Los

eicosanoid
es

Introduccin
Los eicosanoides y el factor
derivado de las plaquetas (PAF)
son los principales mediadores y
moduladores derivados de los
fosfolpidos.

Sntesis

Son sintetizados a
partir del cido
araquidnico liberado
directamente a partir
de fosfolpidos por
accin de la
fosfolipasa A2 (PLA2) o
bien en un proceso de
dos pasos en el que
intervienen la
fosfolipasa C y la
diacilglicerol lipasa.

Tipos de eicosanoides
Prostanoides (prostaglandinas y
tromboxanos)
Leucotrienos
Otros (lipoxinas)

Prostanoides
COX-1 y COX-2
intervienen en
su sntesis.
Las enzimas
isomerasa o
sintetasa los
transforman
rpidamente en
PGE2, PGI2,
PFG2alfa y TXA2

Acciones de los
prostanoides

PGD2 : vasodilatacion y
broncoconstriccin
PG2alfa: contraccion uterina
PGI2: vasodilatacin, inhibicin de la
agregacin plaquetaria
Tromboxano A2: vasoconstriccin
agregacin plaquetaria y
broncoconstriccin.
PGE2: acta sobre distintos receptores EP

Inflamatorias

Acciones de los
prostanoides

Leucotrienos
Sintetizados por leucocitos a
partir del cido araquidnico.
Los productos finales son : LTC4,
LTD4, LTE4, LTF4

Acciones de los
leucotrienos
Sistema
respiratorio
Sistema
cardiovascular
Inflamacin

Lipoxinas
Son productos de la 15lipoxigenasa,
Actan sobre receptores
especficos en leucocitos
polimorfonucleares
proporcionando seales de
parada hacia la reaccin
inflamatoria.

SISTEMA
CARDIOVAS
CULAR

- PROSTAGLANDINAS
El tono y la
permeabilidad vascular
estn infludos por la
sntesis local de
prostaglandinas.
La prostaciclina
antagoniza los efectos
del tromboxano.
Circulacin perinatal:
PGI2 PGE2 ayudan a
mantener el conducto
arterioso abierto.

 PGE2:
PGE2 efecto vasodilatador.
PGD2:
Concentraciones altas:
vasoconstriccin.
Concentraciones bajas: vasodilatacin.
PGI2 (administracin intravenosa):
hipotensin y taquicardia.

- TROMBOXANOS La administracin de TXA2

produce una
vasoconstriccin potente en
diferentes lechos vasculares.
Implicados en la agregacin
plaquetaria.

- LEUCOTRIENOS -

Disminuyen el flujo sanguneo.

Potentes vasoconstrictores.

SANGRE

SANGRE

Plaquetas:
Liberacin de cido
araquidnico y
formacin de TXA2
agregacin
plaquetaria.
Inhibida por la PGI2,
PGD2 y por la PGE2
(en
concentraciones
altas).

 Leucocitos:
Sintetizan prostaglandinas y
leucotrienos.
- Leucotrienos alteran la
permeabilidad vascular.
- PGE2 inhibe funciones de
leucocitos.

A nivel
renal

Sntesis de los
eicosanoides en el rin
En diferentes
estructuras
(glomrulo, tbulo
colector, asa de
Henle, etc.)

Incrementada
por accin de:
Angiotensina
II
HAD
Catecolamina
s
En isquemia

Principales mecanismos
de actuacin
Control del
flujo sanguneo
renal y la FG
Efecto
natriurtico y
accin
diurtica
Estimulacin
de la secrecin
de renina

Regulacin del flujo

sanguneo renal
Por accin de las
PGs:
PGE2 y PGI2 incrementan
el flujo sanguneo
PGE2 inhibe la HAD

Aumento de diuresis
y natriuresis

...por el contrario
El TXA2 disminuye
el flujo sanguneo
renal

Disminucin de la
FG

Estmulo para la
secrecin de renina
PGI2 (el ms potente)
PGD2
PGE2

Sntesis de renina por

las clulas
yuxtaglomerulares
del rin

EET y 20-HETE
EET:
Ambos
producidos
en tbulo
proximal y
asa de
Henle
(rama
ascendent
e)

Vasodilatacin

Accin diurtica y
natriurtica

20-HETE
Potente
efecto
vasoconstric
tor y efectos
complejos
en diuresis y
natriuresis

Incremento de la
presin arterial
por su efecto
vasoconstrictor en
los vasos renales.
Cada de la presin
arterial por inhibicin
de la absorcin de
sodio, aumentando la
natriuresis.

A nivel del
sistema
reproductor

Principales funciones de
los eicosanoides:
Transporte
del esperma
Regulacin de
los cambios
de flujo
sanguneo en
mucosa
genital
Motilidad de
las trompas

Transporte del esperma

PGE2 y PGF2a:
Sntesis en las
vesculas
seminales
Facilitan el
transporte del
lquido seminal
mediante:

Dilatacin del
cuello uterino
Aumento de la
motilidad del
cuerpo del tero
Motilidad de las
trompas

Efecto de las PGs sobre

el tero
PGF2a es la
ms
importante.
Interviene en
los procesos
de ovulacin,
menstruaci
n, lutelisis e
inicio del
trabajo de
parto.

PGF2a, accin
constrictora sobre:
Miometrio

Folculo maduro

Contracciones
menstruales

Lutelisis
ovulacin

Trabajo de parto
Incremento de
los niveles de
oxitocina

En las 24
horas
anteriores
al parto

Incremento de
los niveles de
PGF2a
Cada de la
progesterona

 Las PGs mantienen

el tono, la
frecuencia y el
ritmo de las
contracciones
iniciadas por la
oxitocina.
La PGI2 sintetizada
por los vasos de la
placenta
antagoniza estos
efectos durante el
embarazo.

Por otro lado,

se han
atribuido los
sntomas de
dismenorrea
primaria a la
liberacin de
prostaglandin
as.

Sistema
endocrino

Efectos sobre la
secrecin de
neurohormonas
PGE
promueven
la liberacin
de

GH
PRL
TSH
ACTH
FSH
LH

 Por otro lado,

PGE2 inhibe la
liplisis y
ejerce efectos
similares a la
insulina sobre
el metabolismo
hidrocarbonado
.

Sistema
Nervioso

Principales
funciones:

PGE2 sintetizada por

el hipotlamo, papel
en la fiebre.
Las PGs (sobre todo
PGE2) tienen un
importante papel en
la neurotransmisin.
PGs importantes en
dolor e hiperalgesia.

Neurotrans
misin
PGE2 inhibe la
liberacin de
norardrenalina en
las terminaciones
postsinpticas
del sistema
simptico.
Este efecto es
revertido por los
AINEs.

Hiperalgesia
y dolor
El LTB4 es un potente
hiperalgsico.

Las PGs
provocan una
disminucin
del umbral de
los receptores
de las
terminaciones
nociceptivas
a diferentes
estmulos.

PGE2 y la fiebre

Otras acciones

La PGD2, a
travs de los
receptores DP
de distribucin
cerebral, induce
el sueo.

APARATO GASTROINTESTINAL
-La mayora (PGF2,
PGI1,TXA2, LTB4):
Contraccin msculo liso
longitudinal y circular.
Por otro lado, la PGE2
(relaja msculo liso
circular).
-Efectos de PGE2 y PGF2:
contracciones dolorosas,
diarrea, nauseas y
vmitos. Sntomas
manifestados con la
utilizacin de PGE2 oral

- Prostaglandinas
citoprotectoras ( PGE2,
PGI2): disminuyen
volumen de secrecin
gstrica, acidez, pepsina;
producen vasodilatacin
en la mucosa, con
aumento de la secrecin
de moco. Inters: para
evitar la lesin en mucosa
gstrica, y en el empleo
de los AINES, pues estos
estn contraindicados en
los pacientes con lcera
gstrica.

APARATO RESPIRATORIO
- Varios eicosanoides son mediadores de los
procesos inflamatorios pulmonares debido a
determinados alergenos.
- Leucotrienos cistenicos (LTC4, LTD4, LTE4)
liberados durante la inflamacin, actan sobre
un determinado receptor: LT1, provocando:
Broncospasmo, aumento secrecin mucosa y de
la permeabilidad vascular, edema en vas
respiratorias y deterioro funcin pulmonar.
Tratamiento con antagonista sobre dicho
receptor: se alivian los sntomas del asma.
- Los leucotrienos presentan un efecto mas
potente y una accin broncoconstrictora ms
prolongada que la histamina.

INFLAMACIN
- Los eicosanoides ms destacados a este nivel son: las
prostaglandinas y leucotrienos.
- En general, los prostanoides inhiben la proliferacin y la funcin
de los leucocitos, disminuyendo la respuesta inmunitaria.
- La PGE2:
- Potencia el efecto vasodilatador de la histamina y bradicinina:
aumentando el flujo sanguneo en el rea inflamada.
- Potencia el efecto de la bradicinina al dolor y media el
aumento de la T corporal inducido por citoquinas.
- Presenta un efecto antiinflamatorio manifestado por la
disminucin de la actividad de clulas q participan en el
proceso.
- Disminuye la liberacin de: enzimas lisosomales, la generacin
de leucotrienos y de radicales libres en neutrfilos y la
liberacin de histamina por los mastocito.

-Los

leucotrienos cistenicos presentan efectos

sobre la permeabilidad vascular. Ej.:

- LTB4:
Es un potente agente quimiotctico, que promueve la
adhesin de neutrfilos al endotelio vascular y su migracin.
Estimula la produccin de superxido en polimorfonucleares
y moviliza otros mediadores inflamatorios. Efecto: edema
- LTC4 y LTD4:
LTD4
- Son potentes agentes quimiotcticos para eosinfilos.
- En concentraciones altas: promueven la formacin de
radicales libres de oxgeno, estando involucrados en
procesos inflamatorios intestinales y en el asma.
- Las lipoxinas LXA y LXB tienen efectos estimulantes y
inhibidores de las funciones de diferentes leucocitos, por eso
se les consideran moduladores del proceso inflamatorio.El uso
de AINES, los cuales inhiben la sntesis de estos, alivia los
sntomas de la inflamacin.

ACCIONES
FARMACOLGICAS Y
MECANISMOS DE
INHIBICIN DE LA
CICLOXIGENASA

Introduccion
Farmacos:
- AINE
Antiinflamatorios
no esteroideos
- FARME
Antirreumatoides,
modificadores de
la enfermedad

 Permiten el alivio
sintomtico del
dolor y la
inflamacin en
artropatas
crnicas (ej.
Artrosis y artritis
reumatoide).

AINEs

Usados en entidades
inflamatorias ms
agudas, como las
lesiones, las
fracturas, esguinces
en actividades
fsicas.
Tambin en dolores
odontolgicos,
postoperatorio,
cefaleas, migraa

AINE

efectos secundarios
irritacin gstrica
alteracin renal
inhibicin de plaquetas con
riesgo de hemorragia
puede promover efectos
trombticos, infarto de
miocardio

Estos efectos
secundarios se cree que
estn relacionados con la
accin principal de los
frmacos inhibicin de
las enzimas COX-1, COX2.

COX-1
enzima constitutiva que se expresa en la
mayora de los tejidos, incluyendo las
plaquetas sanguneas
acta en la homeostasis, ocupndose de
la sntesis de las prostaglandinas que
estn implicadas en la cicloproteccin
gstrica, la agregacin de plaquetas, el
comienzo del parto y la autorregulacin
de la hemodinmica renal
mentenimiento del organismo

COX-2
inducida en las clulas inflamatorias
activadas, donde destacan las
principales citocinas inflamatorias, como
son la interleucina (IL)-1 y el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)
responsable de los mediadores de la
inflamacion
hay reservorios de COX-2 en el Sistema
Nervioso Central y otros tejidos cuya
funcin se desconoce

 los efectos sobre el

aparato gastrointestinal
se deben, en gran
parte, a su inhibicin
de la COX-1

La accin
inflamatoria de
los AINE est
relacionada con
la inhibicin de la
COX-2.

Acciones farmacolgicas de los

AINE
Efectos

Antipirtico
Inflamatrio
Disminuci
n de la
sintesis de
PG en el
Hipotlamo
Disminuicin
de la
temperatura
en un sujeto
con fiebre

Analgsico
Tejidos
perifrico
s
Alivio del dolor:
-Artritis,
-Bursitis,
-Dolores de
origen vascular
y muscular,
-Odontalgia
-Dismenorrea,
-Dolores de
puerperio,
-Dolor de
metstasis
seas

Nivel
central

PG
Sensibiliza
n a los
nociceptor
es frente a
mediadore
s
proinflama

Disminuci
n PG en la
medula y
de la
transmisi
n de las
fibras
aferentes
del dolor

Reduccin de
los efectos
inflamatrios
de las PG:
edema,
vasodilataci
n, dolor.

Mecanismo
de accin
inhibidor de
la
Cicloxigena
sa

Mecanismo de accin
inhibidor de la
Cicloxigenasa

Las principales acciones de los AINES se desarrollan a travs

de la inhibiccin de la oxidacin del cido araquidnico por
las enzimas COX de acidos grasos.
Estas son enzimas bifuncionales:
La primera funcin es la actividad dioxigenasa que
incorpora dos molculas de oxgeno a la cadena de cido
araquidnico en C11 y C15, originando Endoperxido
PGG2.
La segunda funcin es la actividad peroxidasa de la enzima
que convierte el intermediario en PGH 2, posteriormente
transformado por una isomerasa, reductasa o sintasa de
manera especfica en otros prostanoides.

 Tanto la COX-1 como la COX2 contienen grupos Hemo

que forman dimeros en las
membranas intraleculares.
Ambas las isoformas son
semejantes ya que poseen
un gran canal hidrofobo al
que se anclan el acido
araquidnico y otros acidos
grasos para la reaccon de
Gran parte de los AINES solo
oxigenacion.
inhiben la reaccin inicial de
dioxigenacin, actuando como
inhibidores
competitivos
reversibles.
Inhiben
rapidamente
a
la
enzima
COX-1,
mientras
la
inhibicin de la COX-2 depende
en mayor medida del tiempo y a
menudo es irreversible.

La inhibicin por los AINES se hace formando enlaces

de hidrogeno com un residuo de arginina de la
posicin 120, lo que impide el aceso de los acidos
grases que actuan como sustratos en el dominio
catalitico.
Sin embargo, el cambio del aminoacido ( isoleucina a
valina en la posicin 523) cambia la estrutura de
aceso del canal de la COX-2, creando un bolsillo
voluminoso que no existe en la COX-1.
Por este motivo frmacos portadores*Elde
grupos
punto de unin
laterales voluminosos presentan mayordeselectividad
la COX-2 se
caracteriza por la
por la isoforma COX-2
existencia de un
bolsillo lateral que
puede acomodar
grupos
voluminosos.

Efectos
adversos de los
AINE La mayora son debidos a la inhibicin de la COX-1
Dispepsia, nuseas y

vmitos
Reacciones cutneas
Nefropata asociada

a analgsicos
Trastornos hepticos
Broncoespasmo

ALGUNOS AINE
IMPORTANTES
CIDO ACETILSALICCO
PARACETAMOL

INHIBIDORES DE LA COX-2

Efecto antiinflamario, antipirtico

y analgsico

cido
acetilsalicli
co

Aspectos Farmacocinticos
cido dbil.
Se absorbe en la mucosa gstrica
y leon (mayora).
Se hidroliza por accin de
esterasas originando silicilato, en
plasma, tejidos e hgado
sobretodo.
El salicilato se oxida (25%), se
conjuga con glucornico (25%) o
se excreta sin ninguna
modificacin (25%).

Presenta adems
efectos
beneficiosos en
trastornos
cardiovascular
es a travs de la
accin
antiagregante en
dosis bajas y
cncer de colon

Efectos adversos del

cido acetilsaliclico
Los salicilatos pueden producir
efectos txicos tanto a nivel
local como a nivel sistmico.
Alteran Equilibrio cido-bsico
Desacoplan la fosforilacin
oxidativa aumenta consumo
O2 y se libera mais CO2
Acidosis Metablica
En ltimo termino, intoxicacin
por salicilatos produce coma y
depresin respiratoria.

Paraceta
Su accin analgsicamol

antipirtica es debida a
la inhibicin de la
sntesis de
prostaglandinas en
el SNC aunque su
accin antiinflamatoria
es dbil y no comparte
los efectos secundarios
gastrointestinales ni
plaquetarios de los

FARMACOS SELECTIVOS PARA LA COX2

Las administracin de frmacos selectivos para la
COX 2 es recomendada a pacientes en los que el
tratamiento con AINE convencionales supondra
un riesgo alto de efectos secundarios
gastrointestinales graves, y solamente se recetan
despus de haber evaluada los efectos
cardiovascularesFrmacos:
CELECOXIB Y ETORICOXIB