REACCIONES ADVERSAS

A LOS MEDICAMENTOS
(RAM).

Y FARMACOVIGILANCIA
OBJETIVOS:
- Identificar los distintos tipos de reacciones indeseables que puede causar
el uso de un medicamento.

- Elaborar el modelo oficial de notificación de reacciones adversas y

analizar la información que ofrece.

- Aplicar los conocimientos sobre las bases farmacológicas de la

dependencia o adicción, para reconocer los efectos de los agentes más
frecuentes y fomentar la educación sanitaria contra las adicciones.
BIBLIOGRAFÍA BÁSICA: Farmacología General- Morón-Levy. Cap 8 y 9

Complementaria
- Goodman y Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Sección I Cap 4.
- Farmacología Humana. Jesús Flórez. Cap 7.
 CONCEPTO DE RAM

Se entiende por reacción adversa cualquier

respuesta nociva, indeseable, que se
presenta con las dosis normalmente
utilizadas en el hombre, para tratamiento,
profilaxis o diagnóstico de una enfermedad.
 FACTORES DE RIESGO EN LAS RAM
Dependientes del fármaco:
Características fisicoquímicas, presentación, vía de
administración, dosis e intervalo de dosis.
Interacciones medicamentosas

Dependientes del paciente:

Fisiológicas: edad, sexo, raza, peso corporal, equilibrio ác-básico,
embarazo, hábito alimentario.
Enfermedad asociada y hábitos tóxicos
Predisposición genética o hipersensibilidad individual
 CLASIFICACIÓN DE LAS RAM (según gravedad)

Gravedad Características
Leve RAM de poca importancia y corta duración, no afecta
sustancialmente la vida del paciente

Moderada RAM que motiva baja laboral, escolar o bien ingreso

hospitalario.

Grave RAM que amenaza directamente la vida del paciente

Mortal RAM que provoca la muerte del paciente

 CLASIFICACIÓN DE RAWLING Y THOMPSON

Tipo A: son predecibles o Tipo B: no son predecibles por el

esperables por el efecto del
fármaco. La intensidad se
relaciona con la dosis. Pueden
deberse a la forma farmacéutica,
alteraciones farmacocinéticas o
por causas farmacodinámicas.
efecto farmacológico. No hay
relación entre la dosis y la
intensidad. Suelen ser más graves
y raras que las tipo A. Ej. Por
hipersensibilidad y las
idiosincráticas.

Tipo C: están asociadas con Tipo D: aparecen meses o años

tratamiento prolongado. Ej. después de retirado el fármaco. Ej.
Necrosis papilar renal por carcinogénesis y teratogénesis.
analgésicos.
 CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE PRODUCCIÓN
1. Hipersensibilidad.
2. Idiosincrasia.
3. Efecto colateral.
4. Efecto tóxico.
5. Efecto teratogénico.
6. Efecto paradójico.
7. Fenómeno de rebote.
8. Taquifilaxia.
9. Tolerancia.
10. Dependencia o farmacodependencia.
11. Resistencia o inmunidad edicamentosa.
12. Intolerancia.
13. Reacciones de Herxheimer.
14. Reacción por interacción fármaco-infección viral.
 HIPERSENSIBILIDAD
Respuesta inusual tras la
administración de un
medicamento después de que
el paciente se ha puesto en
contacto con este en una o más
Exantema
ocasiones anteriores (contacto URTICARIA por maculopapular
sensibilizante Penicilina G por amoxicilina
y desencadenante).

Tiene una base inmunológica, EDEMA

se produce por una reacción DE LA GLOTIS

antígeno anticuerpo.
 SHOCK ANAFILÁCTICO

Angioedema, tos,
broncoespasmo, disnea,
sibilancias, hipotensión,
arritmias, náuseas,
vómitos, diarreas,
disminución gasto cardíaco
y retorno venosos.
ES UN CUADRO GRAVE
AUTOINYECTOR DE EPINEFRINA
 IDIOSINCRASIA
Respuesta atípica a un fármaco, utilizado en dosis apropiada, bien tolerado
por la mayoría de los que lo reciben, que se presenta cuando el
medicamento se administra por primera vez a un paciente.
Puede deberse a: polimorfismos genéticos, factores farmacodinámicos y variabilidad en la
expresión de la actividad enzimática

Anemia aplástica
(debida a polimorfismos genéticos)

Se sugiere la existencia de una predisposición

genética, porque se ha observado la pancitopenia en gemelos idénticos.
La incidencia de dicha reacción es pequeña, es decir, de un caso por 30 000
ciclos de tratamiento o más, pero el índice de mortalidad es grande si es
completa la aplasia de la médula ósea y se advierte una mayor incidencia de
leucemia aguda en personas que se recuperan.
 REACCIÓN DE IDIOSINCRASIA
(debida a deficiencias enzimáticas)

Muchos varones de raza negra (∼ 10%) presentan una anemia

hemolítica grave cuando reciben primaquina como antipalúdico.
Estas personas tienen una deficiencia de la glucosa-6-
fosfatodeshidrogenasa en los eritrocitos.

Se observa un incremento de la frecuencia de neuropatía

periférica en los pacientes con deficiencias heredadas en la
acetilación cuando se utiliza isoniazida para tratar la
tuberculosis, por ejemplo, existen acetiladores lentos y rápidos
debido a polimorfismos de la N-acetiltransferasa.
 EFECTO COLATERAL
Depende del mecanismo de acción del medicamento, aparece casi
siempre que es administrado y la intensidad es dependiente de la
dosis. En general no son peligrosas para la vida.
ADRENALINA agonista α y β (ASMA BRONQUIAL)

Receptores α1
VASOCONSTRICCIÓN
Receptores β2 Receptores β1

TAQUICARDIA HTA
BRONCODILATACIÓN
(Efecto deseado) (Efecto colateral) (Efecto colateral)
 El efecto colateral no siempre es nocivo, a
veces puede ser beneficioso y se llama
entonces efecto secundario
La histamina, que se libera en situaciones de alergia, actúa sobre los receptores H 1 y
produce: prurito, vasodilatación, hipotensión, rubor, dolor de cabeza, taquicardia,
bronco-constricción, aumento de la permeabilidad vascular, potenciación del dolor y
otros síntomas.

H1

Cuando administramos un La difenhidramina al bloquear

antihistamínico H1 como la receptores H1 en el SNC produce
difenhidramina, aliviamos sedación, que contribuye a mitigar la
estos síntomas ansiedad asociada al prurito
(efecto deseado) (efecto secundario)
 EFECTO PARADÓJICO

El fármaco provoca un efecto opuesto al esperado o habitual, que

clínicamente es igual o parecido al cuadro para el que se indicó.

BRONCOCONSTRICCIÓN
Insomnio por uso de Excitación por uso POR FÁRMACO
hipnóticos de sedantes BRONCODILATADOR
 EFECTO TERATOGÉNICO
Malformaciones o anomalías provocadas en el feto por la
administración de medicamentos a la madre durante la
gestación.

Labio leporino y paladar hendido por

anticonvulsivantes
 FENÓMENO DE REBOTE
Ocurre por la suspensión brusca del medicamento y muestra una
inversión rápida y notable del efecto terapéutico inicial.

Descongestionante
nasal

Obstrucción nasal intensa por suspensión brusca

de nafazolina
 TAQUIFILAXIA TOLERANCIA INTOLERANCIA

Disminución rápida de Disminución gradual de Respuesta

la respuesta a un la respuesta a un indeseable muy
fármaco cuando se fármaco cuando se exagerada que
administra administra por tiempo ocurre con dosis
repetidamente. Ocurre prolongado. Ocurre en muy pequeñas del
en horas a días. semanas a meses. fármaco.

Intolerancia
al yodo

Taquifilaxia por uso de Tolerancia por uso de

efedrina (horas/días) salbutamol (semanas/meses)
RESISTENCIA O INMUNIDAD MEDICAMENTOSA

Pérdida total de la respuesta terapéutica primaria,

incluso las dosis elevadas se toleran sin
manifestaciones de toxicidad (Ej. citostáticos)

Problems associated
with chemotherapy

RESISTANCE

Cells that are resistant

to the cytotoxic effects
 REACCIÓN JERISH-HERXHEIMER
Se presenta al usar antimicrobianos que provocan la muerte de gran cantidad
de microorganismos, estos pueden liberar toxinas que causan efectos tóxicos.
Reacción febril aguda que se presenta en las 1eras 24 horas tras el tratamiento
antimicrobiano de la sífilis o la leptospirosis. Hay cefalea, mialgias y agravamiento del
cuadro clínico.
 REACCIÓN POR INTERACCIÓN FÁRMACO- INFECCIÓN VIRAL
Reacciones tóxicas que aparecen cuando se utilizan fármacos en
presencia de enfermedades virales.

ASPIRINA
 Otros ejemplos….
• La infección vírica (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus e
influenza) facilita el cuadro de erupción cutánea por ampicilina.
Hasta el 95% de los ptes en que coinciden la infección por el virus
de Epstein-Barr y el tto con ampicilina desarrolla una erupción
cutánea maculopapular, pruriginosa, con frecuencia purpúrica, que
habitualmente aparece a los 7-12 días de iniciar el tto.

• Los ptes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

(VIH) tratados con cotrimoxazol para la infección por
Pneumocystis carinii, experimentan RAM (fiebre, erupción
cutánea, neutropenia, trombocitopenia y hepatitis) con una
frecuencia del 57-83%.
 DEPENDENCIA
Trastorno conductual en el
cual, como resultado de los
efectos biológicos de una
determinada sustancia, una
persona tiene disminuido el
control sobre su consumo.
SUSTANCIA PSICOACTIVA = DROGA

CONSTANTES EN LA BASE
DE TODA
FARMACODEPENDENCIA
1. Producto psicoactivo con
Afectividad Efectos “merecedores” de
Pensamiento ser re-experimentados
2. El fármaco actúa como
Conducta elemento reforzador
3. Estímulos que se presentan
simultáneamente con el uso
de la sustancia y quedan
asociados a ella o a sus
efectos.
 CONDUCTAS ADICTIVAS

Dependencia química o CONSUMO DE DROGAS

farmacodependencia

Juego patológico
Compras compulsivas
Dependencia conductual Ejercicio físico continuado y extenuante
Búsqueda patológica de sensaciones extremas
INTERNET

LA FISIOPATOLOGÍA ES LA MISMA, SE AFECTAN EN AMBOS CASOS

LOS CIRCUITOS DE RECOMPENSA , QUE ESTUDIAREMOS MÁS
ADELANTE.
 ADICCIÓN A INTERNET Y LAS NUEVAS
Juego patológico TECNOLOGÍAS
 ¿POR QUÉ LAS PERSONAS
CONSUMEN DROGAS?
• Predisposición genética:
Alteraciones en el gen para el receptor D2 (alelo A1) para la
dopamina.

• Factores psicológicos:
Distorsión cognitiva
Déficit en el control de impulsos e inestabilidad afectiva
Nivel de ansiedad

• Factores sociales:
Circunstancias familiares, ambientales, presión de grupo
CLASIFICACIONES
COCAÍNA
ALCOHOL
ANFETAMINAS
NICOTINA
ALUCINÓGENOS
S MARIHUANA
NE OPIOIDES
I O
CC
I
AD
CLASIFICACIONES

LEGALES ILEGALES

COCAÍNA
ALCOHOL
ANFETAMINAS
NICOTINA
ALUCINÓGENOS
BENZODIAZEPINAS
OPIOIDES
BARBITÚRICOS

MARIHUANA
CLASIFICACIONES
ESTIMULANTES
Cocaína
Anfetaminas
Nicotina
Cafeína
Marihuana
Alucinógenos

DEPRESORES
Alcohol
Opioides
Benzodiazepinas y barbitúricos
 ¿DÓNDE Y CÓMO ACTÚAN LAS DROGAS
ADICTIVAS EN EL CEREBRO?

Vía mesolímbica
Vía mesocortical
 RESUMEN MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS DROGAS
1.Acción agonista (imitando la acción de NT u otros mediadores químicos):
DROGA Neurotransmisor/Mediador
Opioides Endorfinas
Alcohol GABA/Endorfinas
Benzodiazepinas GABA
Barbitúricos GABA
Nicotina Acetilcolina
LSD Serotonina
2. Aumentando la liberación de dopamina:
DROGA Neurotransmisor
Anfetaminas Dopamina
Cocaína Dopamina
Nicotina Dopamina
3. Acción antagonista:
DROGA Neurotransmisor/Mediador
Alcohol y Barbitúricos Glutamato
 SI TODO ES PLACER, ¿POR QUÉ HACEN DAÑO?

REFORZADORES
mecanismos responsables de la
Naturales SI transducción sensorial y de la
propagación de impulsos
nerviosos
Comida, agua, sexo, alivio
del dolor por mecanismos
endógenos, satisfacciones
emocionales y
espirituales….

Artificiales NO compulsión poderosa a

mantener este estado de
Drogas adictivas intensa satisfacción
 CONSUMO DE DROGAS. CAMBIOS CRÓNICOS
_Disminución #
receptores en vía
mesolímbica
GLUTAMATO
Glutamato
_ Hiperactividad 5 HT
dopaminérgica Amígdala GLUTAMATO
Glutamato
Opioides
_Aumento PKA DA DA Corteza
GABA
_Aumento Creb ** δ-Fos
B
DAPrefrontal

Opioides GABA
_ Aumento actividad de
GABA
GLUTAMATO DA
GABA Núcleo Accumbens
DA
5 HT Locus NE •Cambio a nivel de
Opioides
cerúleo conexiones sinápticas
• Muerte neuronal

Núcleo •Trastornos de memoria

Área •Cuadros psicóticos

del
 FENÓMENOS ASOCIADOS A LA DEPENDENCIA

TOLERANCIA: Disminución progresiva de los efectos de una

sustancia que se consume de forma reiterada, obliga a la
ingestión de dosis cada vez mayores para conseguir el mismo
efecto. Su base molecular es la desensibilización de los
receptores.

SÍNDROME DE ABSTINENCIA: Trastornos mentales y/o físicos

derivados de la suspensión brusca de una droga, de su
disminución o del uso de antagonistas de la misma.

SENSIBILIZACIÓN: Incremento en el efecto de una droga ante

consumos intermitentes
FARMACOVIGILANCIA

Es la recolección, UPPSALA
registro y MONITORING
CENTER
evaluación
sistemáticos de la
información
concerniente a las
RAM

UPPSALA, SUECIA
 OBJETIVOS DE LA FARMACOVIGILANCIA

• Detección precoz de reacciones adversas graves

• Estudio de la posible asociación causal entre el
medicamento y las RAM
• Estudio de la frecuencia relativa de las RAM
• Identificación de los factores que predisponen a su
desarrollo
TALIDOMIDA, 1950.
 MÉTODOS DE LA FARMACOVIGILANCIA
• Reportes de casos en revistas médicas
• Reportes espontáneos de sospecha de reacciones
adversas (RERA)
• Estudios caso control
• Estudios de cohorte
• Registros de morbilidad-mortalidad
• Supervisión intensiva de pacientes hospitalizados

ESTUDIO INDEPENDIENTE: Características de cada método

Método de farmacovigilancia basado en la comunicación,
recogida y evaluación de notificaciones de sospechas de
reacciones adversas a medicamentos.
 REPORTES ESPONTÁNEOS DE SOSPECHA DE
REACCIONES ADVERSAS (RERA)
VENTAJAS DESVENTAJAS
• Las RAM que ocurren rápidamente después de la
• Sencillez y bajo costo. administración del fármaco son las más reportadas.
• Permite detectar RAM raras,
de baja incidencia y las • Se quedan sin reportar, o se reportan menos, las RAM
producidas por fármacos que que ocurren después de estar administrando por
no son de uso frecuente. mucho tiempo el medicamento, o las que aparecen
• Es capaz de monitorizar gran tiempo después de haberse retirado este.
número de fármacos.
• Se reporta con mayor frecuencia aquel evento que se
• Constituye un método
asocia con una posible RAM (lo conocido).
generador de hipótesis, de
alertas.
• Hay siempre un subregistro, no todos los médicos
reportan o reportan sólo una parte de lo que detectan.
 RAM DE OBLIGATORIO REPORTE EN CUBA

• En las que el paciente necesitó de cuidados intensivos.

• En las que el paciente necesitó tratamiento de por vida.
• Las que causaron hospitalización prolongada.
• Las que dejaron secuelas permanentes.
• Las que provocaron la muerte.
• Las debidas al uso de productos naturales y de la medicina
tradicional.
 TRABAJO INVESTIGATIVO
2 POR BRIGADA

Rellenar el modelo de Notificación de Sospecha de Reacción

Adversa a Medicamento, con la información sobre una RAM
identificada en la sala

ENTREGAR EL DÍA DEL 2 DO

TCC
 Libro de Texto
Farmacología general

Página 141
 ESTUDIO INDEPENDIENTE
INSTRUMENTO PARA ESTABLECER EL DIAGNÓSTICO DE CAUSALIDAD

Anamnesis farmacológica adecuada:

•¿El paciente tomaba el fármaco antes de aparecer la RAM?
•¿El tiempo transcurrido entre la exposición al fármaco y la aparición de la
RAM es lógico o plausible biológicamente?
•¿Hay otros factores alternativos causales?
•¿El fármaco puede producir esta reacción?
•¿El paciente mejora al suspender el medicamento?
•¿La RAM reaparece al volver a administrar el fármaco?
•¿Hay exposiciones similares al mismo fármaco en ocasiones anteriores?
¿Se produjeron RAM similares?
•¿Hay información complementaria?
 MARIHUANA
• Su ingrediente psicoactivo es el -9
tetrahidrocannabinol (THC).
•Esta droga se fuma, se mastica o se ingiere
mezclada con alimentos.
•Preparaciones: Marihuana
Skunk
Cannabis sativa Hachís
Marihuana o planta del cáñamo Aceite de hachís

EFECTOS
• Sensibilidad física y emocional aumentada
• Sensación de angustia en
• Ideas inconexas, imprevistas y flotantes
consumidores inexpertos.
• Distorsión en la percepción del tiempo
• Aumento del apetito
(enlentecimiento)
• Sensación de bienestar y relajación •Hilaridad (risa fácil)
 Pérdida de valores
Alucinaciones, delirios, Desencadenamiento de esquizofrenia
pánico, agresividad, Arreactividad emocional y motivacional
destructividad
Pupilas dilatadas, ojos rojos

Sequedad bucal Cáncer pulmonar

asma
Taquicardia, extrasístoles
REACCIONES
ADVERSAS Hipertensión
artertial

Esterilidad, disfunción
sexual erectil.
Fetos de bajo peso y aborto
repetido

Reducción de Bajo número, inmovilidad y

hormonas deformaciones de los espermatozoides.
Anomalías hereditarias.
 HIPNÓTICOS Y
Barbitúricos
SEDANTESy
benzodiazepinas:
El abuso exclusivo de benzodiazepinas es poco común, suele verse
Son las drogas
asociada al consumo de múltiples drogas (opio, metadona, cocaína y
psicoactivas más comunmente prescritas
alcohol), para disminuir los efectos secundarios de estas.

Embriaguez similar a la alcohólica: Habla arrastrada,

Incoordinación, Marcha inestable, Nistagmo,
Trastornos en la atención, y en la memoria. INTOXICACIÓN
Síndrome de abstinencia caracterizado Debilidad, miosis,, disartria,
por ansiedad, irritabilidad, temblores, hiporreflexia, incoordinación,
hipersensibilidad a la luz o al sonido, algias,
despersonalización y en ocasiones franco hipotermia, trastorno de las
delirio. Requiere hospitalización
funciones mentales superiores,
INTENSAS Y REPETIDAS
bradipnea, paro respiratorio y
INTOXICACIONES PUEDEN LLEVAR A
PROFUNDAS DEPRESIONES E INCLUSO coma.
AL SUICIDIO
 OPIOIDES En 1830 se aísla la Morfina
En 1874 se descubre la Heroína

Derivados sintéticos:
Metadona, Codeína, Meperidina, Propoxifeno, Papaver somniferum album
Difenoxilato (Adormidera)

CUADRO CLÍNICO: INTOXICACIÓN:

Placer intenso seguido de euforia y •DEPRESIÓN
sedación durante 2 ó 3 horas RESPIRATORIA y cv
•Edema pulmonar
Disminución de las secreciones, disminución de la •Hipotensión
actividad del tracto gastrointestinal, miosis, dificultades en •hipotermia
el funcionamiento sexual, tendencia a desarrollar •MIOSIS
trastornos depresivos, hijos con bajo peso al nacer y
•COMA
síndrome de abstinencia
SÍNDROME DE ABSTINENCIA POR OPIOIDES
• Oleadas de calor y frío • Taquicardia
• Piloerección • HTA
• • Midriasis
Bostezos
• Anorexia
• Ansiedad • Vómitos y diarreas
• Sudoración • Eyaculación espontánea
• Rinorrea • Leucocitosis
• Temblores • Disminución de peso
• • Hiperglicemia
Mialgias
¡MANEJO URGENTE!
Naltrexona Diazepam Propranolol
 ALCOHOL
Alcoholismo:
Todo consumo de alcohol
que determina daños a quien
lo ingiere,a la sociedad o a
uno y otra

ETAPAS DEL CONSUMO INADECUADO DE

ALCOHOL

•Consumo de riesgo
•Consumo perjudicial
•Dependencia alcohólica
 EFECTOS PLACENTEROS

DEPRIME SISTEMAS INHIBIDORES DE LA FORMACIÓN

RETICULAR QUE CONTROLAN LA ACTIVIDAD CORTICAL
ASOCIATIVA

• Ideación y expresión verbal

fluidas

• Sensación de bienestar y
 Pesadillas, insomnio,
Depresión, suicidio, dolores de cabeza,
alucinaciones, disminución convulsiones.
de la inteligencia y la
memoria Cáncer de labios,
lengua y esófago

IMA, ICC, miocarditis,

Hígado graso, hepatitis paro cardìaco
alcohólica, cirrosis
hepética
Cáncer de HTA
estómago, úlcera Pancreatitis aguda y crònica
péptica

Irritación Disfunción sexual

vesical eréctil

Temblor Colitis, diarreas

Polineuritis Aterosclerosis periférica

LOS ESTIMULANTES
 ESTIMULANTES

Erythroxyl
Planta de coca
La cocaína es aislada por primera Anfetaminas
um coca vez en 1855
Se sintetizan en 1930, utilizándose para
el tratamiento del catarro y de la fiebre
EFECTOS PLACENTEROS del Heno

• Elevación del humor

• Aumento de la energía y del estado de alerta
• Disminución del apetito y de la sensación subjetiva de cansancio
• Aumento general de la actividad psicomotora
• Disminución del sueño (fase REM)
• Incremento subjetivo de las capacidades y las habilidades
 EFECTOS ADVERSOS DE
• Disforia y decaimiento
• Agitación LOS •
ESTIMULANTES
COMPORTAMIENTO AGRESIVO
• TAQUICARDIA, HIPERTENSIÓN,
• Ideas delirantes y de pánico.
VASOCONSTRICCIÓN, midriasis,
hiperglicemia, fiebre, constricción de
esfínteres y enlentecimiento de la
función digestiva.
CRISIS TÓXICO-LETÁRGICAS POR PSICOESTIMULANTES

a)Disforia aguda con hiperfagia e hipersomnolencia

b)Anhedonia

c)Craving (Aparición de un deseo apremiante

e intermitente de volver a tomar psicoestimulantes)
 NICOTINA
Oriunda del continente americano
Según observó Cristóbal Colón, los indígenas del Caribe
fumaban el tabaco valiéndose de una caña en forma de
pipa llamada tobago, de donde deriva el nombre de la
planta

En 1510, Francisco Hernández de Toledo llevó la semilla

Nicotiana tabacum a España, cincuenta años después lo introdujo en
(Planta de tabaco) Francia el diplomático Jean Nicot, al que la planta debe el
nombre genérico (Nicotiana)

EFECTOS PLACENTEROS

• Facilita la memoria y
 CAFEÍNA

Coffea arábica Fruto inmaduro del cafeto

Planta de café

Se cultivó por primera vez en

El Arabia, cerca
consumo de la infusión del
aumentó mardurante
en Europa Rojo, el siglo
XVII, lo que animó a los holandeses a cultivarlo en sus
colonias. hacia
En 1714, losel año
franceses 675
lograron d.C
llevar un esqueje
vivo de cafeto a la isla antillana de la Martinica; esta única
planta fue el origen de los extensos cafetales de América
Latina.
 EFECTOS DE LA
CAFEÍNA
Disminuye el cansancio y la
(El fatiga
estimulante suave)
EFECTOS ADVERSOS
INTOXICACIÓN
•Inquietud (+ de 10 al día)

•Insomnio •Contracciones
musculares
•Rubefacción
•Logorrea
facial
•Pensamiento