CAPÍTULO 26 Síntesis, transporte y excreción del colesterol 255

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
VENA PORTA HEPÁTICA Dieta (0.4 g/d)
C
CE
VESÍCULA
BILIAR
Síntesis
Ácidos biliares
(total de
reserva 3-5 g)
Conjunto DUCTO BILIAR
de colesterol CE
sin esterificar C
ACAT CE Ácidos
C C HL biliares
C TG VLDL Quilomicrón CE
TG ÍLEO
,C CE
LDL E C TG
HÍGADO (apo B-100,
CE 8-9 9

%
receptor E)

9
LDL C

TG
CE
Receptor de LRP CE
C TG
CE CE
TG C CE
TP C Ácidos biliares
TG TG
CE

AT
CE CE A-I (0.6 g/d) (0.4 g/d)

LC
IDL
C C HDL Heces
(resto de VLDL)
Resto de
quilomicrón

LPL C
Receptor de LDL
(apo B-100, E)

TEJIDOS C Síntesis
EXTRAHEPÁTICOS

CE

Figura 26-6 Transporte de colesterol entre los tejidos en humanos. (ACAT, acil-CoA: colesterol aciltransferasa; AI: apolipo­
proteína AI; C: colesterol no esterificado; CE: colesteril éster; CETP: proteína de transferencia de colesteril éster; HDL: lipoproteína de
alta densidad; HL: lipasa hepática; IDL: lipoproteína de densidad intermedia; LCAT, lecitina: colesterol aciltransferasa; LDL: lipoproteína
de baja densidad; LPL: lipoproteína lipasa; LRP: proteína relacionada con el receptor LDL-1; TG: triacilglicerol; VLDL: lipoproteína de
muy baja densidad).

26-6). El HDL2 enriquecido con triacilglicerol administra su coles­
terol al hígado en el ciclo de HDL (véase figura 25-5).
EL COLESTEROL SE EXCRETA
DEL CUERPO EN LA BILIS COMO
COLESTEROL O COMO ÁCIDOS
BILIARES (SALES)
El colesterol se excreta del cuerpo a través de la bilis, ya sea en
forma no esterificada o después de la conversión en ácidos biliares
en el hígado. El coprostanol es el principal esterol en las heces; es
sintetizado por las bacterias en la parte baja del intestino a partir
del colesterol.
Los ácidos biliares se forman a partir
del colesterol
Los ácidos biliares primarios se sintetizan en el hígado a partir del
colesterol. Estos son el ácido cólico (que se encuentra en grandes
cantidades en la mayoría de los mamíferos) y el ácido quenodesoxi-
cólico (figura 26-7). La 7α-hidroxilación del colesterol es el primer
y principal paso regulador en la biosíntesis de los ácidos biliares y
está catalizada por el colesterol 7α-hidroxilasa, una enzima micro­
somal del citocromo P450 designado CYP7A1 (véase capítulo 12).
Una monooxigenasa típica requiere oxígeno, NADPH y citocromo
P450. Los pasos posteriores de hidroxilación también son cataliza­
dos por monooxigenasas. La vía de la biosíntesis de ácido biliar se
divide en etapas tempranas hacia una subvía que lleva a colil-CoA
y se caracteriza por un grupo α-OH extra en la posición 12, y por
otra vía que conduce a la síntesis de quenodesoxicolil-CoA (figura
26-7). La biosíntesis de ácidos biliares tiene una segunda vía en las
mitocondrias e involucra la 27-hidroxilación del colesterol por el
citocromo P450 esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1) ya que la prime­
ra etapa es responsable de una proporción significativa de los áci­
dos biliares primarios sintetizados. Los ácidos biliares primarios
(figura 26-7) entran en la bilis como compuestos de glicina o tauri­
na. La síntesis tiene lugar en peroxisomas hepáticos. En humanos,
la relación de los conjugados de glicina a taurina es normalmente
3:1. En la bilis alcalina (pH 7.6-8.4), se supone que los ácidos bilia­
256 SECCIÓN V Metabolismo de los lípidos

Vitamina C
12 17
NADPH + H+ NADP+
O2
3 7 7
HO 7α-hidroxilasa HO OH
Colesterol 7α-hidroxicolesterol

12α-hidro-
Ácidos xilasa
biliares
Deficiencia de O2 O2
vitamina C NADPH + H+ NADPH + H+
(Varios
2 CoA SH pasos) 2 CoA SH

Propionil-CoA Propionil-CoA

C S CoA
OH H
O
C N (CH2)2 SO3H
O CoA SH HO OH
OH H
Taurina 12 C S CoA Quenodesoxicolil-CoA
HO OH
H
Ácido taurocólico O
Glicina
(ácido biliar primario)
CoA SH HO OH
H Ácido tauro y
Colil-CoA glucohemodesoxicólico
OH H (ácidos biliares primarios)

C N CH2COOH * Descomposición
+ 7α-dehidroxilación
O
OH
HO OH
H COOH COOH
Ácido glucocólico
(ácido biliar primario)

* Descomposición HO
H
HO
H
+ 7α-dehidroxilación
Ácido desoxicólico Ácido litocólico
(ácido biliar secundario) (ácido biliar secundario)

Figura 26-7 Biosíntesis y degradación de ácidos biliares. Una segunda vía en las mitocondrias implica la hidroxilación del co-
lesterol por el esterol 27-hidroxilasa. *Catalizado por enzimas microbianas.

res y sus compuestos están en forma de sal, de ahí el término "sales
biliares".
Los ácidos biliares primarios se metabolizan más en el intestino
mediante la actividad de las bacterias intestinales. Así, ocurren
desconjugación y 7α-deshidroxilación, lo que produce los ácidos
biliares secundarios, ácido desoxicólico y ácido litocólico.
La mayoría de los ácidos biliares regresan
al hígado en la circulación enterohepática
Aun cuando los productos de la digestión de grasa, incluso el coles­
terol, se absorben en los primeros 100 cm del intestino delgado, los
ácidos biliares primarios y secundarios son absorbidos casi exclusi­
vamente en el íleon, y de 98 a 99% se devuelve al hígado a través de
la circulación portal. Esto es conocido como circulación enterohe-
pática (figura 26-6). Sin embargo, el ácido litocólico, debido a su
insolubilidad, no se reabsorbe de manera significativa. Sólo una
pequeña fracción de las sales biliares escapa a la absorción y, por
tanto, se elimina en las heces. No obstante, representa una vía
principal para la eliminación del colesterol. El conjunto de ácidos
biliares (de 3-5 g) pasa 6 a 10 veces en un ciclo por el intestino, y
una cantidad de ácido biliar equivalente a la que se pierde en las
heces se sintetiza a partir de colesterol, de manera que se mantiene
un fondo común de ácidos biliares de tamaño constante. Esto se
logra mediante un sistema de controles de retroalimentación.
La síntesis de ácido biliar está regulada
en el paso de la 7α-hidroxilasa
La principal etapa limitante de la velocidad en la biosíntesis de los
ácidos biliares es en la reacción de colesterol 7α-hidroxilasa (figura
26-7). La actividad de la enzima se regula por retroalimentación a
través del receptor de unión a ácido biliar nuclear, receptor X far-
nesoide (FXR, farnesoid X receptor). Cuando aumenta el tamaño del
 CAPÍTULO 26 Síntesis, transporte y excreción del colesterol
conjunto de ácidos biliares en la circulación enterohepática, se ac­
tiva el FXR y se suprime la transcripción del gen CYP7A1. El ácido
quenodesoxicólico es particularmente importante en la activación
de FXR. La actividad de CYP7A1 también se ve potenciada por el
colesterol de origen endógeno y dietético y es regulado por la insu­
lina, el glucagón, los glucocorticoides y la hormona tiroidea.
ASPECTOS CLÍNICOS
El colesterol sérico se correlaciona
con la incidencia de aterosclerosis
y de la enfermedad coronaria
La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria caracterizada
por la deposición de colesterol y colesteril éster de las lipoproteínas
plasmáticas en la pared de la arteria y es una de las principales
causas de la enfermedad cardiaca. Los niveles elevados de coleste­
rol en plasma (>5.2 mmol/L) son uno de los factores más importan­
tes en la propensión a aterosclerosis; pero ahora también se reco­
noce que los niveles elevados de triacilglicerol en sangre son un
factor de riesgo independiente. Las enfermedades en las que hay
un aumento prolongado de los niveles de VLDL, IDL, restos de
quilomicrones o LDL en la sangre (p. ej., diabetes mellitus, nefro-
sis lipídica, hipotiroidismo y otras condiciones de hiperlipidemia)
a menudo van acompañadas de aterosclerosis prematura o más
grave. También existe una relación inversa entre las concentracio­
nes de HDL (HDL2) y la enfermedad coronaria, lo que hace que la
proporción de colesterol de LDL:HDL sea un buen parámetro pre-
dictivo. Esto es coherente con la función de HDL en el transporte
inverso de colesterol. La propensión a aterosclerosis varía conside­
rablemente de una especie a otra y la humana es una de las pocas
en la que la enfermedad puede ser inducida por dietas altas en co­
lesterol.
La dieta puede jugar un papel importante
en la reducción del colesterol sérico
Los factores hereditarios tienen la función más importante en la
determinación de las cifras individuales de colesterol sérico; de
cualquier modo, también participan factores de la dieta y ambien­
tales, y el más beneficioso de estos es la sustitución de los ácidos
grasos saturados en la dieta por ácidos grasos poliinsaturados y
monoinsaturados. Los aceites vegetales como el aceite de maíz y el
aceite de semilla de girasol contienen una alta proporción de áci­
dos grasos poliinsaturados ω6, mientras que el aceite de oliva con­
tiene una alta concentración de ácidos grasos monoinsaturados.
Los ácidos grasos ω3 que se encuentran en los aceites de pescado
también son beneficiosos (véase capítulo 21). Por otro lado, la gra­
sa de la mantequilla, la grasa de vaca y el aceite de palma contienen
una alta proporción de ácidos grasos saturados. La sacarosa y la
fructosa tienen un efecto mayor que otros carbohidratos en la ele­
vación de los lípidos en sangre, en particular el triacilglicerol.
Uno de los mecanismos mediante el cual los ácidos grasos insa­
turados disminuyen los niveles de colesterol en la sangre es la regu­
lación positiva de los receptores LDL en la superficie celular, lo que
provoca un aumento en la tasa catabólica de LDL, la principal li­
poproteína aterogénica. Además, los ácidos grasos ω3 tienen efec­
tos antiinflamatorios y reductores de triacilglicerol. Los ácidos gra­
sos saturados también causan la formación de partículas de VLDL
más pequeñas que contienen relativamente más colesterol, y son
utilizadas por los tejidos extrahepáticos a un ritmo más lento que
257
las partículas más grandes, tendencias que pueden considerarse
aterogénicas.
El estilo de vida afecta el nivel de colesterol
sérico
Otros factores que se considera intervienen en la enfermedad car­
diaca: hipertensión arterial, tabaquismo, sexo masculino, obesi-
dad (en especial obesidad abdominal), falta de ejercicio y beber
agua blanda en lugar de agua dura. El estrés emocional y el consu-
mo de café se encuentran entre los factores asociados a la elevación
de los ácidos grasos libres de plasma (FFAs, free fatty acids) segui­
dos de un aumento de la producción de triacilglicerol y colesterol
en la circulación en VLDL. Las mujeres premenopáusicas parecen
estar protegidas contra muchos de estos factores nocivos, y se cree
que esto está relacionado con los efectos beneficiosos del estróge-
no. Existe una asociación entre el consumo moderado de alcohol y
una menor incidencia de enfermedad coronaria. Esto puede deber­
se a la elevación de las concentraciones de HDL resultante de la
síntesis aumentada de apo A-I y a los cambios en la actividad de
la proteína de transferencia del colesteril éster. Se ha afirmado que
el vino tinto es particularmente beneficioso, tal vez debido a su
contenido de antioxidantes. El ejercicio regular reduce el LDL en
plasma, pero aumenta el HDL. Las concentraciones de triacilgluce­
rol también se reducen, muy probablemente debido al aumento de
la sensibilidad a la insulina, lo que multiplica la expresión de la li­
poproteína lipasa.
Cuando los cambios en la dieta fallan,
los medicamentos hipolipidémicos pueden
reducir el colesterol sérico y el triacilglicerol
Una familia de medicamentos conocida como estatinas ha demos­
trado ser altamente eficaz para reducir el colesterol en plasma y
prevenir la enfermedad cardiaca. Las estatinas actúan inhibiendo
la HMG-CoA reductasa y regulando de modo ascendente la activi­
dad del receptor de LDL. Son ejemplos de medicamentos actual­
mente en uso la atorvastatina, la simvastatina, la fluvastatina y la
pravastatina. La ezetimiba reduce los niveles de colesterol en san­
gre al inhibir la absorción de colesterol por el intestino al bloquear
la captación a través de la proteína parecida a la C1 de Niemann-Pick.
Otros fármacos utilizados son fibratos como el clofibrato, el gemfi-
brozilo y el ácido nicotínico, que actúan principalmente para dis­
minuir los triacilgliceroles plasmáticos al aminorar la secreción
hepática de triacilglicerol y colesterol que contienen las VLDL. Da­
do que PCSK9 reduce el número de receptores LDL expuestos en
la membrana celular, tiene el efecto de elevar los niveles de coleste­
rol en la sangre, por tanto, los fármacos que inhiben su actividad
son potencialmente antiaterogénicos. Recientemente se han apro­
bado dos compuestos para su uso y otros están actualmente en fase
de ensayos clínicos.
Los trastornos primarios de las lipoproteínas
plasmáticas (dislipoproteinemias) son
hereditarios
Los defectos hereditarios en el metabolismo de las lipoproteínas
conducen a la condición primaria de hipo o hiperlipoproteinemia
(cuadro 26-1). Por ejemplo, la hipercolesterolemia familiar (HF, fa-
milial hypercholesterolemia) causa hipercolesterolemia grave y tam­