DIGESTION, ABSORCION Y

TRANSPORTE DE LIPIDOS
Dr. Ronald Navarro Oviedo
Dietary Fats Are Absorbed in the Small Intestine

FIG. 32.3. Digestion of triacylglycerols in the intestinal lumen. FA, fatty acid
 GLICEROL GLICEROL

LIPASA + S.B.
A.G. LIBRES
MONOGLICERIDOS
DIGLICERIDOS
TRIGLICERIDOS TRIGLICERIDOS
RESINTESIS DE
TRIGLICERIDOS

Acidos grasos +
2-monoacilglicderol Apolipoproteína B-48

FOSFOLIPASA A1 Y A2
(Ca++) A.G. LIBRES MICELAS MICELAS QUILOMICRONES Q.M. EN LINFA
GLICEROFOSFO
COLINA
RESINTESIS DE
FOSFOLIPIDOS FOSFOLIPIDOS

Q.M. EN
COLESTEROL SANGRE
ESTERASA + S. B. G.F.C.
A.G. LIBRES
COLESTEROL LIBRE RESINTESIS DE ESTERES
DE COLESTEROL

ESTERES DE TEJIDOS (LIPASA

COLESTEROL LIPOPROTEICA)
ENTEROCITO

QUILOMICRONES: TG (88%), F.L. (8%), E.C.

DIGESTION Y ABSORCION DE LIPIDOS (5%), PROT. (1%); Apo A, B, C, E
Grasa de la Transporte de lípidos: vía exógena
dieta Receptor del
remanente
1. Formación de QM reconoce APO
B-48 + E
B-48 Colesterol de la dieta
HDL
A
TG ↑TG A
↑COL
LCAT C-II ↑COL
LCAT
C-II
QM naciente
E A E Hígado
↑COL
LCAT C-II
2. Circulación de QM
E 4. Formación de QM
APO C-II y
algo de TG
remanentes
APO C-II + E
Intestino Sangre B-48
B-48
delgado
↑TG C-II E
FFA LPL
QM remanente
E
QM Tejido adiposo

TG Capilar LPL = lipoproteín lipasa

3. Hidrólisis de QM FFA = Acido graso libre

FIG. 32.4. Action of
pancreatic lipase. Fatty acids
(FAs) are cleaved from
positions 1 and 3 of the
triacylglycerol, and a
monoacylglycerol with a FIG. 32.5. Action of pancreatic esterases (A) and phospholipase A2 (B).
fatty acid at position 2 is
produced.
 Acidos gástricos
(+)

Secretin: liberada por intestino. Señala hígado, páncreas y cel.

Liberación intestinales para secretar bicarbonato.

Hormonas GI
de Jugo (+) Pancreozymin: Estimula liberación de enzimas pancreáticas (Pancreatic
Pancreático lipase), Phospholipase A2 , Lecithinase, Cholesterol esterase
Cholecystokinin: provoca contracción de vesicula biliar y secreción de
bilis. Liberación de lipasa pancreática y colipasa
Hepatocrinin: Liberada por la mucosa intestinal estimula formación de
más bilis que es pobre en sales biliares
FIG. 32.6. Recycling of bile salts. Bile salts
are synthesized in the liver, stored in the
gallbladder, secreted into the small
intestine, resorbed in the ileum, and
returned to the liver via the enterohepatic
circulation. Under normal circumstances,
5% or less of luminal bile acids are
excreted in the stool.
Estructura de la micela mixta intestinal. La bicapa del disco tiene una banda de sales biliares en su periferie
y otros componentes mas hidrofóbicos (ácidos grasos, monoglicéridos, fosfolípidos y colesterol) protegidos
dentro de su interior
FIG. 32.7. Resynthesis of triacylglycerols in intestinal epithelial cells. Fatty acids (FA), produced by digestion, are activated in intestinal epithelial cells and then
esterified to the 2-monoacylglycerol produced by digestion. The triacylglycerols are packaged in nascent chylomicrons and secreted into the lymph.
 SYNTHESIS OF CHYLOMICRONS

FIGURE 17-2 Molecular structure of a chylomicron. The surface is a layer of phospholipids, with
head groups facing the aqueous phase. Triacylglycerols sequestered in the interior (yellow) make up
more than 80% of the mass. Several apolipoproteins that protrude from the surface (B-48, C-II, C-III) act
as signals in the uptake and metabolism of chylomicron contents. The diameter of chylomicrons ranges
from about 100 to 500 nm.

FIG. 32.9. Composition of a

typical chylomicron. Although
the composition varies to some
extent, the major component is
triacylglycerol (TG). C,
cholesterol; CE, colesterol Golgi FIG. 32.10. Formation and secretion of nascent chylomicrons. The triacylglycerol is produced
complex ester; PL, phospholipid. in the smooth endoplasmic reticulum (SER) of intestinal epithelial cells from the digestive
products, fatty acids, and 2-monoacylglycerols. The protein is synthesized in the rough
endoplasmic reticulum (RER). The major apoprotein in chylomicrons is B-48. Assembly of the
lipoproteins occurs in both the ER and the Golgi complex.
FIG. 32.8. Example of the structure of a blood lipoprotein.
VLDL is depicted. Lipoproteins contain phospholipids and
proteins on the surface, with their hydrophilic regions
interacting with water. Hydrophobic molecules are in the
interior of the lipoprotein. The hydroxyl group of
cholesterol is near the surface. In cholesterol esters, the
hydroxyl group is esterified to a fatty acid. Cholesterol
esters are found in the interior of lipoproteins and are
synthesized by reaction of cholesterol with an activated
fatty acid (see Chapter 33).

FIG. 32.11. B apoprotein gene. The gene, located on chromosome 2, is transcribed and translated in liver to produce apoB-100, which is
4,536 amino acids in length (one of the longest single-polypeptide chains). In intestinal cells, RNA editing converts a cytosine (C) to a
uracil (U) via deamination, producing a stop codon. Consequently, the B apoprotein of intestinal cells (apoB-48) contains only 2,152
amino acids. ApoB-48 is 48% of the size of apoB-100.
FATE OF CHYLOMICRONS

FIG. 32.12. Transfer of proteins from HDL

to chylomicrons. Newly synthesized
chylomicrons (nascent chylomicrons)
mature as they receive apoproteins CII and
E from HDL. HDL functions in the transfer
of these apoproteins and also in transfer of
cholesterol from peripheral tissues to the
liver (see Table VI.1 in the introduction to
Section Six).
 Funciones de las principales apo-lipoproteínas
Apo-lipoproteína Función

A-I Activa a lecitin colesterol acil transferasa

A-II Activa a lipasa hepática

B-48 Estructural (QM); reconocida por el receptor del

remanente, aumenta la captación de colesterol
B-100 Estructural; se liga al receptor LDL aumenta la
captación de colesterol
C-I Cofactor de la lecitin-colesterol-acil transferasa

C-II Activa a lipasa lipoproteica

C-III ¿Inhibe a lipasa lipoproteica?

E Se liga al recepetor apo B/E e incrementa la

captación de colesterol
FIG. 32.13. Fate of chylomicrons. Nascent chylomicrons are synthesized in intestinal epithelial cells, secreted into the lymph, pass into the blood, and
become mature chylomicrons (see Fig. 32.10). On capillary walls in adipose tissue and muscle, lipoprotein lipase (LPL) activated by apoCII digests the
triacylglycerols (TGs) of chylomicrons to fatty acids and glycerol. Fatty acids (FAs) are oxidized in muscle or stored in adipose cells as triacylglycerols.
The remnants of the chylomicrons are taken up by the liver by receptor-mediated endocytosis (through recognition of apoE on the remnant). Lysosomal
enzymes within the hepatocyte digest the remnants, releasing the products into the cytosol.
Unión de un quilomicrón a
la lipoproteína
lipasa en la superficie
interna de un capilar.
El quilomicrón está anclado
por la lipoproteína
lipasa, que está ligada por una
cadena de polisacárido a la
superficie de la célula
endotelial. Cuando se activa
por la apoproteína C-ll, la
lipasa hidroliza los
triacilgliceroles en el
quilomicrón, lo cual permite la
captura al interior de la célula
del glicerol y los ácidos grasos
libres.
 Receptor Músculo Receptor de LDL
Colesterol LDL
endógeno + TG Receptor
HDL
Transporte de 4. Captación de LDL
colesterol “reverso”

B-100
HDL A Esteres de
5. Metabolismo A colesterol ↑CE
B-100
de HDL ↑COL
C-II
↑COL
LCAT
C-II LDL
LCAT
TG E E
A CETP 3. Formación de
VLDL
↑COL C-II IDL y LDL
naciente LCAT

E B-100
1. Formación de VLDL APO C-II + E TG
Colesterol fosfolípidos
B-100 “usado” apo- C-II E
IDL
C-II
FFA LPL
E
VLDL Tejido adiposo

TRANSPORTE DE LIPIDOS: TG Capilar CETP = proteína transportadora de ésteres

VÍA ENDÓGENA de colesterol
2. Hidrólisis por LPL CE = Esteres de colesterol
Oxidation of Fatty Acids
and Ketone Bodies
FIG. 23.1. Overview of mitochondrial long-chain fatty acid
metabolism. (1) Fatty acid– binding proteins (FaBP) transport
fatty acids across the plasma membrane and bind them in the
cytosol. (2) Fatty acyl-CoA synthetase activates fatty acids to
fatty acyl-CoAs. (3) Carnitine transports the activated fatty
acyl group into mitochondria. (4) -Oxidation generates NADH,
FAD(2H), and acetyl-CoA. (5) In the liver, acetyl-CoA is
converted to ketone bodies.
b-OXIDACIÓN DE LOS ACIDOS GRASOS
Dieta
Tejido adiposo Ácidos grasos
Síntesis
Perilipina
Autofagia

Importante durante:
• Ayuno triacylglycerols and
sterol esters
• Hibernación
• Diabetes mellitus
• Migración de aves
• Dormancia Monocapa de
• Germinación de semillas fosfolípidos
 Epinefrina

FIGURE 17–3 Mobilization of

triacylglycerols stored in adipose tissue.
When low levels of glucose in the blood
trigger the release of glucagon, (1) the
hormone binds its receptor in the adipocyte
membrane and thus (2) stimulates adenylyl
cyclase, via a G protein, to produce cAMP.
This activates PKA, which phosphorylates
(3) the hormone-sensitive lipase (HSL) and
(4) perilipin molecules on the surface of
the lipid droplet. Phosphorylation of
perilipin causes (5) dissociation of the
protein CGI from perilipin. CGI then
associates with the enzyme adipose
triacylglycerol lipase (ATGL), activating
it. Active ATGL (6) converts
triacylglycerols to diacylglycerols. The
phosphorylated perilipin associates with
phosphorylated HSL, allowing it access
to the surface of the lipid droplet, where
(7) it converts diacylglycerols to
monoacylglycerols. A third lipase,
monoacylglycerol lipase (MGL) (8),
hydrolyzes monoacylglycerols. (9) Fatty
acids leave the adipocyte, bind serum
Faty acids,
albumin in the blood, and are carried in the
steroid hormones,
blood; they are released from the albumin
warfarin, penicillin,
and (10)10 enter a myocyte via a specific
ibuprofen, diazepam.
fatty acid transporter. (11)11 In the
myocyte, fatty acids are oxidized to CO2,
and the energy of oxidation is conserved in Corazón
ATP, which fuels muscle contraction and
Corteza renal
other energy-requiring metabolism in the
myocyte.
Adipocitos, células que sintetizan esteroides
(corteza adrenal, ovario, testículo)
FIG. 23.2. Activation of a fatty acid by a fatty acyl-CoA synthetase. The fatty acid is activated by reacting with ATP to form a high-energy fatty acyl AMP and
pyrophosphate. The AMP is then exchanged for CoA. Pyrophosphate is cleaved by a pyrophosphatase.
 Entrada del glicerol
en la vía glicolítica

Fig. 23.3. Principales rutas metabólicas de los acil-CoAs grasos de cadena

larga. Los ácidos grasos se activan a compuestos de acil-CoA para su
degradación en la β-oxidación mitocondrial o su incorporación en triacilgliceroles
o lípidos de membrana. Cuando la β-oxidación se bloquea a través de una
deficiencia enzimática hereditaria o una regulación metabólica, el exceso de
ácidos grasos se desvía hacia la síntesis de triacilglicerol.
 FIG. 23.4. Structure of fatty acylcarnitine.
FIG. 23.5. Transport of long-chain fatty acids into mitochondria. The fatty acyl-
Carnitine palmitoyl transferases catalyze the
CoA crosses the outer mitochondrial membrane. Carnitine palmitoyl transferase I in
reversible transfer of a long-chain fatty acyl
the outer mitochondrial membrane transfers the fatty acyl group to carnitine and
group from the fatty acyl-CoA to the hydroxyl
releases CoASH. The fatty acyl carnitine is translocated into the mitochondrial
group of carnitine. The atoms in the green box
matrix as carnitine moves out. Carnitine palmitoyl transferase II on the inner
originate from the fatty acyl-CoA.
mitochondrial membrane transfers the fatty acyl group back to CoASH to form fatty
acyl-CoA in the matrix.
 very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase
(VLCAD), acting on fatty acids of 12 to 18
carbons; medium-chain (MCAD), acting on
fatty acids of 4 to 14 carbons; and short-
chain (SCAD), acting on fatty acids of 4 to 8
carbons

Miristil-CoA (14C9), lauril-CoA (12C)

FIGURA 17-8 La vía de -oxidación. (a) En cada pasada a través de esta secuencia de cuatro pasos, un residuo de acetilo (sombreado en
NADH + H+ inhibe a -OH acil CoA deshidrogenasa
rosa) se elimina en forma de acetil-CoA del extremo carboxilo de la cadena de acilo graso, en este ejemplo palmitato (C16), que ingresa como
palmitoil-CoA. (b) Seis pasadas más a través de la vía producen siete moléculas más de acetil-CoA, la séptima surge de los dos últimos Acetil CoA inhibe a la tiolasa
átomos de carbono de la cadena de 16 carbonos. En total se forman ocho moléculas de acetil-CoA.
 Each α subunit contains two activities, the enoyl-CoA hydratase and the β-
hydroxyacyl-CoA dehydrogenase; the β subunits contain the thiolase activity.

Estructura del complejo TFP (proteína trifuncional) humano (44). Actúa sobre ácidos grasos de 12 o mas átomos de carbono. (A) Diagrama esquemático de la ruta
mitocondrial de la -oxidación de los ácidos grasos. MOM, membrana mitocondrial externa; MIM, membrana mitocondrial interna; OXPHOS, fosforilación oxidativa. (B)
Mapa del complejo TFP humano. Las dos subunidades TFP se muestran en magenta y naranja, y las dos subunidades TFP se muestran en celeste y verde.
 Succinato
deshidrogenasa

Fumarasa

Malato
deshidrogenasa

FIGURE 17-9 A conserved reaction sequence to introduce a carbonyl function on the carbon β to a carboxyl group.
ENERGY YIELD OF -OXIDATION
FIGURA 17-10 Oxidación de un ácido graso
monoinsaturado. El ácido oleico, como oleoil-CoA
(9), es el ejemplo que se usa aquí. La oxidación
requiere una enzima adicional, enoil-CoA isomerasa,
para reposicionar el doble enlace, convirtiendo el
isómero cis en un isómero trans, un intermedio normal
en la  oxidación.
FIGURE 17–11 Oxidation of a polyunsaturated fatty acid. The example here is linoleic acid, as linoleoyl-CoA (9,12). Oxidation requires a second
auxiliary enzyme in addition to enoyl-CoA isomerase: NADPH-dependent 2,4-dienoyl-CoA reductase. The combined action of these two enzymes
converts a trans-2,cis-4-dienoyl-CoA intermediate to the trans-2- enoyl-CoA substrate necessary for  oxidation.
FIGURA 17-12 Oxidación de propionil-CoA producida por
 oxidación de ácidos grasos de número impar. La secuencia
implica la carboxilación de propionil-CoA a D-metilmalonil-
CoA y la conversión de esta última a succinil-CoA. Esta
conversión requiere la epimerización de D- a L-metilmalonil-
CoA, seguida de una reacción notable en la que los
sustituyentes de los átomos de carbono adyacentes intercambian
posiciones.
FIGURA 17-13 Regulación coordinada de la síntesis y degradación de ácidos grasos. Cuando la dieta proporciona una fuente fácil de carbohidratos como combustible, la oxidación de los ácidos
grasos es innecesaria y, por lo tanto, se regula a la baja. Dos enzimas son fundamentales para la coordinación del metabolismo de los ácidos grasos: la acetil-CoA carboxilasa (ACC), la primera enzima
en la síntesis de ácidos grasos (figura 21-1), y la carnitina aciltransferasa I, que limita el transporte de ácidos grasos. en la matriz mitocondrial para la oxidación. La ingestión de una comida rica en
carbohidratos eleva el nivel de glucosa en sangre y por lo tanto (1) desencadena la liberación de insulina. (2) La proteína fosfatasa insulinodependiente desfosforila el ACC, activándolo. (3) ACC
cataliza la formación de malonil-CoA (el primer intermedio de la síntesis de ácidos grasos), y (4) malonil-CoA inhibe la carnitina aciltransferasa I, evitando así la entrada de ácidos grasos en la matriz
mitocondrial. Cuando los niveles de glucosa en sangre caen entre las comidas, (5) la liberación de glucagón activa la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), que (6) fosforila e inactiva la ACC.
La concentración de malonil-CoA cae, se alivia la inhibición de la entrada de ácidos grasos en las mitocondrias y (7) los ácidos grasos entran en la matriz mitocondrial y (8) se convierten en el
principal combustible. Debido a que el glucagón también desencadena la movilización de ácidos grasos en el tejido adiposo, comienza a llegar un suministro de ácidos grasos a la sangre.
 Degrada ácidos grasosa de cadena muy
larga (26C) y ácidos grasos ramificados
como el fitánico y pristánico.

FIGURE 17-14 Comparison of β

oxidation in mitochondria and in
peroxisomes and glyoxysomes.
METABOLISM OF KETONE BODIES
FIG. 23.17. The ketone bodies,
acetoacetate and β-hydroxybutyrate, are
synthesized in the liver. Their principal
fate is conversion back to acetyl-CoA and
oxidation in the TCA cycle in other
tissues.
 Biosíntesis en
mitocondria

FIGURE 17–19 Formation of ketone bodies from acetyl-CoA. Healthy, well-nourished individuals produce ketone bodies at a relatively low rate. When acetyl-CoA accumulates (as in starvation or
untreated diabetes, for example), thiolase catalyzes the condensation of two acetyl-CoA molecules to acetoacetyl-CoA, the parent compound of the three ketone bodies. The reactions of ketone
body formation occur in the matrix of liver mitochondria. The six-carbon compound -hydroxy--methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) is also an intermediate of sterol biosynthesis, but the enzyme
that forms HMG-CoA in that pathway is cytosolic. HMG-CoA lyase is present only in the mitochondrial matrix.
Tejidos que utilizan cuerpos cetónicos:
cerebro, células de la mucosa intestinal,
adipocitos, feto, músculo esquelético,
musculo cardiaco, corteza suprarrenal.

No existe en hígado

FIGURE 17–20 D--Hydroxybutyrate as a fuel. D--Hydroxybutyrate,

synthesized in the liver, passes into the blood and thus to other
tissues, where it is converted in three steps to acetyl-CoA. It is first
oxidized to acetoacetate, which is activated with coenzyme A donated
from succinyl-CoA, then split by thiolase. The acetyl-CoA thus formed
is used for energy production.
FIG. 23.20. Niveles de cuerpos cetónicos en sangre en varios momentos durante el ayuno. Los niveles de glucosa permanecen relativamente
constantes, al igual que los niveles de ácidos grasos. Sin embargo, los niveles de cuerpos cetónicos aumentan notablemente, llegando a niveles en
los que pueden ser utilizados por el cerebro y otros tejidos nerviosos. (De Cahill GF Jr, Aoki TT. Cómo afecta el metabolismo a los problemas
clínicos. Med Times. 1970; 98 [10]: 106.)
FIG. 23.21. Regulación de la síntesis de cuerpos cetónicos. (1)
Se incrementa el suministro de ácidos grasos. (2) La inhibición de
CPTI por malonil-CoA se levanta mediante la inactivación de
acetil-CoA carboxilasa (por baja relación insulina/glucagón). (3)
La β-oxidación suministra NADH y FAD (2H), que son utilizados
por la cadena de transporte de electrones para la fosforilación
oxidativa. A medida que aumentan los niveles de ATP, se oxida
menos NADH y aumenta la relación NADH / NAD. (4) El
oxalacetato se convierte en malato debido a los altos niveles de
NADH y el malato ingresa al citoplasma para la gluconeogénesis.
(5) La acetil-CoA se desvía del ciclo del TCA a la cetogénesis, en
parte debido a los bajos niveles de oxalacetato, que reduce la
velocidad de la reacción de la citrato sintasa.
BIOSINTESIS DE ACIDOS
GRASOS
Figura 16.18 Las vías de síntesis y degradación de ácidos grasos eucariotas son complementarias con respecto a los sustratos y productos; sin embargo, existen diferencias importantes
en estas dos vías para evitar el ciclismo inútil.
Figura 16.1 Esquema de la síntesis de ácidos grasos.
 Insulina (+)

Figura 24.1 La lanzadera citrato-malato-piruvato proporciona unidades de acetato

citosólico y algunos equivalentes reductores (electrones) para la síntesis de ácidos grasos.
La lanzadera recolecta sustratos de carbono, principalmente de la glucólisis, pero también
de la oxidación de ácidos grasos y el catabolismo de aminoácidos. Las vías que
proporcionan carbono para la síntesis de ácidos grasos se muestran en azul; Las vías que
suministran electrones para la síntesis de ácidos grasos se muestran en rojo.
FIGURE 21–9 Production of NADPH. Two routes to NADPH, catalyzed by (a) malic enzyme and (b) the pentose phosphate pathway.
 A. Synthesis of Malonyl ACP and Acetyl ACP

Carboxylation of acetyl CoA to malonyl CoA, catalyzed by acetyl-CoA carboxylase.

FIGURA 21-1 La reacción de la acetil-CoA carboxilasa. La acetil-CoA carboxilasa tiene tres regiones funcionales: proteína portadora de biotina
(gris); biotina carboxilasa, que activa el CO 2 uniéndolo a un nitrógeno en el anillo de biotina en una reacción dependiente de ATP; y transcarboxilasa,
que transfiere CO2 activado (sombreado en verde) de biotina a acetil-CoA, produciendo malonil-CoA. El brazo de biotina largo y flexible transporta el
CO2 activado desde la región de la biotina carboxilasa al sitio activo de la transcarboxilasa. La enzima activa en cada paso está sombreada en azul.
 (Mr 240,000)

(Mr 480,000).

FAS I.
Figura 23-2 Complejo multienzimático de la ácido graso sintasa. El complejo es un dímero de dos monómeros poli peptídicos idénticos en los cuales
seis enzimas y la proteína transportadora de acilo (ACP) están enlazadas en la estructura primaria en la secuencia que se muestra. La cristalografía de
rayos X de la estructura tridimensional ha demostrado que los dos monómeros en el complejo están dispuestos en forma de X. La posición de la ACP y
de la tioesterasa aun no se resuelve, pero se cree que están cerca del dominio de la enzima 3 cetoacilreductasa.
Figure 16.3. Synthesis of malonyl ACP from malonyl CoA and acetyl ACP from acetyl CoA.
 -Cetoacil-ACP- sintasa
Step 1 Condensation

Figure 16.4. Synthesis of acetoacetyl ACP, β-ketoacyl-ACP synthase

Step 2 Reduction of the Carbonyl Group

Step 3 Dehydration

Step 4 Reduction of the Double Bond Figure 16.5

The elongation stage of
fatty acid synthesis.
Fig.12.11 Biosíntesis de novo de ácidos grasos
comenzando con acetil-CoA. H. Fromm, 2012
 inactive protomer (M.W. ~400,000)

- ingreso de glucosa a las

células
(+) - Activa a la piruvato
Insulina deshidrogenasa
- Activa la transfrencia de
acetil-CoA de la
mitocondria al citoplasma
active polymer (M.W. 4 – 8 million)

, [AMP]
FIGURA 21-11 Regulación de la síntesis de ácidos
grasos. (a) En las células de los vertebrados, tanto la
regulación alostérica como la modificación covalente
dependiente de hormonas influyen en el flujo de
precursores hacia la malonil-CoA. En las plantas, la
acetil-CoA carboxilasa se activa por los cambios en
[Mg2] y el pH que acompañan a la iluminación (no
se muestra aquí). (b) Filamentos de acetil-CoA
carboxilasa de hepatocitos de pollo (la forma activa,
desfosforilada) como se ve con el microscopio
electrónico.
Figura 16.34 La actividad de la proteína quinasa activada por AMP está regulada por fosforilación y desfosforilación. La carga de baja energía da como resultado la activación de AMPK, que a su
vez fosforila e inactiva la acetil-CoA carboxilasa para disminuir el flujo a través de la vía de síntesis de ácidos grasos. Los niveles altos de glucosa aumentan la carga de energía (niveles más bajos
de AMP) y estimulan la señalización de la insulina, lo que conduce a la inactivación de AMPK y aumenta el flujo a través de la vía de síntesis de ácidos grasos. Dos enzimas que controlan la
actividad de AMPK a través de la fosforilación y la desfosforilación son la quinasa AMPK y la proteína fosfatasa 2C, respectivamente.
 Malonil CoA (REL)
Acetil CoA (Mitocondria)
Complejo Acil graso CoA
desaturasa (Cit b5 –2Cit b5
reductasa – factor sensible a
cianuro ) (este último
introduce los enlaces
dobles). Requiere oxígeno
(oxidasa de función mixta)

FIGURA 21-12 Vías de síntesis de ácidos grasos

insaturados y sus derivados. El palmitato es el
precursor del estearato y de los ácidos grasos
saturados de cadena más larga, así como de los
ácidos monoinsaturados palmitoleato y oleato.
Los mamíferos no pueden convertir el oleato en
linoleato o α-linolenato (sombreado en rojo
claro), por lello son necesarios en la dieta como
ácidos grasos esenciales. El linoleato se
convierte en otros ácidos grasos poliinsaturados
y eicosanoides.. El linoleato y el α-linolenato son
ácidos grasos omega-6 y omega-3 importantes;
también son precursores de una amplia gama de
ácidos grasos insaturados que actúan como
moléculas de señalización. Las abreviaturas de
dos letras especifican las prostaglandinas (PG),
los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT). Las
clases particulares de ácidos grasos insaturados
se delinean además por el número de dobles
enlaces, que define las subclases denominadas
series. Por ejemplo, la serie 2 TX son
tromboxanos con dos dobles enlaces en la
Figure 16.26 Elongase enzymes in the endoplasmic reticulum cadena de hidrocarburos.
add C2 units to palmitoyl-CoA, generating long-chain fatty acids.
 Figura 16.27 Las enzimas desaturasa en animales son oxidasas
de función mixta que se localizan en la membrana del retículo
endoplásmico y generan enlaces C = C. En este ejemplo, el
enlace C = C se hace en C-9. Se requieren dos proteínas
adicionales, citocromo b5 y citocromo b5 reductasa, para esta
serie de reacciones redox.

FIGURA 21-13 Transferencia de electrones en la desaturación de ácidos grasos en vertebrados. Las flechas azules muestran la trayectoria de los electrones cuando dos
sustratos, un acil graso-CoA y NADPH, se oxidan por el oxígeno molecular. Estas reacciones tienen lugar en la cara luminal del RE liso. En las plantas ocurre una vía similar, pero
con diferentes portadores de electrones.
 Estructura y topología de SCD1 de ratón. a, La estructura cristalina de SCD1 de ratón se muestra desde dos
orientaciones perpendiculares en la membrana, con el lado citosólico en la parte superior. Dos iones de zinc
unidos al dominio citosólico se muestran como esferas grises. b, Diagrama de topología de SCD1, con hélices
coloreadas con el mismo esquema que en a. Las esferas naranjas representan conservadas. SCD1 = Stearoyl-CoA
desaturase

FIGURA 21-14 Acción de las desaturasas vegetales. Las

desaturasas en las plantas oxidan el oleato unido a
fosfatidilcolina a ácidos grasos poliinsaturados. Algunos de los
productos se liberan de la fosfatidilcolina por hidrólisis.
Figura 16.17 El exceso de glucosa por comer demasiados alimentos ricos en carbohidratos sin
grasa se convierte en triacilglicerol en los hepatocitos y se exporta al tejido adiposo como
partículas de VLDL. En condiciones de exceso de carbohidratos en el hígado, el flujo a través
del ciclo del citrato se inhibe por la alta carga de energía en la célula (ATP alto, ADP bajo), lo
que estimula la exportación de citrato desde la matriz mitocondrial.
BIOSINTESIS DE
TRIGLICERIDOS Y
FOSFOLIPIDOS
 Músculo y Hígado y riñones
tejido
adiposo(ruta
Acido lisofosfatídico
principal)

FIGURA 21-17 Biosíntesis del ácido fosfatídico. Un grupo acilo graso se activa mediante la formación
del acil graso-CoA, luego se transfiere al enlace éster con L-glicerol 3-fosfato, formado en cualquiera de
las dos formas que se muestran. El ácido fosfatídico se muestra aquí con la estereoquímica correcta (L) en
C-2 de la molécula de glicerol. (El producto intermedio con un solo grupo acilo graso esterificado es el
ácido lisofosfatídico). Para ahorrar espacio en las figuras siguientes (y en la figura 21-14), ambos grupos
acilo graso de los glicerofosfolípidos y los tres grupos acilo de los triacilgliceroles se muestran
proyectados. A la derecha.
 Fig. 12.13 The biosynthesis of triacylglycerol
FIGURA 21-18 Ácido fosfatídico en la biosíntesis de lípidos. El ácido
fosfatídico es el precursor tanto de los triacilgliceroles como de los
glicerofosfolípidos. Los mecanismos para la unión de grupos de cabeza en
la síntesis de fosfolípidos se describen más adelante en esta sección.
 Retículo endoplásmico y Peroxisomas

Mitocondria y retículo endoplásmico

Figure 20-29 | The reactions of

triacylglycerol biosynthesis.
FIGURA 21-19 Regulación de la síntesis de triacilglicerol por
insulina. La insulina estimula la conversión de carbohidratos y
proteínas de la dieta en grasa. Las personas con diabetes mellitus
carecen de insulina o son insensibles a ella. Esto da como resultado
una síntesis de ácidos grasos disminuida, y la acetil-CoA que surge
del catabolismo de carbohidratos y proteínas se desvía en su lugar a
la producción de cuerpos cetónicos. Las personas con cetosis grave
huelen a acetona, por lo que a veces la afección se confunde con la
embriaguez.
BIOSINTESIS DE FOSFOLIPIDOS
Las células tienen
dos estrategias
para unir grupos
de cabeza de
fosfolípidos

FIGURA 21-23 Fijación del grupo de cabeza. El grupo de cabeza de los fosfolípidos está
unido a un diacilglicerol por un enlace fosfodiéster (sombreado en rojo claro), formado
cuando el ácido fosfórico se condensa con dos alcoholes, eliminando dos moléculas de H 2O.
 (Eukaryotic cells, bacteria) (Eukaryotic cells)

FIGURA 21-24 Dos estrategias generales para formar el enlace

fosfodiéster de los fosfolípidos. En ambos casos, CDP suministra el
grupo fosfato del enlace fosfodiéster.
Las vías para la biosíntesis
de fosfolípidos están
interrelacionadas

FIGURA 21-25 Síntesis de glicerofosfolípidos en eucariotas usando CDPdiacilglicerol. Estos

glicerofosfolípidos se sintetizan mediante la estrategia 1. El fosfatidilglicerol se sintetiza por reacción de CDP-
diacilglicerol con glicerol-3-fosfato, seguida de desfosforilación. El fosfatidilglicerol puede reaccionar con CDP-
diacilglicerol para generar cardiolipina. El fosfatidilinositol se genera a partir de CDP-diacilglicerol en un solo
paso. La ruta de CDP-diacilglicerol a fosfatidilserina se usa en levaduras pero no en mamíferos. La vía de la
fosfatidilserina a la fosfatidiletanolamina y la fosfatidilcolina es común a todos los eucariotas. AdoMet es S-
adenosilmetionina; adoHcy, S-adenosilhomocisteína.
FIGURA 21-29 Vías para la síntesis de fosfatidilserina y fosfatidilcolina en mamíferos. (a) La fosfatidilserina se sintetiza
mediante reacciones de intercambio de grupos de cabeza dependientes de Ca2 + promovidas por la fosfatidilserina sintasa 1
(PSS1) o la fosfatidilserina sintasa 2 (PSS2). PSS1 puede utilizar fosfatidiletanolamina o fosfatidilcolina como sustrato. (b) La
misma estrategia que se muestra aquí para la síntesis de fosfatidilcolina (estrategia 2 en la figura 21-24) también se usa para
recuperar etanolamina en la síntesis de fosfatidiletanolamina.
BIOSINTESIS DE ACIDOS
GRASOS
 (Mr 240,000)

(Mr 480,000).

FAS I.
Figura 23-2 Complejo multienzimático de la ácido graso sintasa. El complejo es un dímero de dos monómeros poli peptídicos idénticos en los cuales
seis enzimas y la proteína transportadora de acilo (ACP) están enlazadas en la estructura primaria en la secuencia que se muestra. La cristalografía de
rayos X de la estructura tridimensional ha demostrado que los dos monómeros en el complejo están dispuestos en forma de X. La posición de la ACP y
de la tioesterasa aun no se resuelve, pero se cree que están cerca del dominio de la enzima 3 cetoacilreductasa.
 Malonil CoA (REL)
Acetil CoA (Mitocondria)
Complejo Acil graso CoA
desaturasa (Cit b5 –2Cit b5
reductasa – factor sensible a
cianuro ) (este último
introduce los enlaces
dobles). Requiere oxígeno
(oxidasa de función mixta)

FIGURA 21-12 Vías de síntesis de ácidos grasos

insaturados y sus derivados. El palmitato es el
precursor del estearato y de los ácidos grasos
saturados de cadena más larga, así como de los
ácidos monoinsaturados palmitoleato y oleato.
Los mamíferos no pueden convertir el oleato en
linoleato o α-linolenato (sombreado en rojo
claro), por lello son necesarios en la dieta como
ácidos grasos esenciales. El linoleato se
convierte en otros ácidos grasos poliinsaturados
y eicosanoides.. El linoleato y el α-linolenato son
ácidos grasos omega-6 y omega-3 importantes;
también son precursores de una amplia gama de
ácidos grasos insaturados que actúan como
moléculas de señalización. Las abreviaturas de
dos letras especifican las prostaglandinas (PG),
los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT). Las
clases particulares de ácidos grasos insaturados
se delinean además por el número de dobles
enlaces, que define las subclases denominadas
series. Por ejemplo, la serie 2 TX son
tromboxanos con dos dobles enlaces en la
Figure 16.26 Elongase enzymes in the endoplasmic reticulum cadena de hidrocarburos.
add C2 units to palmitoyl-CoA, generating long-chain fatty acids.
FIGURA 21-13 Transferencia de electrones en la desaturación de ácidos grasos en vertebrados. Las flechas azules muestran la trayectoria de los electrones cuando dos
sustratos, un acil graso-CoA y NADPH, se oxidan por el oxígeno molecular. Estas reacciones tienen lugar en la cara luminal del RE liso. En las plantas ocurre una vía similar, pero
con diferentes portadores de electrones.
BIOSINTESIS DE
TRIGLICERIDOS Y
FOSFOLIPIDOS
 BIOSINTESIS DEL COLESTEROL

El acetato se convierte en acetil CoA a expensas del ATP por acción de la

aceto quinasa o la acetato tioquinasa.

Fig. 21-32. Origen de los átomos de carbono del colesterol. Esto puede ser deducido a partir de experimentos de
trazado con acetato marcado en el carbono metílico (negro) o del carbono carboxílico (rojo) Los anillos individuales
en el sistema de anillos fusionados se designan como A hasta D
 Importancia del colesterol

• Forma parte de la estructura de membranas de células animales

• Precursor de hormonas esteroides (Glándulas adrenales, gónadas)
• Precursor de sales biliares
• Precursor de vitamina D
• Interés Biológico: Está relacionado con la dieta, niveles de
colesterol en sangre, aterosclerosis y enfermedades
cardiovasculares
 Moléculas necesarias para la síntesis de colesterol

• Precursor: acetato
• Poder reductor: NADPH V.P.F.
• Energía: Acetil CoA y ATP
• Lugar de síntesis: citosol y retículo endoplásmico
• Unidad constitutiva: isopreno
• Órgano principal: Hígado, pero también en intestino, corteza
suprarenal y tejidos reproductores (ovario, testículo, próstata)
• Colesterol exportado de hígado en forma de: colesterol biliar,
ácidos biliares, ésteres de colesterol
 Isoprenoides o terpenos: un grupo de lípidos extraordinariamente grande y diverso.
 Se forman a partir de uno o más derivados de isopreno activados con cinco
carbonos.
 Los esteroides son los miembros más conocidos de la familia de isoprenoides,
 También incluye los ácidos biliares; las vitaminas liposolubles; los fosfatos de dolicol
y undecaprenol que encontramos en la síntesis de glicoproteínas; fitol, el alcohol de
cadena larga de la clorofila; giberelinas, una familia de hormonas de crecimiento
vegetal; hormonas juveniles de insectos; los componentes principales del caucho;
coenzima Q; y muchos más compuestos.
 Etapas de la síntesis del
colesterol (citosol y RE)
1. Formación de mevalonato a
partir de acetato

2. Transformación del ácido mevalónico

en dos isoprenos activados
(isopentenil-PP y dimetilalil-PP)
4. Conversión de escualeno
en colesterol

3. Condensación de 6 isoprenos
activados para formar escualeno

FIGURE 21-33 Summary of cholesterol biosynthesis. The four stages are

discussed in the text. Isoprene units in squalene are set off by red dashed
lines.
 1. Formación de mevalonato a partir de acetato
• Ac. Mevalónico ← 3Acetil CoA
• Acetil CoA proviene de: b-oxzidación de ácidos grasos de cadena
larga, oxidación de AA cetogénicos (Leu, Ile), piruvato, acetato (a
partir de etanol por acción de la aceto quinasa)
• 2 condensaciones de acetil CoA → HMG-CoA (compuesto
ramificado)
• HMG-CoA → ác.mevalónico (6C): Se consume 2 NADPH, se
produce hidrólisis de enlace tioéster del HMG-CoA, se genera un
alcohol primario en el mavalonato

1
FIGURE 21-34 Formation of
mevalonate from acetyl-CoA.
The origin of C- 1 and C-2 of
mevalonate from acetyl-CoA is
shaded light red.

Estructura de la HMG CoA reductasa. (A) Consta de dos dominios distintos: un dominio N-terminal hidrofóbico, con
ocho segmentos transmembrana, conun papel clave en la degradación de esteroles y un dominio C-terminal
hidrofílico que dirige actividad enzimatica. (B) Secuencia de aminoácidos y topología del dominio de membrana de
HMG CoA reductasa. Los residuos de lisina que se requieren para la ubiquitinación de la HMG CoA reductasa
inducida por esteroles y mediada por Insig están agrandados, resaltados en rojo y señalados con flechas. Las
secuencias requeridas para la unión regulada por esteroles de HMG CoA reductasa a Insigs (YIYF, Ser-60, Gly-87 y Ala-
333) están ampliadas y resaltadas en amarillo.
 • 2. Transformación del ácido
mevalónico en dos isoprenos
activados
• Mevalonato + ATP → 5-fosfomevalonato +
ATP → 5-pirofosfomevalonato (Mevalonato
kinasa, P-mevalonato kinasa)
2 • 5-pirofosfomevalonato + ATP →Isopentenil-
PP (5C) + CO2 (pirofosfomevalonato
descarboxilasa)
• Isopentenil-PP → Dimetil alil-PP (5)
(Isopentenil-PP isomerasa)

FIGURA 21-35 Conversión de mevalonato Ac. Abscisico, Ac. Giberèlico,

en unidades de isopreno activado. Seis de carotenoides, vita. K, E, A, caucho,
estas unidades activadas se combinan para fitol, quinonas
formar escualeno. Los grupos salientes de 3-
fosfo-5-pirofosfomevalonato están
sombreados en rojo claro. El intermedio
entre corchetes es hipotético.
 • 3. Condensación de 6
isoprenos activados para
formar escualeno
• Isopentenil-PP + Dimetilalil-PP→
Geranil-PP(10C) + Isopentenil-PP
→ Farnesil-PP (15C) (Dimetilalil
transferasa, Dimetilalil
transferasa)

3 • Fusión “cabeza-cabeza” de 2
farnesil-PP (15C) + NADPH →
Escualeno (30C) (Escualeno
sintasa)

FIGURA 21-36 Formación de

escualeno. Esta estructura de 30
carbonos surge a través de sucesivas
condensaciones de unidades de isopreno
activado (cinco carbonos).
 4. Formación de colesterol a partir de
escualeno
• Escualeno + NADPH → Escualeno 2,3-
epóxido →Lanosterol (Escualeno
monooxigenasa, escualeno epóxido
lanosterol ciclasa)
• Lanosterol → CH3 (C14) →2CH3(C4) →
Desplazamiento de doble enlace (C8→ C5)

4 → Redución de doble enlace entre C24 y

C25 de cadena lateral → Colesterol

FIGURA 21-37 El cierre del anillo convierte el escualeno

lineal en el núcleo esteroide condensado. El primer paso
de esta secuencia es catalizado por una oxigenasa de  Eliminación de 2CH3 a partir del C4
función mixta, para la cual el cosustrato es NADPH. El  Eliminación de 1CH3 a partir del C14
producto es un epóxido, que en el siguiente paso se cicla al 
20 etapas Saturación del doble enlace 24-25
núcleo de esteroides. El producto final de estas reacciones  Desplazamiento del doble enlace de 8-9 a 5-6
en las células animales es el colesterol; en otros
organismos, se producen esteroles ligeramente diferentes,
como se muestra.
 El colesterol tiene varios destinos

Corteza adrenal
y gónadas

Hígado

FIGURA 21-38 Destinos metabólicos del colesterol. Las modificaciones de la estructura del colesterol se muestran en rojo. La esterificación convierte el colesterol en una
forma aún más hidrófoba para su almacenamiento y transporte; cada una de las otras modificaciones produce un producto menos hidrofóbico.
 Regulación de la síntesis del colesterol
- Regulación transcripcional: Las proteínas SREBP se unen al elemento regulador de esteroles
(SRE) aguas arriba del gen y activan la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa
- Degradación proteolítica de la HMG-CoA reductasa: Los niveles s de colesterol y
sales biliares son detectados por insig lo cual provoca ubiquitinación de la HMG-CoA
reductasa, marcándola para la proteólisis por el prpoteasoma. Los dominios transmembrana de
la HMG-CoA reductasa contienen regiones de detección de esteroles, similares a los de SCAP.
- Regulación por modificación covalente: por fosforilación y desfosforilación.
Niveles s de glucagón, esteroles(supresión por retroalimentación) y glucorticoides, n la fosforilación de
la enzima, inactivándola.
Niveles s de insulina y hormona tiroidea n la actividad de la reductasa por la activación de fosfatasas,
que defosforilan a la reductasa.
La enzima que fosforila la HMG-CoA reductasa es la proteína cinasa-activada por AMP, que es regulada
por fosforilación por varias proteínas cinasa cinasa-activadas por AMP (como LKB1). De este modo, la
síntesis del colesterol  cuando los niveles de ATP son s y  cuando son altos, como en la síntesis de ácidos
grasos (la acetil-CoA carboxilasa también es fosforilada e inhibida por la proteína cinasa-activada por AMP).
La síntesis y el transporte del colesterol
están regulados en varios niveles

En los mamíferos, la producción de colesterol está regulada por

la concentración de colesterol intracelular, por el suministro de
ATP y por las hormonas glucagón e insulina.

FIGURA 21-43 La regulación de la

formación de colesterol equilibra la
síntesis con la ingesta dietética y el
estado energético. La insulina promueve
la desfosforilación (activación) de la
HMG-CoA reductasa; el glucagón
promueve su fosforilación (inactivación);
y la proteína cinasa AMPK dependiente
de AMP, cuando se activa por niveles
bajos de [ATP] en relación con [AMP],
fosforila e inactiva la HMG-CoA
reductasa. Los metabolitos de oxisterol
del colesterol (por ejemplo, 24(S)- Regulación a
hidroxicolesterol) estimulan la proteólisis corto plazo
de la HMG-CoA reductasa.
 Regulación a largo plazo (regulación de la transcripción por [colesterol])

HMG-CoA reductasa,
receptor de LDL y otras
proteínas necesarias
para la síntesis de
lípidos

FIGURA 21-44 Regulación de la síntesis de colesterol por SREBP. Las proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP, que se muestran en verde) están incrustadas en el
RE cuando se sintetizan por primera vez, en un complejo con la proteína que activa la escisión de SREBP (SCAP, rojo), que a su vez se une a Insig (azul). (N y C representan los extremos
amino y carboxilo de las proteínas). (A) Cuando se unen a SCAP (SREBP cleavage-activating protein) e Insig (insulin-induced gene protein), las SREBP son inactivas. (b) Cuando los
niveles de esteroles disminuyen, los sitios de unión de esteroles en Insig y SCAP están desocupados, el complejo migra al complejo de Golgi y SREBP se escinde (flechas rojas) para
producir un fragmento de dominio regulador. (c) Este dominio actúa en el núcleo para aumentar la transcripción de genes regulados por esteroles. Insig está dirigido a la degradación
mediante la unión de varias moléculas de ubiquitina.
 Otros dos mecanismos regulan el nivel de colesterol celular: (1) las altas [celulares de colesterol] activan
ACAT, lo que aumenta la esterificación del colesterol para su almacenamiento, y (2) los niveles s de
colesterol celular n (a través de SREBP) la transcripción del gen que codifica el receptor de LDL, lo que
reduce la absorción de colesterol de la sangre.

FIGURA 32.6 Regulación de la actividad de la HMG-CoA reductasa. A. Control transcripcional. B. Regulación por proteólisis. C. Regulación por fosforilación. ADP, difosfato de
adenosina; AMP, monofosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Pi, fosfato inorgánico; SRE, elemento regulador de esterol; SREBP, proteínas que se unen a los elementos
regulatorios de esteroles; RE, retículo endoplasmático; SCAP, proteína activadora de la escisión SREBP; S1P, proteasa de sitio 1; S2P, proteasa de sitio 2.
Los ésteres de colesterol entran en las células por
endocitosis mediada por receptores

Hipercolesterolemia familiar:
mutación en receptor LDL

Absorción del colesterol por endocitosis mediada por receptor

La desregulación del metabolismo del colesterol puede provocar enfermedades
cardiovasculares

FIGURA 21-46 Formación de placas ateroscleróticas. El exceso de lípidos derivado de la dieta se deposita en las paredes arteriales, un proceso facilitado por la conversión de
monocitos en células espumosas y la incorporación de células espumosas en placas en crecimiento. Parte de este depósito es contrarrestado por HDL y transporte inverso de
colesterol. El recuadro muestra una micrografía de luz polarizada de cristales de colesterol.
Estatinas como inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Una comparación de las estructuras de mevalonato y Colestiramina: resina
cuatro compuestos farmacéuticos (estatinas) que inhiben la HMG-CoA reductasa.
fijadora de ácidos biliares,
rosuvastatina (CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina
(Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo), y la simvastatina (Zocor).
Las hormonas esteroides se forman por escisión de la cadena lateral y oxidación del colesterol

FIGURA 21-49 Escisión de la cadena lateral en la síntesis de hormonas esteroides. El citocromo P-450 actúa como transportador de electrones en este sistema de
monooxigenasa que oxida los carbonos adyacentes. El proceso también requiere las proteínas de transferencia de electrones adrenodoxina y adrenodoxina reductasa. Este
sistema para escindir las cadenas laterales se encuentra en las mitocondrias de la corteza suprarrenal, donde se produce la producción activa de esteroides. La pregnenolona
es el precursor de todas las demás hormonas esteroides.
Los intermediarios de la
biosíntesis del
colesterol tienen
muchos destinos
alternativos

FIGURE 21-50 Overview of isoprenoid biosynthesis.