Luís Castillo Parodi MD , FASN

Universidad de Cartagena
Especialista en Medicina Interna y Nefrología
Universidad Nacional de Colombia y Hospital Militar Central
Post Doctoral Research in Nephrology
University of Minnesota
Fellow of the American Society of Nephrology ( FASN )
Catedrático Universidad Simón Bolivar

Genética de las Enfermedades Glomerulares

 Enfermedad Glomerular Genética
La Enfermedad Renal Crónica (ERC), es un problema de salud pública
mundial.
Afecta entre un 10 % y un 15 % de la población mundial.

Supera el 20 % en personas de alrededor de 60 años.

Fig. 1 Distribution of causes of ESRD
on chronic dialysis in Colombia 2004

32% 30%

8%
30%

DM HTA GN OTHER
Causas de la enfermedad renal crónica en Colombia

https://colombianadetrasplantes.com/web/2019/08/19/
 Enfermedad Glomerular Genética

UNA HISTORIA FAMILIAR DE NEFROPATÍA SE REPORTA EN APROXIMADAMENTE EL 30% DELOS CASOS DE PACIENTES CON
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA.

ALGUNOS ESTUDIOS INFORMAN UNA CAUSA MENDELIANA DE ENFERMEDAD RENAL HASTA EN 37% DE LOS CASOS.

MUTACIONES EN >600 GENES ESTÁN RELACIONADAS CON ENFERMEDADES RENALES HEREDITARIAS.

EFECTO COMBINADO DE MUTACIONES RARAS Y VARIANTES DE GENES MODIFICADORES: AYUDAN A EXPLICAR CIERTA
HETEROGENEIDAD FENOTÍPICA.

Bassanese G, Wlodkowski T, Servais A et al. The European Rare Kidney Disease Registry (ERKReg): objectives, design and initial
results. Orphanet J Rare Dis 2021; 16: 251
Devuyst O, Knoers NV, Remuzzi G et al. Rare inherited kidney diseases: challenges, opportunities, and perspectives. Lancet
2014; 383: 1844–1859
Genética de las Enfermedades Glomerulares

Hombre de 54 años
Ulceras en las piernas, tórax, miembros inferiores, superiores, palidez generalizada y oliguria.
FC: 78 x min ,PA: 160/100 mmHg,FR:18 x min SATO2: 98% ,FIO2: 21%
Edema palpebral.
• Cr : 1.48 mg/dl (Inicial) ,Cr : 9.1 mg/dl, Nitrogen Ureico: 125 mg/dl
• Na: 125 mEq/L, K: 4.45 mEq/L, CL:97 mEq/L, Plaquetas:69.000 x mm3,Hb: 11.9 gr/dl, Hto: 34.4 %,
Uroanálisis : proteinuria:70 mg/dl ,no hematuria. Esquistocitos
• VIH:Negativo , HBsAg:Negativo, Anti-Hepatitis C:Ngativo

¨
Genética de las Enfermedades
Glomerulares
• ANAS: Negativo
• ANTI-DNA: Negativo
• CRIOGLOBULINAS:negativas
• ANTI- sm: negativo (2.5 u/ml)
• ANCAS C: Negativo
• ANCAS P: positivo 1/20
• ADAMTS 13: 65%.
Hombre de 19 años con historia de Hematuria microscópica desde la
niñez, sin antecedentes relevantes.
PA:115/75 mmHg, atlético, no edema.
Creatinina:1.8 mg/dl, Uroanálisis: Proteínas trazas, Hematuria.
Albumina:4.6 gr/dl, Proteínas en orina de 24 horas:229 mg/dia.
VIH, Hepatitis B y C negativas, ANAS negativos ,Anti-DNA negativo
C3:bajo, C4 normal
 The normal complement cascade.

An S. De Vriese et al. JASN doi:10.1681/ASN.2015020184

©2015 by American Society of Nephrology

 Normal regulation of the complement AP. CFI is responsible for the proteolytic inactivation of
C3b to iC3b (inactive C3b) and ultimately, the C3 breakdown products C3d and C3g, thus
irreversibly preventing reassembly of the C3 convertase.

An S. De Vriese et al. JASN 2015;26:2917-2929

©2015 by American Society of Nephrology

Proteínas componentes de la Membrana
Basal
 Síndrome de Alport
Comprende un grupo heterogeno de desordenes:
Incidencia:1:5000 – 20.000
Hematuria
Enfermedad renal crónica que progresa a Falla renal.
Sordera Neurosensorial
Anormalidades oculares
Variabilidad entre todos los pacientes
 Cambios Renales Tempranos en
Alport
Cambios Renales Tardíos en Alport
Kidney International (2018) 93, 1045–1051
 Fig. 1. The glomerulus and slit diaphragm (inset).

Andrew C. Chan Sci Transl Med 2011;3:85ps21

Published by AAAS
Hombre de 53 años,Creatinina:1.9 mg/dl,
Proteinuria:5.8 g/dia, Albumina:4.1 g/dl.
 GSFS: Clasificación por Etiología

Primaria:

Genética: Mutaciones Monogénicas, Colágeno Tipo IV , APOL 1

Secundaria: Adaptativa, Daño directo del Podocito ( Virus,

Drogas/Toxinas).
• Se han identificado 55 mutaciones en los genes que codifican
• Proteínas del diafragma de filtración.
• Citoesqueleto podocitario.
• Membrana basal glomerular
• Factores de transcripción.
• Genes nucleares.
• Mitocondriales.
• Reguladores endosomiales.
 Genética de las Enfermedades Glomerulares

Genética de las Enfermedades Glomerulares

CJASN 15: 1818–1828, 2020.

J Am Soc Nephrol 29: 759–774, 2018. doi: https://doi.org/10.1681/ASN .
Objetivo:
Investigar la distribución de mutaciones genéticas en pacientes adultos con
GFS/SRNS primaria mediante secuenciación dirigida de próxima generación (NGS).
81 adultos de 76 familias fueron reclutados; 24 familias tenían antecedentes de
enfermedad renal.
Se identificaron mutaciones patogénicas en el 22% de los pacientes con
antecedentes familiares y el 10% sin ellos.
Las mutaciones en COL4A3-5 estuvieron presentes en 8 pacientes de 6 familias, lo
que representa el 56% de las mutaciones definitivamente patógenas.
Se identificaron mutaciones de colágeno en el 38% de las familias con GFS familiar
y en el 3% con GFS esporádica, con más de la mitad de las mutaciones ocurriendo
en COL4A5.
•
 Identificación de Causas Genéticas de
GSFS
Objetivo:
Para aumentar la probabilidad de encontrar una variante genética
causal en pacientes con lesión: glomeruloesclerosis focal y
segmentaria (GFS), se analizaron las características clínicas e
histológicas.
Se dividieron en 4 grupos según las características clínicas e
histológicas:
GFS primaria, GFS secundaria con causa conocida, GFS secundaria sin
causa conocida y GFS indeterminada.
La tasa global de detección de una causa monogénica fue del 42,9%
 Enfermedad renal asociada a APOL 1
La frecuencia de muchos tipos de Enfermedad renal grave es mucho más
alta en las personas de raza negra que en la mayoría de los demás grupos
étnicos.
Gran parte de esta disparidad ahora puede atribuirse a variantes genéticas
en el gen APOL 1, que se encuentra solo en individuos de ascendencia
africana reciente. Dos alelos de riesgo: G1 Y G2
Estas variantes incrementan en gran medida las tasas de ERC asociada a
Hipertensión , GSFS , Nefropatía asociada al VIH y otras formas de
Enfermedad renal no Diabética.

CJASN 16: 294–303, 2021. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.15161219

KIDNEY360 3: 1384–1393, August, 2022
METAS MOLECULARES
 CONCLUSIONES
1-En adultos con lesiones de GFS, la selección adecuada de pacientes
aumenta significativamente la tasa de pruebas genéticas positivas.

2-Las mutaciones de colágeno IV, incluyendo COL4A5, con frecuencia

están asociadas a la GFS y deben ser consideradas, particularmente
con antecedentes familiares positivos.

3- Debemos animar a los nefrólogos a utilizar con frecuencia ,pruebas

genéticas , como medio de diagnóstico para sus pacientes con
lesiones glomerulares.
• GRACIAS