Trabajo Práctico

N° 9:

Adicción y
mecanismos de
acción de drogas
 Adicción a drogas
 Trastorno crónico y recidivante (recaídas)
 Características:
1. Patrón patológico y compulsivo de búsqueda y consumo de la droga.
2. Ocupa el centro de la vida y pensamiento del sujeto.
3. Pérdida en la capacidad de controlar el consumo (aunque desee terminar).
4. Persiste a pesar de las consecuencias negativas.
5. Emergencia de un estado emocional negativo (disforia, ansiedad,
irritabilidad), que refleja un síndrome motivacional de abstinencia cuando
el acceso a la droga es impedido.
 Difiere del uso de una droga (aunque tenga potencial adictivo).
No todos se vuelven adictos.
Impulsividad
 Implica procesos de
Compulsión
 Preguntas:
¿Por qué un sujeto consume una droga a pesar de las
consecuencias negativas?

¿Por qué no puede controlar su consumo?

¿Está motivado a tomar una droga por una necesidad

interna?

¿Se ve impulsado a tomar droga porque anticipa sus

efectos positivos?
Teoría del Proceso Oponente en la Adicción.
Papel del Reforzamiento Negativo.
George F. Koob
Michel Le Moal
 Reforzamiento
IMPULSIVIDAD Positivo

Comportamiento
Motivado
(búsqueda, consumo)

Reforzamiento
COMPULSIÓN Negativo
 Teoría del proceso oponente de la
motivación de Solomon & Corbit (1974)

• Estados hedónicos, afectivos, emocionales, una

vez iniciados, son automáticamente modulados
por el SNC mediante mecanismos que reducen la
intensidad de los sentimientos hedónicos.
 Teoría del proceso oponente

 El proceso a consiste tanto en respuestas hedónicas positivas o negativas que ocurren

poco después de la presentación de un estímulo, y se relaciona con la intensidad, la
cualidad y la duración del reforzador, y muestra habituación (tolerancia).
 El proceso b aparece después del a y es lento en el inicio, para alcanzar una asíntota, en
su decaimiento y se hace más profundo con la exposición repetida.
 Consumo de drogas:
› El efecto agudo inicial de una droga (proceso a o respuesta
hedónica positiva) es contrarrestado por el proceso b,
como cambios homeostáticos en los sistemas del cerebro.

› En el contexto de la drogodependencia, Solomon

argumentó que las primeras auto-administraciones de una
droga opiácea produce patrones de cambios
motivacionales similares a los del proceso a o euforia,
seguidos por una disminución en la intensidad. Después de
que los efectos de la droga desaparecen, un estado
opuesto, aversivo, emocionalmente negativo, aparece, es
decir, proceso b.
 Neuroadaptaciones dentro del sistema
 Incremento en el umbral de recompensa cerebral:
› Refleja una disminución en los sistemas de neurotransmisión de recompensa implicados en los efectos de reforzamiento
positivo de las drogas (Dopamina, Serotonina, Opiáceos, GABA).
› Esto sugiere una reducción generalizada en la sensibilidad de los componentes de dopamina del circuito de recompensa a los
reforzadores naturales y otras drogas en sujetos adictos.
› Esto contribuye al estado motivacional negativo asociado con la abstinencia aguda. Sin embargo, esta disminución en la
función del sistema de recompensa puede persistir en una forma de cambios bioquímicos de larga duración que contribuyen
al síndrome de abstinencia y a la vulnerabilidad a la recaída.
 Neuroadaptaciones entre sistemas
 Amígdala Extendida:
› Representa un sustrato anatómico común que integra los
sistemas de alarma-estrés con los sistemas de procesamiento
hedónico para producir un proceso oponente entre sistemas.
› Los sistemas neuroquímicos cerebrales involucrados en la
modulación del alerta-estrés se pueden activar en un intento por
contrarrestar la presencia crónica de una droga perturbante y
restablecer la función normal a pesar de la presencia de la droga.
› Tanto la vía hipotálamo-hipofisis-adrenal y el sistema de estrés
mediado por el factor liberador de corticotropina (CRF) son
desregulados por la administración crónica de las drogas de
abuso, con una respuesta común de una elevación de la hormona
adrenocorticotropica, corticosterona y CRF en amígdala durante
la etapa aguda de abstinencia.
 Concepto central:
› La adicción a las drogas representa un quiebre duradero en los
mecanismos de regulación homeostáticos del cerebro que
controlan el estado emocional del sujeto.
Estabilidad a través del cambio
ALOSTASI  Continuo reajuste de todos los parámetros hacía un
S nuevo set point.
 Es un estado de desviación crónica del sistema de
regulación normal (homeostasis).
Teoría de la Sensibilización al Incentivo en la
Adicción. Papel del Reforzamiento Positivo.
Terry E. Robinson
Kent C. Berridge
 Teoría de la sensibilización al incentivo y el
papel del aprendizaje
Exposiciones repetidas
NEUROADAPTACIONE
DROGA
S

Sensibilización
Atribución de
valor de incentivo
Estímulos por un estímulo
Drogas Asociados

 La persistencia de la sensibilización de incentivo vuelve patológico el

incentivo motivacional (querer) una droga por una larga duración,
aunque haya pasado mucho tiempo desde la última vez que se consumió.
 ¿Suficiente para motivación
Aprendizaje patológica por una droga?

 Los procesos de aprendizaje asociativo pueden

modular la expresión comportamental de la
sensibilización neuronal en momentos o lugares
determinados, así como guiar la dirección de
atribuciones de incentivo.
› Esta es la razón por la que la sensibilización
comportamental generalmente se expresa sólo en contextos
en los que las drogas han sido previamente experimentadas.
 Relación entre la sensibilización del incentivo
y la desregulación cognitiva

 Si bien la teoría se focaliza en

los cambios producidos en el
incentivo motivacional y por
ende en las áreas cerebrales
que lo regulan, no se descarta FUNCIONES
que el cuadro adictivo EJECUTIVAS
involucra disfunciones en los
mecanismos corticales que
subyacen al proceso
cognitivo de elección y toma
de decisiones
 Papel de los procesos afectivos en la adicción:
¿placer vs. necesidad?
Primeros
consumos Droga Consumo
prolongado

Exposiciones repetidas a la droga

Placer sensibiliza sólo el sistema neural
que media los procesos
Placer
motivacionales de la saliencia de
incentivo (querer), pero no los
sistemas neuronales que median los
efectos placenteros de las drogas

Necesidad Necesidad
Esta separación entre necesidad (placer anticipado) y placer libera a las adicciones de ser solamente
controladas por un afecto negativo (disforia), que generalmente sigue al cese del consumo.
Los estados de retirada (abstinencia) bien pueden contribuir a la recaída. Pero la adicción típicamente persiste
mucho después de que el estado de abstinencia se disipe. La sensibilización de ciertas regiones cerebrales,
que pueden persistir durante mucho después de que la abstinencia termine, provee un mecanismo para
explicar por qué los adictos continúan queriendo la droga y son vulnerables a la recaída luego de un largo de
abstinencia, e incluso en ausencia de estados afectivos negativos.
 Mecanismos de acción de
drogas con potencial adictivo
 http://www.youtube.com/watch?v=O8U8faLGTw
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 Opiáceos: morfina y heroína
 Unión a receptores específicos (metabotrópicos, acoplados a proteína G)
 Activados por sustancias endógenas.

Clases de Tipo de
Efectos
opioides receptores
Endorfinas Mu Analgesia, aumento en tono muscular,
constipación, depresión respiratoria,
dependencia física.
Encefalinas Delta Depresión respiratoria
Dinorfinas Kappa Diuresis, nocicepción, alimentación y
secreciones endócrinas. Alucinógeno
(salvia divinorum)

Mecanismo de acción:
 Estimulan receptores opiáceos asociados a proteínas G (Go y Gi),
inhiben la actividad de la adenilatociclasa, activan las corrientes de K+,y
suprimen las corrientes de calcio.
 La hiperpolarización del potencial de membrana por la activación de la
corriente de K+ y la limitación de la entrada de calcio, son mecanismos
probables para explicar el bloqueo de los opioides de la descarga del
neurotransmisor y la transmisión nociceptiva en diversas vias neuronales.
 Ansiolíticos: Benzodiacepinas
 Diacepam (Valium), Clonazepam (Rivotril)
 Producen ansiólisis, sedación, hipnosis, efectos anticonvulsivantes y miorrelajación central.

 Mecanismo de acción:
 Facilitan la transmisión fisiológica de carácter inhibidor mediada por GABA (inhibidor cerebral por
excelencia).
 interactúan con un sitio específico localizado en el complejo molecular del receptor GABA; como resultado de esta
interacción sobreviene una modulación alostérica en el complejo que permite una mayor influencia del GABA sobre su
sitio específico de interacción, aumentando la frecuencia de apertura del canal del Cl– en respuesta al GABA.

Acción sobre vía de recompensa

 Receptor Nicotínico

Tabaco: Nicotina
 La nicotina produce excitación neuronal
al unirse a los receptores colinérgicos
nicotínicos.
 El receptor nicotínico es un receptor
ionotrópico que deja pasar cationes
(Na+ y Ca++).
 Aunque el efecto principal de la nicotina
es la activación de los receptores
nicotínicos, la activación prolongada de
éstos da lugar a una desensibilización,
con bloqueo de la transmisión sináptica.
 La diversidad de receptores nicotínicos
y la doble acción activadora/
desensibilizadora podría explicar los
múltiples efectos de la nicotina y ser
objetivo de terapias específicas con
agonistas o antagonistas.
Alcohol: Etanol
 Se aprecia una particular sensibilidad al etanol
por parte de algunos canales iónicos ligados a
receptores como el GABAA y el
glutamatérgico NMDA.
 En el receptor GABAA, el etanol favorece el flujo
de cloro (Cl-) inducido por GABA,
benzodiacepinas y barbitúricos, pero no porque
produzca per se la apertura del canal, sino porque
potencia la acción de las sustancias que lo abren.
 Esta acción GABAérgica del etanol explica su sinergismo
con otros depresores centrales que actúan sobre el mismo
receptor (como benzodiacepinas y barbitúricos), así como la
tolerancia y dependencia cruzadas que existen entre ellos.
 Aunque a dosis fisiológicas el alcohol no actúa
directamente sobre el canal, a dosis grandes (>250 mg/dl) sí
que lo hace, al igual que los barbitúricos (potencialmente
mortal).
 En el receptor NMDA, el etanol se comporta
como inhibidor, sobre todo tras la administración
crónica, reduciendo la entrada de calcio (Ca++)
en las neuronas al actuar sobre los canales de
calcio.
 Se desconoce cómo produce su efecto sobre el NMDA.
 Marihuana: Canabinoides
 El D9-THC y los diversos
canabinoides actúan mediante
receptores específicos, de los que
hasta el momento se han descrito dos
tipos, denominados CB1 y CB2
(acoplados a proteína Gi).
 La activación de los receptores
cannabinoides da lugar a una inhibición
de la adenil ciclasa, impidiendo la
síntesis de AMPc, favoreciendo un
proceso inhibitorio.
 Se ha aislado un compuesto endógeno
que se fija al receptor cannabinoide y
que comparte algunas de las
propiedades farmacológicas del D9-
THC. Se ha denominado anandamida;
de hecho, probablemente exista una
familia entera (las anandamidas) de
ligandos endógenos derivados de
ácidos grasos.
 Estimulantes: Cocaína y
anfetaminas
Cocaína:
 Inhibe la recaptación de catecolaminas
(dopamina y noradrenalina) y serotonina por
actuar específicamente sobre el recaptador.
Anfetamina:
 También bloquea la recaptación de estos
neurotransmisores y, además, es capaz de
penetrar en la terminación y provocar la
liberación de dopamina y noradrenalina.
También puede activar directamente
receptores adrenérgicos pre y postsinápticos.

 La cocaína y las anfetaminas producen su

euforia característica mediante un aumento
de la actividad de las vías dopaminérgicas
mesolímbica y mesocorticales. Se cree que
estos efectos son el resultado de la
interacción simultánea de las vías
serotonérgicas y catecolaminérgicas
 Alucinógenos: LSD
 En el SNC actúa como agonista de los receptores
5-HT2 (proteína Ge), tanto pre como
postsinápticos, pudiendo causar efectos propios
de los sistemas serotonérgicos centrales, así como
inhibir la activación de neuronas serotonérgicas
de los núcleos del rafe. La LSD activa también
receptores dopaminérgicos.
 Videos:
 Opiáceos
› http://www.youtube.com/watch?v=ruWbSbqJIFQ&feature=related
 Benzodiacepina
› http://www.youtube.com/watch?v=EDRM0R0JgEY
 Anfetamina
› http://www.youtube.com/watch?v=s_3BXG3texY&feature=related
 Alucinógenos
› http://www.simpsonizados.com/162-8x09-El-viaje-misterioso-de-nuestro-Hom
ero.html
(min8)
 Marihuana
› http://www.youtube.com/watch?v=vgAvokgvBj0
 Mouse Party
› http://learn.genetics.utah.edu/content/addiction/drugs/mouse.html
 Bibliografía
 Pinel, J. P. (2008). Biopsicología. 6ta ed. Capítulo15.
 Teoría del Proceso Oponente en la Adicción:
› Koob, G. F., & Le Moal, M. (2008). Review. Neurobiological mechanisms for opponent motivational
processes in addiction. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 363(1507), 3113-3123.
 Teoría de la Sensibilización al Incentivo en la Adicción:
› Robinson, T. E., & Berridge, K. C. (2008). Review. The incentive sensitization theory of addiction: some
current issues. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 363(1507), 3137-3146.
 Farmacología:
› Opiáceos
 Vega, R. (2005). Opiodes: Neurobiología, usos médicos y adicción. Elementos: Ciencia y Cultura, 12(060), 11-23.
› Ansiolíticos
 Mercado, F., & Almanza, A. (2010). Adicción a las benzodiacepinas: bases neuronales. Elementos: Ciencia y
Cultura, 17(79), 57-58.
› Nicotina
 Pérez Cruz, N., Pérez Cruz, H., & Fernández Manchón, E. J. (2007). NICOTINA Y ADICCION. UN ENFOQUE
MOLECULAR DEL TABAQUISMO. Revista Habanera de Ciencias Médicas, 6(1).
› Alcohol
 AYESTA, F. J. (2002). Bases bioquímicas y neurobiológicas de la adicción al alcohol. Adicciones, 14(1).
› Marihuana
 Grotenhermen, F. (2006). Los cannabinoides y el sistema endocannabinoide. Cannabinoids, 1(1), 10-14.
› Estimulantes
 Fernández-Espejo, E. (2006). Neurobiología de la adicción a psicoestimulantes. REV NEUROL, 43(3), 147-154.
› Alucinógenos
 Camí, J., & Farré, M. Farmacología de los alucinógenos.