicilina a partir de la colonia de Penicillium y encontró que:
- La penicilina era hasta 1000 veces más activa que las lisozimas (en cuanto a efectividad
antimicrobiana)
- La penicilina no era tóxica para animales de laboratorio y era efectiva en ellos.
- Sin embargo, fue incapaz de producir cantidades suficientes para experimentar
clínicamente (no llegó a curar a nadie).
- El cansancio y el descrédito hizo que abandonara la investigación con penicilina hasta
1939. Fleming dio muchas charlas y la comunidad científica “se rió” de él. Por ello se
cansó y dejo el estudio de la penicilina.
202
- Sin embargo, en 1939 empezó la 2ªGM, donde gran cantidad (miles) de soldados morían
por infecciones, por lo que otros continuaron su trabajo ante el interés de encontrar una
solución.
Chain y Florey habían trabajado con Fleming y retoman su investigación en Londres a partir
de 1939. Sin embargo, el ambiente laboral en Londres era difícil por los bombardeos, por lo que
su trabajo avanza lentamente. En 1940, EE.UU. entra en la guerra y cree que es necesario
potenciar la investigación sobre sustancias anti-infecciosas y ofrece el apoyo que Fleming no
tuvo a Chain y Florey: se los lleva a EE.UU. donde obtienen medios y dinero para seguir con su
investigación. En este mismo año, se realizaron las primeras pruebas en humanos de la
penicilina. Florey dispuso de la colaboración de dos profesores, cinco recién graduados y otros
10 ayudantes a tiempo completo, que trabajando varios meses produjeron penicilinas para
tratar a 10 pacientes. Todo este trabajo se aceleró y durante la década de los 40 se comienza a
producir penicilina en tanques de fermentación en EE.UU. Los descubrimientos de Chain y Florey
se resumen en:
- Condiciones de crecimiento del Penicillium y de producción de penicilina.
- Desarrollo de métodos sencillos y rápidos para medir la actividad de la penicilina.
- Métodos de extracción de penicilina a partir del medio de cultivo y de purificación para
su uso clínico.
- Desarrollo de un método para la producción a gran escala de penicilina.
- Evaluación de la actividad antibacteriana de la penicilina y el efecto del suero, pus y
tejidos. Desarrollo de resistencia.
- Efecto de la penicilina sobre las células eucariotas: leucocitos y cultivos celulares
(fibroblastos).
- Cinética de penicilina en animales y el hombre: eliminación por orina, desaparición
rápida de la sangre.
b) Estructura
La característica común de los
betalactámicos es que todos poseen un anillo ß-
lactámico (que da nombre al grupo) y que es
fundamental, ya que es el responsable de:
- La actividad antibiótica de los
betalactámicos.
- La aparición de las resistencias: las
betalactamasas rompen el anillo (el
enlace señalado con 1).
- Las reacciones más graves e
importantes.
A este anillo ß-lactámico se unen distintos

anillos dando lugar a los distintos betalactámicos:
- Penicilinas: derivan del ácido 6-aminopenicilánico, formado por un anillo ß-lactámico y
un anillo tiazolidínico. Al ácido 6-aminopenicilánico están unidos distintos radicales
(según la penicilina) que define características farmacocinéticas y antimicrobianas.
- Cefalosporinas: derivan del ácido-7-aminocefalosporánico, formado por un anillo ß-
lactámico y un anillo dihidrotiazínico. Al igual que en las penicilinas, al ácido 7-
aminocefalosporánico están unidos distintos radicales (según la cefalosporina) que
define características farmacocinéticas y antimicrobianas.
203
c) Mecanismo de acción.
Los betalactámicos son antibióticos bactericidas: matan muy rápidamente; que actúan sobre
la pared celular.
• Estructura de la pared celular.

La pared celular de las bacterias es distinta entre las bacterias Gram + y Gram —:
- Cantidad de peptidoglicano: más las Gram +.
- Capas: más las Gram-.
A pesar de tener menos peptidoglicano, los betalactámicos atraviesan difícilmente la pared

celular hasta llegar a su sitio de fijación en las Gram-, que sumado al hecho de que las Gram-
contienen más concentración en betalactamasas, hace que la mayor parte de las Gram- sean
resistentes a penicilina. Por ello, actualmente no se tratan infecciones por GN (Enterobacterias)
con penicilinas (se consideran resistentes por norma) y hay que utilizar otros betalactámicos u
otros antibióticos.
• Síntesis de la pared celular y mecanismos de acción de algunos antibióticos.

1) Síntesis de las unidades estructurales de la pared. En el interior celular se sintetizan las
unidades estructurales del péptidoglicano: NAM y NAG (con sus pentapéptidos), que
son para el peptidoglicano lo que “unos ladrillos para una pared”. En esta fase actúan:
fosfomicina (antibiótico de amplio espectro que inhibe la UDPNAG y la síntesis de NAM
y que en España solo se usa en el tratamiento de ITU) y la cicloserina (impide la adición
del pentapéptido).
2) Externalización de la mureína (péptidoglicano). Se extruyen las unidades estructurales
NAM y NAG al exterior celular, interviniendo enzimas como las transglucolasas. En esta
fase actúa la bacitracina (inhibiendo alguna enzima del proceso): antibiótico de colirios
y gotas para el oído que nunca se usa en monoterapia.
204
3) Fase de polimerización. Fuera de la célula se produce la organización de las unidades

estructurales y se produce una red bidimensional de NAG y NAM con pentapéptidos.
Esta fase está poco inhibida.
4) Formación de enlaces cruzados. Se forman enlaces cruzados (con un pentapéptido de
glicina), gracias a las transpeptidasas y carboxipeptidasas, entre los distintos residuos
de los pentapéptidos (que acaba en dos D-Alanina) de distintos NAG/NAM de distintas
cadenas. Así se forma una red tridimensional muy resistente. Esta red tridimensional
actúa como esqueleto extracelular e impide que las bacterias “estallen” ya que la
osmolaridad interna de las bacterias es 70 veces superior al medio extrabacteriano y si
no existiese esta pared, se hincharían y estallarían. Así, la pared contiene el medio
bacteriano y lo protege; y en cuanto se consigue una masa crítica de pared, comienza la
división celular. En esta fase (clave) actúan las penicilinas, cefalosporinas y
vancomicina. Así, estos antibióticos impiden que la pared celular tenga la resistencia
necesaria para su función, haciendo que “se desteja” y la célula no puede dividirse, y
acabe estallando.
• Modo de acción de los betalactámicos.

Los betalactámicos se fijan a las penicilin binding
proteins (PBPs) o transpeptidasas y así impiden la
síntesis de la pared celular. Existen distintas PBPs o
transpeptidasas que tienen que ver con distintas
funciones: transpeptidasas, D-Alanina
carboxipeptidasa… a las que se fijan los betalactámicos.
El responsable de unirse a estas PBPs es el anillo ß-
lactámico, que es donde también se unen las
betalactamasas para impedir la función del antibiótico.
Una célula bacteriana normal en crecimiento

necesita continuamente hacer y deshacer su pared:
deshace un punto, crece hacia ese punto y luego vuelve
a crear la pared. En estos puntos donde se deshace la
pared actúan las PBPs o transpeptidasas para volver a crear la pared. Así, si añadimos β-
lactámicos no se puede regenerar y se crean “puntos débiles” (con evaginaciones de la
membrana celular) sin pared celular, que aumentan según la célula va creciendo. Finalmente,
llega un momento en que existen tantos puntos débiles que la bacteria se convierte en un
esferoplasto (bacteria con poca pared celular). La lisozima se encarga de hidrolizar la pared
restante, convirtiéndose ahora en un protoplasto, que en presencia de un medio hipoosmótico
(cualquiera dada su osmolaridad tan alta) estalla.
205
Por ello, los betalactámicos no tienen efecto en las bacterias en reposo (tienen que estar
dividiéndose) y son bactericidas, causando la lisis de las bacterias sensibles.
d) Penicilinas
• Estructura.
Las penicilinas se unen a las PBPs siempre y cuando
tengan el anillo ß-lactámico que se une al mismo.
• Clasificación
➢ Naturales o penicilina G: estas penicilinas son
las que descubrió Fleming (por ello naturales). Sin embargo, solo tienen administración
parenteral lo que hace estas penicilinas “muy incómodas” y necesario encontrar
alternativas. Esta penicilina G tiene 3 presentaciones clínicas de interés (sales), todas
con el mismo espectro:
- Penicilina G, bencilpenicilina o penicilina G sódica cristalina: tiene una vida media muy
corta de 30 min y se elimina rápidamente (factor limitante). Su administración es
únicamente intravenosa. En el ámbito hospitalario es la que se conoce como
“penicilina”.
- Penicilina G procaína: al tener procaína se puede administrar vía IM. El músculo
almacena y lo va liberando poco a poco, permitiendo la administración cada 12 h (más
cómodo).
- Penicilina G benzatina: al igual que la procaína se puede administrar vía IM. Desde el
compartimento muscular se libera en concentraciones muy bajas durante un mes. Sin
embargo, estas concentraciones tan bajas son eficaces para tratar la fiebre reumática
producida por Streptococcus. Por ello está indicada para el tratamiento de la
faringoamigdalitis: se da penicilina para tratar la faringoamigdalitis y además una única
dosis IM de penicilina G benzatina para proteger tus válvulas cardíacas de una posible
fiebre reumática.
➢ Penicilina V: un cambio mínimo en la penicilina G permite su administración vía oral. Es

el tratamiento estándar en todo el mundo para el tratamiento de la faringoamigdalitis,
menos en España que no se usa.
➢ Penicilinas anti-estafilocócicas (resistentes a betalactamasas). Desde casi el momento

en que se empezó a usar la penicilina, había gérmenes que se hacían rápidamente
resistentes por su producción de betalactamasas, siendo el paradigma el S. aureus. En
estas bacterias al principio se podían usar estas penicilinas. Estas penicilinas son:
- Meticilina: se usa en el laboratorio para determinar la sensibilidad de S. aureus a
penicilinas no sensibles a betalactamasas, catalogándolo como meticilínresistente
(MRSA) o meticilín-sensible (se puede utilizar penicilinas anti-estafilocócicas).
- Nafcilina: se usan para el tratamiento de S. aureus meticilín sensible.
- Isoxazolilopenicilinas (cloxacilina, dicloxacilina, flucoxacilina, oxacilina): se usan para el
tratamiento de S. aureus meticilín sensible.
➢ Aminopenicilinas o penicilinas de amplio espectro: estas penicilinas son útiles frente a

algunos Gram — y anaerobios (pero no Enterobacterias) y de ahí el nombre de espectro
extendido. Son:
206
- Amoxicilina (Clamoxil®): es el antibiótico más usado en la historia de la medicina.

Actualmente, sigue siendo el más usado, aunque asociado a ácido clavulánico
(Augmentine®).
- Ampicilina.
- Penicilinas anti-pseudomónicas: estas penicilinas son útiles para muchos Gram —
incluidas Pseudomonas (que son resistentes a todas las anteriores). Son: carbenicilina,
ticarcilina, ureidopenicilinas (azlocilina y mezlocilina) y piperacilina.
• Espectro antibiótico de las penicilinas
El espectro de las penicilinas se va limitando poco a poco, según el uso que se dé: muy
frecuentemente pierden propiedades antibacterianas por su mal uso. Cuando comenzaron a
usarse, eran activas frente a todos los Gram +, muchos Gram- y muchos anaerobios. Sin
embargo, su espectro actual es el siguiente:
207
Lo más relevante que hay que recordar es que:

- Actualmente se mantienen sensibles muchos Gram + (no estafilococos), muchos Gram-
(no Enterobacterias) y muchos anaerobios.
- Si el estafilococo es sensible a meticilina, se puede usar cloxacilina (anti-estafilocócicos)
y si no lo es, no podemos usar ninguna penicilina. En este último caso recurriremos a
vancomicina (y hay mucho miedo porque están apareciendo resistencias).
- De los Gram-, el único sensible a penicilina es el género Neisseria; todas son resistentes
a las anti-estafilocócicas (solo tienen su uso en estafilococos sensibles); muchas son
sensibles a las penicilinas de amplio espectro (amoxicilina y ampicilina) y muchas más a
las penicilinas anti-pseudomónicas (incluidas las Pseudomonas).
- Los anaerobios son en gran parte sensibles a las penicilinas (todavía).
- Absorción parenteral (IV): es la vía de administración más normal.

- Absorción oral: es el gran éxito de algunas penicilinas y permiten el tratamiento
extrahospitalario. Este es el caso de la penicilina V, penicilinas de amplio espectro
(amoxicilina y ampicilina) y algunas penicilinas anti-estafilocócicas (cloxacilina y
dicloxacilina).
- Distribución en espacio extracelular (no intracelular).
- Baja unión a proteínas: la unión a proteínas es variable, pero ninguna se une tanto a
proteínas como para producir problemas de interacciones o faltas de eficacia. Hay
alguna excepción, como la cloxacilina que se une mucho a proteínas.
- No pasa a LCR: la concentración que alcanzan en LCR es muy baja. Sin embargo, en caso
de meningitis alcanzan mayores concentraciones gracias a las meninges inflamadas,
pero esta opción es peligrosa (no puedes asegurar la eficacia).
- Las vidas medias son variables, pero generalmente bajas (alrededor de 30 min y en
adelante). La vida media condiciona la administración:
o Intervalo 4-6 horas: penicilina G (en infusión endovenosa).
o Intervalo 6-12 horas: resto de penicilinas (incluida la penicilina G procaína).
Normalmente todas se dan cada 6 h o como mucho cada 8 h; y solo llega a las
12 h la penicilina G procaína.
o Intervalo 3-4 semanas: solo la penicilina G benzatina, usada para el tratamiento
de la sífilis y la profilaxis de fiebre reumática por faringitis estreptocócica.
208
- Eliminación: renal preferentemente, por filtración y secreción tubular. Gran parte de la

penicilina se elimina en forma activa, pudiendo ser útil el uso de una penicilina para el
tratamiento de una ITU no complicada (además, el agente más frecuente es E. coli que
suele ser sensible).
• Integración cinética-dinámica. Existen 2 tipos de ATB según su cinética de actuación:

➢ Antibióticos tiempo-dependientes (AUC/CMI):
Para actuar necesitan estar en concentraciones por encima de la CMI, y siempre que estén
por encima de la CMI pueden inhibir y producir curación (y si no, no). Estos antibióticos tienen
un comportamiento tiempo-dependiente: el factor influyente es el tiempo que están por encima
de la CMI y no importa si están un poco por encima o mucho por encima de la CMI (hacen lo
mismo en ambas situaciones), lo que importa es que estén por encima (da igual cuánto).
Este comportamiento influye en los intervalos de administración: si pongo un intervalo de

12h y solo 4 de esas 12 h está por encima de la CMI no tendremos el efecto suficiente. A este
grupo pertenecen las penicilinas, cefalosporinas y (a lo mejor) las fluoroquinolonas.
➢ Antibióticos concentración-dependientes o pico-dependientes (Pico/CMI):

Para actuar necesitan encontrarse en concentraciones muy por encima de la CMI,
independientemente del tiempo. Por ello se dan en bolo: alcanzan un pico de concentración muy
alto y luego bajan rápidamente. Este pico produce un efecto brutal de rotura de membranas y
lisis, situación de la que no se recuperan las colonias. En este tipo de antibióticos no importa
tanto su CMI. A este grupo pertenecen los aminoglucósidos (muchas veces se da la dosis
completa del día una sola vez por la mañana).
• Acción y resistencia a los betalactámicos.

España, junto con otros países como Sudáfrica, Italia y Francia, tiene muchos problemas de
resistencias a antibióticos: hasta un 15-20% de cepas resistentes. Muchas de ellas son
intermediorresistentes (como muchos estreptococos): si subo la dosis, puedo vencer la
resistencia. Por ello, cada cierto tiempo, tenemos que aumentar la dosis de betalactámicos y no
lo hacemos para incrementar la concentración si no para aumentar el tiempo que la
concentración está por encima de la CMI (son antibióticos tiempo-dependientes) ya que
disminuir los intervalos es incómodo. Esto permite convertir cepas intermediorresistentes en
sensibles. Las resistencias están relacionadas con los mecanismos de acción de los
betalactámicos:
- Tienen que entrar hasta el espacio periplásmico (llegar al peptidoglicano). Por ello
clamidias y rickettsias (y Gram negativos) son resistentes naturales. Si existen
209
alteraciones en el transporte: falta de porinas (no pueden llegar) o existencia de bombas

de extrusión (lo sacan); también se hacen resistentes.
- Tienen que interaccionar con sitios específicos de unión (PBPs): por ello si se modifican
las PBPs (disminuyendo su actividad), cambia la afinidad de los betalactámicos por los
mismos y actúan peor.
- Son susceptibles a su inactivación: si las bacterias son capaces de producir
betalactamasas, que rompen el anillo ß-lactámico, modificando (eliminando) la
capacidad antibacteriana.
Así, los 3 mecanismos de resistencia son:

- Producción de ß-lactamasas (el más importante): son enzimas producidas por las
bacterias que se transmiten entre ellas por cromosomas (cromosómicas) o plásmidos
(plasmídicas).
- Modificación de las PBPs: ocurre en Neisseria, estafilococos y neumococos y consisten
en: mutaciones, adquisición de DNA exógeno, inducción de PBPs de baja afinidad.
- Alteración del transporte: tienen que llegar al peptidoglicano (espacio periplásmico).
Puede deberse a: falta de porinas (OmpC) o bombas de eliminación activa o de
extrusión: ocurre en Gram-, que tienen el peptidoglicano bajo la cápsula, permitiendo
que el betalactámico sea expulsado.
Las betalactamasas son enzimas catalíticas de naturaleza proteica cuya producción está
controlada por un gen cromosómico o transferido por plásmidos o transposones. El grado de
resistencia que determinan se correlaciona con la concentración, con la afinidad por los
diferentes betalactámicos y con las propiedades hidrolíticas.
La producción de betalactamasas puede ser constitutiva (se producen siempre) o inducible

(solo en presencia de betalactámico). Los tipos de betalactamasas son:
- Penicilinasas.
- Cefalosporinasas.
- Betalactamasas de espectro ampliado.
- Betalactamasas resistentes a los inhibidores.
No se producen resistencias cruzadas permanentes (por ser resistentes a un antibiótico no

lo son a otro), pero algunas betalactamasas pueden afectar a más de un tipo de betalactámicos.
• Reacciones adversas a penicilinas

Las penicilinas son fármacos relativamente seguros y poco tóxicos: en relación con los
millones de tratamientos que se reciben, los problemas que producen son pocos. Sin embargo,
esto no quiere decir que no haya que tener cuidado o que siempre se puedan tomar. Así, son
fármacos poco tóxicos con función renal normal y tienen un índice terapéutico alto. Aun así,
pueden producir:
- Fenómenos irritativos locales.
- Superinfección: puede ocurrir una candidiasis oral o vaginal o una diarrea por
superinfección bacteriana intestinal, tras tratamiento con penicilinas.
- Reacciones de hipersensibilidad: son relativamente frecuentes y pueden ser de
cualquier tipo. Si sumamos todos los tipos de reacciones que pueden producir la
frecuencia es del 1-5%. La mayor parte de las reacciones son banales: manifestaciones
cutáneas, picor, reacciones irritativas… En un pequeño porcentaje (0,1% o 1 de de cada
1.000) se produce una reacción adversa grave (hipersensibilidad inmediata mediadas
210
por IgE), con una mortalidad de 1% sobre las reacciones o de 0,001% sobre el total. Es
un porcentaje bastante pequeño, pero se puede evitar.
La primera medida para evitarlo es preguntar siempre al paciente al que vayamos a prescribir
penicilina: ¿Ha tomado alguna penicilina? En caso de que nunca la haya tomado o tengamos
duda, le damos la penicilina (si no hay otra alternativa) y mantenemos al paciente cerca (en la
salita de espera) durante media hora, ya que una reacción de hipersensibilidad grave en el medio
hospitalario se resuelve con una ampolla de adrenalina.
- Reacciones poco frecuentes: anemia, trombocitopenia, fiebre, insuficiencia renal.
• Aplicaciones de las penicilinas
- Sospecha de infecciones por Gram + y algunas otras: neumonía extrahospitalaria, ITU,
infecciones gastrointestinales, faringoamigdalitis.
- Penicilinas de amplio espectro: primera elección para el tratamiento de infecciones
extrahospitalarias (ya que se pueden tomar por vía oral).
- Penicilina G benzatina: sífilis y profilaxis de fiebre reumática.
- Penicilinas anti-estafilocócicas: si se sospecha de infección por estafilococos (si no no).
- Penicilinas anti-pseudomónicas: si se sospecha de infección por Pseudomonas (si no no).
e) Cefalosporinas
• Introducción histórica
Tras el descubrimiento de la penicilina de Fleming y cómo lo hizo, todos los profesores de
microbiología empiezan a hacer una búsqueda de posibles antibióticos en hongos. El doctor
Giuseppe Brotzu, era un médico italiano que trabajaba en Cerdeña. Era un buen microbiológico,
pero no hablaba ni escribía inglés. Él se preguntó cómo era posible que cuando las aguas fecales
fueran a parar al puerto estuviesen limpias. Barajó la posibilidad de que se debiese a “algo” con
actividad antibacteriana y así halló 3 sustancias activas útiles frente a las bacterias, entre los que
se encuentran las cefalosporinas. Brotzu publicó sus descubrimientos en una revista italiana,
pero nadie lo leyó. Pasados unos años, se encontró su publicación y se le atribuyó el
descubrimiento de las primeras cefalosporinas. Las cefalosporinas han sido los antibióticos más
investigados (cada vez lo son menos).
• Estructura
Las cefalosporinas son estructuralmente similares a las penicilinas.
Es idéntico y en el mismo sitio que el de las penicilinas. Al compartir mecanismo y lugar de
acción, no se usan conjuntamente (“o usas penicilinas o usas cefalosporinas”) ya que compiten
entre ellas.
• Características antibacterianas
Hay casi 200 cefalosporinas, que

comparten las siguientes características:
- Son bactericidas.
- Son antibióticos con acción
tiempo-dependiente (al igual que
las penicilinas) y no tienen un
efecto postantibiótico (PAE)
relevante.
211
- Tienen sinergismo con otros antibióticos o bacteriostáticos que actúen en distinto sitio
(vancomicina y aminoglucósidos) y antagonismo con los que actúan en el mismo sitio
(penicilinas)
- Sus mecanismos de resistencia son: producción betalactamasas (el más importante de
nuevo) y modificación de PBPs (Neisseria, estafilococos, neumococos).
- La incidencia de resistencia y de reacciones hipersensibilidad es más baja que la de las
penicilinas.
- Su espectro antibacteriano es muy variable y se clasifican en generaciones (por
argumentos comerciales más que técnicos) según su espectro, los cambios en los
radicales y el momento temporal. Para facilitarnos la tarea, todos empiezan por “cef-“.
• Generaciones de cefalosporinas
Un dato muy importante es que según se ha avanzado en generaciones (de la primera a la
cuarta) se ha ido variando el espectro: de Gram + (máxima en primera generación) a Gram-
(máxima en cuarta generación). Las generaciones son:
- Primera generación: cefalotina, cefalexina y cefradina.
- Segunda generación: cefaclor, cefoxitina y cefuroxima.
- Tercera generación: cefotaxima, ceftriaxona y cefixima.
- Cuarta generación: cefepima y cefpiroma.
➢ Cefalosporinas de 1ª generación
Se podría considerar una “penicilina mejorada” y de hecho no es mucho mejor que la
amoxicilina. Las principales cefalosporinas de 1ª generación son: cefalotina, cefalexina,
cefadrina y cefradoxilo.
ESPECTRO
Su espectro es muy similar al de las penicilinas de amplio espectro (amoxicilina) cubriendo
algunos Gram +, algunos Gram — y pocos anaerobios. Su espectro se resume en:
- S. pneumoniae sensible a penicilina.
- S. aureus sensible a meticilina.
- S. pyogenes.
- Klebsiella spp.
- P. mirabilis.
- No es activo frente a enterococos.
- Tiene actividad moderada-baja frente a anaerobios.
- No son resistentes a betalactamasas.
212
FARMACOCINÉTICA
- Administración parenteral (IV, IM).
- Administración oral (cefradina, cefalexina).
- Distribución en el espacio extracelular (no intracelular).
- Vidas medias cortas, con administración en:
o Intervalo 4-6 horas: cefalotina, cefapirina, cefradina.
o Intervalo 8-12 horas: cefazolina, cefadroxilo.
- Eliminación renal preferentemente.
- Mala penetración en LCR.
USOS CLÍNICOS MÁS HABITUALES

Tanto en espectro como en farmacocinética son similares a las de las penicilinas. Así, no
suponen mucha ventaja en uso frente a las penicilinas de amplio espectro, usándose también
preferentemente frente a Gram + y situaciones similares:
- Infecciones de piel y tejidos blandos.
- Faringoamigdalitis.
- Neumonía comunitaria.
- Infección urinaria no complicada.
- Profilaxis quirúrgica en procedimientos “limpios”: cefalotina se utiliza en algunas
operaciones para descontaminación abdominal y cirugía abdominal, ya que se elimina
por vía biliar y se acumula en tubo digestivo.
➢ Cefalosporinas de 2ª generación
Las principales cefalosporinas de 2ª generación son: cefuroxima, cefamandol, cefaclor,
cefonicid y cefamicinas (cefoxitina y ceminox).
ESPECTRO
Existe un aumento del espectro y actividad frente a Gram- con cierta pérdida de actividad
frente a Gram +:
- Gram +: estreptococos, estafilococos, enterococos.
- Gram —: Neisseria, Haemophilus y Enterobacterias (E. coli, Proteus, Klebsiella). Para las
Enterobacterias solo cefuroxima.
- Anaerobios: cefamicinas (cefoxitina). Por ello, ante una infección por B. fragilis, donde
no hay muchas opciones, podemos usar cefoxitina.
En general, existe además un ligero incremento en resistencia a betalactamasas.
FARMACOCINÉTICA
Es muy similar a la de 1ª generación, destacándose únicamente las diferencias:
- Administración parenteral (IV, IM).
- Administración oral: destaca una sal de cefuroxima (cefuroxima-axetilo) y cefaclor.
- Vidas medias corta-intermedias (0,2-2,3 h), con administración en:

o Intervalo 4-8 horas: cefamandol, cefoxitina.
o Intervalo 12 horas: resto (cefonicid 24 h).
- No paso a LCR: aunque sí cefuroxima.
213
USOS CLÍNICOS HABITUALES

- Infecciones de ORL.
- Neumonía comunitaria.
- EPOC.
- Infecciones abdominales: cefamicinas (por su actividad contra anaerobios).
- Infecciones ginecológicas y pélvis: cefamicinas (por su actividad contra anaerobios).
- Profilaxis quirúrgica en procedimientos “limpios-contminados”: cefamicinas (por su
actividad contra anaerobios).
➢ Cefalosporinas de 3ª y 4ªgeneración
Estas cefalosporinas tienen un espectro aumentado en Gram — pudiendo llegar a competir
contra un aminoglucósido en su uso frente a este tipo de bacterias. Las principales son:
- Cefalosporinas de 3ª generación: cefotaxima, ceftazidima y ceftriaxona. Estas
cefalosporinas son ampliamente utilizadas porque tienen características diferentes
relevantes.
- Cefalosporinas de 4ª generación: cefepima y cefpiroma. Estas surgieron a principios de
los 90, y son las últimas (se acabó lo de seguir sacando generaciones) ya que no se
aportarían novedades a las actuales. Son el tratamiento estándar para muchas
situaciones.
ESPECTRO
Existe un aumento del espectro y actividad frente a Gram — con cierta pérdida de actividad
frente a Gram +. Por ello si nos encontramos con Gram + sensibles, usaremos amoxicilina y no
estos. Su espectro se resume en:
- Buena actividad frente a cocos y bacilos Gram-.
- Menor actividad frente a estafilococos y no frente a estafilococos resistentes a
meticilina.
- No activos frente a enterococos.
- Aceptable actividad frente a neumococos moderadamente resistentes a penicilina.
- No actividad frente a Pseudomonas, excepto ceftazidima y cefoperazona.
FARMACOCINÉTICA
Es algo más distinta a las anteriores, pero sigue teniendo similitudes, destacándose
únicamente las diferencias:
- Administración parenteral (IV).
- Administración oral: cefibuteno, cefixima, cefpodoxima.
- Vidas medias intermedias (2 h), con administración en:
o Intervalo 6-8 horas: cefotaxima y ceftizoxima.
o Intervalo 12-24 horas: ceftriaxona.
- Excreción biliar: ceftriaxona y cefoperazona.
- Paso a LCR: cefotaxima, ceftizosima y ceftriaxona. De hecho, son los mejores
antibióticos que penetran BHE, por ello si hay que tratar encefalitis/meningitis, la
primera elección es cefotaxima (activo frente a meningococo y G-). Si se hace resistente
a cefotaxima, el tratamiento va a ser difícil.
214
USOS CLÍNICOS HABITUALES

Habitualmente hospitalarios (de hecho, no se acepta usarlos en medio extrahospitalario,
salvo para ITS y meningitis):
- Neumonía e infección urinaria.
- Bacteriemia e infecciones en neutropénicos.
- Meningitis: cefotaxima.
- Gonococia: se usa la ceftriaxona, que es muy activo frente a Gram + y Neisseria
gonorrheae y además se puede dar una dosis vía parenteral cada 24 h (o incluso una
megadosis). Esto lo hace muy útil para asociarlo en un tratamiento en caso de ITS.
- Por esta misma razón también se usa ceftriaxona en osteomielitis y otras infecciones
causadas por Gram + donde busquemos una administración vía parenteral cada 24 h:
ceftriaxona.
- Infecciones por Pseudomonas: ceftazidima tiene de las CMI más bajas contra
Pseudomonas y es un buen antibiótico frente a ellas (si no, penicilinas anti-
pseudomónicas).
• Farmacocinética de las cefalosporinas

Además de lo que ya hemos visto, vamos a destacar algunas características farmacocinéticas:
- Unión a proteínas: muy variable, pero sin riesgo de interacciones (ni en el caso de
ceftriaxona).
- Eliminación: todas preferentemente por vía renal y en parte activas.
- Paso BHE: cefotaxima es la que mejor paso tiene.
• Reacciones adversas a cefalosporinas

Las cefalosporinas tienen baja toxicidad directa, pero pueden producir:
- Hipersensibilidad:
o Inmediata-anafilaxia: rara, mucho menos frecuente que con penicilinas.
o Acelerada: primeras 72 h con angioedema, broncoespasmo, urticaria…
o Retardada: exantema, IgM.
o Un 5% son cruzadas con penicilinas. El problema es que no sabemos cuáles:
algunas reacciones que se tienen ante cefalosporinas también se pueden tener
a penicilina (y viceversa).
- Digestivas: náuseas, disbacteriosis, diarreas, colitis pseudomembranosa,
hepatotoxicidad (poco frecuente y no grave).
- Hematológicas: anemia, eosinofilia, neutropenia, disfunción plaquetaria,
trombocitopenia, alteraciones de la coagulación.
- SNC: cefalea, confusión.
- Renal: disfunción renal.
f) Otros betalactámicos
Existen otros betalactámicos (tienen anillo ß-lactámico) que no son penicilinas ni
cefalosporinas: monobactámicos o monobactams, carbapenems e inhibidores de
betalactamasas.
• Monobactámicos
Los monobactámicos o monobactams son betalactámicos que, a diferencia del resto, en vez
de 2 anillos, solo tienen 1 anillo ß-lactámico (y por eso monobactámicos). Son: aztreonam,
carumonam. Sus características son:
215
- Tienen un espectro estrecho: solo frente a G-.

- Es muy resistente a betalactamasas (lo que les hace muy interesante).
- Producen pocas reacciones adversas (también interesante).
- Se usa como alternativa a aminoglucósidos y cefalosporinas de 3ª generación en
infecciones importantes producidas por Gram — del tipo endocarditis, sepsis o
encefalitis (no para infecciones gastrointestinales o urinarias).
• Carbapenems
Los carbapenems son betalactámicos que cuentan en su estructura con un anillo ß-lactámico
y otros anillos y radicales. Las carbapenemas que se utilizan actualmente derivan de la
tienamicina, aislada en 1979 del Streptomyces cattleya (Streptomyces MA4297). Su núcleo se
diferencia de las penicilinas por la presencia de un doble enlace y la ausencia de un átomo de
azufre (que sí está presente en los radicales). Los carbapenems que utilizamos son: imipenem,
ertapenem, biapenem, faropenem y meropenem.
➢ Imipenem:
Siempre va asociado a cilastatina (imipenem-cilastatatina). El imipenem es un carbapenem
que se une a PBP-2 y produce lisis celular, mientras que la cilastatina es un inhibidor de la
peptidasa que bloquea la degradación renal de imipenem (impidiendo su eliminación).
Es un antibiótico de amplio espectro, que da buena cobertura de las infecciones producidas

por Gram — adquiridos en el hospital (además de Gram +), incluyendo anaerobios. Solo se usa
en el medio hospitalario: es uno de los antibióticos de reserva junto con los aminoglucósidos y
las cefalosporinas de 3ª y 4ª generación. Puede producir reacciones alérgicas cruzadas y, en
algunos casos, convulsiones (imipenem).
➢ Meropenem
Carbapenem de amplio espectro que incluye bacterias Gram + y Gram — y algunas
anaerobios, siendo el espectro muy similar al de imipenem aunque es más activo frente a
Enterobacterias y es muy resistente contra betalactamasas de espectro expandido.
Al igual que imipenem, es una alternativa a aminoglucósidos y cefalosporinas de 3ª o 4ª

generación y solo se usa en medio hospitalario cuando exista un antibiograma dirigido
(antibióticos de reserva). Sus efectos adversos son poco graves (diarrea en un 5%, náuseas y
vómitos en un 3,6%, irritación en el lugar de inyección en un 2,4% y tromboflebitis en un 9%).
Produce pocas reacciones adversas graves.
• Inhibidores de betalactamasas.
Los inhibidores de las betalactamasas son betalactámicos que no son activos de manera
aislada (per se) si no que siempre deben asociarse, y si lo hacen siempre es al mismo antibiótico:
amoxicilina-clavulánico, ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam. El espectro de la
asociación depende de la capacidad de inhibición de las betalactamasas y de la actividad del
antibiótico asociado.
La característica más importante es que devuelven al betalactámico la actividad sobre cepas

productoras de betalactamasas y amplían el espectro a cepas que producen de forma natural
estas enzimas (Proteus, Klebsiella, Bacteroides…). Por ello, solo son útiles cuando queremos
inhibir betalactamasas e inútiles si no queremos hacerlo, por lo que solo se usará la combinación
con los inhibidores de betalactamasas cuando sea necesario (no siempre).
216
Los inhibidores de las betalactamasas son betalactámicos porque cuentan con un anillo ß-
lactámico en su estructura (como no podría ser de otra forma). Actúan como sustratos suicidas:
el inhibidor se ofrece como sustrato para ser el inactivado por las betalactamasas
(inhibiéndolas), dejando que el antibiótico con el que se asocia actúe.
Disponemos de 3 inhibidores de betalactamasas:
- Clavulánico: siempre que se asocia, se asocia a amoxicilina (amoxicilina-clavulánico).
Esta asociación es el antibiótico más usado en el mundo actualmente (conocido como
Augmentine®). Sin embargo, la amoxicilina no se usa siempre en combinación: muchas
veces es suficiente con amoxicilina y se usa en solitario. Además, el clavulánico puede
producir hepatitis aguda tóxica, que, aunque es poco frecuente (pocos de los que lo
usan, que son muchos, tienen problemas), es de las reacciones adversas más frecuentes.
Por ello si no es necesario asociarlo y se puede usar amoxicilina sola, mejor.
- Sulbactam: siempre que se asocia, se asocia a ampicilina (ampicilina-sulbactam). Se usa
bastante menos.
- Tazobactam: siempre que se asocia, se asocia a piperazilina (piperazilina-tazobactam);
y de hecho, actualmente, solo se usa piperazilina en combinación (nunca piperazilina sin
tazobactam).
217
218
T20-21. Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas y otros

(Dr. Jesús Frías)
1. Síntesis proteica
1.- INICIACIÓN
La síntesis proteica es un proceso
fundamental para los organismos vivos. Existen
diferencias en el proceso entre células
eucariotas y procariotas, que pueden ser
utilizadas como dianas terapéuticas. Además, la
estructura de los ribosomas es diferente entre
ambas células. El proceso se puede dividir en 3
fases: iniciación, elongación y terminación.
Básicamente son los mismos procesos en
eucariotas y procariotas, pero los mecanismos
de inicio (aminoácidos) pueden ser distintos.
1) Iniciación. Los factores IF-3 y IF-1 se
unen a la subunidad 30S, promoviendo
la separación de la subunidad 50S.
Permite la unión del mRNA, de GTP y
del complejo IF-2-fMet-tRNA a la
subunidad 30S. Mientras que en
eucariotas el primer aminoácido es
metionina, en bacterias es la
formilmetionina o fMet. FI3 libera a la
subunidad 50S, y se une a 30 s en un
complejo de iniciación, hidrolizando
GTP en GDP. Esto se traduce en un
cambio conformacional en 30S y se
liberan los factores IF-1 e IF-2.
Quedando formado el complejo de
iniciación.
2) Elongación. Entrada del complejo

ternario aminoacil-tRNA-EF-Tu-GTP al sitio A del ribosoma. Cuando el aminoácido es el
correcto para la secuencia de mRNA, se produce la hidrolización del GTP y la liberación del
EF-Tu-GDP. Este será regenerado gracias a la acción de EF-Ts y gastando GTP.
Una vez encontramos un aminoacil-tRNA en el sitio P (la f-Met, que se une directamente a éste)
y otro en el sitio A se produce la transpeptidación gracias a la actividad peptidil transferasa del
componente 23S de la subunidad 50S. El dipéptido queda unido al segundo tRNA en el sitio A, y el
primer tRNA queda en el sitio P.
Finalmente, se produce la translocación. El ribosoma avanza un triplete gracias al factor EF-G,

quedando la cadena peptídica en formación en el sitio P y dejando libre el sitio A para la unión del
siguiente aminoacil-tRNA. El proceso se repite hasta completar el péptido.
219
Farmacología II - 3º Medicina UAM
2.- ELONGACIÓN
3.- TERMINACIÓN
3) Terminación. Ocurre cuando aparece uno de los

codones de terminación (UAA, UGA, UAG).
Entonces, se unen los factores de terminación
(estructura similar a la de los tRNAs), se liberan la
proteína y los RNAs, y se disocian las subunidades
del ribosoma.
1. ATB inhibidores de la síntesis de proteínas

Se clasifican según a la subunidad
ribosomal a la que afecten:
- Subunidad 30S ribosomal:
o Aminoglucósidos
o Tetraciclinas.
- Subunidad 50S ribosomal:
o Macrólidos
o Clindamicina
o Cloranfenicol
o Oxazolidinonas
o Estreptograninas
o Ácido fusídico.
220
a) Aminoglucósidos
Son un grupo amplio de antibióticos de origen natural o semisintético, con características
farmacológicas y farmacocinéticas, espectro de acción y toxicidad muy similares. Son la base del
tratamiento de cualquier infección seria producida por bacterias GRAM - , especialmente en el medio
hospitalario (si la infección requiere tratamiento con aminoglucósidos, suele ser suficientemente grave
como para ingresar).
- Estreptomicina -> diferente a los demás
- Gentamicina, Tobramicina y Amicacina. Son los estándares.
- Menos usados: kanamicina, neomicina, sisomicina, paromicina, netilmicina.
Todos fueron descubiertos hace tiempo; los primeros en los años 40 y los últimos en los 80. Fueron
descubiertos por el profesor Waksman a partir de distintas cepas de actinomicetos, el primero fue la
estreptomicina. Con ella se realizó el primer ensayo clínico moderno. Además, pasó a la historia por
ser el primer tratamiento útil para la tuberculosis.
* El consejo de Frías es manejar en nuestra cabeza la estreptomicina independientemente del resto
de aminoglucósidos. Lo que diferencia a la estreptomicina del resto de aminoglucósidos: es el
mecanismo de acción y el uso (estreptomicina sigue siendo el tratamiento estándar antituberculoso,
con 3–4 fármacos).
• Estructura (Gentamicina).
Es lo que les da nombre a los aminoglucósidos. Son compuestos policatiónicos que contienen dos o
más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un anillo de hexosa (o varios, 3 generalmente).
Son policationes muy polares, por lo que apenas atraviesan barreras celulares.
- No se administran por vía oral.
- No atraviesan la barrera hematoencefálica. Si un enfermo presenta un proceso de
encefalitis/meningitis con una bacteria Gram - involucrada, y se trata con aminoglucósidos,
no se podrán dar por vía oral, ni parenteral -> administración intraventricular directa.
- Pueden darse por vía oral para descontaminar el tracto gastrointestinal (encefalopatía
hepática, cirugías sucias, etc.).
- Además, la distribución es extracelular, fundamentalmente en el líquido extracelular ->
Bajo volumen de distribución.
221
Se unen a la subunidad 30S e inhiben la síntesis proteica por dos mecanismos:

- La estreptomicina impide el comienzo de la lectura (A) al unirse al codón inicial del mRNA,
impidiendo que el ribosoma se desplace sobre mRNA.
- El resto inducen errores de lectura (C), generando una síntesis errónea (incorporan
aminoácidos erróneos), o impiden la translocación del sitio A al sitio P (B).
Son agentes bactericidas, ya que, además, actúan directamente sobre la membrana. Se cree, que
los aminoglucósidos rompen la unión de los ribosomas bacterianos con la membrana, produciendo
una ruptura física e induciendo la salida de material celular, determinando la muerte de la bacteria.
Penetran en el interior celular mediante un transporte dependiente de oxígeno, por lo que los
organismos anaerobios presentan una resistencia natural y en infecciones con acúmulo de pus no
serían eficaces estos ATB.
• Actividad Antibacteriana.
- SENSIBLES
o Bacilos aerobios Gram -: Enterobacterias (preferentemente) Pseudomonas, Proteus y
Serratia.
o Enterococos, Staphilococcus epidermidis.
o Administrando conjuntamente penicilina: Estreptococos y Staphilococcus aureus.
- RESISTENTES
o Anaerobios.
o Bacterias facultativas en condiciones anaerobias.
o Streptococcus pneumoniae y el Streptococcus pyogenes.
>> Hoy en día, su uso debería restringirse a las bacterias aerobias GRAM - del medio hospitalario.
Los aminoglucósidos, se usan en el hospital de forma cíclica y rotativa para evitar una presión de
selección excesiva, de forma que se limita el riesgo de resistencias bacterianas.
• Mecanismos de Resistencia.
- Disminución de la afinidad por el sitio de acción. Tiene poca relevancia clínica.
- Disminución de la penetración del antibiótico. Cada vez más relevante y preocupante. Es un
mecanismo común a todos los aminoglucósidos.
o A nivel de la membrana externa. Clínicamente poco importante.
o A nivel de la membrana interna. Éste es el caso de las bacterias anaerobias. Además,
cuando aparece, es cruzada para toda la familia.
- Inactivación con enzimas microbianas.
o Transmitida por plásmidos.
o Frecuente en enterococos.
o Muy difundidos y variados.
o Las enzimas inactivantes pueden ser: adenilasas, fosforilasas, acetilasas.
222
>> La amicacina es el aminoglucósido contra el que hay menos enzimas inactivantes ->
aminoglucósido de reserva.
• Farmacocinética (similar en todos ellos)

- Vía oral únicamente se absorbe el 1%. Se administra por vía IV (preferentemente) o
intramuscular (Cmáx a los 30-90 minutos).
- Unión a proteínas despreciable.
- Distribución en el espacio extracelular (25% peso corporal).
- No se metabolizan y se eliminación es fundamentalmente por vía renal (FG), lo que obliga a
hacer ajustes en pacientes con mala función renal (según el aclaramiento de creatinina).
- Vida media es corta, entre 2 y 4 horas (si es prolongada, en menos de 6 meses, hasta 11 horas),
y existe una correlación lineal con la creatinina plasmática. La eliminación puede cambiar con
la edad y en los neonatos no se alcanza la eficiencia hasta después de unos meses.
- En caso de toxicidad, tienen una buena eliminación bien con diálisis peritoneal y hemodiálisis.
- La acción antibacteriana es dependiente de concentración, de hecho, son el paradigma de los
antibióticos de acción pico dependiente. Necesitan un pico por encima de la CMI
(concentración mínima inhibitoria) para obtener el efecto de bactericida brutal, aunque luego
haya horas del día por debajo de CMI.
• Reacciones Adversas / Toxicidad.

Son serias, al menos potencialmente, y frecuentes. El problema fundamental es la toxicidad, que
actúa como factor limitante de su uso. Son nefrotóxicos, y al eliminarse por vía renal, es fácil entrar
en un círculo vicioso (la peor función renal hace que se acumule el fármaco, produciendo más toxicidad
a nivel renal que hace que aumenten aún más los niveles en plasma). También son ototóxicos,
afectando a la vía auditiva y a la vía vestibular. Rara vez potencian el efecto anestésico, produciendo
un bloqueo neuromuscular prolongado que hay que vigilar.
➢ Nefrotoxicidad.
Es un proceso casi siempre reversible y sin trascendencia clínica, que afecta al 8-26% de los
pacientes tratados. Aparece en todos los aminoglucósidos.
- Manifestaciones Clínicas (si el tratamiento se prolonga, van avanzando). Indican daño en las
células del riñón.
o Excreción vía renal de enzimas de las células renales (citotoxicidad) y otras plasmáticas
(como Beta2-Microglobulina).
o Disminución de la capacidad de concentración de la orina: poliuria.
o Proteinuria y cilindruria.
o Disminución del filtrado glomerular y aumento de la creatinina plasmática.
o Disminución del K+, Ca2+, P (fosfato).
Si las dosis son las adecuadas y la duración del tratamiento no es muy prolongada: se produce una
nefrotoxicidad inicial irrelevante y recuperable (necrosis de células tubulares que no tiene por qué dar
manifestaciones clínicas.).
Sin embargo, si el tratamiento se prolonga o hay agentes potenciadores de la nefrotoxicidad
(vancomicina, anfotericina B, cisplatino, ciclosporina, furosemida) aparecerá una nefrotoxicidad
prolongada que podrá desarrollar una lesión con elevación de la creatinina y disminución del
aclaramiento renal que pueda ser conocida. Además, se correlacionará con la cantidad total del
fármaco y con el tiempo por encima del nivel crítico.
223
➢ Ototoxicidad
Es muchas veces irreversible y acumulativa; y no es igual para todos los aminoglucósidos
(tobramicina). Se produce una acumulación progresiva de aminoglucósidos en perilinfa y endolinfa
que lleva a una destrucción de células sensoriales cocleares y vestibulares:
- Afectación Auditiva: amikacina (más frecuentemente), la kanamicina o la neomicina.
- Afectación Vestibular: estreptomicina (más frecuentemente) o la gentamicina.
Es clínicamente muy insidiosa:

- Ototoxicidad aparece siempre, porque se va acumulando el antibiótico en la endolinfa.
Produciendo lesión y muerte celular irreversible de células cocleares.
- Afecta primero a las células auditivas que transmiten sonidos de frecuencias altas, aquellas
que utilizamos poco o no son perceptibles por el oído humano.
- Si el tratamiento se prolonga o se aplican muchos tratamientos, la afectación auditiva llegará
a células auditivas que transmiten frecuencias más bajas, que son las que manejan los
humanos -> Sordera. La mayor parte de los sordos del mundo con edad del Dr. Frías o más, lo
son por estreptomicina usada en la posguerra para el tratamiento de tuberculosis.
- Los ancianos son más susceptibles.
➢ Bloqueo Neuromuscular (menos frecuente)

Se debe a una potenciación del efecto anestésico. Hay que vigilar el despertar de pacientes
anestesiados que estén tratados con aminoglucósidos, porque por un efecto bloqueante del calcio,
puede disminuir la recuperación de los pacientes.
>> Como no existen alternativas mejores y el balance beneficio-riesgo es coherente (minimizar riesgo:
uso restringido a cuando hace falta y dosis justas) se siguen usando.
• Interacciones de estos fármacos:

- Sinergismo antibacteriano con beta-lactámicos. Éstos, disminuyen el grosor de la pared
celular, facilitando la penetración de los aminoglucósidos.
- Potenciación del bloqueo neuromuscular de anestésicos o bloqueantes neuromusculares.
- Potenciación de la nefrotoxicidad al ser administrados con: cefalotina (cefalosporina de 1ª
generación), diuréticos de asa, vancomicina, anfotericina B, cisplatino o ciclosporina.
• Indicaciones Clínicas (dependen del fármaco).

- Estreptomicina (más tóxica que los aminoglucósidos modernos): tratamiento de la
tuberculosis y de la tularemia.
- Gentamicina, la amikacina y la tobramicina: tratamiento de infecciones graves por Gram -,
incluyendo: Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella y Serratia, y de sepsis no filiada,
endocarditis enterocócica, neumonía y meningitis.
b) Tetraciclinas (- ciclina)
Se obtienen a partir de varias especies de Streptomyces (clortetraciclina, oxitetraciclina,
tetraciclina) o semisintéticos (tetraciclina, demeclociclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina). Todos
comparten: estructura química, espectro antimicrobiano, mecanismo de acción y toxicidad. Las
diferencias radican en su perfil farmacocinético y toxicidad (poco). Por orden de aparición:
tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, metaciclina, doxiciclina y minociclina.
Surgen de la modificación de radicales clave del núcleo tetracíclico octahidronaftaleno.
224
Inhiben la elongación, impidiendo la unión del aminoacil-
tRNA al sitio aceptor (sitio A del ribosoma) mediante la unión
reversible a la subunidad 30S (adicionalmente parece que
también se unen reversiblemente a la subunidad 50S). Además,
hay evidencias que sugieren que estos ATBs alteran la
membrana citoplasmática de organismos susceptibles,
permitiendo la salida de componentes intracelulares. A altas
concentraciones también inhiben la síntesis de proteínas en las
células de los mamíferos.
• Espectro de Acción (amplio).

- Bacterias
o Gram +: Staphylococcus Aureus, neumococos.
o Gram -: Brucellas, Neisseria Gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Vibrio comma,
Pasterurella pestis y tularensis, Borrelia recurrentis (fiebre recurrente).
- Protozoos: Entamoeba Histolytica.
- Actinomicetos. Actinomices israaeli (actinomicosis).
- Rickettsias.
- Micoplasmas y clamidias. No cubiertos por B-lactámicos, cefalosporinas, ni aminoglucósidos.
Podemos distinguir tres grupos:
1. Vida media corta (6-8 horas): clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina.
2. Vida media intermedia (12-14 horas): demeclociclina y metaciclina.
3. Vida media larga (16-18 horas): doxiciclina y minociclina (más liposolubles y modernas). Son
las más utilizadas, pues se pueden administrar 1 vez/día o 1 vez/ 12 horas (pautas cómodas).
Se utilizan en infecciones sistémicas por vía oral/ sistémica.
- Biodisponibilidad variable: en general buena (vía oral), sobre todo más modernas.
- En algunas de ellas (demeclociclina, metaciclina, doxiciclina) la unión a proteínas es elevada
(más en modernas).
- Vida media: más larga en las modernas.
- Volumen de distribución: excede el volumen extracelular, es decir, penetra en las células.
Pudiendo ser útiles contra bacterias intracelulares -> pauta de administración larga.
- Aclaramiento renal: más bajo que el aclaramiento de Cr, pudiendo existir un aclaramiento
extrarrenal (hepático).
225
• Reacciones Adversas / Toxicidad. Presentan bastante toxicidad:

- Molestias GI, pancreatitis.
- Erupciones cutáneas e hipersensibilidad a la luz. En tetraciclinas antiguas.
- Superinfección por Proteus, Pseudomonas y Candida.
- Alteraciones dentarias, óseas y de las uñas por depósito del antibiótico (todas) mediante una
unión irreversible. No se usan en niños, ni embarazadas.
- Alteraciones renales (síndrome de Fanconi). Sobre todo, en tetraciclinas más antiguas, que
cristalizan a nivel renal.
- Toxicidad vestibular (minociclina).
- Alteraciones hepáticas (degeneración grasa hepática o esteatosis). En el embarazo hay mayor
sensibilización. Puede prolongar la coagulación sanguínea y la quelación (secuestro) del Ca y
vitamina C (conviene separarlas de las comidas, sobre todo ricas en calcio), esta quelación
impide la absorción de la tetraciclina.
• Indicaciones Clínicas.
- Brucelosis: primera elección.
- Borrelosis o enfermedad de Lyme.
- Ricketsiosis.
- Infecciones por clamidias, tracoma o psitacosis.
- Cólera: tratamiento de elección.
- Infecciones de transmisión sexual (ITS), uretritis no gonocócica, granuloma inguinal o
linfogranuloma venéreo. * La tetraciclina cubre bastante bien el gonococo, pero no mejor que
la penicilina.
- De segunda elección para el tratamiento de: legionelosis, mycoplasma y enteritis por
Campylobacter.
*Suelen ser fármacos de segunda elección, dada su elevada toxicidad.
c) Macrólidos ( - micina / - tromicina)
Comparten: estructura química, espectro antimicrobiano, farmacocinética y toxicidad. Constituyen

una alternativa a las penicilinas de amplio espectro (por ejemplo, en alérgicos).
• Historia
A. Gardner y E. Chain describieron la picromicina, que se caracterizaba por su estructura
macrolactónica con uno o más azúcares. La eritromicina, que es el prototipo de esta familia (aunque
se usa poco), fue descubierta por J.M. McGuire a partir de un cultivo de Streptomyces erythreus. Pronto
se dispuso de formas parenterales (succinato, lactobihato, glucoheptonato) y orales (estearato,
estolato). A partir de 1980, aparecieron los nuevos macrólidos (los más utilizados) con mejor absorción
y vida media más larga: roxitromicina, diritromicina, claritromicina y azitromicina (con 15 átomos de
carbono, inaugurando un nuevo subgrupo, los azálidos).
• Estructura Química.
Estructura común es un anillo macrocíclico de lactona con 14-15 átomos de C, lo que varían son los
radicales. Esta estructura común confiere un mecanismo de acción común, pero estos ATBs tienen una
farmacocinética y toxicidad diferente. Los macrólidos que debemos recordar son: eritromicina,
claritromicina y azitromicina.
226
Inhibición de la translocación -> impide la
elongación de la cadena proteica. Actúan en
sitio similar al cloranfenicol y clindamicina
(sitio P de subunidad 50S), por lo que existe
interacción inhibitoria con ellos.
• Espectro de Acción.
La mayor parte se comporta como bacteriostáticos, aunque pueden ser bactericidas (por ejemplo:
para Klebsiella). Espectro muy parecido al de la penicilina G.
- Sensibles: muchos cocos Gram +, algunos bacilos Gram + y anaerobios. También es muy activo
frente a: Mycoplasma Pneumoniae, Legionella pneumophila, Clamydias, Campylobacter, B.
Pertussis y C. diphteriae. Por ello, son útiles en el tratamiento de neumonías atípicas.
*Es el fármaco de elección en infecciones por Gram + en pacientes alérgicos a penicilina.
- Resistentes: los bacilos Gram -.

>> Además, los macrólidos tienen efecto postantibiótico.
• Resistencias Bacterianas.
Son de fácil aparición y transmisibles por plásmidos.
- Disminución de la permeabilidad de la pared celular (enterobacteriaceas).
- Alteraciones en el receptor ribosómico para los macrólidos (inducible).
- Mutación cromosómica en el lugar de unión (Gram +).
- Esterasas que hidrolizan los macrólidos.
- Expulsión con bomba.
➢ Eritromicina
Ha sido un antibiótico de referencia durante 40 años. Puede ser bacteriostático o bactericida, y es
activa frente a Gram + y bacterias intracelulares. Es un ácido lábil (seguro), aunque frecuentemente
aparece intolerancia digestiva y, muy ocasionalmente, hepatitis colestásica. Además, tiene
interacciones frecuentes por inhibición de CYP3A4.
227
➢ Nuevos macrólidos
Surgieron debido a las limitaciones de la eritromicina, a la aparición de nuevas enfermedades por
patógenos como la Legionella y nuevas enfermedades oportunistas.
Tienen mejores características farmacocinéticas: mayor biodisponibilidad oral, una vida media más
larga, menor potencial de interacciones medicamentosas, baja toxicidad y, en algunos casos, mayor
espectro antibacteriano. Estos macrólidos pueden tener 14, 15 o 16 átomos de carbono:
1. De anillo de 14 átomos: roxitromicina, claritromicina, diritromicina y fluritromicina.
2. De anillo de 15 átomos: azitromicina.
3. De anillo de 16 átomos: midecamicina.
Claritromicina
Tiene una mayor estabilidad en ácido y una mayor vida media. Además, es más activa frente a
Gram +, con una concentración inhibitoria mínima (CIM) entre 2-4 veces más baja que la eritromicina
(capacidad inhibitoria más potente que eritromicina, requiriendo dosis más bajas). Tiene una gran
actividad frente a H. pylori.
Azitromicina
Tiene el mismo espectro, pero muy buena absorción, y una vida media plasmática y tisular muy
prolongada (24-96 horas). Lo que significa que se acumula en el interior de las células, de donde tarda
en salir, pudiendo permanecer en el plasma a concentraciones eficaces días después de haber dejado
de tomar la medicación. Se ha demostrado que tiene un efecto clínico positivo administrándose en
pautas cortas. La CIM es 2-4 veces más alta que la de la eritromicina.
• Farmacocinética (todos los macrólidos)

- Buena absorción vía oral, penetran bien barreras.
- Volumen de distribución muy amplio, alcanza el espacio intracelular. La penetración tisular
permite la acumulación en las células del sistema defensivo (fagocitos).
228
• Reacciones Adversas
Poseen una incidencia muy baja. En el caso de la eritromicina, pueden aparecer a nivel digestivo:
intolerancia digestiva, náuseas y vómitos, y ocasionalmente se produce hepatitis con ictericia
colestática (eritromicina estolato).
Además, pueden presentar interacciones por inhibición del CYP3A4. Muy frecuentes en el caso de
la eritromicina, raras en el caso de la claritromicina, y desaparecen con la azitromicina.
• Indicaciones
➢ Primera elección:
- Neumonía adquirida en la comunidad, bronquitis aguda, exacerbación aguda de bronquitis
crónica, sinusitis, faringitis, otitis media e infecciones de la piel y anejos cutáneos. En pacientes
con infecciones de las vías respiratorias bajas, se usan pautas cortas de azitromicina(3 días).
- Tosferina y difteria.
- Muchas mycobacterias no tuberculosas.
- Gastroenteritis por Camyplobacter jejuni.
- Erradicación de H. pylori en una úlcera gastroduodenal. El tratamiento de H. pylori: inhibidor
de la secreción ácida + 2 ATBs (uno es sistemáticamente claritromicina).
➢ Segunda elección:
- Alternativa a penicilinas o beta-lactámicos (amoxiclina), principalmente en pacientes
alérgicos a ellos o con toxicidad frente a ellos.
- Alternativa a tetraciclinas en infecciones por Clamydias.
>>> Macrólidos en la Neumonía

En España hay un problema con las resistencias de Streptococco pneunomiae (principal causante
de neumonías extra e intrahospitalarias), y un % importante de neumonías son producidas por
gérmenes resistentes a beta-lactámicos. Por lo que, una alternativa al uso de amoxicilina (resistencias)
como fármaco de elección en el tratamiento de neumonía, es un macrólido.
Además, un porcentaje importante de neumonías son atípicas, siendo su principal causa es
Legionella o Mycoplasma -> frente a las cuales la penicilina no es activa, pero sí los macrólidos.
Así, el tratamiento empírico de elección de una neumonía que no podemos decir claramente que
es bacteriana típica, suele ser un macrólido, ya que cubre bien las neumonías atípicas y cubre como
2ª elección las neumonías típicas. En España, se utiliza frecuentemente esta estrategia.
d) Lincosamidas: lincomicina y clindamicina
Son fármacos con espectro antibacteriano y mecanismo de acción superponibles al de los

macrólidos y cloranfenicol, aun siendo diferentes en su estructura química. Existe una interferencia
entre estas familias de ATBs, por lo que no se pueden usar conjuntamente.
La clindamicina mejora las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la lincomicina
(mejor absorción oral).
• Mecanismo de Acción (clindamicina)

Impide la unión del aminoacil-tRNA al sitio A (aceptor), impidiendo la elongación de la cadena
proteica, al unirse al rRNA en el sitio P de la subunidad 50S. Es un ATB fundamentalmente
bacteriostático.
229
• Espectro de Acción.
- Cubre algunos Gram +, particularmente
Staphylococcus aureus sensible a meticilina;
se suele emplear en situaciones no críticas.
Ejemplo: osteomielitis por S. Aureus.
- Es muy activo frente a anaerobios, usándose

preferentemente en estas situaciones.
- Buena absorción oral y buena penetración tisular, salvo en LCR.
- Vida media plasmática breve (2,5 h).
- Metabolismo hepático a metabolitos activos.
- Importante ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
• Reacciones Adversas / Toxicidad

Ambos antibióticos, lincomicina y clindamicina, producen reacciones tóxicas importantes. Aunque
son poco frecuentes en la clindamicina los siguientes: reacciones alérgicas de localización cutánea,
elevaciones de enzimas hepáticas, trombocitopenia, neutropenia o agranulocitosis.
- Por vía IV producen irritación local.
- Aparato Digestivo:
o Sintomatología benigna e inespecífica: náuseas, vómitos y diarrea moderada
(incidencia 2-20%).
o Colitis pseudomembranosa: diarrea sanguinolenta, grave y dolorosa. Diagnosticada
de visu o por sigmoidorectoscopia por la presencia de membranas en el intestino. Se
debe a la producción de exotoxinas de Clostridium difficile clindamicina-resistente,
presente en el tubo digestivo.
>> Es una infección muy grave, que no está asociada exclusivamente a la clindamicina (pero se
asocia más frecuentemente a clindamicina). Puede ocurrir con cualquier antibiótico de amplio
espectro, que limpie el tubo digestivo de la flora, facilitando el sobrecrecimiento (que cubra Gram+ y
anaerobios), que limpie el tubo digestivo de la flora; facilitando el sobrecrecimiento de Clostridium
difficile. Es importante vigilar estos episodios, que pueden aparecer hasta 4-6 semanas después de
finalizar el tratamiento, y aparecen en el 0,1-10% de los pacientes tratados con clindamicina. Es más
grave en mujeres de edad avanzada.
Se trata retirando el ATB causante de la colitis y administrando vancomicina oral, que tiene un
efecto bactericida para C. difficile.
230
• Indicaciones.
- Infecciones intraabdominales y/o pélvicas polimicrobianas por anaerobios.
- Osteomielitis o artritis por Staphylococcus aureus sensible a meticilina. Ya que otros ATBs
penetran mal en el hueso o no cubren S. Aureus, clindamicina atraviesa el hueso.
- Alternativa a la penicilina para el tratamiento de C. perfringens.
e) Tianfenicoles: cloranfenicol
Incluyen el cloranfenicol y el tianfenicol, que son iguales en casi todo y se usan indistintamente (uso
limitado).
• Historia
El cloranfenicol se obtuvo de una búsqueda de muestras obtenidas de la tierra realizada por dos
grupos de investigadores el de Ehrlich y Burkholder, y el de Gottlieb. Concretamente, proviene de un
actinomiceto: Streptomyces venezuelae (Venezuela e Illinois). Era el antibiótico ideal y podía ser
obtenido industrialmente en el laboratorio, pero ante su alto uso debido a la aparición de resistencias
a penicilina, se generaron rápidamente resistencias al cloranfenicol. Además, se produjo la alarma al
describirse casos de anemia aplásica y aparecer otros efectos adversos sanguíneos graves.
Actualmente tiene un uso muy concreto.
• Mecanismo de Acción
Consiste también en una inhibición de la síntesis proteica
impidiendo la elongación de la cadena de aminoácidos,
mediante la inhibición de la enzima peptidil transferasa.
Puede haber interferencias con macrólidos y clindamicina.
• Espectro de Acción
Muy amplio. Cubre bien:
- Gram – (H. Influenzae, Neisserias, Salmonella,
Brucella) y algunos anaerobios (Clostridium y
Bacteroides fragilis).
- También son sensibles algunos Gram +, como los estreptococos.
• Resistencias: por acetilación del antibiótico. El mecanismo de resistencia es muy rápido.
Buena absorción vía oral; se distribuye por todo el organismo, penetrando en el SNC, donde alcanza
una concentración del 60-90% de la concentración plasmática. Se elimina por metabolismo hepático
en forma inactiva y se excreta por vía renal. Vida media: corta (2-3 horas) -> requiere una
administración cada 6-8 horas.
• Reacciones Adversas / Toxicidad. Importante toxicidad.
- Toxicidad Hematológica. Es la más característica.
o Pancitopenia dosis-dependiente y reversible. Disminución de los linajes celulares
sanguíneos (sobre todo de la serie roja), de forma transitoria y reversible tras la
administración del tratamiento.
o Anemia aplásica no dependiente de dosis e idiosincrática. En <1/10.000 expuestos al
ATB, sin embargo, esta pancitopenia se transforma en un cuadro mortal. Se
desconocen el mecanismo y los factores de riesgo. Puede aparecer días o semanas
231
después del tratamiento. Es imposible preverla. Por ello, para utilizar este ATB hay que
asegurarse de que el balance beneficio-riesgo sea favorable.
- Síndrome gris del recién nacido. Se produce en recién nacidos por inmadurez para metabolizar
el cloranfenicol con enzimas hepáticas y transformarlo a la forma inactiva para su eliminación.
Cursa con hipotonía y fiebre, y es un cuadro bastante grave, pero no irreversible. Hay que tener
en cuenta que uno de los pacientes en los que se utiliza son los recién nacidos con meningitis
potencialmente mortal.
- Potente inhibidor del CYP-450 (interacciones). Disminuyendo el metabolismo de

antidiabéticos orales y anticoagulantes orales (que emplean esta vía de eliminación).
• Indicaciones. Pocas, solo se usa cuando el balance beneficio-riesgo es positivo.

- Salmonelosis por S. Tiphy. Se usa el cloranfenicol, por carencia de alternativas y necesidad de
un ATB eficaz para esta enfermedad, que, a pesar de ser poco grave, el deterioro a veces es
muy rápido y progresivo.
- Meningitis por H. Influenzae. Porque penetra bien la BHE y es bactericida para este
microorganismo. Empleado sobre todo en niños.
- Infecciones por B. fragilis.
f) Oxazolidinonas. Linezolid
Son una nueva clase de antimicrobianos, con un mecanismo de acción distinto, que se han
introducido frente a la aparición de bacterias Gram + multirresistentes a los antimicrobianos
(concretamente a la vancomicina) de los que disponemos, fundamentalmente Straphylococcus aureus
y Enterococcus faecium.
Inhibición específica de la iniciación de
la síntesis proteica, interfiriendo de forma
selectiva con el proceso de translación.
Esto implica una interacción con la
subunidad 50S, y secundariamente, una
interacción con la subunidad 30S.
Impide el inicio de la lectura del mRNA,

al unirse a la subunidad 50S, compitiendo
con el codón de iniciación de formil-metiotina, e impide que se acople de nuevo la fracción 30S para
iniciar la lectura. (El sitio de acción de las oxazolidinonas es el gen 23R de la fracción 50S).
• Resistencias
El único mecanismo descrito es la modificación en la diana de acción: mutación en el gen 23SrRNA
en la que cambia un aminoácido del centro peptidil-transferasa, lo que conlleva a una reducción de la
afinidad del linezolid a la subunidad 50S. No hay resistencia cruzada con otros ATBs inhibidores de la
síntesis proteica que inhiben la elongación: cloranfenicol, tetraciclinas, lincosaminas,
estreptograminas, ni macrólidos.El prototipo de esta familia es el Linezolid, el primero de una nueva
familia de antibióticos.
232
• Espectro Antibacteriano
Actúa de preferentemente sobre bacterias Gram
positivas, incluyendo prácticamente todas las cepas
de estafilococos (también las MRSA), enterococos
(incluyendo las cepas resistentes a vancomicina) y
neumococos (incluyendo las resistentes a
penicilina). Y frente a anaerobios Gram +. También
es activo frente a Corynebacterium, Bacillus, Lysteria
monocitogenes, Moraxella catarrhalis, Clamydia
pneumoniae y Mycoplasma.
*La sensibilidad es muy parecida a la quinupristina-
dalfopristina.
- Administración vía oral o IV; la biodisponibilidad es de casi 100%.
- Vida media: 5,5 horas.
- Volumen de distribución: 50L, y buena penetración en tejidos bien irrigados: LCR
(concentración del 30% de la plasmática); pulmón, y hueso (60%).
- Metabolización (vía lactonas), eliminación renal (30% inalterado) y fecal (25%)
Aunque generalmente sea bien tolerada en tratamientos a corto plazo (10-14 días; máximo 28 días),
puede presentar reacciones adversas (no muy importantes):
- Alteraciones digestivas con elevación de las enzimas hepáticas.
- En el 3% de los tratamientos prolongados, aparece una mielosupresión: anemia, leucopenia,
pancitopenia y trombocitopenia.
- Neuropatía periférica y óptica.
• Interacciones farmacológicas (muy típicas), concretamente por su efecto supresor de la MAO.

Se descubrió como un antidepresivo (IMAO), tiene una actividad inhibitoria de la MAO no
selectiva y capacidad antibacteriana.
>> Posible interacción (serotoninérgica, adrenérgica) con antidepresivos (incidencia del 3%), por la
inhibición de la MAO -> uso combinado de ISRS con linezolid puede generar un cuadro serotoninérgico
de magnificación de los efectos con agitación. No hay interacciones a nivel de CYP450.
• Indicaciones clínicas
En cuadros serios; reservar su uso para el tratamiento de cepas multirresistentes, pero como
alternativa a la vancomicina.
- Infecciones por VRE (Enterococcus faecium).
- Neumonía nosocomial por Staphylococcus aureus, y neumonía adquirida en la comunidad
por S. pneumoniae.
- Infecciones de piel y tejidos blandos por S. aureus.
g) Estreptograminas
Conocidas desde hace 30 años, pero tradicionalmente nunca han estado disponibles en
monoterapia, se utilizaban solo para gotas para los oídos, gotas ópticas… Esto se debe a que son poco
hidrosolubles, tienen mala absorción oral y penetración.
233
Interés por uso frente a MRSA. Las estreptograminas se usan asociando 2 componentes:
estreptogramina o componente a (dalfopristina) y estreptogramina o componente b (quinupristina),
que actúan sinérgicamente. Synercid (el único disponible para uso sistémico) o quinupristina-
dalfopristina: combinación hidrosoluble de las estreptogramina A y B en concentraciones 30:70.
Se basa en la sinergia entre ambos compuestos a nivel del ribosoma bacteriano.
- La quinupristina se une a la subunidad 50S del ribosoma, impidiendo la elongación de la cadena
peptídica.
- La dalfopristina se une a la porción 23S, aumentando la afinidad de la quinupristina por la 50S.
Y se une al peptidil tRNA, bloqueando la unión de nuevos aminoácidos.
>> La combinación es bactericida.
• Espectro Antibacteriano.
- Activo frente a la mayoría de los
gérmenes Gram +: MRSA, Streptococcus
pneumoniae penicilin-resistente y
algunos VRE, como Enterococcus
faecium.
- Activo frente a algunos Gram -: H.
influenzae, Neisseria spp. y Moraxella
catarrhalis.
- Frente a algunos anaerobios:
Clostridium, Peptostreptococcus y
Actinomyces.
>> No cubre: enterobacterias, Enterococcus
faecalis, Pseudomonas y Acinetobacter spp.
• Resistencias
El mecanismo más frecuente es la metilación de la subunidad 50S: fenotipo MLSB. Puede ser
transferible/adquirido, inducible o de expresión constitutiva (para la quinupristina). Y E. faecalis es
naturalmente resistente por presentar bombas de flujo.
Existen otros mecanismos: inactivación de uno de los compuestos, A o B. Si la resistencia solo
afectase a uno de los compuestos -> Asociación actuaría como un bacteriostático.
Ambos compuestos tienen una vida media muy corta (< 1 hora). No alcanza niveles terapéuticos en
LCR, aunque tiene buena penetración tisular, y se concentra bien en hígado y riñones. Metabolismo
hepático y excreción fecal.
• Interacciones farmacológicas por inhibición de CYP3A4 con: terfenadina, indinavir,

midazolam, calcio-antagonistas, cisaprida y ciclosporina.
• Reacciones Adversas (no graves)

Irritación venosa (especialmente en venas periféricas); alteraciones GI (náuseas, vómitos, diarrea);
mialgias y artralgias en el 2% de los pacientes, rash, y aumento de la bilirrubina total y no conjugada.
234
• Indicaciones
Tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a vancomicina; en infecciones de la piel y los
tejidos blandos por S. pyogenes o S. aureus resistentes a meticilina; y es eficaz en el tratamiento de la
neumonía nosocomial por S. aureus.
h) Ácido fusídico
Es un antibiótico de estructura esteroidea, relacionado con las cefalosporinas. El mecanismo de
acción, sin embargo, es diferente. Inhibe la translocación en la síntesis de proteínas bacterianas
(bacteriostático).
• Espectro de acción. Sobre todo, bacterias Gram +, particularmente los estafilococos
resistentes.
• Indicación: tratamiento de infecciones cutáneas.
2. Otros antibióticos
a) Glicopéptidos
Incluyen la vancomicina (estándar) y la teicoplanina (más moderno). Con estructura muy similar,
es la de un glicopéptido.
• Historia
La vancomicina fue aislada a partir de muestras de suelo halladas en India e Indonesia
(Streptomyces orientalis). Pasó a ser de segunda línea cuando se descubrió la meticilina, pero ha vuelto
a ser de elección para el Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
Consiste en una inhibición de la síntesis de la pared celular (evita formación de red tridimensinal).
Inhiben la polimerización de las cadenas de peptidoglucano de la pared celular e impiden la formación
de enlaces cruzados (transpeptidación), mediante la unión a los precursores de la pared celular
(cadena de mureína). Concretamente, se unen al terminal del pentapéptido: D-Ala-D-Ala de la mureína
y bloquean la incorporación de péptidos (cadenas de peptidoglucano) a la pared celular -> no
aparecerá el puente de 5 aminoácidos que confiere estructura y fortaleza a la pared celular.
Actúan en distinta fase,

pero en el mismo sitio que
las penicilinas y
cefalosporinas (pared
celular), ATBs que se unen a
PBPs e impiden la
polimerización final de la
pared celular.
• Espectro Antibacteriano
Muy activo frente a cocos y bacilos Gram +, y es rápidamente bactericida sobre bacterias en
crecimiento (porque inhibe la síntesis de la pared bacteriana).
En general, no es activo contra Gram -, ni, aunque sí hay alguna excepción, anaerobios. Casi no hay
diferencias entre vancomicina y teicoplanina.
235
• Resistencias
En bacterias con una mutación del terminal del
pentapéptido D-Ala-D-Ala en D-Ala-D-Lac; esto
origina una pérdida de un puente de hidrógeno y
una mucha menor afinidad de la vancomicina por
péptido. Los ATBs glucopeptídicos están exentos de
resistencia cruzada con otros antibióticos y de los
casos de resistencia múltiple a la antibioterapia.
Por otra parte, la incidencia de las resistencias
específicas a ATBs glucopeptídicos está
aumentando, aunque sigue siendo bajas, se trata
de un problema mundial. Existen, MRSA o SARM
(Staphylococcus aureus resistentes a meticilina)
resistentes a vancomicina y ERV (Enterococcus
resistentes a vancomicina).
• Farmacocinética de la vancomicina
- Tiene una absorción oral muy mala, pero muy buena distribución, llega incluso al LCR en
presencia de meninges inflamadas. Cuando se usa por vía oral, es como tratamiento de
Clostridium difficile (no se absorberse, actúa en el tubodigestivo)
- No tiene interacciones con el sistema CYP450.
• Reacciones Adversas (muy típicos)

- Hipersensibilidad con prurito y exantema (síndrome del cuello rojo). Aparece en casi todos los
pacientes y se debe a la liberación masiva e inmediata de histamina por los mastocitos tras
una administración intravenosa rápida, no es una hipersensibilidad alérgica ni anafiláctica. Se
caracteriza por un gran prurito y coloración exantemática del tercio superior del cuerpo. Puede
minimizarse disminuyendo la velocidad de infusión o administrando antihistamínicos, o incluso
AINEs.
- Ototoxicidad y nefrotoxicidad, ambas dosis-dependientes.
o Los glucopéptidos potencian la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos y algunos
diuréticos.
o Con un buen control de dosis y situaciones clínicas son un problema menor.
• Indicaciones Clínicas
La vancomicina se emplea en situaciones de gravedad con un diagnóstico dirigido. Es esencial la
aplicación de políticas de restricción del uso de vancomicina para evitar la aparición de resistencias.
- Estafilococias severas en sujetos alérgicos a las penicilinas, o resistentes a las
oxozalindinpenicilinas. *ATB de elección para MRSA.
- Endocarditis por Streptococcus viridans en alérgicos a penicilinas.
- Por vía oral, en la colitis pseudomembranosa iatrogénica por Clostridium difficile, producida
por clindamicina y otros ATBs de amplio espectro.
➢ Teicoplanina
Es un antibiótico glicopeptídico que comparte mecanismo de acción y espectro con la vancomicina.
Presenta ventajas teóricas por su mayor liposolubilidad y penetración en los tejidos, y parece tener
menor toxicidad. Sin embargo, se tiene menos experiencia que con ésta, y en la práctica son
intercambiables.
236
b) Daptomicina
Es un lipopéptido cíclico natural activo exclusivamente frente a bacterias Gram +. No está
relacionado ni química, ni farmacológicamente con otros ATBs, por lo que puede es la cabeza de serie
de una nueva clase de ATBs, los lipopéptidos macrocíclicos.
Es bactericida, porque se une a la membrana citoplasmática bacteriana a través de un proceso
que es dependiente de la concentración de Ca2+. Como consecuencia, se produce la despolarización
de la membrana bacteriana, lo que da lugar a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, DNA y
RNA que provoca la muerte de la bacteria (también por rotura de la membrana plasmática).
• Espectro Antimicrobiano
Es activa frente a numerosas bacterias Gram +:
- Streptococcus pyogenes, Streptococci viridans, Streptococcus pneumoniae, estafilococos,
enterococos…
- Activo frente a MRSA y algunos enterococos vancomicin-resistentes (VRE). Es similar a
Synergid.
>> Limitaciones:
- No es activo frente a Gram -, al no penetrar la membrana exterior.
- Baja actividad en pulmón (unión a surfactante); no se usa en neumonía.
- Administración IV
- Vida media de aprox: 8 horas.
- Buena penetración tisular.
- Alta unión a proteínas: 90%.
- Eliminación renal. Debe ajustarse la dosis en la insuficiencia renal (ClCr <30 mL/min).
• Efectos Adversos (poco frecuentes):

- Dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, infecciones fúngicas, erupción cutánea, reacciones
en el lugar de la perfusión, aumento de creatina fosfoquinasa (CPK) y niveles anormales de
enzimas hepáticos.
- También hipersensibilidad, anafilaxia, rabdomiolisis y neuropatía periféricos.
• Indicaciones clínicas
- Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. Similar a Linezolid y Synergid.
- Endocarditis infecciosa derecha por S. aureus.
- Bacteriemia por S. aureus.
c) Espectinomicina
Es un derivado aminociclitol, que es muy similar a los aminoglucósidos en su mecanismo de acción.
Se une, por tanto, a la subunidad 30S ribosomal e inhibe la translocación; pero no comparte su
toxicidad (no nefrotóxico, ni ototóxico). Aunque tiene un espectro de acción amplio, se utiliza solo
para infecciones por Neisseria gonorrhoeae. Indicación: gonorrea anogenital no complicada, cuando
el germen es resistente a beta-lactámicos.
237
d) Fosfomicina
• Mecanismo de acción. Distinto a los anteriores; no actúa a nivel de la síntesis de proteínas. Se
comporta como un falso sustrato, impidiendo la formación del N-acetilmurámico o NAM
(unidad básica de la pared bacteriana); actuando en la misma vía que los beta-lactámicos y la
vancomicina.
• Espectro de Acción. Bastante amplio, sin embargo, se desarrollan resistencias fácil y
rápidamente, en un solo escalón o paso.
• Farmacocinética. Eliminación por vía renal como fármaco activo rápidamente, de manera que
alcanza concentraciones eficaces prácticamente solo en orina.
• Indicación, por tanto, en infecciones urinarias.
• Toxicidad escasa, y muy raramente alergénico.
e) Antibióticos polipeptídicos
Son un grupo de agentes polipeptídicos básicos de origen natural aislados en el Bacillus polimixa.
Los que usamos son:
- Polimixinas: polimixina B, polimixina E o colistina (forma oral), la sal sódica se llama
colistimetato.
- Bacitracina.
- Gramicidina, Tirotricina, Capreomicina.
• Mecanismo de Acción: son bactericidas y actúan como detergentes catiónicos (sobre la pared
bacteriana).
• Resistencias: por impedimentos en la fijación del antibiótico a los sitios de unión en
membranas.
• Espectro Antibacteriano: solo Gram - , especialmente Pseudomonas, por lo que usa para el
tratamiento de la fibrosis quística (aerosol). También Salmonella, Shigella, Haemophilus,
Vibrio. Esta es la razón por la que se han vuelto a usar, tras haberse abandonado: por su buena
actividad frente a Pseudomonas, que ha aumentado sus resistencias a cefalosporinas de 3ª y
4ª generación, y a aminoglucósidos.
• Farmacocinética. Administración: se administran por vía tópica, parenteral o local. También
se usa como aerosol para el tratamiento de la fibrosis quística. No pasan BHE. Vida media para
la colistina es de 2-4 h y para la polimixina B de 6-7 h.
- Reacciones Adversas: nefrotoxicidad (1-2%) y neurotoxicidad (vértigo, mareo, ataxia,
somnolencia, parestesia).
➢ Colistimetato de sodio o Colistina: es bactericida frente a Gram -, incluyendo Pseudomonas

aeruginosa. Indicaciones: multirresistencias (Pseudomonas, Acinetobacter) y fibrosis Quística.
Tratamiento vía inhalatoria. Se trata de ATB con alta toxicidad: neurotoxicidad (mareos,
parestesias, psicosis), nefrotoxicidad y erupciones cutáneas.
➢ Bacitracina: inhibe la síntesis de peptidoglicano (bactericida). Es activo frente a bacterias Gram

+ (estafilococos, estreptococos y Clostridium difficile). Puede producir nefrotoxicidad (necrosis
glomerular y tubular). Se administra vía parenteral, aunque se puede dar en administración
tópica para infecciones dérmicas y oculares, y en administración oral como alternativa a la
vancomicina en la colitis pseudomembranosa por C. difficile.
238
i) Glicilciclinas: Tigeciclina
Son una familia derivada de las tetraciclinas. En su estructura llevan un resto de glicina sustituido;
que le permite hacerse fuerte a frente determinados mecanismos de las bacterias que inactivan las
tetraciclinas.
Tigeciclina es un derivado de la Minociclina. Tiene idénticas características al grupo:
- Farmacocinética
o Eliminación hepática (60%; con un 20% inactiva) y renal (15%).
o Administración: vía IV en perfusión lenta (30-60 minutos).
- Espectro Antibacteriano. Activa frente a cepas que se han hecho resistentes.
- Indicaciones. Infecciones de piel y tejidos blandos, e infección intraabdominal complicada.
239
240
T22. Sulfamidas y quinolonas.

(Dr. Jesús Frías)
1. Sulfamidas.
a) Introducción histórica.
En 1935, mientras Fleming trabajaba en la búsqueda de la lisozima, en Alemania, Domagk
investigaba la hipótesis de que algunos colorantes pudieran ser captados selectivamente por los
patógenos y que tuviesen efecto antibacteriano. Previamente, los histólogos habían comprobado
cómo había determinados colorantes que se acumulaban específicamente en los organelos de las
bacterias. Domagk, con familia de histólogos, era un patólogo alemán que sabiendo esto, hizo
experimentos con algunos colorantes con capacidad antibacteriana en ratones y tuvo cierto éxito.
Uno de estos colorantes era el Prontosil rubrum (de color rojo), una sustancia con una estructura
similar a la sulfanilamida. Lo usó en ratones, y observó que era activo contra infecciones
estreptocócicas. Además, pudo detectar un metabolito activo en orina, que era la sulfanilamida
(metabolizada por el hígado) que era ya incolora. Así se demuestra la posibilidad de usar Prontosil
rubrum como agente antiinfeccioso (aunque el producto demostró ser activo no fue por las razones
que se pensaban originalmente).
Así, Domagk abre las puertas a la quimioterapia y descubre el primero de los antibióticos
quimioterápicos (no proceden de hongos si no de productos químicos) que sería el origen de las
sulfamidas:
- 1932: Domagk descubre los efectos del Prontosil Rubrum, un colorante azoico, por lo que
recibe el Premio Nobel de Medicina.
- 1933: se administra Prontosil a una niña de 10 meses que sobrevivió.
- 1935: se usa una sulfamida por primera vez en EE.UU. sin éxito.
- Finales de los 30: se sintetizan nuevos derivados de la sulfanilamida, lo que aumenta la
eficacia y disminuyen los efectos adversos.
- 1968: se combinan sulfamidas y trimetoprim y se comercializa como cotrimoxazol, una
asociación a dosis fijas de sulfametoxazol y trimetoprim; que fue el antibiótico más usado hasta
la llegada de la amoxicilina-clavulánico.
- Actualidad: las sulfamidas siguen a nuestra disposición, pero se usan poco. Sin embargo,
algunas de ellas siguen siendo estándares de tratamiento en algunas patologías. Además, el
cotrimoxazol es ampliamente usado en la actualidad.
b) Mecanismo de acción.
Las sulfamidas (y el trimetoprim) son antifólicos: actúan inhibiendo la síntesis de ácido fólico por
las bacterias (sustancia que necesitan para vivir), siendo bacteriostáticos.
• Ácido fólico.
El ácido fólico está formado por tres porciones:
1) Pteridina
2) Ácido p-aminobenzoico (PABA)
3) Ácido glutámico.
241
En la estructura molecular residen las propiedades antibacterianas de las sulfamidas y del

trimetoprim:
- Sulfamidas: comparten estructura molecular con el PABA y actúan como falsos sustratos,
inhibiendo la síntesis de ácido fólico.
- Trimetoprim: comparte estructura molecular con la porción pteridina y actúa como un
inhibidor de la dihidrofolato (DHF) reductasa, inhibiendo la síntesis de ácido fólico.
• Síntesis de ácido fólico en las bacterias.

Para la síntesis de ácido fólico se necesita:
1) Primero la unión de PABA y pteridina en
ácido dihidropteroico. En este paso
actúan las sulfamidas (como
bacteriostáticos) impidiendo esta unión y
la síntesis de ácido dihidropteroico al
funcionar como un falso sustrato del
PABA.
2) Posteriormente la transformación de
dihidrofolato (DHF) en tetrahidrofolato
(THF) mediante la dihidrofolato
reductasa. En este paso actúa el
trimetroprim (como bacteriostático)
inhibiendo este enzima y la síntesis de
THF.
Así, ambos antibióticos son bacteriostáticos

aislados, pero si los combinamos (cotrimoxazol) los convertimos en bactericidas: conservan sus
características farmacocinéticas y toxicidad, pero se potencian al actuar en la misma vía, pero en pasos
secuenciales (no en el mismo sitio donde podrían competir), consiguiendo una importante disminución
de la CMI.
242
c) Estructura de las sulfamidas.

Todas las sulfamidas tienen una estructura muy similar y su actividad se define por el parecido de
la estructura a la del PABA. Todas las sulfamidas comienzan por “sulf-“. La primera en sintetizarse fue
la sulfanilamida y a partir de ella llegaron otras, siendo las más importantes sulfametoxazol y
sulfadiazina. La modificación del grupo de azufre (SO2) confiere a las diferentes sulfamidas
características antimicrobianas y farmacocinéticas (sobre todos) diferentes.
d) Espectro antibacteriano y resistencias.

El espectro antibacteriano de las sulfamidas es muy cambiante con el paso del tiempo. Sin
embargo, se pueden considerar antibióticos de amplio espectro con actividad sobre (aunque algunas
se hayan perdido):
- Bacterias Gram +.
- Bacterias Gram -.
- Chlamydia, Plasmodium, Toxoplasma, Paracoccidioides…
El problema de las sulfamidas es la generación de las resistencias, que se generan relativamente

rápido por distintos mecanismos:
- Mutación (alteración) del enzima.
- Transferencia de plásmidos (disminución de la penetración).
- Sobreproducción de PABA: es capaz de vencer el antagonismo.
Además, la resistencia es cruzada para todas las sulfamidas: una bacteria que se hace
resistente a una sulfamida, se hace resistente a todas.
e) Clasificación clásica
Clásicamente, las sulfamidas se han clasificado según su velocidad de eliminación:
- Sulfamidas de eliminación rápida (vida media 4-7 h): sulfisoxazol, sulfametazina,
sulfametiazol.
- Sulfamidas de eliminación media (vida media 11-24 h): sulfametoxazol, sulfadiazina. Estas dos
son las más importantes: sulfadiazina por su uso actual y sulfametoxazol porque es la
sulfamida con la que se asocia el trimetoprim en el cotrimoxazol.
- Sulfamidas de eliminación lenta (vida media 24-60 h): sulfametoxipiridazina.
- Sulfamidas de eliminación muy lenta (vida media > 60 h): sulfadoxina, sulfaleno. Estas dos se
utilizaban en tiempos pasados para tratar los cuadros epidémicos de meningitis en los colegios
y evitar el brote y futuros casos. Actualmente tenemos mejores opciones y usamos rifampicina
(aunque en el caso de no poder usarla podríamos seguir usándolas).
- Sulfamidas poco absorbibles: sulfasalazina. Esta sulfamida se usa muy frecuentemente en el
tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal (como la colitis ulcerosa). La etiopatogenia
de la enfermedad inflamatoria intestinal no es bien conocida, aunque se plantea la posibilidad
de que sea de origen infeccioso; y actualmente se trata con sulfasalacina y ácido-5-
aminosalicílico.
- Sulfamidas de uso tópico: sulfadiacina argéntica. Es una sal de plata de sulfadiacina muy útil
para el tratamiento de grandes quemados): podemos cubrir las quemaduras con esta
sustancia, evitando la infección y la pérdida de líquidos.
f) Farmacocinética
Las farmacocinéticas son distintas entre las distintas sulfamidas, siendo el parámetro principal a
fijarnos las vidas medias (ya comentadas).
243
Algunas características comunes son:

- Unión a proteínas: alta en general, lo suficiente para ser desplazadas y producir interacciones.
- Absorción: buena.
- Volumen de distribución: alto, por lo que algunas pueden usarse en infecciones intracelulares.
- Eliminación: fundamentalmente renal por filtración.
g) Reacciones adversas
Muchas sulfamidas se han dejado de usar porque se han visto superadas en eficacia (por las
resistencias rápidas y cruzadas) y por su amplio abanico de reacciones adversas (que no son más
graves o frecuentes que con otros antibióticos, pero algunas si son llamativas y de importancia):
- Náuseas, vómitos, cefalea…
- Cianosis por metahemoglobinemia.
- Reacciones de hipersensibilidad: pueden producir erupciones, fiebre y reacciones
anafilácticas, que a veces pueden ser graves, afectando a casi toda la piel (síndrome de
Stevens-Johnson) o dando lugar a una necrólisis epidérmica (síndrome de Lyell). Las reacciones
de hipersensibilidad varían en cuanto a su gravedad, y las más graves no son específicas de las
sulfamidas, ya que aparecen con más fármacos (antiepilépticos), pero están muy descritas con
las sulfamidas. Se sabe que existe cierto condicionamiento genético y racial para que se
produzcan.
- Cristaluria: por eliminación renal.
- Depresión medular y anemia hemolítica.
>> Contraindicadas en los últimos meses del embarazo: por su efecto antifólico.
h) Indicaciones de uso
Antiguamente (años 60-70), el antibiótico más usado era el cotrimoxazol y cualquier infección
digestiva o urinaria se trataba con cotrimoxazol como primera elección. Sin embargo, a los pocos años
casi el 80% de las cepas de E. coli se hicieron resistentes (agente común en ambas infecciones). Si bien
es cierto que esta situación se ha revertido gracias al uso responsable durante 30 años de las
sulfamidas y pueden usarse de nuevo en infecciones urinarias.
244
Las sulfamidas se usan menos actualmente, aunque se pueden usar y se siguen usando:
- Nocardiosis.
- Infecciones urinarias.
- Infecciones por protozoos: Plasmodium y Pneumocistis carinii. La infección por Pneumocistis
es típica de inmunodeprimidos (SIDA) y la primera elección en su tratamiento es el
cotrimoxazol.
- Colitis ulcerosa: sulfasalazina (poco absorbible).
- Quemaduras: sulfadiacina argéntica (tópica).
i) Trimetoprim y cotrimoxazol.
• Trimetoprim
Es un antifólico que inhibe la dihidrofolato reductasa de bacterias y protozoos con una sensibilidad
50-100.000 veces superior a la humana. Su estructura molecular es muy similar a la porción pteridina
del ácido fólico y esto es lo que le da su actividad antifólica, actuando en un punto posterior en la vía
a de las sulfamidas.
El trimetoprim existe aislado, pero se usa fundamentalmente en combinación con sulfametoxazol

(cotrimoxazol). Esta combinación potencia la acción de las sulfamidas: disminuye 10 veces su CMI,
pasando a ser bactericidas, y amplía el espectro.
• Cotrimoxazol
Es la asociación a dosis fijas en proporción 5:1 de sulfametoxazol y trimetoprim. De hecho, el que
se comercializa actualmente es sulfametoxazol-trimetoprim 400mg/80 mg. Las indicaciones de uso
son muy amplias. Se usa frecuentemente en infecciones agudas y crónicas de tracto urinario,
infecciones respiratorias (bronquitis y sinusitis) y gastroenteritis. Además, es de elección ante
neumonía por Pneumocistis carinii.
2. Fluoroquinolonas
a) Introducción histórica
El grupo de antibióticos (como grupo) más moderno es el de las fluorquinolonas, que han sido los
antibióticos más desarrollados en los último 20 años (aunque se conocen desde los años 60).
- 1962: Lesher y colaboradores identificaron el ácido nalidixico entre los subproductos de la
síntesis de cloroquina. Esta fue la primera quinolona que solo era un agente quimioterápico
para infecciones urinarias: no se alcanzaban concentraciones plasmáticas in vivo suficientes
para tratar infecciones y solo se conseguían cuando se concentraban en la orina.
- 1980s: se hace una modificación estructural a las quinolonas y se introduce un átomo de flúor
en C6, introduciéndose los derivados fluorados, es decir, las fluoroquinolonas. Estas
fluoroquinolonas son más potentes, más útiles y menos tóxicos.
- 1990s: se realizan cambios que aumentan el espectro y la actividad.
- Actualmente: las fluoroquinolonas son una opción terapéutica equivalente a un macrólido o
a amoxicilina-clavulánico como primera elección en medicina extrahospitalaria (por ejemplo,
para tratar infección de vías respiratorias altas).
245
b) Estructura de las quinolonas

Todas las quinolonas tienen el grupo quinodeína que es quien proporciona la actividad a todas
ellas. Al principio eran derivados de otras estructuras con quinodeína. Las quinolonas más antiguas
son ácidos (nalidíxico y oxolínico) que siguen estando actualmente en el mercado y se usan mucho en
infecciones urinarias en Centroamérica.El cambio sustantivo de las quinolonas se produce con la
adición del átomo de flúor en el C6 dando lugar a las fluoroquinolonas: norfloxacino, ciprofloxacino,
ofloxacino, levofloxacino…
- El norfloxacino es el tratamiento estándar de infección urinaria típica (mujer joven con ITU de
vías bajas no complicada) en nuestro país.
- El ciprofloxacino es probablemente la fluoroquinolona más importante ya que es el actual
tratamiento estándar de infecciones por Gram- tanto intra como extrahospitalarias.
Actualmente existen fluoroquinolonas con 1, 2 ó 3 átomos de flúor, incrementando la actividad

antimicrobiana.
c) Clasificación.
• Según origen:
- Derivados de Naftridina: Ácido Nalidíxico.
- Derivados de la Cinolina: Cinoxacino
- Derivados de la Piridopirimidina: Ácido Pipemídico.
- Derivados de la Quinoleína:
o No fluorados: Ácido Oxolínico.
o Fluorados:
▪ Monofluoroquinolonas: Norfloxacino, Ofloxacino, Levofloxacino,
Plefloxacino, Ciprofloxacino,
▪ Difluoroquinolonas: Lomeflexacino.
▪ Trifluoroquinolonas: Temafloxacino.
• Según actividad:
- 1ª generación:
o Su espectro de acción está limitado a Gram- cubriendo todas las Enterobacterias
(excepto Serratia y Pseudomonas) ya que la mayoría de los Gram + son resistentes.
246
o Además, no alcanzan concentraciones plasmáticas suficientes para tratamiento de

infecciones sistémicas, siendo su única indicación de uso el tratamiento de infecciones
urinarias (se concentran en orina).
o Ya no se usan porque han sido superadas. Son: cinoxacino, ácido oxolínico, ácido
nalidíxico, ácido pipemídico.
- 2ª generación:
o Son derivadas de la adición de un átomo de flúor en la posición 6 del núcleo básico de
quinolona. Su actividad antibacteriana es unas 1.000 veces superior a la del ácido
nalidíxico (y la del norfloxacino 100 veces superior a la del ácido oxolínico).
o Cubren G— y son activos a nivel sistémico, a excepción de norfloxacino que solo
alcanza concentraciones eficaces en orina, usándose como antiséptico urinario.
o El prototipo del grupo es ciprofloxacino y el resto son: ofloxacino, enoxacino,
lomefloxacino y temafloxacino.
▪ El espectro de norfloxacino incluye Pseudomonas, estafilococos y enterococos,
además de los Gram —.
▪ El espectro de ciprofloxacino es parecido al de norfloxacino pero además
incluye micoplasma, gardenerella, listera y Micobacterium tuberculosis
(siendo una alternativa en su tratamiento) y alcanzando concentraciones
eficaces en la mayoría de los tejidos (a diferencia de norfloxacino).
- 3ª generación:
o Cubren ya Gram +, los más modernos con actividades verdaderamente altas.
o Sin embargo, muchos se han retirado por toxicidad.
o Son: sparfloxacino, levofloxacino (enantiómero de ofloxacino), grepafloxacino,
trovafloxacino, gemifloxacino y moxifloxacino. De estos solo quedan moxifloxacino y
levofloxacino.
- 4ª generación:
o Derivados de quinoleína
o Son: clinafloxacino, moxifloxacino
247
>> Como resumen:

- El espectro de acción máximo para Gram — se alcanza con ciprofloxacino, y las nuevas no lo
mejoran. Además, es una alternativa para el tratamiento de la tuberculosis.
- El espectro de acción para Gram + es relevante a partir de levofloxacino.
d) Mecanismo de acción
- Inhiben la actividad de la DNA girasa
bacteriana (Gram —) inhibiendo la síntesis de
DNA rápidamente.
- A concentraciones más elevadas inhiben la
actividad de la topoisomerasa IV (Gram +).
- A concentraciones mucho más elevadas (100
veces) inhiben la actividad de la
topoisomerasa II eucariótica.
En definitiva, actúan sobre distintas enzimas tanto

procariotas como eucariotas (dependiendo de la
dosis) evitando el superdesenrrollamiento y así, no
hay producción de DNA. Son antibióticos bactericidas.
e) Mecanismos de resistencias
- Pueden ocurrir espontáneamente.
- Se desarrollan por mecanismos similares para Gram + y Gram- con la modificación de dos
genes: gyrA (Gram +) y parC (Gram —). Estas mutaciones pueden alterar la capacidad de
unión del antibiótico a la DNA girasa (resistencia en un solo paso) o pueden incrementar el
eflujo de antibiótico.
- La resistencia está aumentando: casi todos los MRSA, N. gonorrheae, Salmonella y
Campylobacter ya son resistentes.
f) Farmacocinética
248
Por lo general:
- Absorción oral: buena, con biodisponibilidad alta.
- Vida media: variable (3h ciprofloxacino a 11h pefloxacino), pero no muy larga en ningún caso.
- Unión a proteínas: variable, pero sin riesgo de interacciones.
- Volumen de distribución: mayor que las sulfamidas, es decir, tienen mayor penetración
celular.
- Eliminación: fundamentalmente renal, aunque algunas se eliminan en altas concentraciones
en heces (eliminación extra-renal de pefloxacino, sparfloxacino y trovafloxacino).
Actividad concentración dependiente: AUC/MIC
g) Quinolonas comercializadas en España

La primera quinolona se comercializó en 1963 y la última (moxifloxacino) en el 2000. La mayoría
son de los 80 en adelante (modernas) y algunas ya se han retirado:
- Trovafloxacino (1997): tenía mucha actividad y supuso una revolución. Se vendió mucho en
poco tiempo, hasta que se detectaron 18 casos de hepatotoxicidad con muerte, retirándose.
- Grepafloxacino (1998): se retiró por alteraciones cardíacas (alargamiento del QT).
- Moxifloxacino es la más moderna en uso, en caso de infecciones por Gram +.
h) Efectos adversos
- Sintomas gastrointestinales: inespecíficos y poco importantes.
- Síntomas de SNC: nerviosismo, temblor, convulsión…
- Fotosensibilidad (rash): es relativamente frecuente. De hecho, esta es la razón por la cual no
usamos sparfloxacino en España: es un antibiótico con muy buena actividad frente a Gram
+, incluidos los resistentes a betalactámicos, pero es de las quinolonas que producen más
fotosensibilidad lo cual es muy “incómodo” en España (hace mucho sol), pues te obligaría a
quedarte en casa si estás con tratamiento.
- Prolongación QT (grepafloxacino).
- Toxicidad hepática (trovafloxacino).
- Artropatías: afectan a menores de 40 años, se detectaron ya con las primeras no quinolonas
no fluoradas y afecta a las articulaciones que soportan el peso corporal, siendo normalmente
mono u oligoarticular. Aparece en los primeros días del tratamiento, soliendo ser reversible:
si aparece, quitamos el tratamiento y esperamos.
- Tendinopatías: se producen en personas mayores de 50 años y afectan fundamentalmente al
tendón aquíleo, que puede cursar con rotura del tendón (se han descrito más de 300 casos de
rotura espontánea del tendón aquíleo, que es un cuadro grave). Puede asociarse con todas las
quinolonas, pero con la que más aparece es pefloxacino (que además se elimina mucho vía
hepática), rara vez usada.
249
i) Interacciones
- Antiácidos: disminuyen su absorción.
- Anticoagulantes orales: se incrementan concentraciones de anticoagulante libre y el efecto
anticoagulante.
- Alcalinos: incrementan las concentraciones séricas y urinarias de las quinolonas.
- Metoclopramida: aumenta la motilidad intestinal, disminuye el tiempo de vaciado del
estómago y aumenta la Tmáx.
- Probenecida: disminuye excreción, por lo que aumenta la vida media.
- Teofilina y cafeína: disminuye el aclaramiento de la teofilina aumentando la semivida
j) Indicaciones.
Se utilizan en infecciones frente a Gram — y también Gram + (los más modernos), compitiendo en
este caso con macrólidos y betalactámicos en medio extrahospitalario.
- Infecciones urinarias.
- Infecciones gastrointestinales.
- Infecciones respiratorias.
- Infecciones de transmisión sexual.
- Infecciones articulares, óseas y de tejidos blandos.
250
T23. Fármacos antifúngicos

(Dr. Antonio Carcas)
1. Infecciones fúngicas
a) Clasificación de las Infecciones Fúngicas
Las infecciones fúngicas se pueden clasificar en:
- Superficiales
- Profundas o sistémicas
- Mucocutáneas
• Superficiales
Son fundamentalmente las tiñas, que afectan al pelo, uñas, piel… Son causadas por:
Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum. Ejemplos: pie de atleta, vulvovaginitis, muguet oral. La
micosis subcutánea más importante es la esporotricosis.
En general, las micosis superficiales se tratan con antimicóticos de aplicación tópica, pero los
hongos más resistentes, la afectación del pelo y las uñas o situaciones de riesgo especial pueden exigir
la administración prolongada de fármacos por vía sistémica (p. ej., griseofulvina o derivados
imidazólicos por vía oral).
• Profundas o sistémicas
Afectan a nivel sistémico. Los hongos más importantes en nuestro medio son: Aspergillus,
Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidiodes, Mucor o Paracoccidiodes.
Generalmente penetran en el organismo por vía respiratoria, asentándose fundamentalmente a

nivel pulmonar. Posteriormente, el hongo por vía sanguínea se puede diseminar a otros órganos. Es
una infección grave y difícil de tratar.
- Principales micosis profundas: histoplasmosis, criptococosis y neumocistosis.
- Principales formas de micosis sistémicas: candidiasis y aspergilosis. Aspergillus puede causar
enfermedad de 3 maneras: reacción alérgica en asmáticos, colonización del tejido cicatrizal e
infección masiva con neumonía que puede afectar a: corazón, pulmones, cerebro y riñones.
• Mucocutáneas
El ejemplo más habitual son las candidiasis, que pueden aparecer en cualquier localización, pero
su incidencia es mayor en ciertas mucosas (orofaríngea, vaginal, rectal, esofágica…). Pueden ser tanto
superficiales como profundas, y es especialmente importante la candidiasis cutáneomucosa, que
afecta sobre todo a pacientes inmunodeprimidos o debilitados. Las especies más frecuentes son C.
albicans (la más frecuente), C. parapsilopsis, C. pseudotropicalis.
251
b) Epidemiologia
La incidencia de infecciones fúngicas/micosis invasoras se ha disparado en las últimas décadas,
principalmente las candidiasis, por avances y/o cambios en la asistencia médica:
- Uso (o mal uso) de antimicrobianos de amplio espectro: px hospitalizados y ambulatorios.
- Uso de catéteres centrales de forma prolongada.
- Uso de hemodiálisis en la UCI.
- Uso prolongado de inmunosupresores (glucocorticoides y otros inmunomoduladores): en
trasplantes y quimioterapia, fundamentalmente.
- Utilización amplia de prótesis internas.
- Quimioterapia agresiva antineoplásica.
Siendo el número de infecciones fúngicas a las que se enfrenta un médico cada vez mayor en los
últimos años se han desarrollado nuevos fármacos (fármacos antiguos tenían inconvenientes).
2. Farmacología antifúngica
a) Timeline del desarrollo de antifúngicos
La gráfica muestra la evolución del desarrollo y comercialización de los antifúngicos de uso más
habitual en clínica:
- El primer antifúngico desarrollado fue la anfotericina B (años 50).
- A principios de los 80, surge la flucitosina.
- En la década de los 80 se descubren los azoles, que se siguen desarrollando más allá de 2000.
- Entre 1990 y 2000, se sintetizan formulaciones lipídicas de anfotericina B.
- En los últimos años, se han desarrollado las equinocandinas (caspofungina, micafungina…).
- Otros triazoles derivados de los anteriores que mejoran.
b) Clasificación de los Antifúngicos

• Según el tipo de micosis a tratar (la más orientada a su uso clínico):
- Antifúngicos para infecciones superficiales:
o Azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol.
o Terbinafina y amorolfina.
o Nistatina.
o Griseofulvina.
- Antifúngicos para infecciones sistémicas:
o Anfotericina B.
o Azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol.
o Flucitosina.
o Equinocandinas: caspofungina, micafungina y anidulafungina.
252
• Según la estructura química:

- Polienos:
o Anfotericina B.
o Nistatina.
- Azoles:
o Imidazoles: ketoconazol, clotrimazol, miconazol y tioconazol.
o Triazoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol.
- Equinocandinas: caspofungina, micafungina, anidulafungina.
- Otros:
o Flucitosina
o Alilaminas: terbinafina
o Morfolinas: amorolfina
o Griseofulvina
ESTRUCTURA DE LA PARED CELULAR DE LOS

HONGOS
1.- Capa externa proteica de mananoproteinas.
2.- Capa de glucanos.
3.- Capa interna de quitina.
4.-Membrana fosfolipídica: fundamental
componente lipídico es el ergosterol
sintetizado a partir de la vía del escualeno.
• Según los mecanismos de acción:

- Inhibición de la síntesis de la
membrana celular: polienos, azoles y terbinafina.
- Inhibición de la síntesis de la pared fúngica:
- Inhibición de la síntesis de DNA/RNA: flucitosina.
c) Espectro de actividad de los antifúngicos.
253
Los antifúngicos que se administran por vía tópica, son activos frente a dermatofitos, Cándidas y
otros hongos de menos importancia clínica, como Malassezia (produce pitiriasis). En cuanto a los
antifúngicos para micosis sistémicas (vía oral o parenteral):
- La anfotericina B es el fármaco más activo dentro de los de uso sistémico; ya que cubre
prácticamente todos los tipos de hongos de relevancia clínica (Candida, Aspergillus,
Cryptococcus y, algo menos, a Fusarium y Scedosporium).
- Los azoles tienen un espectro más limitado, aunque los más modernos (voriconazol) van
consiguiendo ampliarlo (gran mayoría de los hongos de interés clínicos). Variabilidad en el
espectro y actividad dentro de este grupo.
- Las equinocandinas son activas principalmente frente a Candida y Aspergillus. Espectro más
limitado.
d) Antifúngicos poliénicos
Es el grupo de antifúngicos más antiguo, destacan 2 fármacos: anfotericina B, nistatina. La
estructura de los antibióticos poliénicos tiene una porción hidrófila constituida por varios carbonos
hidroxilados que permiten que se convierta en una estructura anfipática que desarrolla poros en las
membranas al unirse a los esteroles de membrana.
• Anfotericina B
Es un antibiótico poliénico que consta de un
anillo macrólido de átomos de carbono que se
cierra mediante un éster o mediante una lactona.
La estructura química es una doble capa que
simula un sacacorchos/tirabuzón, con un hueco
en el medio, capaz de insertarse en la membrana.
Se une a la membrana celular, provocando la
aparición de un poro. Para ello, la molécula de
anfotericina B, construye un canal
transmembrana por el que el hongo pierde
iones intracelulares y muere (pérdida de
homeostasis celular). Concretamente, se une al
ergosterol de la membrana, selectivo de la
membrana de hongos y algunos protozoos, con
mayor afinidad que por el colesterol de las
membranas plasmáticas animales.
254
➢ Actividad Antifúngica
La anfotericina B puede ser fungostático o fungicida, dependiendo del hongo al que se enfrente y
de la concentración que alcance. Es un antifúngico de amplio espectro, pues cubre: aspergilosis,
candidiasis, criptococosis, esporotricosis, blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis,
mucormicosis. Es el tratamiento antifúngico más potente del que se dispone, y muchas veces se usa
como antifúngico de rescate.
Las características farmacocinéticas de la anfotericina B son:
- No se absorbe por vía oral (solo tendría acción local), por lo que la administración oral se
reservaría para micosis del tracto intestinal. Y para el tratamiento de micosis sistémicas la
administración debe ser vía IV lenta (si se hace rápido, se producen reacciones adversas). La
administración también puede ser por vía tópica.
- Se distribuye bien en los tejidos, pero no atraviesa la BHE. La administración puede ser
directamente intratecal.
- Se une a lipoproteínas del plasma.
- Se metaboliza parcialmente.
- Excreción biliar y renal muy lentamente.
➢ Efectos Adversos
Importantes, y algunos están asociados a infusión IV:
- 80% de los pacientes sufren un cuadro de insuficiencia renal leve por lesión de las células
renales, que suele ser reversible. Algunos pacientes pueden desarrollar una insuficiencia renal
grave. Si se disminuye la dosis o alarga el período de infusión del fármaco, no se requiere la
eliminación del tratamiento.
- Un 25% de los pacientes tienen hipocalemia. Suele ser el primer signo de toxicidad tubular
distal, junto a la hipomagnesemia; son indicios que aparecen antes del aumento de la
creatinina sérica.
- Es frecuente la reacción infusional durante la administración IV: escalofríos, fiebre, zumbidos
de oídos, cefaleas y vómitos. Estos efectos se previenen premedicando al paciente con
antitérmicos (paracetamol) y antieméticos (antihistamínicos); y usando infusiones lentas y
prolongadas de 4-5 h.
- Es más raro, pero puede aparecer: anemia, lesión hepática, trombocitopenia o reacciones
anafilácticas.
La toxicidad renal se produce por dos mecanismos:

- Vasoconstricción de la arteriola aferente del glomérulo: disminución del flujo sanguíneo renal
y de la tasa de filtración glomerular.
- Daño directo de las células del TCD: alteración de la homeostasis de la célula, que resulta en:
pérdida de Na+, K+ y Mg2+, alteración de la acidificación y concentración urinarias y eventual
acidosis tubular renal.
➢ Formas Liposomales de Anfotericina B.

Con el fin de disminuir los efectos adversos, en los años 90 se desarrollaron las formas liposomales.
El fármaco se inserta en esferas de bicapa fosfolipídica (similar a membrana celular) o
liposomas, otorgándole ciertas características:
255
- Facilita el acceso del fármaco al foco de infección.

- Sirve como reservorio del fármaco en la circulación.
- Reduce los efectos adversos.
>> Su uso es especialmente beneficioso en niños.

Las formas farmacéuticas de la Anfotericina B son:
- Anfotericina B convencional.
- Anfotericina B complejo lipídico. Se usa poco.
- Anfotericina B liposómica. Mejora de las
características farmacocinéticas -> aumentando la concentración plasmática (Cmáx y AUC), y
reduciendo los efectos adversos.
• Nistatina
➢ Mecanismo de Acción. Es un antifúngico poliénico con estructura química y mecanismo de
acción semejante al de la anfotericina B.
➢ Farmacocinética. Casi no se absorbe por vía oral. Administración: oral tópica (grageas, jarabes),
tópica (pómadas, ovulos), NO por vía intravenosa.
➢ Espectro de Acción. Puede ser fungostático o fungicida.
➢ Efectos Adversos. Es muy nefrotóxico por vía intravenosa, más que la anfotericina B, por lo que
no se administra por vía intravenosa.
➢ Indicaciones. Como la absorción oral es muy baja, su uso queda relegado al tratamiento de
infecciones por Candida superficiales o del tracto digestivo (p.ej: descontaminación previa a una
operación quirúrgica): candidiasis tópicas, orofaríngeas…
e) Azoles
Son agentes sintéticos caracterizados por la presencia en su estructura de un anillo azólico de 5
átomos de carbono, unido a otros anillos aromáticos por enlaces carbono-nitrógeno. Existen dos tipos
de azoles:
- Imidazoles (2 átomos de nitrógeno): Miconazol, Ketoconazol.
- Triazoles (3 átomos de nitrógeno): Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol y Posaconazol.
Azoles más modernos.
256
Los azoles se unen al enzima C14-alfa-demetilasa e
inhiben la transformación de lanosterol en ergosterol. La
inhibición altera la fluidez y estabilidad de la membrana,
aumentando la permeabilidad y produciendo una
inhibición del crecimiento celular y de la replicación
(pérdida de la homeostasis celular), pudiendo producir
muerte.
El enzima C14-alfa-demetilasa está acoplada al
citocromo P450 (presente en hongos y en seres
humanos), que metaboliza sustancias endógenas y
xenobióticos. Por lo que, los azoles no tienen una
especificidad absoluta por el citocromo P450 fúngico,
sino que también afecta al humano -> inhibición del
citocromo P450 es responsable de las interacciones
farmacológicas y los efectos adversos de los imidazoles.
La afinidad por el citocromo P-450 de los mamíferos es
menor en los triazoles, por lo que serán menores las
interacciones farmacológicas y efectos adversos.
• Actividad Antifúngica
Pueden ser fungostáticos o fungicidas, dependiendo del hongo, el medio y la concentración del
antifúngico.
Son antifúngicos de amplio espectro, aunque el espectro de actuación varía de unos a otros, siendo
los más modernos los que tienen mayor espectro. Entre todos cubren la mayoría de las especies de
hongos: criptococosis, candidiasis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis. La acción es
variable en la esporotricosis y la aspergilosis.
• Imidazoles
➢ Miconazol
❖ Farmacocinética.
- Administración. Fundamentalmente vía tópica, no por vía sistémica.
- Mala absorción oral.
- Tiene una vida media corta.
- Penetra bien en casi todos los tejidos (salvo en SNC).
❖ Reacciones Adversas: anemia, prurito, hiponatremia, leucopenia y trombopenia.
❖ Indicaciones. Tratamiento de la candidiasis mucosa (sobre todo vaginal).
❖ Otros imidazoles para infecciones superficiales: cotrimazol, tioconazol, econazol. Son muy
similares. Son azoles de administración tópica, usados en el tratamiento de candidiasis mucosas
(vaginales y otras) u otras infecciones superficiales.
➢ Ketoconazol
- Administración. Es el primer azol que ha podido utilizarse por vía oral para tratar infecciones
sistémicas.
- Se absorbe bien en medio ácido, se distribuye bien en los tejidos (salvo en SNC).
- Eliminación hepática, con una vida media de 8 horas.
257
❖ Efectos Adversos
- A dosis elevada, puede inhibir la síntesis de testosterona y esteroides corticales, por lo que
produce ginecomastia en varones.
- El efecto adverso más grave es la hepatotoxicidad, que puede ser fatal y es bastante
común.
❖ Interacciones Farmacológicas.
- Inhibe el metabolismo de ciclosporina (y otros fármacos metabolizados por CYP3A4).
- Su metabolismo es estimulado por rifampicina.
• Triazoles
Son azoles más modernos y de uso sistémico más relevante.
❖ Espectro
Tienen un espectro de actividad amplio, especialmente los más modernos. Pero es difierente en los
diferentes triazoles, siendo, el posaconazol y voriconazol los que tienen mayor actividad y espectro
más amplio. Como grupo cubren la gran mayoría de las especies relevantes en clínica y son los
antifúngicos de primera elección en la mayoría de los casos, tanto en profilaxis, como en tratamiento.
Son: fluconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol.
226
❖ Farmacocinética (hay pocas diferencias entre ellos)

- Hay unos más hidrosolubles (voriconazol y fluconazol) y otros menos (itraconazol), que se
absorbe mejor.
- Penetración al SNC: solo penetra bien fluconazol.
- Vida media variable: prolongadas (fluconazol e itraconazol) y bajas (voriconazol).
- Administración oral con buena absorción, aunque los triazoles también admiten la vía IV (a
diferencia de los imidazoles).
- Metabolismo hepático, excepto fluconazol (renal).
258
❖ Metabolismo. CYP2C19 y fenotipo metabolizador.

Estos fármacos presentan importantes interacciones farmacológicas, en parte derivadas de su vía
de metabolización y capacidad para interferir en el metabolismo de otros fármacos, y muchas de esta
vías son polimórficas, de manera que hay mutaciones en los genes que codifican estas enzimas que
determinan diferencias en la capacidad metabólica de los pacientes.
El voriconazol se metaboliza a nivel hepático por el enzima CYP2C19, que tiene polimorfismos:
pacientes metabolizadores rápidos y pacientes metabolizadores lentos. Los pacientes caucásicos
(mayoría de los españoles), el 31% son ultrarrápidos y los lentos solo representan el 2,8%. En pacientes
asiáticos es al revés, pues son mínimos los pacientes ultrarrápidos.
Estos datos, determinan que, para una misma dosis de voriconazol, las concentraciones
plasmáticas que se obtienen son distintas. En España, muchos pacientes presentarán bajas
concentraciones (metabolizadores ultrarrápidos: 31%) y pocos pacientes las tendrán altas
(metabolizadores lentos). Esto hace necesario la monitorización de las concentraciones plasmáticas.
❖ Monitorización de Azoles.
259
Estos parámetros (especialmente la segunda columna), han de aplicarse al voriconazol, sobre todo,
ya que es del que más evidencia existe. Se recomiendan Cmin > 1 mg/L y con Cmax < 4-5 mg/L. En el
resto de los triazoles, también hay recomendaciones sobre Cmin a alcanzar, pero hay menos evidencia
sobre la eficacia de monitorización de estos azoles y otros antifúngicos.
❖ Interacciones de los azoles vía CYP450.

Los azoles pueden inhibir el metabolismo de diversas vías asociadas a CYP450 (3A4, 2C19…),
inhibiendo vías metabólicas, o siendo sustratos:
- CYP3A4: la mayoría de azoles son inhibidores moderados o potentes, por lo que
acontecen muchas interacciones con fármacos que se metabolizan por esta vía. Entre ellos,
destacan inmunosupresores o benzodiacepinas (midazolam). El 50% de los fármacos que se
usan en clínica, su principal vía de eliminación es CYP3A4.
- CYP2C9/2C19: voriconazol y fluconazol fundamentalmente.
El voriconazol, es el triazol que más se usa, y, además, el que más interacciones tiene. Algunas de
las interacciones de los triazoles son:
- Fármacos
o Inhibición metabólica CYP3A4: Posaconazol = Itraconazol > Voriconazol > Fluconazol.
o Inhibidores moderados de CYP2C9/2C19: Fluconazol = Voriconazol.
o Fármacos afectados: warfarina, fenitoína, ciclosporina, tacrolimus, rifampicina,
sulfonilureas.
o F. que afectan a triazoles (estimulación metabólica): rifampicina y fenobarbital.
- Comida. Puede modificar la biodisponibilidad de los azoles:

o Voriconazol: disminuye un 25-58%.
o Ketoconazol: efecto disulfiram. Mayor absorción y biodisponibilidad con la ingesta en
la ingesta con alimentos; se recomienda tomarlo con comida.
o Itraconazol: es muy variable, y depende de la forma de administración:
▪ Disminuye en solución.
▪ Aumenta en cápsulas.
▪ Disminuye con zumo de pomelo.
o Posaconazol: aumenta al tomar con comida; se recomienda tomarlo con comida.
❖ Reacciones Adversas
- Contraindicación en pacientes con ICC. Es una contraindicación importante, porque, sobre
todo itraconazol, puede tener efecto inotrópico negativo.
- Prolongación QT (alteración del ritmo y conducción cardiaca) que puede desencadenar en
torsade de pointes, taquicardias ventriculares, parada cardiaca (muerte). Esta alteración
aparece, sobre todo en combinación con fármacos que:
o Inhiben el metabolismo de los azoles.
o Pueden producir este efecto y que su metabolismo se ve inhibido por los azoles. Por
ejemplo, los antihistamínicos o antiarrítmicos.
260
- Rash y dermopatías graves. No son muy frecuentes, pero pueden ser graves.
- Hepatotoxicidad: con elevada concentración de voriconazol es el efecto más frecuente, por
aumento de enzimas hepáticas (metabolizadores rápidos). No requiere eliminarlo, pero sí
reducir la dosis y monitorizar.
- Hipokalemia.
- Náuseas y vómitos.
- Alteraciones visuales (30% con voriconazol), como alteraciones en la percepción de colores.
f) Alilaminas: Terbinafina
Es un fármaco antifúngico que interfiere con las
primeras etapas de la síntesis del ergosterol,
concretamente inhibe el enzima escualeno epoxidasa,
que realiza la epoxidación del escualeno; por lo que este
no se transforma en lanosterol, sino que se acumula en la
célula, lo que conlleva la ruptura de la membrana y a la
muerte de la célula fúngica.
Tiene escasa afinidad por el citocromo P450, por lo que las interacciones son menores; y un amplio
espectro de acción, siendo muy activo en la clínica frente a Candida y Epidermophytum
(dermatofitos).
- Administración: vía oral (para la onicomicosis) y vía tópica; tiene buena absorción, aunque
en la administración tópica, la absorción es mucho menor.
- Es muy lipofílica. Por lo que se distribuye muy bien por el estrato córneo, pelo y uñas. Siendo
un buen fármaco para onicomicosis.
- Metabolismo hepático y los metabolitos inactivos tienen una eliminación renal.
>> Suele requerir tratamiento prolongado, de uso tópico, e incluso combinar con la vía oral.
• Efectos Adversos e Interacciones.

Tiene escasa toxicidad y los efectos adversos más frecuentes son digestivos. Puede producir
interacciones con aquellos fármacos que se metabolicen con CYP2D6 (codeína, metoprolol y
antidepresivos), pero no es un inhibidor demasiado potente.
• Indicaciones.
Tratamiento de infecciones por dermatofitos (tiñas, principalmente la ungueal, pero también la
corporal y la de los pies).
g) Morfolinas: Amorolfina
- Actividad: es un fungicida de amplio espectro.
- Mecanismo de Acción: inhibe la síntesis de ergosterol en la membrana celular fúngica.
- Indicaciones: infecciones por dermatofitos (onicomicosis), porque penetra bien a través
de la uña. El tratamiento suele ser prolongado.
- Administración tópica, como laca, con pincel o palito en las uñas, facilitando la penetración.
- Reacciones Adversas: prurito y dermatitis de contacto.
261
h) Ciclopoirox
- Actividad: es un fungicida de amplio espectro.
- Mecanismo de Acción: inhibe la absorción de K+, fosfatos y aminoácidos, produciendo la
muerte celular del hongo.
- Indicaciones: infecciones por dermatofitos (onicomicosis).
- Administración tópica, dándose como laca para uñas también.
i) Equinocandinas(- fungina)
Son fármacos antifúngicos que se utilizan en el medio hospitalario para tratar infecciones
sistémicas.
Inhiben irreversiblemente la sintasa B-1,3-D glucano, el complejo enzimático que forma los
polímeros de glucano de la pared del hongo, que proporcionan rigidez a la pared. Su rotura reduce la
integridad de la pared, provocando la inestabilidad osmótica y lisis celular.
Las equinocandinas son inhibidores no competitivos dependientes de la concentración de 1,3-β- y

1,6-β-D-glucano sintasa. Este complejo enzimático está compuesto por dos subunidades, codificadas
por los genes FKS1 y FKS2. Es importante destacar que las células humanas no contienen 1,3-β-D-
glucano, evitando así la toxicidad directa sobre las células humanas.
• Espectro de Acción
Son activos frente a Candida y Aspergillus principalmente, y el
resto es más variable. También son activos frente a Blastomyces y
Coccidioides. No son efectivos contra Zygomicetos, Scedosporium,
Fusarium, Histoplasma y Cryptococcus.
- Administración: vía IV.
- Distribución tisular amplia en todos los tejidos (salvo SNC,
donde la penetración es mínima).
- No se metabolizan por el sistema CYP, por lo que está
exento estas interacciones. Se metabolizan por hidrólisis y
N-acetilación, y la anidulafungina por degradación química.
- Eliminación: excreción urinaria limitada, en forma inactiva
(productos de degradación). No permite diálisis.
- Vida media bastante similar entre ellos (ver tabla anexa),
siendo mayor en anidulafungina.
- Es necesario ajustar la dosis en pacientes con
insuficiencia hepática en el caso de la caspofungina.
• Interacciones
- Anidulafungina. Sin interacciones de relevancia
- Caspofungina:
o No modifica enzimas del CYP.
o Los inductores del CYP450 (como rifampicina, carbamazepina o fenobarbital)
aumentan su metabolismo: reducen los niveles de caspofungina y requiere un
aumento de su dosis.
262
o Ciclosporina: aumenta la AUC de caspofungina y puede producir hepatotoxicidad.

o Disminuye la concentración plasmática de tacrólimus un 20% (monitorización).
- Micafungina:
o Es sustrato e inhibidor menor de CYP3A4.
o Aumenta el AUC (18%) y la Cmáx (42%) de nifedipino.
o Aumenta la concentración plasmática de sirólimus.
• Reacciones Adversas
Generalmente bien toleradas. Las más frecuentes se relacionan con la infusión del fármaco:
flebitis, reacciones adversas GI e hipokalemia. En tratamientos prologados con equinocandinas, se
alteran las enzimas hepáticas, sobre todo con caspofungina (lo que hace que se limite el tiempo de
administración de este fármaco):
- Tiende a tener mayor frecuencia de alteraciones hepáticas.
- Mayor frecuencia de reacciones de infusión y flebitis.
j) Flucitosina
Es un agente sintético de administración oral,
con actividad frente a levaduras, cándidas y
criptococos. Suele administrarse en combinación
con otros antifúngicos, y es de segunda opción
(como las tetraciclinas).
Es un profármaco que, por acción de la flora
intestinal, se transforma a 5-fluorouracilo
(antimetabolito), que tiene acción en el núcleo del
hongo (inhibidor no competitivo de la timidilato
sintetasa y de la síntesis de DNA).
Tras su transformación a 5-FU, se puede convertir

en el hongo en:
- 5-fluorouridina trifosfato, que se incorpora al
RNA, produciendo errores de codificación.
- 5-fluorodeoxiuridina monofosfato, que es un
inhibidor no competitivo de la timidato
sintetasa, interfiriendo con la síntesis de DNA.
- B ue n a a b so rc ió n o r al -> biodisponibilidad oral del 80%,
- Distribución amplia en los tejidos, y alcanza concentraciones eficaces en LCR.
- Baja unión a proteínas plasmáticas (20%).
- El 85-95% del fármaco se elimina sin metabolizar por vía renal. Aunque también se metaboliza
un poco en el tubo digestivo (10% activa) , por la acción de la flora intestinal, transformándose
una pequeña parte en 5-fluorouracilo -> base de su mielotoxicidad.
- Su vida media es bastante corta (3-5 h).
• Efectos Adversos
Poco frecuentes y dependen de la conversión a 5-fluorouracilo realizada por la flora intestinal
(también sucede en células humanas). Suelen ser reversibles; desaparecen al retirar el tratamiento.
263
- Alteraciones GI: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.

- Depresión de la médula ósea: anemia, neutropenia y trombocitopenia.
- Alopecia.
- Hepatotoxicidad.
• Indicaciones
No es un tratamiento de elección para ninguna micosis; se puede utilizar para tratar candidiasis
sistémica y criptococosis. Se utiliza cuando fracasan otros tratamientos y se suele utilizar en
combinación con anfotericina B.
k) Griseofulvina
Es un antifúngico natural aislado del Penicillium griseofulvum, de acción fungistática y activo frente
a dermatofitos: trichophytum, microsporum y epidermophytum.
Paraliza la metafase de los hongos, alterando
la estabilidad de los microtúbulos al unirse a la
tubulina de los microtúbulos celulares e inhibir la
formación del huso mitótico (impidiendo el
transporte de material y la división celular). Podría
inhibir la síntesis de ácidos nucleicos.
- Buena absorción oral, aunque es poco
soluble, por lo que su absorción mejora con las comidas, sobre todo con grasas.
- Cmáx hacia las 5 horas.
- Se metaboliza en el hígado y tiene una vida media de 24-36 horas.
- Se incorpora con gran afinidad a las células profundas de la piel recién formadas.
• Efectos Adversos e Interacciones

Poco frecuentes: cefalea, fotosensibilidad, molestias GI y neurológicas. Ocasionalmente, causa
reacciones alérgicas. La griseofulvina interacciona con anticoagulantes (como el acenocumarol), para
los que se comporta como estimulante del metabolismo. El metabolismo de la griseofulvina es
estimulado por fenobarbital.
• Indicaciones.
Se utiliza para el tratamiento oral de tiñas superficiales.
3. Mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos

Cada vez aparecen más resistencias frente a los fármacos antifúngicos. Los mecanismos de las
resistencias son complejos:
1) Cambios en la membrana (propiedades o composición). Lo que afecta a la entrada del
fármaco.
2) Sobreexpresión de proteínas de eflujo (transportadores de xenobióticos), como la
glicoproteína P. El hongo expulsa más cantidad de fármaco desde su interior.
3) Alteraciones de la diana farmacológica: genes que codifican para enzimas de la síntesis del
ergosterol y del glucano. Produciendo un déficit de unión del fármaco a su diana.
264
4) Sobreproducción de genes que sintetizan la proteína diana.
Estas resistencias se pueden determinar mediante técnicas genéticas, lo que permite predecir el
mecanismo de resistencia de las cepas del entorno. Puede afectar a azoles, equinocandinas, polienos
(si bien se usan menos y la aparición de R en este grupo no es muy frecuente), análogos de nucleótidos.
La tabla muestra la base genética de diferentes mecanismos de resistencia a varios antifúngicos y sus
consecuencias funcionales:
265
266
T24. Tratamiento de la tuberculosis, MAC y lepra

(Dr. Antonio Carcas)
1. Tuberculosis y fármacos antituberculosos

a) Introducción: la enfermedad tuberculosa.
La tuberculosis es la enfermedad producida por Mycobacterium tuberculosis bien conocida desde
la antigüedad (1000 a.C.). Se transmite por vía respiratoria (fundamentalmente), por lo que sus
condiciones óptimas de transmisión están relacionadas con: hacinamiento, mala higiene personal y
pública… Por ello, la intervención más eficaz para reducir la incidencia de esta enfermedad ha sido
mejorar las condiciones higiénicas de la población.
Según la OMS, la tuberculosis es una de las causas más importantes de muerte por agente
infeccioso único, y aproximadamente la mitad de la población mundial está infectada. La aparición de
nuevos casos se relaciona con la situación socioeconómica de los países, siendo mayor en Asia,
América Latina y África. Se calcula que 8 millones de personas adquieren la tuberculosis cada año, de
los cuales mueren alrededor de 2 millones.
Este gráfico nos muestra la

incidencia de la TB por 100.000
habitantes a nivel mundial. Como
se puede ver las incidencia es muy
alta sobre todo en África y el
Sudeste asiático. Así pues, la TB
constituye, a nivel global, una de
las enfermedades infecciosas más
relevantes. En 2018 enfermaron
de TB 10 millones de personas, de
las cuales 1,5 millones fallecieron
a causa de la enfermedad (entre
ellas, 251 000 personas con VIH).
El mapa nos muestra las tasas de notificación de TB en

Europa en 2015. En Europa las tasas son bastante
homogéneas, excepto en Portugal y algunos países del
este, siendo la tasa media de notificación del 11,7 por
100.000 habitantes.
El mapa nos muestra la evolución de las tasas

de incidencia de tuberculosis en total y por
categorías en España entre 2007-2014. Vemos
como la incidencia de la TB ha ido descendiendo
paulatinamente en los últimos años.
267
Si bien es cierto que las tasas de incidencia están disminuyendo tanto en Europa como en España
en los últimos años, del ECDC (CDC europeo) calcula que a este ritmo de disminución tardaríamos más
de un siglo en hacer que la tuberculosis desapareciese de Europa. Por ello, la OMS ha puesto en marcha
un plan cuyo objetivo es hacer desaparecer la tuberculosis de aquí a 2035 (lo cual parece bastante
improbable). Este plan consiste en optimizar las herramientas actuales y a partir de 2025 introducir
nuevas vacunas, nuevos fármacos y regímenes de tratamiento que permitan erradicarla.
Dentro de estas estrategias los nuevos fármacos y tratamientos son esenciales, aunque
probablemente la mejor de todas es mejorar la calidad de vida y condiciones de higiene de todos los
países del mundo. El principal problema actual de la tuberculosis (sobre todo en países desarrollados)
es el desarrollo de las resistencias a los fármacos habituales, complicando su tratamiento. Es por ello
que se necesita desarrollar vacunas y fármacos que sean fáciles de administrar, eficaces, seguros y con
pautas cortas de tratamiento.
b) Clasificación de los fármacos antituberculosos

Los fármacos antituberculosos se clasifican en función del grado de eficacia y de los potenciales
efectos adversos, distinguiendo 2 grupos de antituberculosos:
- Primera línea: más eficaces y con toxicidad relativamente baja. Son: Isoniazida (H),
Rifampicina (R), Pirazinamida (Z) y Etambutol (E).
- Segunda línea: menos eficaces y/o más tóxicos. Son: Estreptomicina (S), Ácido P-amino
salicílico (PAS), Etionamida, Cicloserina, Aminoglucósidos (Amikacina, Kanamicina,
Capreomicina, Viomicina) y Quinolonas (Ofloxacino y Ciprofloxacino).
c) Evolución de los fármacos antituberculosos.

Si analizamos un cronograma del desarrollo de los fármacos antituberculosos, nos encontramos
con que el primero en sintetizarse fue la Estreptomicina (1943) que supuso una revolución en el
tratamiento de la tuberculosis, que hasta entonces era una enfermedad intratable y mortal cuando
aparecía de forma clínica. Más adelante, se comercializaron Isoniazida (1952), Etambutol (1961) y
Rifampicina (1963). A partir de entonces, se empieza a observar que otros fármacos (como las
quinolonas) son activos frente a Mycobacterium tuberculosis. Desde 2010 tenemos nuevos fármacos
que se han desarrollado y comercializado recientemente.
268
La figura muestra la historia del descubrimiento de fármacos (en la parte superior de la línea temporal) y el
desarrollo de regímenes de tratamiento para la tuberculosis en la parte inferior. La flecha con línea discontinua
representa un posible régimen futuro.
d) Mecanismos de acción de los fármacos antituberculosos.

Los fármacos antituberculosos tienen múltiples mecanismos de acción:
269
- Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana: Etambutol e Isoniazida.

- Inhibición de la síntesis y transporte de la pared bacteriana.
- Inhibición de la ATP-sintasa.
- Inhibición de la RNA polimerasa: Rifampicina (y similares).
- Inhibición de la DNA girasa: Quinolonas.
- Múltiples dianas: Pirazinamida.
Además del mecanismo de acción de los fármacos, debemos considerar la biología del MTb y en
qué estado del bacilo los fármacos son activos, como muestra la figura.
e) Fármacos antituberculosos de 1ª línea.

• Isoniazida (H)
La isoniazida (H) o hidracida del ácido isonicotínico (INH) fue descubierta en 1945 y es uno de los
fármacos básicos en el tratamiento de la tuberculosis.
➢ Actividad antibacteriana
La isoniazida es muy selectiva para Mycobacterium tuberculosis, ya que tiene muy buena
penetración intracelular (y este microorganismo es intracelular). Se trata de un fármaco
bacteriostático para los bacilos en reposo, pero bactericida para los bacilos en división, con una CMI
de 0,025-0,05 mcg/mL. Este hecho es muy importante porque también actúa sobre los bacilos en
reposo (que son muchos).
El mecanismo principal de acción parece ser
la inhibición de la biosíntesis del ácido
micólico de la pared bacteriana. Sin embargo,
este no es totalmente conocido y se cree que
también interfiere en la síntesis de otros lípidos
y ácidos nucleicos. El ácido micólico es un
constituyente básico y específico de la pared
de las micobacterias.
La isoniazida es un profármaco que penetra en la bacteria y, por acción de la catalasa-peroxidasa

bacteriana KatG, se transforma en ácido isonicotínico, que es el metabolito activo. El ácido
isonicotínico interfiere con la enoilreductasa de la sintasa II de ácidos grasos (InhA, se trata de una
proteín reductasa portadora de enoil-acilo), necesaria para la síntesis de ácido micólico. La isoniazida
tiene un alto grado de selectividad en su actividad antibacteriana.
270
➢ Resistencia
La resistencia natural a la isoniazida es de 1 de cada 106 M. tuberculosis, y además se desarrollan
muy rápidamente (en cuestión de pocas semanas) cuando se usa en monoterapia. Por ello nunca se
usa la isoniazida en monoterapia.
Los mecanismos de resistencia pueden ser:

- Cambios conformacionales que impiden que el fármaco penetre por transporte activo en la
bacteria.
- Mutación del gen responsable de la síntesis de ácido micólico (InhA).
- Mutación de la catalasa-peroxidasa (KatG), disminuyendo la transformación de la isoniazida a
su metabolito activo.
La prevalencia de resistencias es variable según la zona geográfica y si el paciente ha sido tratado

previamente con INH. En España es de 3-9% en pacientes no tratados y del 20% en pacientes
previamente tratados. Al menos no existen resistencias cruzadas.
- Absorción:
o Rápida tras la administración oral (buena absorción oral).
o Consiguiendo concentraciones (3-5 mcg/ml) por encima de la CMI (0,025-0,05
mcg/ml).
o Bacteriostático y bactericida.
- Distribución: buena distribución en todo
el organismo (líquido ascítico, pleural y
LCR) penetrando incluso en el material
caseoso. En LCR alcanza concentraciones
del 20% de las del plasma.
- Metabolismo y eliminación:
o Vida media: 1-3 h.
o 75-95% de la dosis se excreta
como metabolitos en orina.
o El metabolito principal es la
acetilsoniazida que es resultado
de una acetilación enzimática por
NAT2.
Como vemos en la figura la INH puede
transformarse en:
- AcetilNH por NAT-2 (N-acetil transferasa
2), que a su vez es transformada a
monoacetilhidrazina por la amidasa y
posteriormente acetilación a
diacetilhidrazina por medio de NAT2. Este
último metbaolito se considera no tóxico.
- Hidrazina por amidasa. Esta amidasa también es capaz de sintetizar la hidrazina a partir de
mono y diacetilhidrazina. La hidrazina se tranforma en metabolitos tóxicos a través de
oxidación por CYO2E1 (responsables de la toxicidad del fármaco)
271
La actividad de la NAT2 está bajo control genético (herencia autosómica dominante), existiendo
dos tipos de poblaciones según el polimorfismo genético:
- Metabolizadores lentos (ML): alcanzan concentraciones de isoniazida más altas. La vida media
del fármaco en estos sujetos es de 3 horas.
- Metabolizadores rápidos (MR): alcanzan concentraciones de isoniazida más bajas. La vida
media del fármaco en estos sujetos es de < 90 min.
>>La concentración plasmática media en MR es de 1/3 a 1/2 la de los ML.
Además, la proporción de ML es diferente en diferentes grupos étnicos: los esquimales, nativos

americanos y asiáticos tienen menor proporción de acetiladores lentos (0-30% vs. 50-60%). Los
polimorfismos no afectan a la eficacia del tratamiento en dosis clínicas. No obstante, parece que los
ML producen más metabolitos reactivos tóxicos porque se desvía el metabolismo hacia las reacciones
del CYP450 (oxidación) que produce los mismos.
➢ Reacciones adversas
Las RAM más frecuentes son:
- Hepatitis (2%) debida a la acumulación de metabolitos tóxicos, que es dependiente de la edad
(es menos frecuente en pacientes de < 25 años y más frecuente en pacientes de > 60 años) y
aparece en los primeros meses de tratamiento (alrededor del 2º-3º mes del tratamiento).
- Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, erupciones cutáneas… (1-2%)
- SNC: estos efectos al parecer son más frecuentes en ML.
o Convulsiones, ataxia, encefalopatía.
o Neuritis óptica y periférica (5%): se relaciona con el déficit de vitamina B6 que produce
la isoniazida (por inhibición de la piridoxín-fosfoquinasa con disminución del piridoxal-
5-fosfato y GABA). Existe más riesgo en DM, malnutrición y anemia.
- Hematológicas: agranulocitosis, trombocitopenia y anemia.
Los efectos tóxicos disminuyen coadministrando piridoxina (vitamina B6), sobre todo en diabéticos,
malnutrición, alcoholismo y epilepsia.
➢ Uso en situaciones especiales

En cuanto al uso en situaciones especiales:
- Insuficiencia renal: dosis normal.
- Insuficiencia hepática: se debe reducir la dosis.
- Déficit de glucosa-6-fosfato: no metabolizan adecuadamente el fármaco.
➢ Interacciones
- Disminuye la absorción con antiácidos (aluminio).
- Inhibe el metabolismo de: antiepilépticos (carbamacepina y fenitoína), anticoagulantes orales,
opiáceos…
- Los inductores metabólicos y enzimáticos (rifampicina) disminuyen el efecto de la isoniazida y
aumentan su toxicidad.
• Rifampicina (R)
La rifampicina inhibe la RNA polimerasa DNA dependiente.
272
La rifampicina es bactericida para microorganismos intra y extracelulares, y además de
Mycobacterium, inhibe el crecimiento de un gran número de bacterias Gram + y Gram —. Es eficaz
frente a Mycobacterium tuberculosis, kansasii y intracellulare o avium; y en clínica es muy activo (y a
veces se usa) frente S. aureus, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae.
La rifampicina tiene una actividad sinérgica con isoniazida y estreptomicina (aumentando su

actividad), pero no con etambutol.
➢ Resistencias
Las bacterias desarrollan resistencia a rifampicina modificando la diana farmacológica: la RNA
polimerasa dependiente de DNA. Así, el Mycobacterium puede cambiar la estructura de la enzima de
manera que no es afectada por el fármaco. Se desarrollan resistencias naturales fácilmente en 1 de
cada 107 bacterias, por lo que rifampicina tampoco se usa en monoterapia. La RNA polimerasa nuclear
de la mayoría de las células eucariotas no se unen a rifampicina (sí lo hace la mitocondrial).
- Absorción:
o Biodisponibilidad: 63% en dosis múltiple (autoinducción).
o Buena absorción por vía oral: el pico se alcanza a las 2-4 horas tras la dosis oral.
o Cmax de 7mcg/mL (CMI = 0,005-0,2).
- Distribución: se distribuye por todo el agua corporal y alcanza concentraciones activas en
numerosos órganos y fluidos, incluyendo el SNC (siendo útil en casos de meningitis). Este
fármaco tiñe de naranja la orina, las lágrimas y el semen (hay que avisar a los pacientes).
- Metabolismo y eliminación
o Se elimina rápidamente por vía biliar.
o Es reabsorbida por recirculación enterohepática, pudiendo retrasarse con el uso de
AAS.
o Durante este proceso existe una deacilación progresiva del fármaco (el metabolito
deacilado es activo) permitiendo su eliminación (metabolitos activos).
o Vida media de 1,5-6 horas.
o Inductor metabólico importante, teniendo incluso metabolismo autoinducible (induce
su propio metabolismo) y por ello la vida media del fármaco es más larga al principio
del tratamiento que al final.
➢ Reacciones adversas
La rifampicina un fármaco bien tolerado que en general no causa muchos efectos adversos ni muy
frecuentemente. No obstante, se puede encontrar efectos:
- Gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal…
- Toxicidad hepática: que se incrementa en ingestión con alcohol y otros fármacos
concomitantes, y en la administración a niños y embarazadas. No suele requerir la retirada del
tratamiento.
- Síndrome pseudogripal: fiebre, mialgias, necrosis tubular aguda, trombocitopenia y anemia
aguda. Aparece fundamentalmente si se administra en pauta intermitente (semanal en vez de
diaria, no utilizada normalmente en nuestro medio).
- Reacciones alérgicas, erupciones dermatológicas, fiebre, prurito…
273
➢ Interacciones
La rifampicina es un inductor metabólico e induce la síntesis de las enzimas microsomales
metabolizadores de fármacos de la vía metabólica oxidativa (P-450 CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP3A4) y algunas vías de glucuronidación. Esto producirá un incremento de la eliminación
de: anticonvulsivantes (DPH, PB, CBZ), anticoagulantes orales, anticonceptivos orales, quinolonas,
inmunosupresores…
• Pirazinamida (P)
La pirazinamida altera la sintasa I de los ácidos grasos de Mycobacterium, involucrados en la
síntesis de ácido micólico. Tiene actividad bactericida in vitro tiene lugar solo en medio ácido, lo cual
es ideal ya que M. tuberculosis se encuentra en fagosomas ácidos dentro de los macrófagos. Se
desarrolla rápidamente resistencia si se administra en monoterapia.
- Buena absorción gastrointestinal (alcanzando una Cmax de 45 mcg/mL).
- Buena distribución tisular, especialmente en pulmón, SNC e hígado, con excelente penetración
en LCR.
- Unión a proteínas baja (<50%)
- Vida media intermedia de 9-10 horas (en pacientes con función renal normal).
- Metabolismo hepático por hidroxilación y posee un metabolito activo: ácido pirazinoico.
- Excreción urinaria (fundamentalmente).
- Hepatotoxicidad: es el efecto adverso más importante por lo que se deben monitorizar las
enzimas hepáticas durante el tratamiento. Además, lo comparte con otros antiTB.
- Inhibe la excreción de uratos, lo que puede desencadenar ataques de gota (contraindicado en
pacientes con ataques agudos de gota).
- Trastornos digestivos.
• Etambutol (E)
El etambutol es un tuberculostático activo frente a todas las cepas de M. tuberculosis (todas son
sensibles). Tiene la ventaja de que la micobacteria capta rápidamente el fármaco; sin embargo, el
efecto no ocurre inmediatamente, sino que tarda días o semanas en actuar (efecto de instauración
lenta).
El mecanismo de acción no está se conoce bien molecularmente, pero parece estar relacionado con el
bloqueo de la arabinosil transferasa e inhibición de la incorporación de ácido micólico en la síntesis de la
pared bacteriana.
- Buena absorción gastrointestinal (la biodisponibilidad gastrointestinal es superior al
- 75%), alcanzando una Cmax de 5 mcg/mL a las 2-4 horas (pico).
- Vida media corta de 3-4 horas.
- Eliminación por orina (> 75% del fármaco).
274
- Neuritis óptica uni o bilateral. Se caracteriza por disminuir la capacidad para distinguir los
colores rojo y verde, y posteriormente una disminución de la agudeza visual. La incidencia de
aparición es proporcional a la dosis: con la dosis más alta afectaría al 15% de los pacientes,
pero a dosis estándar, aparece en el 2-3% de los pacientes. Exige controles de agudeza visual
periódicos. Por este efecto, el etambutol está contraindicado en niños (no se pueden hacer
estos controles).
- Incrementa la concentración de uratos por disminución de la excreción de ácido úrico, con
riesgo de ataques de gota.
f) Fármacos antituberculosos de 2ª línea

Los fármacos de 2ª línea son menos (o no tan) eficaces y/o presentan mayor toxicidad que los de
1ª línea y por ello se utilizan cuando nos encontramos con:
- Microorganismos multirresistentes.
- RAM producidas por los fármacos de 1ª línea.
• Estreptomicina (S)
La estreptomicina (S) fue el primer antibiótico utilizado para tratar la tuberculosis (1942) y se podría
considerar de primera línea si no fuera por sus efectos adversos. Se trata de un antibiótico
aminoglucósido que inhibe la síntesis de proteínas (por unión a la subunidad 30S del ribosoma)
disminuyendo la fidelidad de la transcripción y conduciendo a la producción de proteínas erróneas. Se
administra vía IM.
El principal problema de la estreptomicina son sus efectos adversos (que comparte con el grupo al
que pertenece: los aminoglucósidos) que son los que limitan su uso como 2ª línea, dado que el
tratamiento de la tuberculosis es un tratamiento largo. Estos efectos son:
- Ototoxicidad: afectación auditiva y vestibular al tener efectos sobre el VIII par craneal. Esta
ototoxicidad es incluso mayor en estreptomicina que para otros aminoglucósidos.
- Nefrotoxicidad.
• Ácido para-aminosalicíco (PAS)

El PAS es un compuesto análogo estructural del PABA (ácido para-aminobenzoico), tratándose de
un bacteriostático al inhibir la síntesis de folatos. Tiene una vida media de 1 hora (tras una dosis de 4
g) y se puede administrar hasta una dosis de 12 g al día. El 80% del fármaco se excreta por orina, la
mitad del mismo como una forma acetilada que es insoluble en medio ácido, por lo que debemos
asegurarnos de que la orina del paciente sea de pH normal o alcalino.
El PAS es un fármaco mal tolerado por sus efectos adversos: tiene poca aceptabilidad y mal
cumplimiento por los pacientes. Estos son:
- Alteraciones gastrointestinales (especialmente a dosis altas): náuseas, vómitos, sangrado…
(30-40% de los pacientes).
- Reacciones de hipersensibilidad: rash, fiebre, hepatotoxicidad…
• Cicloserina
La cicloserina es un análogo de la D-alanina sintetasa que bloquea la síntesis de la pared bacteriana.
Tiene una absorción rápida (alcanzando la Cmax a las 3-4 horas), con distribución en todos los fluidos,
incluyendo LCR. El 50% del fármaco se elimina por orina sin modificar y el 35% sufre metabolización.
Puede existir acumulación en pacientes con insuficiencia renal (por lo que requiere ajuste de dosis).
275
La toxicidad más común se da a nivel del SNC con cefalea, temblor, vértigo, confusión, nerviosismo,
cuadros psicóticos con ideación suicida, reacciones paranoides y depresivas…, siendo poco tolerada.
La cicloserina debe utilizarse en retratamientos o bien en micobacterias resistentes a otros

tratamientos.
• Otros fármacos de 2ª línea

Uso restringido a multirresistencia o fracasos terapéuticos:
- Etionamida: bacteriostático que se coadministra con piridoxina, y que puede producir RAM
(gastrointestinales, SNC, erupciones dérmicas).
- Clofazimina.
- Otros aminoglucósidos como amikacina (es menos tóxico).
- Quinolonas: Ciprofloxacino, Ofloxacino o Esparfloxacino.
g) Nuevos fármacos antituberculosos

La existencia y expansión de tuberculosis multirresistente (sobre todo en países ricos) es la principal
dificultad para la erradicación de la tuberculosis y por ello se están realizando muchos esfuerzos para
desarrollar nuevos antituberculosos, y así erradicar la pandemia de TB mundialmente. Desde 2010
existen nuevos fármacos en ensayo clínico en fases avanzadas, pero pocos de ellos han salido al
mercado (Delamanid, Bedaquilina y Rifapentina). También existen otros fármacos ya comercializados
para otro tipo de infecciones que se quieren reconvertir como Linezolid o quinolonas. El problema de
estos nuevos fármacos es que son muy caros, no tan eficaces y siguen siendo tóxicos, con lo que no
han desplazado el tratamiento de 1ª línea.
Tres de estos nuevos antituberculosos son:

- Diarinquinolinas (Bedaquilina)
o Mecanismo de acción: inhibe de forma selectiva la bomba de protones de la enzima
ATP sintetasa de la micobacteria, responsable de la síntesis de ATP, produciendo la
muerte de la micobacteria.
276
o Farmacocinética: alta unión a proteínas, se metaboliza en hígado y vida media

prolongada (5,5 meses).
o Efectos adversos: náuseas, dolor articular, prolongación QT, arritmias y muerte súbita.
- Nitro-dihidro-imidazo-oxazoles (Delamanid):
o Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de ácidos micólicos alterando la pared celular.
o Farmacocinética: vida media de 38h.
o Efectos adversos: cefaleas, náuseas, prolongación QT…
- Oxazolidinonas (Linezolid).
h) Tratamiento de la tuberculosis
• Principios del tratamiento de la tuberculosis.
- Existen dos tipos de situaciones: quimioprofilaxis (tratamiento de los contactos e infecciones
latentes) y tratamiento completo (tratamiento de las infecciones activas).
- Duración prolongada del tratamiento (meses).
- Politerapia: para evitar la resistencia que genera la utilización de fármacos en monoterapia.
- Importancia del cumplimiento terapéutico: es imprescindible que los pacientes no abandonen
el tratamiento.
- Dependiente de la frecuencia de resistencias: hay sitios con resistencias más frecuentes (como
a isoniazida) donde habrá que usar tratamientos alternativos.
- Evaluación de la susceptibilidad de la cepa que produce la infección, tanto inicial como tras el
fracaso al tratamiento (si llega a ocurrir). Realizar cultivos y antibiogramas.
• Quimioprofilaxis
La quimioprofilaxis es el tratamiento de la infección latente y cuya pauta es de:
- Elección: Isoniazida 300 mg/día durante 6 meses (3-9 meses).
- Si existe resistencia (o alta tasas de resistencias en la población):
o Rifampicina + Etambutol durante 6 meses.
o Pirazinamida + Etambutol durante 6 meses.
o Pirazinamida + Ciprofloxacino durante 6-12 meses.
La quimioprofilaxis está indicada en:

- Contacto con enfermos (sobre todo en niños).
- Conversiones recientes (han pasado de Mantoux negativo a Mantoux positivo)
- Tuberculosis antigua mal tratada.
- Mantoux positivo y < 35 años.
- Mantoux positivo y Rx tórax positiva.
- Mantoux positivo y factores de riesgo (fundamentalmente inmunosupresión por VIH).
• Tratamiento de la infección activa

El tratamiento de la infección varía según la situación del paciente:
- Normal (pulmonar y etrapulmonar): 2 meses HRZE >> 4 meses HR (2HRZE / 4HR).
- Alternativa: sustituyendo Etambutol por Estreptomicina (2HRZS / 4HR) o eliminando
Pirazinamida y alargando el tratamiento (2HRE / 7HR).
277
- Situaciones especiales (gota, hepatopatía crónica grave): equivalente a la segunda alternativa

(2HRE /7HR).
- Meningitis, tuberculomas: alargamos pauta normal de HR a 10 meses (2HRZE / 10HR).
- Silicosis, espondilitis TB con afectación neurológica: alargamos la pauta normal de HR a 7
meses (2HRZE / 7HR).
Estas son las pautas para el tratamiento de la tuberculosis inicial o nunca tratada. Sin embargo, si
nos encontramos con una micobacteria multirresistente debemos cambiar el tratamiento:
- Inicial: usar 5-7 fármacos activos (evidencia por antibiograma).
- Continuación: usar > 3 fármacos activos (evidencia por antibiograma).
• Fracaso terapéutico al tratamiento.

El fracaso terapéutico en tratamiento
antituberculoso se debe a:
- Incumplimiento.
- Uso de monoterapia.
- Pauta inicial inadecuada.
- Resistencia primaria.
2. Tratamiento del MAC

a) MAC
La infección producida por MAC (Mycobacterium avium complex) suele presentarse en pacientes
con inmunodeficiencia (especialmente con SIDA) y el cuadro clínico se caracteriza por la aparición de
fiebre, sudoración nocturna, diarrea, pérdida de peso y anemia; pudiendo llegar a la muerte. En la
actualidad, la infección por MAC es más rara en SIDA y aparece en pacientes inmunodeprimidos por
otras causas (exógenamente).
b) Fármacos utilizados
- Rifabutina:
o Es un derivado de la rifampicina con un mecanismo de acción similar, interacciones
semejantes (a pesar de que la rifabutina es menos inductora, las probabilidades de
interacción son parecidas a las de la rifampicina) y presenta resistencia cruzada con
ella.
o Es activa frente a M. avium y M. tuberculosis.
o RAMS: erupción cutánea, intolerancia GI, neutropenia, uveítis y artralgias.
- Macrólidos: azitromicina y claritromicina a dosis altas.
- Etambutol.
- Quinolonas.
c) Bases del tratamiento

• Profilaxis
La profilaxis disminuye en un 50% la frecuencia de bacteriemia y antes de realizarla debe
descartarse la enfermedad activa (tuberculosis, MAC…). Está indicada en pacientes VIH con CD4 < 50
y se basa en Azitromicina, Claritromicina o Rifabutina (300 mg/día). Hoy es prácticamente innecesario
gracias a la eficacia de la terapia antirretroviral.
278
• MAC diseminada
Tratamiento basado en al menos 3 fármacos: claritromicina + etambutol+ rifabutina.
3. Lepra y fármacos antileprosos

a) Lepra
La lepra es una enfermedad conocida desde la antigüedad. Afortunadamente es una enfermedad
en franco retroceso en todo el mundo, aunque todavía es endémica en el Sudeste Asiático. Sin
embargo, en nuestro país no está totalmente erradicada (casi) ya que existen algunos casos en la costa
mediterránea. Se trata de una enfermedad crónica causada por un bacilo, Mycobacterium leprae. En
el mundo se han registrado 211009 casos nuevos de lepra según la OMS.
b) Fármacos antileprosos
• Dapsona
Es, junto con clafazimina el más importante en el tratamiento de la lepra.
La dapsona actúa inhibiendo la síntesis de
ácido fólico, al antagonizar el PABA (inhibe su
paso a ácido dihidropteroico). Es bacteriostático
frente a Mycobacterium leprae, pudiéndose
desarrollar resistencia durante el tratamiento.
- Absorción: rápida y totalmente desde el
tracto GI con una Tmax de 2-8 horas.
- Vida media prolongada: 20-30 horas.
- Unión a proteínas: alta, del 70% a
albúmina sérica.
- Distribución: las sulfonas se distribuye
bien en los tejidos y se acumulan en la
piel, hígado y riñones (lo cual es ideal para
tratar la lepra).
- Metabolismo: sufre por acetilación
hepática similar a la isoniazida.
Puede producir hemólisis (más frecuente) y metahemoglobinemia (relativamente frecuente).
• Clofazimina
La clofazimina es un antileproso que se une a regiones del DNA ricas en pares de bases GC e inhibe
la replicación. Tiene buena absorción vía oral, siendo su forma de administración; y se usa en cepas
resistentes a dapsona y en asociación con la misma, pero puede tardar unos 2 meses hasta el inicio del
efecto.
279
- “Estéticos”: pigmentación de la piel, ictiosis (piel seca y escamosa), exantema y prurito.
- Dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos.
- Hepatitis.
- Opacificaciones corneales (vigilar).
• Talidomida
La talidomina se comercializó inicialmente como sedante y antiemético (1958-1963), que fue
retirado por los problemas de focomelia en 50 niños nacidos de madres que habían tomado este
fármaco. En los últimos años se descubrió que poseía propiedades a nivel inmunológico, lo que ha
supuesto su aprobación en el tratamiento del mieloma múltiple. Su uso en la lepra se limita al eritema
nodoso leproso.
➢ Mecanismo de acción:
- Inducción en el incremento de la relación de linfocitos T CD8/CD4 por la disminución de LT
colaboradores circulantes.
- Inhibición de la producción de IL-1 e IL-12 y de TNFα y TNFγ.
Destaca la teratogenicidad (por lo que está absolutamente contraindicado en el embrazo) y la
neuropatía.
• Otros
- Ofloxacino.
- Minociclina.
c) Tratamiento de la lepra
El tratamiento de la lepra está basado en la politerapia, con los mismos objetivos que para la
tuberculosis:
- Disminuir la aparición de resistencias.
- Tratar adecuadamente cuando exista resistencia.
- Disminuir la duración del tratamiento.
La pauta depende del tipo de lepra y de la cantidad de lesiones [d.u. = dosis única]:
- Lepra paubacilar o tuberculoide:
o Lesión dérmica única: Rifampicina (600 mg d.u.) + Ofloxacino (400 mg d.u.) +
Minociclina (100 mg d.u.).
o 2-5 lesiones dérmicas: Dapsona (100 mg/día) + Rifampicina (600 mg/mes). Pauta
supervisada (mensual): 6 dosis en total.
- Lepra multibacilar o lepromatosa: Dapsona (100 mg/día) + Clofazimina (50 mg/día) +
Rifampicina (600 mg/mes) y Clofazimina (300 mg/mes). Pauta supervisada (mensual): 12 dosis
en total.
280
La supervisión se lleva a cabo para asegurar el cumplimiento terapéutico. Como estas pautas
pueden ser muy liosas, y más en las zonas donde es más frecuente la lepra (bajo nivel cultural), existen
unos blisters que ya vienen preparados con el tratamiento y el día que hay que tomarlo para asegurar
mejor el cumplimiento terapéutico.
Los pacientes con lepra generalmente son tratados como pacientes ambulatorios a través de
programas de control de la lepra, idealmente integrados dentro del sistema de atención primaria de
salud. En caso de reacciones o úlceras graves, los pacientes pueden necesitar ser ingresados en
hospitales. Los pacientes con lepra ya no deben aislarse en leprosería. Después de completar el
régimen estándar y curados la recurrencia de la lepra es rara.
281
282
T25. Fármacos antiparasitarios

(Dr. Jesús Miguel Hernández)
1. Infecciones por helmintos. Antihelmínticos

a) Principales grupos de helmintos
- Gusanos que viven en el tubo digestivo:
o Platelmintos. Son cestodos o gusanos planos segmentados. Ejemplos: Taenia

saginata, Taenia solium, Hymenolepsis nana, Diphyllobothrium latum.
o Lombrices intestinales. Son nematodos o gusanos redondos. Ejemplos: Ascaris
lumbricoides (lombrices comunes), Enterobius vermicularis (oxiuros), Trichuris
trichiura (triquina), Strogyloides stercolaris, Necator amricanus, Ancylostoma
duodenale.
- Gusanos que viven en los tejidos
o Trematodos. Son gusanos planos no segmentados. Ejemplos: Schistosoma
haematobium, Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum.
o Nematodos hísticos. Ejemplos: Trichinella spirallis, Dracunculus medinensis, Wucheria
bancrofti, Onchocerca volvulus, Brugia malayi.
b) Tablas de antihelmínticos (consulta)
283
c) Benzimidazoles (Mebendazol, Tiabendazol, Albendazol).

Independientemente del parásito causante de la infección, tratamiento aplicado suele ser
benzimidazoles (mebendazol, tiabendazol o albendazol). Son antihelmínticos de amplio espectro,
especialmente contra nematodos intestinales.
Son hidrocarburos aromáticos y heterocíclicos, es decir, tienen un anillo de benceno. Son especies
muy reactivas, ya que combinan imidazoles (antifúngicos) y bencenos (muy tóxico). No se absorben
bien por vía oral, por lo que actúan fundamentalmente en tubo digestivo.
• Mecanismo de Acción. Tienen todos el mismo mecanismo de acción.

- Inhibición selectiva e irreversible la captación de glucosa del parásito, agotando sus reservas
de glucosa y glucógeno (privación de su fuente de energía).
- Alteración del citoesqueleto del parásito: desaparición selectiva de los microtúbulos
citoplasmáticos, causando inmovilización y muerte al parasito.
- Baja absorción por vía oral y elevado primer paso hepático.
- Baja biodisponibilidad.
- Fuerte unión a proteínas plasmáticas.
• Reacciones Adversas. Al actuar en el tubo digestivo: molestias GI (vómitos, diarreas).
*La ivermectina se usa en el tratamiento de filarias, que son causantes de la elefantiasis

(obstrucción del sistema linfático que ocasiona un engrosamiento de la piel y tejidos subyacentes).
2. Infecciones por ectoparásitos (artrópodos). Fármacos ectoparasiticidas

Los artrópodos que parasitan al ser humano son básicamente:
- La garrapata (Sarcoptes scabiei), que produce la sarna.
- Los piojos, que causan pediculosis de tres tipos:
o Pediculus humanus (afecta al cuero cabelludo). Pasa de una cabeza a otra y no
depende de las condiciones higiénicas.
o Pediculus humanus (variedad corporis). Vive en la ropa e infesta tronco y
extremidades. Se transmite por contacto de vestidos o ropa de cama en situaciones
de higiene deificiente.
o Phthirius pubis (ladillas). Infestan la piel y pelo del pubis. Se suele transmitir
por contacto sexual. Se presenta en higiene deficiente.
Para eliminar los ectoparásitos se utilizan insecticidas en forma de champú, lociones o geles en
cuya composición se encuentran:
- Piretrinas.
- Lindano. Irrita los ojos y las mucosas. Si es absorbido, origina un cuadro neurológico
severo.
- Carbarilo. Inhibidor irreversible de la acetilcolinesterasa (insecticida organofosforado muy
potente).
- Crotamitón. Fármaco de elección en el tratamiento de la sarna.
284
Estos champús son tóxicos y no están recomendados a niños <2 años, ni tampoco la administración
repetida más allá de 4-5 veces (dañan el cabellos y toxicidad muy alta). No deben tocar la mucosa oral,
faríngea u ocular por su toxicidad.
Debido al ciclo vital del piojo, estas lociones no son muy efectivas, solo destruyen la fracción de
piojos adultos y no la fracción residente en forma de huevos (liendres). Por eso, se suelen acompañar
de liendreras para la extracción de las liendres. Estos productos son muy caros y poco eficaces. La
alternativa más eficaz es el lavado y aislamiento del cabello con vinagre. También existe la opción
erricadora total -> raparse.
3. Infecciones por protozoos

a) Protozoos Patógenos en la Especie Humana
Las infecciones mediadas por protozoos tienen una alta incidencia y un elevado índice de
mortalidad. Por lo que suponen un problema sanitario, sobre todo en países tropicales. Estos
protozoos eucariotas móviles unicelulares que han colonizado todos los hábitats y nichos se clasifican
según su desplazamiento:
- Amebas (Entamoeba, Naegleria, Acanthamoeba).
- Flagelados (Leishmania, Giardia, Trichomonas, Trypanosoma, Dientamoeba)
- Ciliados (Balantidium, Plasmodium, Toxoplasma, Pneumocystis, Isospora, Cryptosporidium).
- Esporozoos
b) Fármacos Leishmanicidas
La leishmaniasis es una infección que causa desde ulceraciones cutáneas, hasta formas fatales de
inflamación del hígado y bazo. Está brotando en el sur de la comunidad de Madrid, porque existen
muchas especies silvestres que son portadores de leishmaniasis, como los conejos; y al no tener
predadores, proliferan excesivamente y transmiten la enfermedad a humanos.
El tratamiento de elección para la Leishmaniasis es el estibogluconato de sodio (indicado en todas
las leishmaniasis).
- Mecanismo de acción. Interferencia con procesos energéticos del amastigote y Sb + puentes
SH.
- Farmacocinética:
o Administración: IM, IV.
o Vida media corta.
o Eliminación renal.
- Toxicidad. Anorexia, vómitos, GPT, bradicardia, hipotensión, solor subesternal.
Y el tratamiento para las leishmaniasis resistentes es el isotionato de pentamidina.

- Mecanismo de acción. Interacción con poliaminas y nucleótidos.
- Farmacocinética:
o Administración: IM.
o Alta fijación tisular.
o Lenta eliminación renal.
- Toxicidad. Disnea, taquicardia, hipotensión, cefaleas, pérdida de conciencia, pancreatitis, GPT,
diabetes.
Además, existe el antiamoniato de meglumina: forma trivalente, activo en formas de infección
intracelular.
285
c) Fármacos Tripanosomicidas
La tripanosomiasis más relevante es la enfermedad de Chagas, provocada por el Trypanosoma cruzi
y con afectación digestiva y cardiaca (mala calidad de vida y muerte en muchos casos). Las
tripanosomiasis aparecen en las regiones más desfavorecidas (ejemplo: muy endémica en
Hispanoamérica). Patología de chagas: nódulos cutáneos -> luego fiebre, anorexia, hepatomegalias,
miocarditis -> luego afectación SNC, digestiva y cardiaca.
Los fármacos tripanosomicidas no son específicos:
- Suramina: bloqueante de receptores purinérgicos que tiene poca efectividad y muchas
reacciones adversas asociadas.
- Nifurtimox (el que más se ha venido desarrollando antiguamente). Años 60.
- Benznidazoles. Años 70.
- Posaconazol: bloquea la síntesis del ergosterol de la membrana de los protozoos y provoca
su lisis. Parece lo más eficaz, por lo que es de los más usados (es “lo menos malo que hay”).
Se administra en combinación con amiodarona, que lo potencia.
Ninguno de los tratamientos mencionados es realmente efectivo.
d) Disentería amebiana. Tratamiento antiamebiano

La disentería amebiana es una enfermedad provocada por Entamoeba
histolytica. Ocasiona en torno a 40.000-100.000 fallecimientos anuales y
existen 500 millones de portadores. Que los portadores sean muchos, dificulta
el tratamiento y la lucha en áreas endémicas. La mayoría de los portadores
son asintomáticos (90%).
Se asocia a la mala higiene y se transmite por la ingesta de quistes maduros
(vectores de transmisión) en aguas o alimentos contaminados (aguas de
origen fecal y alimentos lavados con dichas aguas). La amebiasis es la 2ª causa
de muerte por infecciones parasitarias.
286
• Biología del parásito

Los quistes ingeridos con agua o alimentos contaminados son resistentes el ácido gástrico y
eclosionan en el intestino del ser humano, convirtiéndose en los trofozoitos (formas móviles) que
colonizan intestino grueso (fundamentalmente el colon). Se adhieren a las células del epitelio colónico,
se alimentan y enquistan saliendo por las heces (pueden sobrevivir en humedad y frío 1 semana),
pudiendo ser ingerido por un nuevo hospedador.
En el intestino, los trofozoitos se multiplican e invaden la mucosa (amebaporo, que inducen
apoptosis), se forma abscesos que al romperse liberan moco y sangre (parásito se nutre de sangre y
fragmentos de tejido del tubo digestivo mediante la formación de ) -> diarreas sanguinolentas. El
parásito se nutre de sangre y fragmentos de tejido del tubo digestivo mediante la formación de úlceras.
Atravesando el tejido digestivo, los trofozoitos alcanzan la circulación portal y viajan hasta el hígado y
los pulmones, colonizando estos tejidos en la fase más avanzada de la enfermedad.
Un problema importante es el alto volumen de portadores asintomáticos, que expulsan grandes
cantidades de quistes en heces, produciendo infecciones en otros portadores nuevos. Por lo que
cuando se detecta un foco habría que tratar a la comunidad.
>> Cuadros: disentería amebiana aguda, amebiasis intestinal crónica, infección extraintestinal y
portador asintomático.
• Formas Clínicas de Amebicidas
Dependiendo de la localización del parásito, emplearemos unos fármacos u otros:
- En la luz intestinal: diloxanida y yodoquinol. También la paramomicina.
- Tisulares: emetina, deshidroemetina y cloroquina. Fármacos que han sido desplazados
por metronidazol.
- La deshidroemetina bloquea la síntesis proteica del parásito, se acumula en los tejidos y
es eficaz, pero debido a sus efectos cardiacos ha sido desplazada.
- Localización mixta: metronidazol, tinidazol y secnidazol (estos dos últimos fármacos son
derivados del metronidazol con una vida media más larga).
El metronidazol se utiliza mucho, ya que afecta a las amebas tisulares y a las de la luz intestinal
(aunque menos que los específicos de luz intestinal). Así pues, los fármacos más usados son: diloxanida
y yodoquinol, metronidazol y sus derivados (tinidazol).
• Metronidazol
Es un amebicida principalmente tisular, pero también afecta en menor medida a los protozoos de
la luz intestinal (es “mixto”). También tiene actividad frente a otros parásitos y bacterias
(anaerobios). No actúan sobre los quistes, por lo que debe administrarse con un amebicida de luz
intestinal para completar la erradicación.
➢ Mecanismo de Acción. Se une al DNA de los protozoos, produce su desestructuración y rotura

de la cadena (lesión del DNA), generando productos tóxicos y la muerte del protozoo. También
inhibe la síntesis de ácidos nucleicos.
- Tiene una rápida absorción oral y distribución tisular.
- Su vida media es de 7 horas (adecuada).
- Administración: oral.
- Se han sintetizado derivados de vida media más larga para mejorar la adherencia al
tratamiento; como el tinidazol, que tiene una vida media de 12-14 horas.
287
➢ Interacciones. Interacciona con el metabolismo del etanol (tipo disulfiram).
➢ Reacciones Adversas. Molestias GI (escasas). También causa: nauseas, cefalea…
• Diloxanida y yodoquinol. Se utilizan en el tratamiento de amebiasis intestinales leves.
➢ Mecanismo de Acción. Lesionar el DNA del parásito mediante la desnaturalización,

desestructuración…
- Tienen una acción en la luz intestinal, por lo que se requiere una mala absorción oral,
siendo la fracción no absorbida la que es amebicida.
- Yodoquinol tiene mala absorción oral. Casi no se absorbe.
- Diloxanida tiene buena absorción oral. El 10% del fármaco que permanece en la luz
intestinal (no se absorbe) es muy eficaz para combatir el protozoo de la luz intestinal
(utilidad terapéutica). Además, la fracción absorbida de diloxanida es rápidamente
metabolizada a nivel hepático.
➢ Reacciones Adversas. Molestias GI: dolor abdominal, náuseas, vómitos…
• Pautas y Dosificación de los Tratamientos de la Amebiasis. Tabla de consulta solo.
Se suele usar una combinación de metronidazol junto con otro amebicida de luz intestinal.
Modificando la dosis según gravedad. En las zonas de alta incidencia con una alta presencia de
portadores asintomáticos hay que realizar un abordaje poblacional, administrando yodoquinol y
diloxanida para disminuir el número de portadores y la diseminación de la enfermedad (quistes).
288
e) Paludismo o malaria. Fármacos antipalúdicos

El “paludismo” o la “malaria” es la principal causa de muerte por infección parasitaria. El nombre
deriva de que la enfermedad se halla en zonas pantanosas o “palustres” (=paludismo), donde hay mala
ventilación o “mal aire” (=malaria). El agente infeccioso responsable es el protozoo Plasmodium, cuyo
vector de transmisión es la hembra del mosquito Anopheles.
• Datos Epidemiológicos sobre la malaria.

- Primera causa de muerte por infección parasitaria (la segunda es la disentería amebiana).
- Causa 2,7 millones de muertes/año y 300 millones de infecciones/año.
- Es responsable del 10% de las muertes en menores de 5 años en África.
- El 46% de la humanidad vive en zonas de paludismo.
- La incidencia de paludismo del viajero está subiendo (alarma).
• Áreas Endémicas de malaria.
Se trata de una enfermedad endémica de África subsahariana, Centroamérica y la cuenca del

océano Indico. Los síntomas son (a los 7-9 días): picos febriles recurrentes, tiritona, artralgias, cefalea,
vómitos, convulsiones y coma. Pudiendo producir la muerte.
En los 50, la OMS casi erradicó la malaria con un tratamiento que combinaba cloroquina + DDT
(insecticida que mata al mosquito). En los 60, la malaria rebrotó, porque el Plasmodium se hizo
resistente a cloroquina y se prohibió el DDT por sus efectos nocivos (cancerígeno y debilita los
cascarones de los huevos de las aves rapaces, mueren los polluelos, teniendo consecuencias en el
ecosistema).
• Resistencias a cloroquina
Las zonas endémicas de paludismo son
las zonas más pobladas del planeta, donde
hay gran resistencia de Plasmodium al
tratamiento. En concreto, las resistencias se
concentran en África y Sudeste asiático.
En Sudeste asiático existen resistencias a
casi todos los tratamientos disponibles en la
actualidad: multirresistencia, supone una
alarma masiva.
Los problemas de resistencia se
combaten aumentando la dosis o combinando cloroquina con otros fármacos.
Puede aparecer inmunidad en las poblaciones locales, pero se pierde cuando el individuo se
ausenta 6 meses.
• Especies de Plasmodium causantes de malaria

- Plasmodium falciparum. Fase eritrocítica — fiebres tercianas.
- Plasmodium vivax. Fase eritrocítica (benigna) y fase exoeritrocítica.
- Plasmodium ovale. Fase eritrocítica (formas raras) y fase exoeritrocítica.
- Plasmodium malariae. Fase eritrocítica — fiebres cuartanas.
Concretamente, solo P. falciparum y P. malariae causan el paludismo que conocemos.
289
• Ciclo Biológico
El vector de transmisión del Plasmodium es el que inicia el ciclo del parásito:
1. El mosquito pica al humano para absorber sangre, inocula el protozoo en su estado inmóvil
(esporozoito) en el torrente circulatorio del sujeto, que rápidamente colonizando los
hepatocitos -> fase preeritrocítica (esquizontes) al hígado (30 min).
2. En los hepatocitos, se multiplican durante 10-14 días.
3. Tras romper a los hepatocitos, se liberan merozoitos que se incorporan a la circulación
sanguínea y penetran en los eritrocitos, donde se transforman en trofozoitos. Estos se
alimentan de hemoglobina, que es su fuente de aminoácidos -> grupo Hemo libre es tóxico
para el protozoo por lo que lo polimeriza para evitar esta toxicidad.
4. Cuando el eritrocito está lleno de formas móviles (trofozoitos), los eritrocitos se lisan
sincrónicamente, liberando trofozoitos al plasma -> produciendo brotes febriles.
5. Los nuevos trofozoitos colonizan otros eritrocitos y repiten el ciclo hasta que los rompen:
nuevo pico febril.
6. Algunos merozoitos escapan el ciclo asexual y se transforman en gametocitos. El mosquito
pica al individuo y succiona sangre con los gametocitos.
7. En el mosquito se produce la reproducción sexual, formándose nuevos esporozoitos que
serán inoculados en otro hospedador, cerrando así el ciclo.
A nivel hepático, algunas formas de Plasmodium quedan silentes: hipnozoitos. Estos pueden
quedarse en el hígado desde días hasta años, cuando eclosionen, iniciarán de nuevo el proceso
infeccioso generando merozoitos. Así, los hipnozoitos son responsables de las recaídas. P. Falciparum
además produce receptores para moléculas de adhesión, provocando un fallo orgánico por problemas
circulatorios.
• Dianas Farmacológicas según el Ciclo Biológico del parásito

Dependiendo el lugar del ciclo del parásito, habrá diferentes abordajes terapéuticos:
- Profilaxis para viajar a área endémica. Este tratamiento consiste en la destrucción de las
formas pre-eritrocíticas del protozoo, es decir, los protozoos que no han colonizado aún el
eritrocito y se hallan en la circulación sanguínea.
- Brote agudo de malaria por la rotura de los eritrocitos. El tratamiento se centra en la
destrucción de las formas eritrocíticas de Plasmodium.
- Evitar la transmisión y diseminación del protozoo. El tratamiento consiste en la destrucción
las formas gametocíticas.
- Cura radical de la patología. El tratamiento consiste en la destrucción de los hipnozoitos
(formas silentes acantonadas en los hepatocitos). Es la única cura radical de la malaria.
El problema de la infección por Plasmodium es la alta tasa de reproducción. Un único protozoo

tarda 2 semanas en pasar del hígado a la sangre, dando lugar a 250 millones de protozoos. Y la
destrucción del 94% de los protozoos cada 48 horas únicamente mantiene el equilibrio, pero no reduce
su número o tendencia a la proliferación. Lo que dificulta el tratamiento.
>> Prevención: ropa que cubra la piel, repelentes y mosquitera.
290
• Fármacos antipalúdicos según la Fase del Ciclo Vital del parásito.

- Fármacos esquizonticidas tisulares: se utilizan para la curación radical de la patología.
Primaquina.
- Fármacos esquizonticidas sanguíneos: se usan para la curación supresora o clínica. Son la
quinina, mefloquina y cloroquina. Se utilizan para tratar las crisis agudas.
- Fármacos utilizados en la quimiprofilaxis.
- Fármacos para prevenir la transmisión.
• Resistencias en Plasmodium
Plasmodium puede desarrollar resistencias, fundamentalmente contra cloroquina, mediante el
desarrollo de transportadores de membrana capaces de expulsar el fármaco de su interior. Las
resistencias no son siempre absolutas y pueden vencerse incrementando la dosis del fármaco o
combinando cloroquina con otros fármacos.
• Cloroquina
Es un esquizonticida hemático muy eficaz; eficaz en la eliminación de las formas eritrocíticas de
Plasmodium. No afecta a los hipnozoitos, a los esporozitos, ni a los gametocitos. Es muy eficaz en
situación aguda, pero no previene las recaídas, ni la transmisión.
Su estructura química le permite atravesar la barrera de la membrana del parásito y, por
atrapamiento iónico (no tiene carga, por lo que difunde y queda atrapado en el pH ácido del lisosoma
plasmídico) alcanzar altas concentraciones en el interior el eritrocito (acúmulo masivo).
Para evitar la toxicidad del grupo Hemo tras la digestión de la Hb, Plasmodium lo polimeriza con la
enzima hemo-polimerasa. La cloroquina actúa en esta vía metabólica mediante:
- Reducción de la digestión de la Hb de los eritrocitos.
- Inhibición de la hemo-polimerasa del parásito.
Dificultando el alimento del parásito y generando especies tóxicas para él.
291
- Correcta distribución tisular (acúmulo en el eritrocito).
- Vida media muy larga (50-100 horas). Permite pauta terapéutica muy espaciada en el tiempo,
lo que es útil en áreas endémicas.
- La administración suele ser oral, pero si el caso es grave se puede dar: IM, subcutánea o en
infusión venosa lenta.
➢ Reacciones Adversas
- Efectos GI: náuseas, vómitos, cefalea…
- Además, es un fármaco seguro en embarazadas, lo que es importante, porque es un fármaco
que se destina a poblaciones con alto índice de natalidad.
- La inyección IV puede producir: hipotensión y arritmias mortales.
• Quinina
Fue traída por los jesuitas de Perú, es un alcaloide que se obtiene de la corteza de la quina (árbol).
Se empezó a usar para evitar las resistencias que se encontraron contra la cloroquina; es la segunda
opción terapéutica para la malaria. Sin embargo, también genera resistencias, pues el mecanismo de
acción es el mismo.
Es un esquizonticida hemático muy eficaz, solo afecta a las formas eritrocíticas. No tiene efecto
sobre los esporozoitos, los gametocitos, ni los hipnozoitos.
➢ Mecanismo de Acción. Similar a la cloroquina. Inhibe la hemo-polimerasa del parásito, pero

NO evita la destrucción de la Hb. Tampoco se concentra de forma tan pronunciada y es más
tóxica.
➢ Farmacocinética. También es muy similar a la cloroquina

- Se absorbe rápidamente por vía oral.
- Buena distribución.
- Sin embargo, su vida media es más corta que la de cloroquina (10 horas), por lo que la pauta
de administración es más incómoda, dificultándose su aplicación en área endémica.
- Administración oral en ciclo de 7 días o infusión IV en casos graves.
➢ Reacciones Adversas
No son graves, pero sí molestos: además de náuseas, vómitos, cefalea…, también causa irritación
de la mucosa gástrica y tiene un sabor muy amargo, lo que dificulta la adhesión al tratamiento.
Consecuentemente, la quinina se utiliza menos que la cloroquina. Además, es más tóxica.
• Mefloquina
Es un esquizonticida hemático muy eficaz. No es eficaz contra hipnozoitos, esporozoitos, ni
gametocitos.
➢ Mecanismo de Acción. Inhibidor de la hemo-polimerasa del parásito, similar a la quinina.
292
Muy similar a la de la quinina: presenta una rápida absorción y distribución, pero su vida media es
muy larga (30 días). La larga vida media permite usarla en área endémica en pautas espaciadas.
Presenta recirculación enterohepática.
➢ Reacciones Adversas.
Produce efectos adversos GI y es teratógeno, lo que dificulta su uso en estas poblaciones porque
suelen tener tasas de natalidad muy elevadas. Es difícil que tenga éxito, ya que no se puede utilizar en
parte de la población.
• Halofantrina
Es un fármaco esquizonticida hemático muy eficaz, no tiene efectos sobre esporozoitos, hipnozoito
o gametocitos.Se desarrolló en la Segunda Guerra Mundial, se detuvo por la eficacia de la cloroquina
(mayor absorción y vida media), ahora retorna por las resistencias de esta última, posicionándose
como alternativa terapéutica en el tratamiento de la malaria. En realidad, se usan actualmente sus
derivados más novedosos, que no alteran el ritmo cardiaco.
➢ Mecanismo de Acción. Desconocido.
➢ Farmacocinética. Administración vía oral, pero tiene una lenta absorción y distribución. Su
vida media es de 1-2 días. Presenta un metabolito activo con vida media 3-4 días.
➢ Reacciones Adversas. Efectos GI: náuseas, vómitos, cefalea...También provoca trastornos del
ritmo cardíaco (concretamente, en el segmento QT).
• Primaquina
Es el único que se usa para la cura total de la malaria, ya que es el único fármaco eficaz contra los
hipnozoitos hepáticos. Tiene poco efecto sobre las formas eritrocítica y gametocíticas (por esos se
combina con otros fármacos) y no tiene efecto sobre el esporozoito. Suele usarse en terapia
combinada con un esquizonticida hemático: primaquina contra los hipnozoitos, y esquizonticida
hemático contra las formas eritrocíticas. Así se previene la transmisión y las recaídas.
➢ Mecanismo de Acción. Desconocido. Se cree que es capaz de interferir con la cadena de
transporte de electrones de la mitocondria del plasmodio, induciendo su muerte (dificultando
la síntesis de ATP).
- Administración por vía oral.
- Rápida metabolización.
- Tiene una vida media corta de 3-6 horas. Por la que se han sintetizado fármacos análogos más
eficaces y con mayor vida media: etaquina y tafenoquina.
➢ Reacciones Adversas. Efectos GI.
• Artemisina
Comenzó a utilizarse en la medicina tradicional china para el tratamiento de brotes febriles. Es un
esquintozida hemático muy eficaz, con efecto sobre a las formas eritrocíticas.
293
➢ Mecanismo de Acción. Desconocido. Se cree que genera ROS en el parásito y que lo mata por
peroxidación lipídica.
Administración vía oral.
Vida media muy corta (4 horas). Se han creado análogos más eficaces y con mayor vida media
(arteter).
➢ Reacciones Adversas. No se ha descrito ninguno.

*Las Agencias Reguladoras del Medicamento dicen que no existen suficientes ensayos clínicos, ni
experiencia sobre sus potenciales RAM, y, por tanto, no deben posicionarse inmediatamente en clínica.
• Otros fármacos útiles en el tratamiento del paludismo (formas eritrocíticas)

➢ Fármacos que afectan a la síntesis de folato
- Sulfadoxina (sulfamida).
- Dapsona (sulfona).
Poseen una estructura química similar al ácido para-aminobenzoico (PABA), uno de los
constituyentes del ácido fólico (anillo de pteridina + PABA + glutamato), compitiendo con él. Por lo que,
antagonizan el PABA del ácido fólico y lo sustituyen en la síntesis. Entonces, el Plasmodium sintetiza
un ácido fólico defectuoso que no es sustrato de la dihidrofolato reductasa, por lo que no podrá
sintetizar aminoácidos, ni nucleótidos.
➢ Fármacos que afectan a la utilización de folato.
El ácido fólico en sí no está implicado en la síntesis de aminoácidos y nucleótidos. La DHF reductasa

lo transforma en tetrahidrofolato, que sí participará en la síntesis de los aminoácidos y nucleótidos. La
enzima dihidrofolato reductasa es la diana de pirimetamina y proguanil, a la que inhiben. Así, las
rutas metabólicas donde el folato interviene, son bloqueadas.
Estos fármacos son altamente selectivos para la DHF reductasa del protozoo, apenas afectando a
la del ser humano. La vida media del proguanil es de 16 horas, el resto es de 4 días. No presenta efectos
adversos.
>> De elección en ataque agudo de malaria resistente a cloraquina: pirimetamina + sulfadoxina.
➢ Antibióticos: tetraciclina, doxiciclina.
294
• Dosificación de fármacos antimaláricos en adultos y niños. Tabla solo de consulta

La pauta clásica es primaquina + esquizonticida hemático.
Aunque existen muchos aspectos técnicos a resolver, no son un reto para la erradicación de las
enfermedades por protozoos, ya que existen
muchos problemas socioeconómicos que se deberían abordar antes. Por razones económicas, los
países y poblaciones que más podrían beneficiarse suelen carecer de una infraestructura eficiente para
la administración segura y distribución de los fármacos que ya tienen en su poder. De momento, no se
vislumbra una fácil solución para este.
295
296
T26. Fármacos antivirales I. Generalidades. Antiherpesvirus.

Antivirales para la hepatitis B y C.
(Dr. Guerra)
1. Introducción histórica
a) Edward Jenner y la viruela
A finales del siglo XVIII, Edward Jenner observó que las personas que trabajaban con el ganado no
se contagiaban de las epidemias de viruela humana, enfermedad que tenía una mortalidad del 60-80%
y una alta morbilidad; pero que sí padecían una enfermedad parecida, que cursaba con pápulas y
pústulas sobre todo en las zonas en contacto con los animales (costras en la mano, cara…), fiebre y un
cuadro pseudogripal. Es decir, observó que ganaderos que padecían la viruela vacuna (mucho más
indulgente) no padecían la viruela humana.
Entonces a Jenner se le ocurrió un experimento: el 14 de mayo de 1796 extrajo pus de una pústula
de la mano de Sarah Nelmes, una ordeñadora que había contraído la viruela vacuna (Cow Pox) y lo
inoculó a James Phipps, un niño huérfano sano de 8 años, mediante dos incisiones superficiales. El
niño desarrolló una leve enfermedad que desapareció sin complicación. Posteriormente, el 1 de julio,
se inoculó al niño de viruela humana (procedente de pústulas de pacientes enfermos) mediante varios
pinchazos e incisiones leves. El niño no desarrolló la enfermedad y Jenner sentó las bases de la
vacunación (de una forma muy poco ética).
Desde 1975, la viruela es la única enfermedad infecciosa erradicada: no se producen casos de viruela
espontánea o salvajes (declarados) desde entonces. El descubrimiento de las vacunas por Jenner es
muy importante ya que suponen la única medida eficaz (realmente) en la lucha contra los virus: los
fármacos solo nos sirven para mantener la enfermedad dentro de unos límites sensatos (en los que la
vida del paciente no corra peligro). El mecanismo de acción de los antivirales y el modo de vida de los
virus hacen muy difícil la completa erradicación de las partículas virales.
b) Expedición Balmis
Francisco Javier Balmis fue un médico militar español que, durante el reinado de Carlos IV (segunda
mitad del siglo XVIII), de quien fue médico de la Corte, llevó a cabo la Expedición Filantrópica de la
Vacuna (o Expedición Balmis): expedición a posesiones españolas en América y Filipinas la recién
descubierta vacuna contra la viruela. Para ello, Balmis llevaba a bordo niños huérfanos que
transportaban en sus cuerpos la vacuna (de la misma forma que lo hizo Jenner), lo que supuso una
forma ingeniosa, pero, de nuevo, muy poco ética.
c) Gripe Española (1918-1919)
La Gripe Española fue una inusual grave epidemia de gripe de elevada mortalidad que mató entre
25 y 40 millones de personas (se cree que pudieron ser 60-80 millones) entre 1918 y 1919. La gripe no
fue española, si no norteamericana fundamentalmente.
La gripe es una enfermedad viral con ondas epidémicas anuales que, en personas sanas, produce
relativamente pocos problemas. Sin embargo, todos los años mata a bastantes personas > 65 años,
sobre todo si coexisten patologías respiratorias. Realmente, no es nada desdeñable su mortalidad-
morbilidad. Es por ello por lo que todos los años se lleva una campaña de vacunación adaptada al
genotipo del virus de esa onda concreta, lo que consigue disminuir mucho la morbi-mortalidad. Está
indicada para ciertos grupos poblacionales de riesgo, destacando los ancianos y personal sanitario.
297
2. Fármacos antivirales
a) Principios de terapéutica y quimioprofilaxis antiviral
Los fármacos antivirales:
- Deben poseer un elevado grado de selectividad. Para ello, al igual que hacíamos con los
antibióticos, hemos de buscar nuestras dianas en procesos bioquímicos o en estructuras de los
virus, que sean lo suficientemente distintas de las células hospedadoras, siendo selectivos y
útiles. Aunque alto grado de selectividad evita la toxicidad en las células del huésped, también
permite las resistencias: el virus puede modificar sus mecanismos o estructuras (vías
alternativas) y, al ser los fármacos tan selectivos, dejarán de actuar.
- Su evaluación farmacodinámica “in vitro” o sobre modelos experimentales es compleja. La
evaluación farmacodinámica es necesaria antes de usar el fármaco, permitiéndonos conocer la
estructura y mecanismo de acción del fármaco. Sin embargo, no siempre es sencilla.
- Su eficacia (y a veces su toxicidad) están relacionadas con la competencia inmunológica del
paciente. Además, a veces no se crean antivirales tan específicos como se querría, derivando
en efectos adversos y toxicidad por el mecanismo de acción antiviral.
- Su actividad es restringida al actuar sobre un “órgano diana” muy específico.
- Desarrollo de resistencias. Las resistencias se derivan de la alta especificidad de muchos
antivirales. Por ello, las enfermedades virales potencialmente mortales no se tratan nunca con
un único antiviral, si no que recurrimos a una terapia combinada o politerapia (de hasta 4
antivirales) para mantener la situación controlada.
- La mayoría solo son eficaces durante la fase de replicación viral y no sobre los virus latentes. A
diferencia de las bacterias que siempre están replicando activamente (salvo los micoplasmas),
los virus no siempre lo hacen y los antivirales suelen ser solo eficaces durante la replicación
vírica activa y no son tan eficaces sobre los virus latentes.
Por ejemplo, el herpesvirus (HSV) puede estar tanto en latencia como en replicación y los antivirales
solo son activos contra el virus replicante pero no el latente. Por ello hemos de realizar varias tandas
de tratamiento y no podremos estar seguros de haber acabado la infección. Como curiosidad, la
infección por HSV en adultos es molesta, aunque sin gravedad. Sin embargo, la infección por HSV2 en
embarazadas puede producir una grave fetopatía si no sabemos que está infectada, controlada o en
tratamiento. A veces es necesario la cesárea para evitar la posible infección (por el canal del parto).
b) Ciclo de replicación de los virus

Taxonómicamente, existen dos grandes grupos de virus con grandes diferencias biológicas lo que
facilita la búsqueda de dianas en la replicación viral (uno de los pocos mecanismos sobre los que
podemos actuar). Así, existen:
- Virus DNA: virus cuyo material genético es una doble cadena de DNA, que directamente puede
entrar al núcleo y replicarse o transcribirse. Las dos principales dianas en virus DNA son:
o Inhibir la síntesis de DNA (replicación).
o Impedir la liberación de las partículas virales maduras (DNA + proteínas) al exterior
(para que no infecten otras células).
- Virus RNA: virus cuyo material genético es una única cadena de RNA, que tiene que ser
duplicada y ensamblarse en DNA para que la célula pueda replicarse. Los virus RNA permiten
más margen de maniobra en cuanto a dianas terapéuticas se refiere y podemos:
298
o Inhibir la replicación de RNA (RNA polimerasa): este proceso tiene la misión de

convertir su RNA en una molécula lo más parecida al DNA para que así pueda integrarse
en el DNA de la célula y transcribirse y replicarse. Este es un proceso único de los virus
RNA (que no tienen las células eucariotas) y que ofrece muchas posibilidades
terapéuticas (como por ejemplo frente a virus VIH y otros virus RNA).
o Inhibir la decapsidación.
o Inhibir las enzimas proteolíticas (neuraminidasa): estas enzimas se encargan de romper
la membrana plasmática para permitir la liberación del virus al exterior. Ejemplo de
esto son los análogos del ácido siálico usados en el tratamiento de gripe grave.
299
c) Mecanismos de acción de los fármacos antivirales

En definitiva, podemos actuar sobre distintos niveles:
- Entrada en la célula: impedir la entrada del virus a la célula, bloqueando el anclaje y la
internalización del virus. Es la forma más sencilla de actuar y consiste en bloquear los lugares
de unión del virus que permiten su anclaje a la membrana celular, mediante anticuerpos anti-
receptor y señuelos de receptores. Estos anticuerpos se consiguen sensibilizando al individuo,
es decir, vacunándolo: el sistema inmune de memoria podrá producir estos anticuerpos anti-
receptor que bloquean los lugares de unión y anclaje. Es la forma más eficaz de evitar las
infecciones víricas salvo en un caso: la infección por VIH, en la que el sistema inmune produce
muchos anticuerpos, pero todos ineficaces para impedir la entrada.
- Decapsidación: impedir que el virus se decapside, bloqueando la liberación del genoma viral
(ya que el virus tiene que perder su cápside para empezar a “enredar” en los mecanismos
biológicos y replicarse), mediante bloqueantes de canales iónicos, estabilizadores la cápside o
inhbidores de proteínas de fusión.
- Transcripción del genoma viral: impedir que el virus se transcriba (o se replique), bloqueando
la transcripción del mRNA viral (mediante inhibidores de todas las enzimas que participan: DNA
polimerasa, de RNA polimerasa, de transcriptasa inversa, de helicasa, de primasa o de
integrasa) o bloqueando la replicación del genoma viral (mediante oligonucleótidos sin sentido
y ribozimas). Es una de las mejores dianas para diseñar fármacos antivirales.
- Traducción de proteínas virales: impedir que el virus obtenga sus proteínas (necesarias para
formar partículas maduras), bloqueando la traducción de proteínas reguladoras (mediante
inhibidores de proteínas reguladoras) o de proteínas estructurales (mediante interferones,
oligonucleótidos sin sentido y ribozimas).
- Modificaciones post-traduccionales: impedir las modificaciones de escisión, proteólisis o

glicosidación de las proteínas (mediante inhibidores de proteasas).
- Ensamblaje del virión: impedir la formación de partículas víricas, mediante interferones e

inhibidores de las proteínas de ensamblaje.
- Liberación del virus: impedir la salida de los virus ya maduros, bloqueando la liberación y
citólisis (mediante anticuerpos antivirales y linfocitos citotóxicos).
Todos los mecanismos son muy prometedores pero la mayoría llevan a caminos muertos,
produciendo una toxicidad no aceptable o no resultando eficaces.
d) Clasificación de los antivirales

Disponemos de muchos antivirales y la mayoría tienen unos 20 años (con algunos aprobados entre
2011-2016). Desde 1975-1976 que se empezó a comercializar el primero de los antivirales modernos
hasta este momento, el crecimiento en el nº de los antivirales que se pueden utilizar ante infecciones
víricas graves ha aumentado considerablemente.
Los antivirales se pueden clasificar según su estructura en:

- Análogos de nucleósidos, nucleótidos y pirofosfatos: bloquean la síntesis del DNA ya que
actúan como sillares del DNA.
- Aminas tricíclicas: impiden la decapsidación del virus.
300
- Análogos del ácido siálico: inhiben las neuraminidasas y, por lo tanto, la rotura de la membrana
para la liberación del virus.
- Interferones: no son fármacos propiamente antivirales, pero facilitan la síntesis de mediadores
inflamatorios y químicos, que promueven la destrucción viral y estimulan al sistema inmune.
3. Antiherpesvirus
a) Análogos de nucleósidos
• Aciclovir, famciclovir y penciclovir.
El aciclovir, un análogo de nucleósidos, es el primer antiviral comercializado (aprobado en 1975).
El aciclovir es un profármaco inactivo que es incapaz de producir un efecto si no es modificado.
Para activarse tiene que ser fosforilado por una fosfokinasa vírica, concretamente, de la familia
Herpesvirus (virus DNA), la herpes timidina kinasa. Esta fosfokinasa es capaz de fosforilar al aciclovir
de forma secuencial, fosforilándole 3 veces y convirtiendo al aciclovir en una molécula muy similar a
un nucleósido.
Es entonces cuando el aciclovir trifosfato se introduce en la cadena de DNA celular y se une a la

DNA polimerasa vírica de forma irreversible (necesidad de replicación), inactivando la síntesis de DNA
gracias al radical trifosfato que impide que la DNA polimerasa vírica añada más nucleótidos a la cadena
en síntesis. Es por ello que funcionan como terminadores de cadena (alta selectividad por la DNA
polimerasa vírica).
Es un fármaco útil, potente y muy selectivo, ya que necesita la timidina kinasa viral, que solo existe
en las células infectadas. Sin embargo, solo va a ser útil en las células infectadas con el virus
replicándose activamente, no pudiendo controlar virus en latencia o virus que tras ingresar en la célula
aún no se están multiplicando.
Este mecanismo de acción es muy similar en estos fármacos y los siguientes (aciclovir, amciclovir,
penciclovir, ganciclovir y valganciclovir), siendo a veces unos profármacos de otros.
301
- Biodisponibilidad oral baja (10-30%), pero se pueden usar vía oral.
- No tienen metabolismo hepático.
- Eliminación renal (ajustar en casos de insuficiencia renal).
➢ Efectos adversos:
A pesar de ser tan selectivos producen toxicidad (principal problema) con cierta frecuencia:
- Nefrotoxicidad (5%): necrosis tubular (exceso de dosis).
- Neurotoxicidad (1-4%): neuropatía periférica.
- Trombopenia.
- Alteraciones digestivas.
➢ Indicaciones: infecciones por HVs (cualquiera de la familia, HSV1, HSV1, VZV…). La dosis
dependerá de la gravedad y del grado de inmunocompromiso; y si no existe un mínimo grado
de inmunocompetencia, no funcionarán.
• Ganciclovir y valganciclovir
➢ Mecanismo de acción: son inhibidores de la polimerasa viral, encargada de la síntesis de DNA
(al igual que los anteriores). El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir.
➢ Farmacocinética: consiguen una concentración intracelular 10 veces mayor a la del aciclovir

(haciéndoles muy útiles) con una vida media intracelular > 24 horas.
➢ Efectos adversos: son especialmente tóxicos para las series roja y blancas sanguíneas,
produciendo toxicidad en médula ósea a concentraciones terapéuticas. El problema añadido es
que se utilizan en pacientes inmunodeprimidos, que ya tienen problemas de por sí para la
formación de células sanguíneas. Por ello hemos de tener cuidado y monitorizar a estos
pacientes por el riesgo de una posible anemia aplásica o pancitopenia.
➢ Indicaciones: tratamiento y profilaxis de las infecciones por EBV y CMV (retinitis, colitis por VIH,
trasplante renal y de médula ósea). Estos dos herpesvirus son algo distintos del resto y
producen infecciones graves en inmunocomprometidos: VIH y trasplantados en tratamiento.
• Idoxuridina y trifluridina (no está en diapos)

➢ Mecanismo de acción: inhiben la síntesis de DNA viral (como el resto).
➢ Toxicidad: fundamentalmente local (dada su indicación).
➢ Indicaciones: uso esencialmente tópico en el tratamiento de queratitis, conjuntivits y herpes
labial, genital y Zóster.
• Vidarabina (no está en diapos)

➢ Mecanismo de acción: inhiben la síntesis de DNA viral (como el resto).
➢ Toxicidad: toxicidad gastrointestinal (dosis dependiente), SSIADH y neurotoxicidad.
➢ Indicaciones: es activa frente a HSV1 y HSV2, Poxvirus, Hepadnavirus y algunos virus tumorales.
Sin embargo, se usa poco y se deja como fármaco de reserva para el tratamiento de encefalitis
por herpesvirus o del herpes neonatal.
302
• Sorivudina
➢ Estructura y generalidades: análogo de nucleósido de pirimidina que funciona como un
inhibidor potente y selectivo de la síntesis de DNA viral del VHZ (aunque también actúa frente
al VEB). Tiene la ventaja de que necesita concentraciones 1.000 veces menores que las de
aciclovir, es decir, es un fármaco muy potente.
➢ Mecanismo de acción: la sorivudina sufre dos fosforilaciones, la primera por la timidina kinasa
(TMQ) viral y una segunda por la timidilato kinasa viral, convirtiéndose en el fármaco activo,
sorivudín-trifosfato, que no actúa como terminador de la cadena de DNA viral.
- Vida media de 5-7 horas (que aumenta un 50% en ancianos).
- Alta unión a proteínas (98%).
- Sufre metabolismo hepático (5%).
➢ Resistencias: por mutaciones de la TMQ viral.
➢ Toxicidad: a concentraciones elevadas puede interaccionar con 5-FU y con sus profármacos
(flucitosina) y producir una interacción farmacodinámica que consiste en el incremento de la
inhibición de la dihidropirimidín deshidrogenasa, produciendo toxicidad grave con muerte
celular y posibilidad de muerte (si no estamos pendientes). Por ello está contraindicado su uso
en combinación con tratamiento antineoplásico con 5-FU y en casos de sobreinfección viral.
➢ Indicaciones: tratamiento de herpes zoster.
b) Análogo de pirofosfatos: Foscarnet

➢ Mecanismo de acción: inhibidor no competitivo de la DNAasa viral en los herpesvirus y de la
transcriptasa inversa en el VIH (efecto débil), siendo un inhibidor muy selectivo de la síntesis
de ácidos nucleicos virales (1/100). El foscarnet es un análogo del pirofosfato inorgánico
actuando como el radical trifosfato del aciclovir: impide que se añadan bases nitrogenadas
para la síntesis de DNA.
➢ Farmacocinética: escasa biodisponibilidad oral, con una vida media de 4-8 horas y escasa unión
a proteínas. Destaca la acumulación en huesos.
➢ Toxicidad: fundamentalmente renal, aunque también puede producir anemia, fiebre, náuseas,
alteraciones hepáticas, alteraciones del metabolismo del calcio…
➢ Indicaciones: infecciones por CMV (coriorretinitis) y HVs. En los 90 se usó mucho el foscarnet
en combinación con zidovudina. Actualmente ya casi no se usa (aunque es útil para algunos
casos y pacientes).
c) Farmacocinética de los antivirales Antiherpesvirus

- Biodisponibilidad oral: baja (60-80% en el mejor de los casos).
- Modificación de la biodisponibilidad por la ingesta: no (prácticamente).
- Vidas medias intracelulares > vidas medias plasmáticas: ideal, ya que evita que esté disponible
en el entorno para afectar a células sanas no infectadas.
- Unión a proteínas: baja.
303
- Metabolismo: no sufren demasiado metabolismo hepático con lo que no hay problemas de

inducción/inhibición o interacción.
- Eliminación renal: sí, obligando a modificar las dosis en pacientes con insuficiencia renal
(agravándose porque el riñón es el principal órgano diana de las RAM).
4. Antivirales para la gripe

a) Aminas tricíclicas: Amantadina y rimantadina
➢ Mecanismo de acción: impiden la decapsidación del virus una vez que penetra en la célula, de
forma que no se puede multiplicar. No es un mecanismo demasiado eficiente.
➢ Farmacocinética: buena absorción oral, vida media prolongada (de 12-17 horas) y eliminación
renal.
➢ Reacciones adversas: son muy tóxicos, producen RAM difícilmente tolerables con frecuencia,
como son: diarrea, exantemas y retención urinaria; y más raramente toxicidad neurológica con
afectación de los cordones posteriores y afectación cerebelosa (ataxia).
➢ Indicaciones: son activos frente al virus de la gripe A, por lo que se usan en la prevención y
tratamiento de la infección por el virus de la gripe A, en grupos de riesgo (no usar de forma
indiscriminada).
b) Análogos del ácido siálico: Zanamivir (Relenza®) y oseltamivir (Tamiflu®)

El tamiflu fue muy famoso hace 5 años cuando la OMS envió una alerta diciendo que en 2005-2006
iba a haber una epidemia de gripe con un virus mutado que produciría una morbimortalidad similar a
la de la Gripe Española. Esto hiciera que se vendiera mucho tamiflu y al final no ocurrió tal cosa (sí
que fue algo más intensa de lo normal).
➢ Mecanismos de acción: inhiben las neuraminidasas del virus de la gripe, encargada de romper
la membrana celular desde dentro. Así, impiden que los viriones maduros salgan e infecten
otras células.
304
➢ Farmacocinética: buena biodisponibilidad oral (15-20% el zanamivir y del 70% el oseltamivir),

haciendo que el zanamivir se administre vía inhalatoria (proporcionando una mejor llegada a
las células respiratorias, a las que afecta la gripe, impidiendo mejor la transmisión) y oseltamivir
se administre vía oral. Ambos sufren eliminación renal.
➢ Efectos adversos: broncoespasmo (por zanamivir vía inhalatoria en pacientes con patología
respiratoria, siendo difícil de tratar) y náuseas y vómitos.
➢ Indicaciones: prevención y tratamiento de la infección por el virus de la gripe A y B.
5. Antivirales para la hepatitis

a) Hepatitis víricas
- Hepatitis A. Una vez te infectas, hay dos posibilidades: resolución total (curación) o muerte
(siendo la mortalidad muy baja); y una vez que se sufre la enfermedad, deja inmunidad total y
duradera.
- Hepatitis B. Una vez te infectas, también hay dos posibilidades principales: cura espontánea
(situación más normal), evolución a infección crónica (puede evolucionar progresivamente a
fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma).
- Hepatitis C. Una vez te infectas, también hay dos posibilidades principales: cura espontánea o
evolución a infección crónica (puede evolucionar progresivamente a fibrosis, cirrosis
hepatocarcinoma).
Es por ello, que en las hepatitis B y C nos interesa disponer de fármacos antivirales lo
suficientemente eficaces para poder mantener a raya las partículas virales. ¿Podrían curar? Depende:
si conseguimos mantener la carga viral indetectable (respuesta viral sostenida) > 12 semanas
(fármacos actuales) o > 24 semanas (clásicamente) tras abandonar el tratamiento “lo habremos
conseguido”. Además existen vacunas para la hepatitis A y B.
Para el tratamiento de las hepatitis utilizaremos varios fármacos con distintos mecanismos de
acción que actúen sinérgicamente, para mantener así la carga viral (material genético del virus
detectable) indetectable. Conseguir esto no es fácil y menos lo era al principio, cuando para tratar a
pacientes con hepatitis B y C solo disponíamos de 2 fármacos: ribavirina e IFN.
b) Antivirales para la hepatitis C
❖ ANTIVIRALES INDIRECTOS
• Interferones (IFNs)
➢ Mecanismo de acción: son proteínas inducibles sintetizadas por linfocitos, fibroblastos y otras
células del organismo y biotecnológica. Los IFNs actúan de forma indirecta, ya que son análogos
de los IFNs propias que permiten estimular la producción de mediadores de la inflamación y
activar a linfocitos, histiocitos y macrófagos. También impiden la síntesis de proteínas virales.
➢ Farmacocinética: no se absorben por vía oral (son proteínas) por lo que la administración es
siempre parenteral (IV, IM o SC). Pese a tener vidas medias de eliminación relativamente breves
su actividad antivírica es prolongada. Sin embargo, IFN-α2A (con una vida media de eliminación
de 12 horas) requiere una administración diaria y una administración diaria durante > 12
semanas es difícil de mantener (ya que encima las inyecciones son dolorosas).
305
➢ Efectos adversos: producen síndrome pseudogripal (75%) lógico dado su mecanismo de acción
y que dificulta la administración; toxicidad medular (solos o en asociación con ribavirina),
gastrointestinal y neurológica (con depresión, ideas suicidas…).
➢ Indicaciones: hepatitis B y C, leucemias y linfomas, infecciones por CMV y HVs.
• Peginterferones (PegIFNs)
Dados los problemas en cuanto a la farmacocinética y pautas de administración se ha pegilado el
IFN. El uso del PegIFN hace que con una administración, el IFN se vaya liberando poco a poco. Esto
permite una única dosis semanal, que mantiene dosis eficaces.
❖ ANTIVIRALES DIRECTOS
• Inhibidores inespecíficos de la RNA polimerasa: Ribavirina
➢ Estructura y generalidades: es un análogo de nucleósido de guanosina de amplio espectro de
actividad in vitro.
➢ Mecanismo de acción: bloquea la síntesis de ácidos nucleicos virales. Necesita ser activado por
fosforilación por fosfokinasas celulares (no virales).
➢ Farmacocinética: biodisponibilidad oral del 50-60% y aerosol del 60%. Sufre eliminación renal
(inalterada en el 30-40%) y acumulación en hematíes.
➢ Reacciones adversas: el hecho de necesitar ser fosforilada por fosfokinasas celulares hace que
pierda selectividad y lo convierte en un fármaco potencialmente tóxico sobre células con alta
tasa de replicación, como la médula ósea y líneas sexuales.
Es así teratogénica y mutagénica y produce:
- Anemia (dosis dependiente y reversible).
- Náuseas, vómitos, cefaleas e insomnio.
- Irritación corneal y bronquial (aerosol).
Es por ello obligatorio monitorizar el estado de la médula ósea (sobre todo teniendo en cuenta que
el tratamiento se alargará 12, 24 ó 48 semanas según la respuesta) y se recomienda no procrear en el
año siguiente a dejar el tratamiento, dado el efecto mutagénico (que afecta tanto a espermatozoides
como a óvulos) y teratogénico.
➢ Indicaciones: infecciones graves por VRS en niños (aerosol) y hepatitis C (junto con IFN).
306
• Inhibidores de la proteasa
Se puede clasificar en:
- 1ª generación:
o Telaprevir
o Boceprevir
- 2ª generación
o Paratipravir
o Simeprevir
Es interesante el curso rapidísimo en la investigación y aprobación de estos fármacos. Boceprevir,

Telaprevir y Simeprevir se aprobaron para su utilización en pacientes, en el año 2011 y fueron una
esperanza para los pacientes con genotipos del VHC resistentes a la combinación de ribavirina e IFN
pegilado. Se conseguía con la adicción de cualquiera de estos inhibidores de la proteasa especifica de
VHC, que este 30-35% de pacientes que no respondían al tratamiento combinado de ribavirina e INF,
al menos en una proporción razonable, empezaran a responder al tratamiento de uno de estos
inhibidores de la proteasa junto con la combinación.
Incluso permitió aplicar regímenes de tratamiento contra la hepatitis C para pacientes con RAM
contra peg-IFN, eliminándolo del tratamiento. Las características básicas de estos fármacos son:
- Mecanismo de acción: son inhibidores de la proteasa (específica de VHC).

- Farmacocinética: tienen buena absorción oral, que aumenta la comida. Sufren metabolismo
hepático y son inhibidores de CYP3A4 y 3A5.
- Efectos adversos: fatiga, anemia, gastrointestinales, cefalia, disgeusia, rash, prurito,
fotosensibilidad.
➢ Telaprevir
- Es un inhibidor reversible de la proteasa NS3 4A del VHC.
- Farmacocinética:
o Buena absorción oral, aumentada por alimentos.
o Cmax aparece a las 4-5 h.
o Unión a proteínas del 50-70%.
o Vida media de 9-11 horas.
o Metabolismo hepático por CYP450 (varias isoenzimas).
o Eliminación biliofecal del 79%.
- Indicaciones: hepatitis C genotipo I, en triple terapia junto con ribavirina e IFN.
➢ Boceprevir
- Es un inhibidor reversible de la proteasa NS3 del VHC.
- Farmacocinética:
o Buena absorción oral, aumentada por alimentos.
o Cmax aparece a las 2 h.
o Unión a proteínas del 75%.
o Vida media de 3-4 horas.
o Metabolismo hepático vía aldo-ceto-reductasa con producción del metabolitos
inactivos y vía CYP450 3A4 y 3A5.
o Eliminación biliofecal del 79%.
- Indicaciones: hepatitis C genotipo I, en triple terapia junto con ribavirina e IFN-p.
307
• Inhibidores específicos de la RNA polimerasa viral:

Se clasifican en:
- Inhibidores de la NS5B:
o Sofosbuvir
o Dasabuvir
- Inhibidores de la NS5A
o Ledipasvir
o Daclatasvir
o Ombitasvir
➢ Sofosbuvir
En junio-julio de 2014 la AEMPS autoriza la comercialización del Sofosbuvir, cuya diferencia es que
es un inhibidor muy específico de una polimerasa del VHC imprescindible para replicar su material
genético. El Sofosbuvir es tan específico, potente y selectivo (no afecta a otra polimerasa), que, hasta
donde se sabe, producía efectos clínicos relevantes en esa proporción de pacientes que tampoco
respondían a la combinación de ribavirina-IFN-inhibidor de la proteasa, y sin casi efectos adversos.
- Mecanismo de acción: es un inhibidor pangenotípico de la polimerasa de ARN NS5B del VHC,

que es esencial para la replicación viral. Se trata de un profármaco nucleotídico que sufre
metabolismo intracelular para formar el trifosfato análogo de la uridina farmacológicamente
activo (GS-461203), que puede ser incorporado al ARN del VHC por la polimerasa NS5B y actúa
como terminador de cadena. GS-461203 no es un inhibidor de las polimerasas de ADN y ARN
humanas ni un inhibidor de la polimerasa de ARN mitocondrial.
- Farmacocinética:
o Tiene buena absorción oral, que no sufre modificaciones con la comida.
o Cmáx: a las 0,5-2 horas.
o Cmáx (de GS-331007) a las 2 a 4 h.
o Unión a proteínas en un 85%.
o Metabolismo hepático (hidrólisis secuencial y fosforilación, vía síntesis de nucleótidos).
Sofosbuvir y GS-331007 no son sustratos ni inhibidores de UGT1A1 ni de las enzimas
CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.
o Eliminación renal.
- Efectos adversos: en asociación con Peg-IFN o RVB es bien tolerado (comparativamente),

aunque puede producir náuseas y fatiga.
- Indicaciones: Hepatitis C en terapia combinada de dosis fijas de Sofosbuvir junto con Ribavirina
e Interferón, ledisparvir o veltapasvir (inhibidor de la proteína NS5A del VHC, autorizado en
agosto de 2016). Nunca en monoterapia.
El objetivo de la curación de la hepatitis C, se basa en observar una respuesta viral sostenida de

diminución de la carga viral (por debajo de los límites de cuantificación del material genético) que se
prolongue durante más de 24 semanas tras suspender cualquier protocolo de tratamiento con
cualquier combinación de antivirales contra VHC. Existen otros parámetros en los ensayos clínicos.
Sofosbuvir conseguía en muchos pacientes en los que no se había conseguido el objetivo de

curación y sin expectativa de éxito, se negativizara su carga viral. Ahora mismo, el tratamiento de
elección contra VHC que puede ser resistente a otros regímenes de tratamiento, es la combinación de
308
Ribavirina + peg-IFN (si lo toleran bien) + Sofosbuvir. Sólo médicos familiarizados con el tratamiento
de la hepatitis C pueden prescribir este fármaco (especialista de infecciosas o digestivo).
c) Antivirales para la hepatitis B (crónica)

• Hepatitis B crónica
La hepatitis B es un problema de similar magnitud, ya que puede estabilizarse como portador
crónico, o evolucionar a fibrosis, cirrosis y cáncer. Lo curioso de la cronificación de la hepatitis B, es
que además de poder cronificarse, es que el uso de algunos fármacos muy utilizados en otras
enfermedades, puede reactivar una hepatitis B latente. Esto ha hecho que el interés en la vacunación
y el desarrollo de antivirales contra VHB se incremente, por la posible reactivación de una hepatitis B
latente mediante el tratamiento de enfermedades autoinmunes con inmunomoduladores o el
tratamiento de neoplasias con antineoplásicos inmunomoduladores.
• Antivirales para la hepatitis B

La base del tratamiento de la hepatitis B, se basa en:
- Antivirales indirectos: IFN alfa-2a; IFN pegilado alfa-2a.
- Antivirales directos: análogos de nucleósidos que además del tratamiento de la reactivación
de la hepatitis B, se usan también para tratar otra enfermedad vírica grave, que es el VIH (en
combinación con otros). Estos son: Lamivudina, Telbivudina, Adefovir, Tenofovir y Entecavir.
309
• Timeline de antivirales contra la hepatitis B.

La evolución desde el 1992, donde se usaba IFN en pacientes con hepatitis B activa, ha sufrido
grandes avances con el descubrimiento de fármacos como la Lamivudina, Adefovir, IFNpegilado,
Entecavir… Hasta la actualidad, donde se usan combinaciones de diferentes antivirales directos, y cada
vez se usa menos el IFN-Peg (es menos eficaz). No es tan estupenda esta combinación de los mejores
antivirales directos e IFN contra la hepatitis B crónica respecto a: disminución de la carga viral,
disminución de la elevación de transaminasas…; como si acontece en el tratamiento de la hepatitis C;
pero este tratamiento sí garantiza un mínimo control de la enfermedad.
* Ver DIAPOS: ciclo vital del VHB y características farmacológicas de los antivirales
310
T27. Fármacos antivirales II. Antirretrovirales

(Dr. P. Guerra)
1. VIH
La siguiente figura es una curva de prevalencia de la infección por VIH. Describe el curso temporal
desde la aparición de los primeros casos de inmunodeficiencia adquirida en humanos, en los años 80,
la caracterización del VIH como agente productor de la enfermedad, la utilización de la zidovudina por
primera vez a mediados de los 80 como fármaco eficaz para el tratamiento del VIH. Y la aparición a
mediados de los años 90, de los fármacos inhibidores de la proteasa, que junto a los inhibidores de la
transcriptasa inversa, son hasta el momento la base fundamental de la terapéutica de estos pacientes.
• Impacto socioeconómico y poblacional de la infección del VIH.

Últimos datos sobre la prevalencia de la enfermedad en 2018: A finales de 2018 había casi 38
millones de personas infectadas por el VIH en todo el mundo, de las cuales casi 2 millones de personas
contrajeron el VIH en 2018.
• Ciclo de replicación del VIH

Representación de potenciales o reales dianas farmacológicas de los retrovirales.
- Bloqueo del lugar de unión del VIH a la membrana celular -> Mediante el bloqueo de
receptores CD4.
- Impedir la transcripción del material genético del virus del VIH, para impedir la formación de
la doble cadena de ácido nucleico -> Mediante la actuación sobre la actividad de transcriptasa
inversa.
- Impedir introducción de ese material genético una vez duplicado dentro del material
genético del núcleo celular -> Mediante la inhibición de la actividad de las integrasas.
- Impedir la liberación de nuevas partículas virales infectantes -> Mediante la inhibición de
proteasas; cuando el virión madura, estas enzimas rompen la barrera de proteínas de la célula
hospedadora para poder salir y seguir infectando a otras células.
311
2. Fármacos antirretrovirales
a) Inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH
• Análogos Nucleósidos (ITIAN)
Son los más antiguos y probablemente los más eficaces.
Zidovudina, Abacavir, Didanosina, Stavudina, tenofovir, emtricitabina, lamivudina.
- Inhiben la actividad de la transcriptasa inversa, actuando como falsos nucleótidos.
- Por tanto, impiden la infección de nuevas células o la integración de material genético en
núcleos celulares.
- Aceptable biodisponibilidad oral.
- Penetración en LCR y, por tanto, su llegada al SNC, que es uno de los reservorios para la
replicación del virus, es escasa e irregular. Excepto zidovudina.
- Efecto de la ingesta de alimentos sobre su biodisponibilidad es poco homogénea, aunque
tiende a disminuirla.
- Vida media plasmática es relativamente corta y la vida media intracelular es un poco más
prolongada. Lo que hace que aunque tengan una vida media de eliminación relativamente
corta, puedan ser útiles para el control de la enfermedad.
- Tasa de unión a proteínas plasmáticas es relativamente pequeña -> No cabe esperar que haya
interacciones sustanciales por desplazamiento de unión a proteínas plasmáticas.
- En realidad, los procesos metabólicos no tienen mucho que ver con la posibilidad de sufrir
reacciones o interacciones por inducción enzimática.
312
➢ Resistencias
- Usados en monoterapia, como ocurría al principio, se producía una rápida aparición de
resistencias.
- Hoy en día, se hacen regímenes de terapia combinada (a veces de gran complejidad), usamos
varios fármacos antirretrovirales con distintos mecanismos de acción.
➢ Toxicidad
En general no son muy tóxicos, pero algunos de ellos tienen dianas específicas para producir
reacciones adversas.
- Mielotóxicos (zidovudina): anemia, trombopenia. No afectación de la serie blanca.
- Neurotoxicidad y pancreatotoxicidad. Didanosina,
- Neurotoxicidad y mielotoxicidad. Stavudina.
• No Nucleósidos (ITINAN)
Con un espectro de actividad y una potencia antiviral más reducida que los inhibidores de
transcriptasa inversa nucleosídicos. Además, son menos activos frente a variantes del VIH; no son
activos frente VIH tipo 2 y son menos activos sobre VIH tipo 1 .Su uso en monoterapia, como en el
caso anterior, favorece la rápida aparición de resistencias virales. Por lo que se emplean en terapia
combinada.
Efavirenz, Delavirdina, Nevirapina
- Biodisponibilidad oral buena. En algunos casos, la ingesta de alimentos incrementa la
biodisponibilidad de forma muy notable; como efavirenz con comida grasa.
- Unión a proteínas media-alta. Algo mayor que los inhibidores nucleosídicos.
- Vida media media-alta.
- Metabolismo hepático por CYP450.
➢ Toxicidad
- Mayor que la de los inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos.
- Fiebre, náuseas, cefalea, hepatotoxicidad -> Nevirapina.
- Reacciones exantemáticas, hepatotoxicidad, trombopenia, neutropenia, dolor abdominal,
mialgias, proteinuria -> Delavirdina.
- Erupciones cutáneas, alteraciones hepáticas graves, alteraciones del SNC -> Efavirenz.
➢ Interacciones
Numerosas y relevantes. Hay que estar pendientes de posibilidad de interacciones que modifiquen
o disminuyan su biodisponibilidad, y que son capaces de interaccionar con otros fármacos que
usaremos en el tratamiento de pacientes con VIH:
- Efavirenz -> Inducción CYP3A/5.

- Delavirdina -> Inhibición CYP3A/5 (interacción útil).
313
b) Inhibidores de proteasas (- avir)

Siguiente grupo de fármacos más importantes en el tratamiento y control del VIH.
Atazanavir, Indinavir, Ritonavir, Lopinavir + ritonavir, Saquinavir,

Fosamprenavir, Nelfinavir, Tripanavir, Amprenavir, Adarunavir
➢ Farmacocinética. Características algo heterogéneas.

- Biodisponibilidad variable, condicionada por la ingesta.
- Vida media de eliminación variable, aunque suele ser relativamente corta.
- Elevada tasa de unión a proteínas.
- Eliminación renal y/o hepática.
➢ Interacciones relevantes
- Metabolismo por CYP450, fundamentalmente por CYP3A4/5.
- Glicoproteína P. Extrusor de la absorción de fármacos en los enterocitos, que funciona
sinérgicamente con CYP3A4/5.
➢ Toxicidad. Menor que la de los inhibidores de transcriptasa inversa.

- Alteraciones hepáticas y digestivas.
- Neuropatías.
- Suelen aparecer las RAM cuando se cronifica el tratamiento.
➢ Indicaciones. Tratamiento de infección de VIH en terapia combinada con inhibidores de la

transcriptasa inversa. Nunca usar en monoterapia.
c) Inhibidores de fusión: Enfuvirtida

Bloqueo de proteínas de fusión, que evitan que el VIH penetre en las células sanas del cuerpo. Así,
dificultan la acción de las proteínas de fusión del VIH, que rompen la cápside viral, cuando se ha
producido la entrada del virus. Es un péptido sintético, por lo que apenas tiene biodisponibilidad oral.
No administración oral. Es un fármaco alternativo o de 2ª elección.
- Administración: vía subcutánea.
- Buena biodisponibilidad (84%).
- Elevada tasa de unión a proteínas: 90%.
- Metabolismo proteico.
➢ Toxicidad
- Toxicidad local en el lugar de infección.
- Aparición de RAM respiratorias: neumonías.
d) Inhibidores de las integrasas: Raltegravir.

➢ Mecanismo de Acción. Inhibición de la integrasa (p31), enzima encargada de realizar la
inserción del DNA proviral en el genoma de la célula huésped. Son fármacos de segunda
elección, se emplean cuando otros regímenes de tratamiento probados no son
suficientemente útiles en la clínica.
314
- Administración: vía oral.
- Biodisponibilidad 84%
- Metabolismo por conjugación.
➢ Interacciones
- Rifampicina.
- Antiácidos. Dificultándose la absorción de raltegravir.
➢ Reacciones Adversas (no mencionadas): anorexia, dislipemia, DM, trastornos de grasa

corporal, hepatitis, trastornos GI.
• ¿Grado de éxito terapéutico?

Hasta el momento no tenemos tratamiento curativo, pero el número de personas portadoras que
sobreviven a la infección del VIH ha ido aumentando a lo largo del tiempo. Esto se debe gracias a que
hemos identificado las condiciones con las que podemos controlar la progresión de la enfermedad.
Figura. Eje de la izquierda: el % de pacientes en los que conseguimos negativizar la carga viral, y en
el eje de la derecha: la proporción de cambio del recuento de linfocitos CD4 en pacientes, en función
del grado de cumplimento terapéutico que figura en el eje horizontal.
En condiciones normales, en pacientes con enfermedad crónica, consideramos un buen

cumplimento terapéutico o adherencia al tratamiento en aquellos pacientes que toman entre un 70-
80/90% de las dosis del medicamento que se les administra para controlar una enfermedad cualquiera
como HTA o DM2. En ensayos clínicos en los que los pacientes están muy motivados para seguir las
instrucciones a la hora de tomar la medicación, se obtienen cumplimientos terapéuticos del 90-95%.
Pero en pacientes con infección del VIH, necesitamos un cumplimento terapéutico mayor del 95%
para mantener una de las variables subrogadas, que nos indica la estabilización o control de la
enfermedad, en unos límites aceptables. Cumplimiento terapéutico > 95%: el 80% de los paciente
consiguen controlar la enfermedad por negativización de la carga viral.
• ¿Cómo podemos facilitar que pacientes con sida puedan realizar un correcto cumplimiento
terapéutico y puedan limitar al máximo posible la carga viral, que indica progresión de la
enfermedad?
Habría que proporcionar un régimen terapéutico fácil de seguir. En la figura tenemos en escala
semilogarítmica la representación de las concentraciones frente al tiempo de inhibidores de proteasas
(saquinavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir).
315
- En la parte izquierda del gráfico vemos que las curva o fases de eliminación tienen una
pendiente muy pronunciada, prácticamente en todos los casos, pudiendo calcular
aproximadamente que la vida media será de: 1, 2 o como mucho 3 horas.
- Entonces, si queremos mantener niveles estables de estos medicamentos en el plasma y, por
tanto, impedir los procesos de liberación de partículas virales, tendremos que pautar
regímenes de dosificación con intervalos muy estrechos entre dosis, 4-6 horas como mucho -
> Cumplir estas pautas de administración durante toda la vida con un intervalo tan estrecho
es casi imposible.
- Pero si se administran estos fármacos con otro inhibidor de proteasas, ritonavir, que tiene un
potente efecto inhibidor de las isoenzimas del CYP450 -> pendiente de eliminación se vuelve
casi plana, con vidas medias de eliminación prolongadas.
>> Combinando ritonavir con cualquier otro inhibidor de proteasas, tendremos fármacos que
podremos administrar en una única toma diaria.
• ¿Cuánto ritonavir habría que administrar para conseguir este efecto de inhibición enzimática
sobre los demás inhibidores de la proteasas?
Cuando administramos ritonavir solo, 800mg = dosis terapéutica, su área bajo la curva es
relativamente pequeña. Cuando administramos dosis mucho menores que la dosis terapéutica,
administramos 300 mg, vemos un notabilísimo aumento de la disponibilidad de saquinavir (ejemplo
con el que se investigó). Si damos 400 mg, la mayor cantidad de fármaco disponible no aumenta
sustancialmente. Por tanto, con añadir una dosis pequeña de 300 mg de ritonavir conseguimos
aumento muy notable de la biodisponibilidad de los inhibidores de la proteasa.
Otra interacción que podemos explorar para
facilitar un buen cumplimiento terapéutico es el efecto
de la ingesta de alimentos sobre la biodisponibilidad
de estos fármacos.
Tomar ritonavir en presencia de alimentos aumenta

de forma espectacular la disponibilidad de este
fármaco. Y también debemos evitar cualquier
interacción que nos disminuya la biodisponibilidad de
estos fármacos: efecto inductor enzimático producido
por la hipericina, sustancia activa contenida en la
hierba de San Juan, análogo de los inhibidores
selectivos de la recaptación de la serotonina, sobre el
indinavir.
316
• Efectos adversos del tratamiento antiretroviral

Al modificar el curso natural de la enfermedad y pasar de enfermedad subaguda mortal en pocos
meses, a que en la actualidad haya una mediana de esperanza de supervivencia mayor a 10 años, nos
han permitido conocer las RAM de estos fármacos (en general). En parte, estas RAM se deben al uso
crónico de estos fármacos.
- Hepatotoxicidad. Normalmente leve.
- Hiperglucemia y DM.
- Hiperlipidemia
*Pacientes acaban muriendo más por problemas cardiovasculares, que por la infección VIH.
- Lipodistrofia. Alteraciones de la distribución de la grasa corporal.
- Osteonecrosis, osteoporosis, osteopenia.
- Erupciones cutáneas. A veces cursan con gravedad, como el caso del síndrome cutáneo grave
producido por el abacavir.
- Trastornos psiquiátricos. Más frecuentes con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa
inversa.
- Pérdida de peso y acidosis láctica
317
318
T28. Fármacos antineoplásicos I. Citostáticos.

(Dr. Sánchez Ferrer)
1. Neoplasias
Una neoplasia surge por la alteración en los mecanismos de regulación de la división celular:
replicación excesiva o incontrolada de las células del propio organismo.
- Cambios bioquímicos, morfológicos e inmunológicos.
- Penetración en tejidos adyacentes.
- Compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos).
- Migración y proliferación en otros territorios (metástasis).
2. Terapia antineoplásica. Conceptos básicos.

a) Objetivos
- Erradicación completa de las células cancerosas. No es siempre posible.
- Reducir el tamaño del tumor y el número de células cancerosas.
o Alivio síntomas.
o Mejora de la calidad de vida.
o Prolongación de la supervivencia.
En cánceres en pacientes mayores, sobre todo, cuando no podamos realizar una eliminación
completa, el objetivo será reducirlo (cronificando la enfermedad), mejorando la calidad de vida y el
pronóstico; al prolongar la supervivencia o los años de vida.
b) Aproximaciones Terapéuticas
- Cirugía
- Radioterapia
- Quimioterapia:
o Exclusiva. Como en las leucemias.
o Adyuvante. Posterior a la cirugía.
o Preoperatoria.
- Inmunoterapia. Nueva y con buenas perspectivas
c) Quimioterapia antineoplásica y ciclo celular

Los fármacos citostáticos son los
fármacos antineoplásicos tradicionales, con
un mecanismo de acción bien conocido,
aunque poca especificidad; lo que les
convierte en fármacos con muchos efectos
tóxicos.
Sin embargo, constituyen la principal

terapia contra el cáncer, aunque se espera
que en un futuro sean sustituidos por los
fármacos biológicos. Actualmente, los
fármacos biológicos se usan como adición a
la terapia quimioterapia clásica.
319
Los fármacos antineoplásicos actúan sobre el ciclo celular:

- Fase G1 (síntesis de componentes celulares necesarios para la síntesis de DNA)
- Fase S (replicación del DNA)
- Fase G2 (síntesis de componentes celulares necesarios para realizar la mitosis)
- Fase M (mitosis: solo 2% de células se encuentran en mitosis).
Así, podemos distinguir diferentes

tipos de citostáticos:
- Fármacos fase-específicos.
Actúan sobre una fase
concreta del ciclo: fase S o M.
- Fármacos ciclo-específicos.
Actúan sobre cualquier fase
del ciclo celular.
- Fármacos no específicos del
ciclo celular. No solo actúan
sobre el ciclo celular, también
actúan sobre otras dianas.
Ejemplos: alquilantes,
antibióticos.
De forma general, los fármacos

más tóxicos son los menos
específicos (ATBs y alquilantes), y, al
contrario, tienen menor toxicidad
cuanto más especificidad tengan.
*LO MÁS IMPORTANTE DEL TEMA: Mecanismos de acción y toxicidad de los citostáticos, y la velocidad
de crecimiento del tumor y la cinética de destrucción del tumor.
d) Velocidad de Crecimiento del Tumor

El tiempo de duplicación del volumen de un tumor es variable: 1-6 meses. Ese crecimiento del
tumor depende de:
- Duración del ciclo celular.
- Fracción celular proliferante.
- Mortalidad celular.
Los fármacos antineoplásicos:

- Actúan `preferentemente sobre la fracción tumoral proliferante o en fase de división.
- A mayor velocidad de crecimiento tumoral, mayor respuesta al tratamiento farmacológico;
pero también mayor grado de malignidad tendrá el tumor, y peor pronóstico.
e) Cinética de Destrucción del Tumor

Una dosis determinada de fármaco citotóxico destruye una fracción constante de células del tumor
independientemente del tamaño del tumor (cinética de orden 1). Esto implica que siempre quedará
un remanente de células supervivientes a la terapia, que será proporcional al tamaño del tumor en el
momento del diagnóstico.
320
Ejemplo: un citostático es capaz de matar el 99% de una población. Calculamos su logaritmo de

eliminación:
log eliminación = - log (fracción celular superviviente) = - log 0.01 = 2
Esto nos muestra la importancia del tratamiento precoz: menor tamaño inicial del tumor -> menos
células sobrevivirán.
a) Ciclos de tratamiento. Gráfica del número de células cancerosas en escala logarítmica en

función del tiempo.
Generalmente el diagnóstico se
hace en una fase de desarrollo
avanzada (109 células). Pero el tumor es
todavía relativamente pequeño (masas
tumorales son suficientemente poco
elevadas) cuando ponemos
tratamiento quirúrgico (para reducir el
tamaño del tumor), seguido de
quimioterapia -> puede haber curación
del tumor.
Si el diagnóstico fuese más tardío, la
masas tumorales serían más grandes
(mayor número de células tumorales),
mayor número de células sobrevivirán
al tratamiento -> peor pronóstico. Lo
único que se podría hacer es retrasar la
muerte del paciente (aumentar los años
y calidad de vida en esos años).
Por lo que la mejoría en el tratamiento de los cánceres, no se debe solo a la mejoría del tratamiento
en sí, si no a la mejoría del diagnóstico: cuanto más precoz, mejor pronóstico (más posibilidades de
curación, al haber una cantidad remanente de células menor).
En el cáncer de mama, campañas de diagnóstico precoz han permitido un diagnóstico más

temprano y una mejor curación y pronóstico. Pero en cáncer de páncreas, tumores cerebral y cáncer
de colon (se han empezado campañas de detección precoz), al ser cánceres de difícil diagnóstico,
tienen un peor pronóstico. Menor eficacia del tratamiento, porque el diagnóstico suele ser más tardío.
a) Toxicidad
Los fármacos citostáticos no distinguen entre células tumorales y no tumorales, afectando a todas
las células que se están dividiendo. Especialmente, a aquellas células con alta tasa de replicación:
epitelios, medula ósea y células germinales (y al crecimiento del pelo).
Índice Terapéutico = dosis mínima tóxica / dosis mínima eficaz.
321
En este caso la dosis eficaz y la dosis mínima tóxica son equivalentes, es decir, coinciden (la mínima
dosis que produce los efectos es la misma que produce los efectos adversos) -> índice terapéutico = 1.
Aun así, asumimos el alto riesgo de toxicidad de estos fármacos, debido a que el balance
beneficio/riesgo sigue siendo positivo (pronóstico negativo de la enfermedad sin tratamiento).
Existen diferentes tipos de toxicidad:

- Inmediata (comienzo en horas - días). Náuseas, vómitos, necrosis, hiperuricemia, flebitis.
- Temprana (comienzo en días - semanas). Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia alopecia,
diarrea. Afecta a procesos de proliferación.
- Diferida (comienzo en semanas - meses). Aspermia, anemias refractarias al tratamiento,
fibrosis pulmonar, hiperpigmentación.
- Tardía (comienzo en meses - años). Hipogonadismo, esterilidad permanente, capacidad de
producir carcinogénesis (carcinógenos).
b) Resistencias
Las células tumorales también tienen resistencias a fármacos:
- Natural
- Adquirida. Por:
o Modificación de proteína diana.
o Menor penetración.
o Mayor inactivación.
o Incremento de los mecanismos de salida.
o Aumento de la velocidad de reparación de DNA
*Existe una forma de resistencia múltiple mediada por la glicoproteína transportadora P.
322
Terapia Combinada. Se emplea porque las células que resisten a un fármaco son las que sobreviven
al final del tratamiento; entonces, si combinamos fármacos, reducimos resistencias y supervivencia de
células. La combinación se realiza en función de criterios: bioquímicos, de especificidad de fase, y
empíricos (los más importantes: aplicación de protocolos comparados mediante análisis estadísticos).
c) Principios generales del uso de fármaco antineoplásico

1. Reducir en lo posible la masa tumoral inicial (cirugía, radioterapia, quimioterapia
preoperatoria).
2. Comienzo del tratamiento lo más precozmente posible.
3. Administrar la máxima dosis tolerada por el paciente -> el límite es la aparición de efectos
adversos, usando no solo criterios subjetivos, si no criterios objetivos (analíticas: leucocitos,
plaquetas…)
3. Clasificación de fármacos antineoplásicos

Clasificación por mecanismo de acción (menos interesante la farmacocinética, porque es muy
variable), importante también toxicidad.
1. Antimetabolitos.
2. Antibióticos.
3. Agentes Alquilantes.
4. Complejos de platino.
5. Fijadores de la tubulina.
6. Inhibidores de la Topoisomerasa.
7. Terapia Hormonal
>>Uso de estos fármacos de forma empírica; por práctica clínica y resultados en ensayos clínicos.
a) Antimetabolitos
Son análogos estructurales de metabolitos celulares - Metotrexato
(falsos sustratos) específicos de la fase S, que disminuyen - 5-Fluorouracilo.
la biodisponibilidad de precursores de purina y pirimidina - - Citarabina
> interfiriendo con la síntesis de RNA y DNA. Pudiendo - 6-Mercaptopurina
actuar a nivel del ácido fólico, o sobre síntesis de - 6-Tioguanina
pirimidinas o de purinas.
323
• Metotrexato
➢ Mecanismo de Acción.
Es un análogo del ácido fólico que inhibe la enzima
dihidrofólico reductasa, bloqueando la conversión de ácido
dihidrofólico (DHF) en ácido tetrahidrofólico (THF) -> disminuye
la síntesis de purinas y pirimidinas.
*Se usa también como inmunosupresor.
- Administración. Vía oral, IM, IV e intratecal.
- No atraviesa la BHE.
➢ Mecanismos de Resistencia
- Menor entrada a la célula.
- Mayor síntesis de dihidrofólico reductasa.
- Producción de enzima con menor afinidad por el fármaco.
➢ Efectos Adversos Específicos

- Toxicidad pulmonar (niños).
- Fibrosis hepática.
- Neurotoxicidad. Sobre todo, en administración intratecal.
- A dosis altas: nefrotoxicidad.
>>Tratamiento: terapia de rescate (sobre todo para la nefrotoxicidad) con leucovorina. Después de
dosis alta de metotrexato, y días después se da este rescate.
➢ Indicaciones. Efecto antitumoral amplio.

- Leucemia linfocítica aguda.
- Carcinomas de: mama, cabeza y cuello, microcítico de pulmón (de células pequeñas)
• 5-Fluoracilo (5-FU)
Es un profármaco análogo de piramidina, que se transforma en 2 metabolitos responsables de su
efecto: disminución de síntesis de DNA.
- 5-FdUMP. Inhibe la timidilato sintetasa y así, la síntesis de DNA.
- 5-FdUTP. Se incorpora al RNA y lo destruye.
324
- Administración previa de metrotexato aumenta su actividad.
- Administración: vía IV.
- Atraviesa la BHE.
➢ Toxicidad Específica: neurotoxicidad.
➢ Indicaciones
- Adenocarcinomas del tubo digestivo: colon, páncreas.
- Adenocarcinoma de mama.
Otros análogos del fluorouracilo son: floxiuridina, capecitabina ,tegafur.
• Citarabina
Es un profármaco análogo de
pirimidinas, cuyo metabolito, el Ara-
CTP (en este proceso interviene la
CdR quinasa) se incorpora al DNA,
donde inhibe la inhibe la DNA
polimerasa.
Administración: vía IV.
➢ Mecanismos de Resistencia.
Similares a los anteriores.
- Deficiencia de CdR quinasa.
- Mayor CTP endógeno.
- Incapacidad de retener el ara-CTP.
➢ Indicaciones
- Linfoma no Hodgkin.
- Leucemia mieloblástica aguda.
• 6-Mercaptopurina, 6-tioguanina (análogos de purinas)

Son profármacos análogos de purinas que se convierten en sus metabolitos (T-IMP o ácido
tioinosínico, y 6-tio-GMP o ácido tioguanílico) mediante la enzima HGFRT (Hipoxantina-guanina-
fosforribosiltransferasa) -> metabolitos inhiben la síntesis de adenina y guanina.
Se metabolizan por la xantina oxidasa hepática; pudiendo interaccionar con el alopurinol
(antigotoso que inhibe XO) -> aumento de niveles plasmáticos de estos citostáticos -> aumento de
efectos adversos.
325
➢ Mecanismos de Resistencia. Similares a los anteriores.

- Menor actividad de HGFRT.
- Mayor degradación de los metabolitos activos (T-IMP, 6-tio-GMP).
➢ Toxicidad Específica: ictericia colestásica.
➢ Indicaciones: leucemias agudas.
b) Antibióticos
La mayoría se consiguen de distintas especies de Streptomyces.
- Daunorrubicina (S.Peucetius)
• Antraciclinas
- Doxorubicina (derivado de 14-OH)
- Se intercalan en el DNA -> Inhibiendo una enzima de reparación del DNA: Topoisomerasa II.
- Producción de radicales libres -> rotura del DNA.
- Mayor proteína transportadora P170.
- Modificaciones de Topoisomerasa-II.
➢ Indicación: amplio espectro antitumoral.
➢ Toxicidad Específica. Cardiotoxicidad (por la producción de radicales libres) -> Lesiones

cardiológicas, por lo que requiere la supervisión del tratamiento de un cardiólogo. Se reduce
al usar el quelante: desrazoxano.
>> Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona.
• Bleomicina
Pertenece a la familia de glucopéptidos asociados a Fe2+ y se obtiene de S. Verticilis. Tiene mayor
actividad sobre las fases G2 y M, que sobre G1.
➢ Mecanismo de Acción. Son capaces de intercalarse en el DNA y producción de radicales libres

-> Rotura de específica de DNA (no proteínas, ni RNA). Mecanismo similar al de las
antraciclinas.
➢ Farmacocinética. Administración: vía IV (infusión continua).
➢ Toxicidad Específica: lesiones cutáneas y pulmonares.
➢ Indicación:
- Carcinoma testicular y de ovario.
- Linfoma de Hodgkin.
- Otros carcinomas.
326
• Dactinomicina (actinomicina D). Derivada de Streptomyces.
Mayor eficacia en las fases G2 y M, que en G1 (como la bleomicina).
- Fijación al DNA.
- Rotura del DNA.
- Inhibición de la síntesis de RNA.
➢ Farmacocinética. Administración: vía IV.
➢ Toxicidad Específica (altamente tóxica). Efecto sensibilizante sobre la acción radioterápica

(sinergia tóxica entre fármaco y radioterapia).
➢ Indicaciones. Tumores menos frecuentes: rabdomiosarcoma, coriocarcinoma, teratomas

malignos.
c) Agentes alquilantes
En términos generales son los más tóxicos. En algunos casos, son derivados de gases usados como
armas de guerra durante la Primera Guerra Mundial. Mayor eficacia al final de la fase G1 y S.
Son compuestos no específicos de ciclo y muy reactivos, que forman enlaces covalentes entre
grupos alquilo y moléculas nucleófilas (irreversibles en términos biológicos), afectando principalmente
a: N7 de guanina, aunque también a N1 y N3 de adenina, y al N3 de citosina.
- Desapareamiento de bases.
- Formación de enlaces cruzados.
- Desprendimiento de guanina.
- Alteración de transcripción y replicación.
- Mecanismos de inactivación del fármaco.
- Menor capacidad de transporte.
- Aumento de la reparación del DNA.
➢ Toxicidad. Son los más tóxicos y tienen capacidad carcinogénica (compuestos muy reactivos
capaces de producir ROS). Siempre que se pueda evitar, no se usarán alquilantes.
• Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, fosfamida.

Ciclofosfamida: puede actuar con un amplio espectro como antitumoral e inmunosupresor (a dosis
distintas). Es el alquilante más utilizado.
➢ Mecanismo de Acción. Son profármacos que se metabolizan en el hígado dando metabolitos.

- Mostaza de fosforamida: responsable del efecto citotóxico.
- Acroleína: responsable de efectos adversos.
o Para reducir los efectos adversos, se puede coadministrar con mesna, que es un
fármaco que interacciona con la acroleína formando un compuesto no tóxico.
327
➢ Farmacocinética. Administración: vía oral.
➢ Toxicidad Específica:
- Cistitis hemorrágica.
- Carcinoma de vejiga.
Otras mostazas nitrogenadas con muy alta toxicidad (su uso se ha reducido) y específicos del
algunos cánceres no susceptibles a otros tratamientos.
- Mecloteramina (muy irritante):
o Indicación: linfomas.
o Administración: Vía IV.
- Melfalán:
o Indicación: cáncer de ovario, mieloma.
o Administración: vía oral.
- Clorambucilo:
o Indicación: linfomas.
o Administración: vía oral.
• Nitrosoureas: Carmustina (vía IV); Lomustina (vía oral)

- Son muy liposolubles -> atraviesan la BHE.
- Actúan incluso en la fase de reposo (G0).
- Indicación. Linfomas de Hodgkin y otros, mielomas, tumores cerebrales.
• Alquilsulfonatos: Busulfán
- Acción específica sobre la médula ósea.
- Indicación: leucemia mielocítica crónica.
• Alquilantes atípicos: Procarbazina

- Metabolismo por P450.
- Acción alquilante y generación de radicales libres.
- Acción esterilizante, mutagénica, carcinogénica.
- Indicación: linfomas de Hodgkin.
d) Complejos de platino
Los agentes alquilantes han sido sustituidos por los
complejos de platino, que tienen una eficacia y Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino
mecanismo de acción similar, pero son menos tóxicos.
- Inhibición de la replicación y la transcripción.
- Mayor actividad en la fase S.
➢ Toxicidad Específica. Menor que la de los agentes alquilantes.

- Actividad mutágena, carcinógena y teratógena.
- Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad.
- Carboplatino: menor nefrotoxicidad.
328
- Otras reacciones adversas: náuseas y vómitos frecuentes. Por lo que se administran junto a
antieméticos, principalmente el ondasetrón (antagonista del receptor 5-HT3).
➢ Indicación: carcinoma de testículo y ovario, otros carcinomas.
e) Fijadores de la tubulina
Más específicos y menos tóxicos que los anteriores.
• Alcaloides de la vinca Vincristina Vinplastina Vindesina

Son específicos de la Fase M.
Actúan a nivel de tubulina (no actúan sobre el DNA),
inhibiendo la polimerización de la tubulina -> no se produce la
formación de microtúbulos, ni la formación del huso mitótico.
Detienen la mitosis en metafase. Son derivados de una planta
natural: vinca rosea (Vincristina, Vinblastina), o derivados
semisintéticos (vindesina).
- Menor capacidad de fijación a la tubulina.
- Menor transporte al interior celular.
➢ Toxicidad Específica (relativamente poco tóxicas)

- Neuropatía periférica. Axones largos de la periferia para el transporte de moléculas necesitan
microtúbulos similares molecularmente a los de la mitosis. Por lo que estos fármacos pueden
afectar este transporte (suelen ser reversibles), produciendo parestesias y temblores.
- Íleo paralítico.
➢ Indicación. Amplio espectro antitumoral. Linfomas, leucemia linfoblástica aguda (niños),

carcinomas.
• Taxanos Paclitaxel o Taxol Docetaxel
➢ Fármacos. Paclitaxel o taxol (derivados del tejo o Taxus Brevifolia), Docetaxel (derivado
semisintético: Taxus Baccata). Son específicos de la fase M.
➢ Mecanismo de Acción. Unión a la subunidad Beta de tubulina, aunque se favorece la

polimerización de la tubulina y la formación de microtúbulos estables, estos son poco
funcionales.
➢ Mecanismos de Resistencia. Los mismos que tenían los alcaloides de la vinca.

- Menor transporte al interior celular.
- Menor capacidad de fijación a la tubulina.
➢ Toxicidad Específica (relativamente poco). Alteraciones dermatológicas, y neuropatía.
➢ Indicación. Paclitaxel: cánceres ginecológicos (ovario y mama) metastásicos.

329
f) Inhibidores de topoisomerasa
Topoisomerasas. Enzimas que controlan la estructura del DNA durante la replicación y

transcripción.Son específicos de las fases S y G2.
• Inhibidores de la Topoisomerasa I: Camptotecina, Irinotecán, Topotecán.

- Camptotecina es un derivado de Camptotheca acuminata, Irinotecán y Topotecán son
análogos.
- En general, relativamente menos tóxicos.
- Indicación: amplio espectro antitumoral.
• Inhibidores de la Topoisomerasa II: Etopósido. Tenipósido.

- Derivados semisintéticos de Podophyllum peltatum.
- Inhibición de la función mitocondrial.
- Indicación. Más especificidad. Carcinoma pulmonar microcítico o de célula pequeña,
carcinoma testicular.
g) Terapia hormonal
• Glucocorticoides (fármacos antiinflamatorios)
- Tratamiento coadyuvante sumado a los citostáticos o fármacos biológicos.
- Mecanismo de Acción. Disminuyen la proliferación leucocitaria.
- Indicación: tumores de estirpe blanca (leucemias, linfomas).
• Hormonas sexuales
➢ Cáncer de mama:
- Antiestrógenos (tamoxifeno, raloxifeno). Es un tratamiento de varios años, 5-10 años tras el
uso de citostáticos, y mejoran la supervivencia (prevención del cáncer). Son agonistas de
estrógenos a nivel del hueso y antagonistas a nivel de la mama -> Reducen o previenen las
recidivas, tanto en aquellos cánceres que expresan receptores de estrógenos, como los que
no los expresan (aunque cuando los expresen serán más efectivos aún).Pocos efectos
adversos.
- Inhibidores de la aromatasa: inhibidores de la síntesis de estrógenos -> Formestano.
➢ Cáncer de próstata. Próstata depende mucho de andrógenos.

- Antiandrógenos. Específicos de receptores para andrógenos: Flutamida, Ciproterona
- Inhibidores de 5alfa-reductasa: Finasterida.
➢ Cáncer de mama & Cáncer de próstata.

- Agonistas de GnRH (gonadotropinas): Goserelina, Buserelina. Inhiben la secreción de FSH y
LH, reduciendo de la producción de testosterona en el testículo o estrógenos en los ovarios.
La goserelina y buserelina son agonistas de GnRH, pero se comportan como antagonistas al
producir desensibilización. Reacciones adversas -> pérdida de libido.
*El pronóstico de los cánceres de próstata cuando pierden la sensibilidad a estos fármacos empeora
considerablemente.
330
PAUTAS DEL TRATAMIENTO ANTINEOPLÁSICO
Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociación de dos o más compuestos que se
administran de forma intermitente en ciclos (normalmente 6 ciclos, a veces 9). El intervalo entre los
ciclos viene determinado por la recuperación del organismo de los efectos adversos causados. Suele
ser de 3 semanas (tiempo que tarda la médula ósea en recuperarse), y se estudia si se pueden aplicar
más ciclos mediante una analítica de urgencia (se comprueba el estado de células sanguíneas). Si el
resultado permitiese continuar con el siguiente ciclo, se administraría la siguiente dosis el mismo día.
Se aplican protocolos de intervención pre-establecidos, cuyos resultados son evaluados

estadísticamente. La asociación de los fármacos en los protocolos se realiza en función de criterios
bioquímicos, citocinéticos y empíricos.
Definición de remisión de un tumor: desaparición de signos y síntomas, tanto clínicos, como

analíticos, de la enfermedad. La curación implica que ha transcurrido un tiempo establecido de
remisión (entre 5-10 años, dependiendo de la neoplasia).
CURIOSIDAD: Tumores Neurológicos

Suelen ser de glía o glioblastomas, excepto en niños que son neuroblastomas. De todas formas,
tienen muy mal pronóstico por dificultad de diagnóstico: a no ser que se haga TAC o RM por otra razón
y se produzca un hallazgo casual, cuando se diagnostica es por la aparición de síntomas -> cuando el
tumor ya está muy avanzado. Entonces, será difícil de atacar farmacológicamente. Además, hay que
ser cauteloso en la destrucción de células glía.
Tratamiento: con fármacos muy liposolubles que atraviesen la BHE o administración intratecal
(más complicada).
331
332
T29. Fármacos antineoplásicos II. Terapia biológica

(Dra. Concha Peiró)
1. Introducción
Los fármacos biológicos para el tratamiento del cáncer son fármacos dirigidos para interferir
específicamente con dianas moleculares esenciales para el desarrollo y la supervivencia el tumor. Los
fármacos clásicos tienen una falta de especificidad y también atacan a células no neoplásicas; pero los
fármacos biológicos son mucho más específicos frente a dianas moleculares, que son puntos esenciales
para desarrollo y progresión del tumor, que se hallan sobreexpresadas. Por ello están sufriendo una
gran expansión actualmente.
Los fármacos biológicos se clasifican en tres grandes grupos:

- Anticuerpos monoclonales (-mab):
o Anti-factores de crecimiento.
o Anti-receptores de factores de crecimiento.
o Anti-marcadores de superficie.
- Citoquinas recombinantes
- Inhibidores de tirosina quinasa (-inib).
Las indicaciones clínicas de los fármacos biológicos son para un número muy grande de
enfermedades de distinto tipo (respiratorias, inflamatorias…), pero muchos de ellos son dirigidos
frente al cáncer. Además, tienen una gran importancia, ya que se pueden combinar con los
antineoplásicos clásicos.
2. Anticuerpos monoclonales (-mab)

a) Anticuerpos anti-factores de crecimiento
• Fenómeno de angiogénesis en cáncer
Los tumores sólidos requieren para su crecimiento: nutrientes, glucosa…, lo cual se consigue
incrementando la vascularización del tumor. Las células tumorales tienen un elevado incide de división,
generando un núcleo del tumor hipóxico (puede ocurrir en el centro de tumor a causa de la rápida
división). Por ello, las células tumorales ponen en marcha mecanismos transcripcionales para la
expresión de proteínas que puedan solventar la falta de oxígeno, donde destaca VEGF (factor de
crecimiento endotelial vascular) que produce la formación de nuevos vasos, permitiendo un aumento
de la vascularización tumoral y la oxigenación del tumor.
• Mecanismo de acción de VEGF

VEGF se une a su receptor VEGFR (receptor con actividad tirosina kinasa intrínseca), que pone en
marcha una serie de rutas de señalización, donde destacan: Ras/Raf/Erk; JAK/STAT… Todas estas rutas
finalmente favorecen 2 fenómenos en las células endoteliales:
- Proliferación.
- Supervivencia.
Consecuentemente, una estrategia para el tratamiento de tumores sólidos es el uso de los Ac

monoclonales frente al VEGF, que impiden la unión a su receptor y bloquean la angiogénesis.
333
➢ Bevacizumab (Avastin ®)
Es un anticuerpo monoclonal humanizado especifico frente a VEGF, es decir, va a atrapar e inutilizar
a VEGF, impidiendo la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales que permiten el
desarrollo del tumor, al no recibir O2 y nutrientes. La ventaja de los anticuerpos monoclonales es la
especificidad, aunque tiene la incomodidad de que ha de administrarse vía IV. Las principales
indicaciones de son varios tipos de cáncer: colon, cabeza y cuello, glioblastoma, cáncer de riñón y
degeneración macular (intravítreo). Se usan únicamente para tumores avanzados (no en tumores
incipientes), y fundamentalmente se usan en combinación con otros.
➢ Aflibercept
Se trata de una proteína de fusión recombinante anti VEGF: se une la fracción de reconocimiento
del ligando del receptor VEGFR a la Fc de una Ig. La administración también es intravenosa y está
indicado en cancer de colon con metástasis y en degeneración macular (Intravítreo).
b) Anticuerpos monoclonales antirreceptores de factores de crecimiento: EGFR/ERB.

• Mecanismo de acción de EGFR/ERB y modelo de expresión tumoral de receptores
Cuando EGF se une a los receptores de los factores de crecimiento estos dimerizan, formando
homodímeros o heterodímeros (pueden unirse HER1 y HER2). Entonces se originan señales para el
aumento de la supervivencia, disminución de la apoptosis, aumento de la proliferación y señales de
angiogénesis (liberación de VEGF). Existen diferentes familias de EGFR:
- EGFR, ErbB1 o HER1
- ErbB2 o HER2/neu
Estos fenómenos son lo que no se pretenden, y por eso se bloquea el receptor EGFR. Se han
desarrollado anticuerpos monoclonales frente a ambos receptores (HER 1 y HER 2). Mediante el
bloqueo del receptor, se impide la unión de EGF a los receptores. Es importante conocer qué tipo de
receptor expresan los tumores: si administramos un antiHER2 a un tumor que solo expresa EGFR, no
funciona y se generan efectos adversos. Consecuentemente, se requiere personalizar la terapia,
realizando una biopsia del tumor y realizando un análisis citológico e histológico para ver los receptores
que expresa.
334
➢ Cetuximab (Erbitux ®): es un anticuerpo quimérico anti HER1/EGFR. Se administra de forma

intravenosa y está indicado en cancer de cabella y cuello y cáncer colorrectal.
➢ Trastuzumab (Herceptin ®): es un anticuerpo humanizado anti-HER2/ERBB2. Se administra de

forma intravenosa y está indicado en cáncer de mama y gastroesofágico.
• Anticuerpos monoclonales modificados.

Se pueden combinar fármacos antineoplásicos clásicos con anticuerpos monoclonales (fármacos
biológicos), uniendo la especificidad de los anticuerpos monoclonales con la acción de los
antineoplásicos clásicos. Esta nueva combinación se fundamenta en la posibilidad de unir en la fracción
Fc del anticuerpo, otro fármaco de tamaño molecular menor, que puede interesar para combatir el
tumor.
Por ejemplo, Kadcyla® compuesto de:

- Trastuzumab dirigido frente al receptor ERB2 del EGF.
- Molécula inactiva (linker o anclaje): une los dos fármacos.
- DM1: molécula de pequeño tamaño, que es un antineoplásico clásico que inhibe la tubulina,
inhibiendo la polimerización de microtúbulos, y así la mitosis.
335
Así, el anticuerpo monoclonal (Trastuzumab), se une al receptor del EGF consiguiendo el primer
efecto; pero además se le une un inhibidor de microtúbulos (DM1), ejerciendo un segundo efecto. Así,
se aprovecha la especificidad del anticuerpo monoclonal para dirigir a DM1 a donde se quiere el efecto,
es decir, a la célula tumoral, reduciendo notablemente los efectos secundarios derivados del
antineoplásico clásico. Se da en tumores HER2 + que sean recidivantes
c) Anticuerpos anti-marcadores de superficie

Son anticuerpos dirigidos hacia tumores hematológicos, sobre todo.
• Anticuerpos anti-CD20
CD20 es un marcador de membrana expresado en los linfocitos B, que pueden mediar reacciones
de inflamación, pudiendo interesarnos inhibirlos en la inmunomodulación. En el caso del cáncer nos
interesa esta molécula (para inhibir a los linfocitos B), cuando hay una hiperproliferación de linfocitos
B, es decir, un linfoma, con el objetivo de disminuir el número de linfocitos B. Este marcador CD20 es
positivo en el 95% de los linfomas no Hodgkin, por lo que es considerado una buena diana para dirigir
un anticuerpo monoclonal.
El marcador CD20 se expresa muy pronto en la diferenciación de los linfocitos B, pero no se expresa
en las células troncales, con lo que, al dirigir estos anticuerpos, se evita inmunosupresión al no afectar
a las células precursoras troncales de la linfopoyesis, y se forman linfocitos B no tumorales.
➢ Rituximab
Un ejemplo es Rituximab (Rituxan®, MabThera®) , un anticuerpo monoclonal quimérico que se une
a CD20 y media 4 mecanismos de acción:
- Reconocimiento de la fracción Fc de Rituximab unido a CD20 por el complemento,
induciendo la lisis del linfocito B.
- La fracción Fc de Rituximab unida al complemento, es reconocida por células NK,
induciendo la lisis del linfocito B.
- La fracción Fc de Rituximab es reconocida por macrófagos (libre o unida al complemento) ,
induciendo la fagocitosis del linfocito B.
- La activación del CD20 por Rituximab induce mecanismos de apoptosis.
En definitiva, Rituximab favorece la destrucción de linfocitos B claramente excesivos y sobrantes,

con el fin de destruir los linfocitos B hiperproliferantes. No se pretende modificar la respuesta a la
enfermedad si no destruir un exceso de linfocitos. Es administrado por infusión IV y está indicado en
linfomas y en enfermedades autoinmunes.
336
➢ Anticuerpos monoclonales modificados

Además, Rituximab también es susceptible de modificaciones. A Rituximab se le puede unir un
isótopo radioactivo, para conseguir una radioterapia localizada por parte del anticuerpo.El anticuerpo
se dirige a las células donde exista en la superficie el marcador CD20, y el isotopo radiactivo va a poder
emitir una radiación perniciosa para el linfocito B. Necesitamos una radiación con alcance corto (para
solo irradiar localmente), solo afectamos a las células tumorales B. Esta es una de las pocas formas de
radiar células de un tumor líquido. Los farmacos son:
- Ibritumomab Tiutexan (Zevalin®): anticuerpo monoclonal murino + isotopo radiactivo itrio-90.
- Tositumomab: anticuerpo monoclonal murió + isótopo radiactivo yodo-131
Se administran por infusión intravenosa en linfomas no Hodgkin cuando no hay una primera
respuesta buena a Rituximab (tumores refractarios o con recidivas).
• Anticuerpos anti-CTLA4.
CTLA4 es un marcador de superficie de linfocitos T. Esta estrategia consiste en intentar modificar
el sistema inmune para favorecer la terapia antineoplásica: destrucción del tumor. Esta estrategia
estimula el sistema inmune, mediante los linfocitos T, que al activarlos va a permitir atacar mejor el
tumor, identificando células tumorales y erradicándolas.
Tenemos un LT activándose por una CPA (unión TCR-MHC y CD28-CD80/86). CTLA4 se encuentra
inicialmente en el citoplasma celular, pero una vez ha pasado un tiempo de la activación del LT, es
necesario frenar la respuesta inmune para que esta no sea excesiva. Entonces CTLA-4 se expresa en la
superficie del LT al ser reconocido por el antígeno correpsmdente de CPA (CD80/86), envía señales
inhibitorias al interior del LT. También existen otras rutas inhibitorias con implicación de PD-1.
➢ Ipilinumab (Yervoy®)
Se trata de un anticuerpo humano anti CTLA4 usado en casos de melanoma. Lo que se pretende es
tener los linfocitos T activados para combatir el tumor, por lo que se han diseñado anticuerpos
monoclonales para inhibir esta ruta inhibitoria, es decir, los anticuerpos monoclonales impiden la
desactivación de linfocitos T. Estos anticuerpos bloquean las moléculas que impiden que estén
activados, como es el caso de CTLA4, permitiendo que estén activos y que funcione mejor el sistema
inmune para combatir el tumor.
337
• Anticuerpos monoclonales biespecíficos.

Poseen 2 puntos de unión, y por lo tanto reconocen 2 antígenos. Un ejemplo es Blinatumomab
(BiTE®) que se trata de un anticuerpo biespecífico murino con 2 fracciones variables:
- Anti-CD3: reconoce marcador de superficie de LT.
- Anti-CD19: reconoce marcador de superficie de LB.
Es utilizado en algunas leucemias como la linfoblástica aguda (CD19+, crom. Filadelfia-). Dirige al
sistema inmune frente al tumor, acerca a los LT a los LB, que son las células que queremos destruir.
Así pone espacialmente muy cerca la célula tumoral y a la célula inmune lítica, ayudando al sistema
inmune a saber qué célula tiene que destruir.
d) Aspectos farmacocinéticos de los anticuerpos monoclonales.

- Administración por vía parenteral (generalmente en infusión intravenosa en el hospital de día,
al tratarse de cáncer). Esto se debe a que tienen un alto peso molecular al ser fármacos
peptídicos. A veces es posible la administración subcutánea.
- Alto Pm: genera una distribución lenta y Vd bajo.
- Vida media larga (semanas): los ciclos se dan cada 3-4 semanas (pauta alargada).
- Degradación en péptidos y aminoácidos por fagocitos o las células diana (internaliza el Ac).
- Interacciones farmacológicas infrecuentes. No se han descrito actualmente.
e) Efectos adversos de los anticuerpos monoclonales.

Existe mucha controversia, pero existen efectos adversos. Los más frecuentes son:
- Reacciones alérgicas durante la infusión y prurito, rash cutáneo.
- Síntomas pseudogripales (fiebre, cefalea, mialgia, artralgia).
- Alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos).
- Hipotensión.
Estos efectos adversos son comunes a todos, pero hay efectos adversos más graves y asociados
específicamente a fármacos concretos. Son los llamados “Black Box”. Por ejemplo, para Trastuzumab
existe riesgo de: citopenias, cardiomiopatías y efectos teratogénicos (cuidado con el embarazo).
Cada vez más se pone en evidencia que independientemente del mecanismo de acción, los efectos
cardiotóxicos de los farmacos antineoplásicos son notables a medio-largo plazo. Se trata de un punto
caliente de investigación de farmacos anticancerosos en general.
338
3. Citoquinas humanas recombinantes
Son fármacos biológicos que se utilizan como coadyuvantes en el tratamiento del cáncer. Se
pueden dar citoquinas humanas recombinantes, que activan y refuerzan el sistema inmune (no van
dirigidas específicamente frente al tumor), permitiendo combatirlo mejor. Algunos ejemplos son:
➢ IL-2 (aldesleukina): administración subcutánea o intravenosa en carcinoma metastásico renal.
➢ IFN-α: indicado en leucemias, linfomas y melanomas (además de hepatitis B y C y VIH). Se

administra de forma subcutánea.
Las citoquinas como IL-2 son liberadas normalmente por LT activados por Ag específicos, activando
a otras células del SI. De tal manera que el SI en conjunto es más susceptible y eficaz atacando a células
que queremos destruir: necrosis o apoptosis. Nunca se dan como terapia única, siempre como
coadyuvante.
339
4. Inhibidores de la actividad tirosina quinasa (-inib)

Los receptores de factores de crecimiento (PDGF, EGF, NGF, VEGF) tienen actividad tirosina quinasa.
Cuando el ligando se une dimerizan, se unen proteínas con dominio SH2 y se activan cascadas de
fosforilación para poner en marcha rutas de señalización, que acaban con la expresión de genes
implicados en el crecimiento y diferenciación. Esta actividad puede ser:
- Intrínseca: Ras/Raf/MAPK.
- Extrínseca: JAK/STAT.
En los últimos años, se han diseñado fármacos frente a receptores con actividad TK intrínseca,
actividad TK extrínseca y frente a las quinasas de las vías de señalización. Estas inhibiciones, evitan la
señalización para la supervivencia y proliferación del tumor.
Los inhibidores de la actividad tirosin quinasa son anticuerpos que interfieren con el sitio de unión
del ATP, y pueden ser inhibidores simples o múltiples. Destacan algunos:
- Imatinib: frente a Bcr-Abl (tirosn kinasa anómala)
- Gefitinib: frente a EGFR (HER1)
- Sunitinib: frente VEGFR/PDGFR
- Cabozantinib: frente a c-Met.
- Lapatinib: inhibe HER2
Son moléculas de pequeño tamaño, nada parecidas a los anticuerpos. Consecuentemente, se

pueden administrar por vía oral, pudiendo tomarse en el domicilio del paciente de manera
ambulatoria. Son moléculas químicas, no biológicas.
➢ Inhibidores de Bcr-Abl: Imatinib

Bcr-Abl es una forma mutada de tirosina kinasa (actividad constitutiva), que viene asociada a una
translocación 9;22 (cromosoma Filadelfia). Esta kinasa se activa de manera constitutiva, es decir, sin
necesidad de estímulos externos, la cual fosforila sustratos y da señales de proliferación. Se asocia de
manera muy alta a la leucemia mieloide crónica. Bcr-Abl puede encontrarse:
340
- En ausencia de inhibidor: se une el sustrato a Bcr-Abl, y esta lo fosforila, activando al sustrato

que forma parte de la vía de señalización.
- En presencia de inhibidor de la kinasa Bcr-Abl (Imatinib): bloquea el centro activo, porque se
parece al ATP (el ATP tiene que unirse a la kinasa para fosforilar). Se une y compite con los
sustratos por el sitio de unión a la kinasa mutada. Si Imatinib ocupa el centro activo, Bcr-Abl
no fosforila sus sustratos y se rompe la cadena deseñalización.
El problema es que al igual que pasa con los antibióticos, se van seleccionando células resistentes
a estos inhibidores. Por ello se han desarrollado inhibidores de 2ª generación y 3ª como bosutinib
(2013) y ponatinib (2015), para intentar sobrepasarlas.
➢ Receptores de EGF: EGFR y ErbB2.

Como se ve en la imagen, EGFR y ErbB2 pueden formar dímeros. Esta ruta de señalización se puede
inhibir con inhibidores de la actividad TK o inhibiendo kinasas de la vía de señalización:
- Inhibidor simple: inhibe una kinasa específicamente. Estos son Gefitinib y Erlotinib, que
inhiben la kinasa asociada a EGFR o HER1.
- Inhibidor dual: es capaz de inhibir a 2 kinasas. Entre estos, destacan Lapatinib y Afatinib, que
es capaz de inhibir la kinasa asociada a EGFR y la kinasa asociada a HER2. Si una célula
sobreexpresa ambos tipos de receptor, se puede utilizar un inhibidor de la actividad TK de
ambos
➢ Otros inhibidores de kinasas
En los últimos años también se han desarrollado fármacos que inhiban kinasas implicadas en otras
rutas de proliferación. Destacan:
- Ruta de proliferación de Ras/Raf/MAPK.
- Ruta de supervivencia de la PI3K-Akt.
341
- Tirosin kinasa extrínseca >> Ruta de JAK/STAT (Ruxolitinib). No es para tto de cancer.
- Ruta de BRAF (melanoma): Dabrafenib.
- MEK 1 o MEK 2 (melanoma): Trametinib.
Se está potenciando el desarrollo de inhibidores de kinasas (no de TK, sino de kinasas que se hallan
más abajo en la ruta de señalización de la TK del receptor).A veces se combinan varios inhibidores de
kinasas para evitar el desarrollo de resistencias a los fármacos: combinando dos inhibidores que actúen
en dianas distintas.
• Aspectos farmacocinéticos
- Administración oral: mejor cumplimiento terapéutico.
- Son pequeñas moléculas: amplia distribución.
- Vida media mucho menor a la de los anticuerpos. Por ejemplo: Imatinib dura 19h
(administración diaria).
- Metabolismo principal por citocromo p450 (CYP3A4).
- Eliminación por heces.
- Presentan un mayor número de interacciones farmacológicas que los anticuerpos
monoclonales.
Algunos efectos adversos frecuentes y menos específicos son:
- Alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos…).
- Citopenias: anemia, neutropenia, trombocitopenia.
- Cefalea, dolores musculares (mialgias).
- Rash cutáneo.
- Edema periorbital.
Recientemente, se están viendo algunos efectos adversos graves (black box) asociados a al uso
continuado de ciertos inhibidores específicamente. Destacan los eventos aterotrombóticos severos y
IAM.
342

Farmacología II. Teresa y Natalia

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2019-2020

T1. Fármacos antiulcerosos

- Células parietales u oxínticas: ácido clorhídrico y factor intrínseco

Existen 3 tipos principales de estimulantes fisiológicos de la secreción ácida:

- Vía neuroendocrina: el neurotransmisor acetilcolina es liberado por las terminaciones

Son: cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina.

> En cuanto a la potencia (afinidad): cimetidina < ranitidina=nizatidina <famotidina

- No relacionadas con el CYP

- Puede haber hipersensibilidad cruzada: si existe hipersensibilidad para un antihistamínico es

b) Inhibidores de la bomba de protones

• Indicaciones terapéuticas. Las mismas que los anti-H2 + tratamiento H. pylori.

- Indicaciones: dispepsia y alivio sintomático de reflujo esofágico.

Por tanto, la eficacia antiácida depende de su composición.

Se pueden clasificar en:

- Absorbibles o sistémicos: pueden pasar al torrente sanguíneo y producir efectos secundarios:

d) Protectores de la mucosa gástrica

• Sucralfato: complejo de hidróxido de aluminio + sacarosa sulfatada.

• Sales de bismuto: subcitrato de bismuto coloidal

• Misoprostol: análogo estable de la PGE1

3. Infección por Helicobacter Pylori

b) Significado clínico de la infección por H. pylori

- Se evidencia un aumento progresivo de la resistencia a antibióticos. Las guías clínicas apoyan

- Disminución de la hipersecreción ácida mediante un antiH2 o IBP.

El tratamiento suele durar entre 7 o 14 días (aunque para asegurarnos de su efectividad se

El Consenso Europeo recomienda diagnosticar y erradicar el H. Pylori en los siguientes casos:

- Enfermedad ulcerosa péptica

Debido a mutaciones, el H. pylori está adquiriendo resistencias a algunos medicamentos (debido en

T2. Motilidad intestinal y vómito

1. Fármacos que modifican la motilidad intestinal

• Formadores de Masa - Metilcelulosa

➢ Sales de Magnesio y de Sodio Sulfato Magnésico

• Irritantes o estimulantes por contacto

➢ Derivados Antraquinónicos: Ruibarbo, sena, cáscara sagrada.

➢ Derivados de difenilmetano: Bisacodilo.

Los laxantes irritantes:

- Son los más activos

➢ Indicaciones de los laxantes

Los mecanismos implicados en la diarrea (eliminación frecuente de heces líquidas) son:

- Disminución de absorción de líquidos.

Las estrategias para tratamiento de diarrea:

1º ) Dieta especial o no ingerir alimentos y restablecer las alteraciones hidroelectrolíticas.

• Inhibidores de motilidad GI: Opioides y derivados - Codeína

- Efectos secundarios: estreñimiento, íleo paralítico, calambres intestinales, vértigo y

*No usar en niños!!!

• Modificadores del transporte hidroelectrolítico (disminución de secreciones)

o Disminución de la contracción del músculo liso.

* Encefalinasa. “Peptidasa de membrana responsable de la degradación de las encefalinas. Su efecto

2. Fármacos del vómito

- Periférico: estimulación del istmo de las fauces, irritación tóxica, medicamentos.

Farmacológicamente es más fácil controlar el vómito que las náuseas.

❖ Control del vómito

Se ejerce en el SNC (bulbo):

- Centro del vómito: formación reticular lateral, detrás de BHE.

- ZQR o zona quimiorreceptora tiene receptores: D2, 5-HT3, NK1.

• Antagonistas 5-HT3 (SETRONES) - Ondansetrón

o Hiperémesis gravídica (náuseas y vómitos durante el embarazo).

- Reacciones adversas: cefaleas (15%), mareo, vértigo, sensación de fatiga, aturdimiento.

➢ Cannabinoides sintéticos: Nabilona

❖ Farmacocinética de los antieméticos

Los aspectos más importantes son:

- Biodisponibilidad variable, siendo la domperidona muy baja.

➢ Antagonistas NK1: Aprepitant (EMEND)

3. Fármacos anticinetósicos y antivertiginosos

- Antihistamínicos H1: Difenhidramina, Cinarizina, Flunarizina.