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CURSO 09-10

16. Colesterol y transporte de lípidos. Fases y reacciones de la síntesis


de colesterol. Entrada del colesterol a las células mediante endocitosis
mediada
di d por receptor.
t R
Regulación
l ió del
d l contenido
t id de d colesterol
l t l celular.
l l L
Las
lipoproteínas como sistema de transporte de lípidos. Lipasas, receptores y
transportadores de lípidos. Transporte entre tejidos

BIOQUÍMICA-1º de Medicina
Dpto. Biología Molecular
José C Rodríguez Rey

FUENTES Y DESTINO DEL COLESTEROL CORPORAL

Pérdidas por piel o tracto


Dieta gastrointestinal

COLESTEROL TOTAL
(1,4 g/kilo)

Transformado en sales
biliares
Síntesis Endógena

Crecimiento
EL COLESTEROL ES UNA MOLECULA DERIVADA DEL ISOPRENO

ISOPRENO

ACETATO

COLESTEROL

De Nelson et al. Principles of


Biochemistry. 4th Ed. Freeman

FASES DE LA SINTESIS DE COLESTEROL

ACETATO

1. Formación de
MEV LON TO
MEVALONATO ISOPRENOS activados
ti d

ISOPRENO ACTIVADO
de ISOPRENOS
ndensación
2. Con

COLESTEROL

ESCUALENO

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LA SÍNTESIS DE MEVALONATO ES LA ETAPA LIMITANTE DE LA SÍNTESIS DE
COLESTEROL

CH3 – C - SCoA CoA-SH


O O O
CH3 – C - SCoA CH3 – C – CH2 - C - SCoA
Acetil CoA TIOLASA Acetoacetil CoA

CH3 – C - SCoA CoA-SH


O O OH O
-O
CH3 – C – CH2 - C - SCoA 2C – CH2- C – CH2 - C - SCoA
Acetoacetil CoA
HMG CoA SINTASA CH3
HMG CoA

2 NADP+
OH O CoA-SH OH
2NADPH + 2H+
-O
-O
2C – CH2- C – CH2 - C - SCoA 2C – CH2- C – CH2 – CH2OH

CH3 CH3
HMG CoA HMG CoA REDUCTASA
Mevalonato

Síntesis hepática de los cuerpos cetónicos

2 Acetil CoA

Tiolasa

Acetoacetil CoA

HMG CoA
sintasa

β hidroxi β metil-
glutaril
l t il CCoA
A

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FORMACIÓN DE ISOPRENOS ACTIVADOS

Mevalonato

5-fosfomevalonato

5 pirofosfomevalonato

3 fosfo 5 pirofosfomevalonato

ISOPRENOS 3 isopentenil pirofosfato


ACTIVADOS

Dimetil-alilpirofosfato

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CONDENSACIONES CABEZA –COLA DAN LUGAR A UNA MOLECULA DE 15 ATOMOS


DE CARBONO

Dimetil alil pirofosfato (5C) Isopentenil pirofosfato (5C)

1 2

Condensación cabeza-cola
PRENIL TRANSFERASA
( l
(eliminación
ó dde pirofosfato)
f f )

Geranil pirofosfato (10 C)

Condensación cabeza-cola
cabeza cola
PRENIL TRANSFERASA
(eliminación de pirofosfato)

Farnesil pirofosfato (15 C)


3

1
SINTESIS DE ESCUALENO POR CONDENSACION DE DOS FARNESIL
PIROFOSFATO

F
Farnesil
l pirofosfato
f f (15C)

Farnesil pirofosfato (15C)


ESCUALENO SINTASA

CONDENSACIÓN CABEZA-CABEZA

3 3

2
ESCUALENO
1
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LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE
LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL

LDL
Esteres de colesterol
VESICULAS
RECUBIERTAS CON
CLATRINA

ENDOCITOSIS MEDIADA
POR RECEPTOR

RECICLAJE DEL
NUEVA SINTESIS RECEPTOR

ENDOSOMAS
RE
Colesterol LISOSOMAS

Aminoácidos
A Grasos
Est Col

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REGULACION DE LA CANTIDAD DE COLESTEROL

HMGCoA

1. Modificación covalente Insulina


HMGCoA Reductasa Glucagón
Esteroles

Mevalonato 2. Degradación
del enzima
(se activa por
esteroles) 3. Síntesis del enzima
Colesterol intracelular (SREBP)
m
Se activa al disminuir el nivel
de colesterol
Receptor de LDL

Colesterol en LDL
(extracelular)
La Proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles (SREBP) se libera con niveles bajos de
colesterol regula la expresión de los genes que tienen un elemento de respuesta a esteroles (SER) en su
p
promotor

Al núcleo y activación de
genes con SRE

Disminución del
colesterol de la
membrana.
Migración a Golgi
Sitio de proteolisis 2
(oculto por la
Proteolisis en el sitio 2 (proteasa
membrana cuando
específica) El SREBP va al núcleo y
esta es rica en
estimula la expresión entre otros de
colesterol)
los genes de la HMG CoA reductasa y
del LDLR

LAS ESTATINAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA


HIPERCOLESTEROLEMIA SON INHIBIDORES DE LA HMGCoA REDUCTASA

MEVALONATO

COMPACTINA
SIMVASTATINA
PRAVASTATINA
LOVASTATINA
EL COLESTEROL SE PUEDE ESTERIFICAR CON ACIDOS GRASOS

COLESTEROL

ACAT: Hígado, intestino


Acil CoA
CoA- colesterol Acill graso CoA
Ac
LCAT: HDL
Acil transferasa
(ACAT)
O CoA SH
L i i colesterol
Lecitin l l acil
il
transferasa (LCAT)

ESTERES DE COLESTEROL

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LA PROGESTERONA ES LA PRECURSORA DE LAS HORMONAS ESTEROIDES

COLESTEROL

PROGESTERONA

2O2
DH
OXIDASA DE FUNCION MIXTA
(P450)
2H2O 2 NADPH

CH3 O
OH
HO
DESMOLASA
NADPH

PREGNENOLONA

20,22 DIHIDROCOLESTEROL
PRINCIPALES PASOS DE LA SINTESIS DE LAS HORMONAS ESTEROIDES

CORTISOL
ALDOSTERONA

Hidroxilaciones
(P450)

P450
ANDROGENOS
E

PROGESTERONA
AROMATASA
(P450)

ESTROGENOS

PARA ELIMINAR EL COLESTEROL TIENE QUE TRANSFORMARSE EN ACIDOS


BILIARES

A TAUROCOLICO

COLESTEROL

O2
COLESTEROL 7 α HIDROLASA A GLICOCOLICO
P450, NADPH
H2O

ACIDO COLICO (3,7,12)

OH

7 α HIDROXI COLESTEROL (3,7)


ACIDO QUENOCOLICO (3,7)
Los glucocorticoides controlan el ciclo de los TAGs regulando la expresión del gen de la
PEPCK

TEJIDO SANGRE
HIGADO
ADIPOSO
LPL GLICEROL

GLICEROL TAGs en
lipoproteinas
TAG

TAG ACIDO GRASO


GLICEROL-3- P

AG Albúmina
AG- ACIDO GRASO

GLICEROL-3- P TEJIDOS
PEPCK
PEPCK +
Θ
PIRUVATO PIRUVATO
Gl
Glucocorticoides
ti id
Gen de
PEPCK

ESTRUCTURA DE LIPOPROTEINAS

Apolipoproteína
Fosfolípidos

Colesterol no esterificado
Lípidos
Lí id neutros
t
(TAGs)
Esteres de colesterol
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HISTORICAMENTE LAS LIPOPROTEINAS SE CLASIFICARON POR SU
MOVILIDAD ELECTROFORETICA

Origen Beta Pre-beta Alfa

QM LDL VLDL HDL


IDL

LIPOPROTEINAS PLASMATICAS

Quilomicrones (hasta 500 nm de diámetro) VLDL (28-70 nm de diámetro)

LDL (20-25 nm de diámetro) HDL (8-11 nm de diámetro)

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CLASIFICACION Y PROPIEDADES DE LIPOPROTEINAS

CLASE COMPOSICION Diametro Origen y función Apolipoproteínas


(nm) principales

Quilomicrones 90% TAG Hasta Transporte de los TAG A-I, A-II, B-48
500 de la dieta C-I, C-II, C-III
E
Lipoproteínas de muy 65% TAG 28-70 Transporte de los TAG B-100 C-I, C-II,
baja densidad (VLDL) sintetizados en el C-III E
hígado
Lipoproteínas
Li t í de
d 35% Fosfolípidos
F f lí id 25 27
25-27 Formadas
F d por lla B-100,
B 100 CC-III
III
densidad intermedia 25% Colesterol digestión parcial de E
(IDL) VLDL. Precursores de
LDL
Lipoproteínas de baja 50% Colesterol 20-25 Formadas por B-100
densidad (LDL) 25% Proteína digestión de IDL.
Transporta colesterol
a los tejidos
j
periféricos
Lipoproteínas de alta 55% Proteínas 8-11 Transporte reverso de A-I, A-II, C-I,
densidad (HDL) 25% Fosfolípidos colesterol C-II, C-III, D, E
I t
Intercambio
bi dde
apolipoproteínas y
ésteres de colesterol
con QM y VLDL

PRINCIPALES APOLIPOPROTEINAS

Apolipoproteína Masa molecular Función

ApoAI 28.000 Activa LCAT

ApoB100 513.000 Se une al receptor de LDL

A CII
ApoCII 8 800
8.800 A i LPL
Activa

ApoCIII 8.700 Inhibe LPL

ApoE 34.000 Se une al LDLr y a LPR


METABOLISMO DE QUILOMICRONES

Maduración
(intercambio con HDL)
TAGs
dieta Quilomicrones
nacientes Q il i
Quilomicrones maduros
d
Apo B-48, Apos tipo A Apos tipo A Apo B48
Apos tipo C (CII)
Ricos en ApoE
TAGs y en
Colesterol
C l t l Esteres de
dieta colesterol*
Tejido adiposo
INTESTINO AGL y muscular
(LPL)

Remanentes
ApoB48
ApoE

HÍGADO
LDLr y LRP
* Producidos p
por acción de ACAT

CAMBIO EN EL ASPECTO DEL PLASMA DESPUES DE UNA COMIDA

PLASMA TRAS DESPUES


UN PERIODO DE DE UNA
AYUNO COMIDA
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LIPOPROTEIN LIPASA. 1

Lipoproteínas ricas en TAGs


Sitio catalítico (Qm o VLDL)

Sitio de unión a apoCII

Membrana músculo/adipocito

LIPOPROTEIN LIPASA. 2
CAPILAR

Lipoproteínas Pérdida
Pé d d de
d TAGs
G (aumento
( de
d
ricas en TAGs densidad)

LPL

Acidos grasos Célula muscular/adipocito

Reesterificación

Producción de E
METABOLISMO DE VLDL

VLDL
ApoB-100
HIGADO Apos tipo C (apoCII)
VLDL nacientes ApoE
ApoB-100
Ricas en
TAGs y en
Esteres de
colesterol Tejido
AGL adiposo y
muscular
IDL (LPL)
ApoB-100
HÍGADO Apos tipo C (apoCII)
ApoE
E
LDLr y LRP
Lipasa Hepática
Lipoproteínas ricas en
colesterol
l t l ((apoB)
B)
LDL

OTROS tejidos
periféricos (LDLr)

ESQUEMA DEL METABOLISMO DE HDL. TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL

Bilis

ABCG5 ABCG8

HIGADO

TEJIDOS PERIFERICOS SR-B1


HDL pequeñas
ApoAI
ABCG1
LCAT ApoE
Colesterol no
esterificado

Intercambio de lípidos con HDL grandes


otras lipoproteínas
p p que
q
transportan el colesterol al
hígado
(PTEC)
FLUJO DE COLESTEROL ENTRE EL HIGADO Y LOS TEJIDOS PERIFERICOS

HDL (con EC)

LCAT

ACAT E
EC Colesterol no
esterificado
CL (CL)
Esteres de
Colesterol
(EC)
LDLR

LDL
SALES BILIARES