Cápsulas de gelatina blanda

 Proteína purificada que se obtiene del colágeno de animales

mediante hidrólisis parcial alcalina (Tipo B) y/o hidrólisis
ácida (Tipo A), hidrólisis enzimática o hidrólisis térmica.

Gelatina  La hidrólisis conduce a grados gelificantes o no gelificantes.

FEUM, 12ª ed., México:2018

 La gelatina es una proteína pura; para su elaboración se utiliza
la piel de bovinos y porcinos o huesos desmineralizados de
animales, los cuales han sido aprobados para el consumo
humano por las autoridades veterinarias. Todos estos

Gelatina materiales contienen la proteína de colágeno que se utiliza para

la elaboración de la gelatina.

Piel de Cerdo (Tipo A) Piel de Res (Tipo B)

 PRETRATAMIENTO
Limpieza profunda.

Tipo A Tipo B

Lavado ácido (24 h) Lavado alcalino (semanas)

Proceso de EXTRACCIÓN
fabricación de
gelatina PURIFICACIÓN

CONCENTRACIÓN

SECADO

MOLIENDA, TAMIZADO Y
MEZCLADO
  En las soluciones, la gelatina tiene un color amarillo típico.

 Este tono puede ser influenciado por el tratamiento térmico

durante el proceso de producción.

Propiedades de  Los procesos modernos son capaces de producir gelatinas

brillantes y cristalinas.
la gelatina
- Color
 Geles con un valor Bloom alto (alta viscosidad) son
generalmente incoloras, éstas se prefieren en aplicaciones
donde la influencia del color no es deseable.
  En casi todos los procesos de fabricación, el primer paso es la
disolución.
 Un parámetro importante en esta etapa es el proceso de
molienda y distribución de las partículas correspondientes.
 En el proceso de disolución, la gelatina es agitada en agua a una
Propiedades de temperatura que oscila entre 60-80 °C.
la gelatina  Dependiendo del equipo utilizado, se pueden producir gránulos
- Tamaño de partícula o formarse espuma, a menudo combinado con la pérdida del
poder gelificante.
 Esto suele suceder cuando los tiempos de disolución son
demasiado largos, o cuando se aplica demasiada energía
mecánica.
 • La propiedad de gelificación de la gelatina depende
directamente de su fuerza de gel que se indica en
gramos Bloom.

• También depende del tiempo y la temperatura que

Propiedades de necesita la gelatina para obtener la firmeza, así como
también de la temperatura de fusión y la viscosidad.
la gelatina
- Gelificación
 • La propiedad más importante de la gelatina es su capacidad para
formar geles termorreversibles. Esta característica no sólo tiene
importancia tecnológica, sino también económica.
• El poder gelificante (Bloom) se mide en gramos y determina la
firmeza de un gel a una concentración de 6,67% después de 17
horas a 10 °C.
Propiedades de
• El Bloom es medido a 10°C en
la gelatina un analizador de textura
- Gelificación usando un pistón de ½
pulgada a una distancia
definida para la penetración.

• Es necesario llevar un estricto

control para garantizar la
repetibilidad de resultados.
 • La Viscosidad es la movilidad o fluidez de un líquido.

• Las propiedades de flujo de una solución de gelatina afecta a las

propiedades de procesamiento.

• La viscosidad de una solución de gelatina es dependiente de la

concentración, la temperatura y el valor Bloom de la solución de
Propiedades de gelatina.
• La materia prima y el método de producción
la gelatina de la gelatina también tienen una influencia
- Viscosidad indirecta.

• La viscosidad de la gelatina es verificada en

una solución al 6.67% a 60 °C con un
viscosímetro y reportada en millipoise.
 • Tiempo

Factores que • pH
afectan la
funcionalidad de • Temperatura
la gelatina
• Microbiología
Proceso de Fabricación de CGB
  Gelatina con Bloom de 100 a 200

 Plastificantes más utilizados: Glicerina, sorbitol

y en combinación.
Requerimientos  Se requiere de una viscosidad específica que
mínimos debe estar a 25 mPs en una solución de 6,66%
a 60 °C.

 Humedad relativa de 20 % - 30 % con una

temperatura ideal de 22 °C
  Líquidos no volátiles, inmiscibles con agua.
(p.ej. Aceites vegetales)

 Líquidos no volátiles, miscibles con agua.

(p.ej. Miglyol 812*, PEG de bajo PM,
Vehículos tensoactivos no iónicos).

Mezcla de glicéridos de decanoil y octanoil

  No más del 5% de agua

 pH = 2.5 – 7.5

 No compuestos volátiles

Limitaciones del  No aldehídos (Cross-linking)

contenido  El contenido debe fluir por gravedad a 30 °C

  Óxidos y derivados de hierro

 Dióxido de titanio

 Colorantes hidrófilos en general

Pigmentos y
colorantes x No utilizar pigmentos que contienen aldehídos.

x Deben tener alta pureza y sin metales pesados

 Parámetro

T° tanque/Reactor de la Gelatina
T° tambor de enfriamiento
T° inyector
Parámetros Temperatura Ambiente
importantes en % Humedad relativa
el encapsulado Espesor de la gelatina
% sellado de la cápsula
Secado
- Bandejas o charolas
- Continuo
 Base Humedad (%)
Base lipófila <10% – 12%
Hardness 8 N – 15 N
<30%
Secado Base hidrófila
(lograr el equilibrio
entre la corteza y el
contenido)
Formas y
tamaños
Problemas en la
fabricación de
cápsulas
Cápsulas de gelatina blanda
Artículo
 Cross-linking = Entrecruzamiento = Reticulación
intermolecular
 Es un proceso de entrecruzamiento; es decir, son reacciones
usualmente no deseadas de los componentes proteínicos de la
gelatina; esto provoca que las cápsulas tengan una solubilidad
inferior, tiempos de disolución más largos en el tracto
Cross-linking gastrointestinal y por ende un tiempo de espera mayor para tener
el efecto farmacológico deseado.
  La gelatina contiene un total de 18
aminoácidos.

Aminoácidos
 Factores que provocan Cross-linking
 Almacenamiento a alta temperatura
 Almacenamiento a alta humedad
 pH

Existen dos tipos de Cross-linking:

Factores y Tipos de  Interno: se produce cuando las cápsulas experimentan un alto calor y
Cross-linking humedad.
 Externo: por exposición a un agente externo como aldehídos, peróxidos y
ácidos sulfánicos que alteran químicamente la gelatina.
 “Cross-Linking of Gelatin Capsules with
Formaldehyde and Other Aldehydes: An
FTIR Spectroscopy Study”
Charbel Tengroth, Ulla Gasslander, Fredrik O. Andersson, and Sven P.
Jacobsson Analytical Development, AstraZeneca R&D So¨derta¨lje,
So¨derta¨lje, Sweden

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16176021

Artículo
Objetivo del articulo: Estudiar la reticulación en cápsulas,
mediante inducción con formaldehído, acetaldehído y
propionaldehído.

Resultados: El análisis de los espectros muestra que los primeros

cambios espectrales observados se ajustan a los
intermediarios de reacción, específicamente la alcohol
metilamina de los residuos de la arginina y lisina.
 “Espectroscopía Infrarroja por Transformada de
Fourier (FTIR)”

Es una técnica empleada para obtener la huella dactilar

molecular de una muestra biológica que absorbe la
onda infrarroja de acuerdo con los enlaces químicos y

Artículo estructurales de las moléculas, proporcionando

información de la estructura específica de
biomoléculas como lípidos, proteínas, carbohidratos y
ácidos nucleicos, a través de una serie de bandas
identificables de grupos funcionales en la región
electromagnética del infrarrojo medio.
 Estudios de Los estudios de resonancia magnética
nuclear (RMN) mostró que el formaldehído interactúa
con la gelatina a través de formación inicial de amina
metiloles de lisina y residuos de arginina La
reticulación puede ocurrir entre lisina y arginina, o
entre arginina y arginina.

Artículo
 Se expusieron cápsulas vacías en una atmosfera rica en
aldehídos
Se colocaron en desecadores a T. Ambiente (21°C) junto con
soluciones de formaldehído, acetaldehído y
propionaldehído.
*La gelatina nunca estuvo en contacto directo con el aldehído
Se tomaron cápsulas a diferentes tiempos.
*las cápsulas se volvieron duras y quebradizas

Artículo
El espectro IR registrado en las cápsulas emite picos
caracteristicos de los aldehídos utilizados
Tiempo máximo de cápsula expuesta a una admosfera de
aldehidos fue 3 días
 Estructura secundaria de la proteína:
GELATINA NORMAL cantidad de hélices alfa y hojas beta

Amida I: 1633cm-1;
estiramiento del carbonilo

Amida II: 1540 cm-1; N-H y

estiramiento C-N

Amida III: 1240 cm-1;

estiramiento C-N y curva
N-H
GELATINA CON 1 HORA DE EXPOSICIÓN “No hubo cambios en el espectro FTIR
después de los 30 min de exposición”

La diferencia más significativa se encuentra en frecuencias

que varían entre los 800 y los 1800cm-1

Aparece un pico en 800 cm-1

Dos picos resueltos en 1020 y 1095 cm-1

Los espectros nos indican que los mecanismos son los

mismos para los 3 aldehídos trabajados
GELATINA CON 6 HORAS DE EXPOSICIÓN

Formaldehído:
-Aumento significativo del pico 1030 cm-1

Acetaldehído:
-Aparece un pico en 1260 cm-1

Propionaldehído:
-No muestra un pico bien definido en 1000 cm-1; en lugar
de eso aparece un pico en 1715 cm-1 correspondiente al
estiramiento del carbonilo

-Aparecen picos en: 1200, 1106 y 870 cm-1

GELATINA CON 7 DÍAS DE EXPOSICIÓN CONCLUSIÓN

Los grupos amino de lisina y arginina

son atacados y se forma un alcohol
como el metilol que da lugar a picos en
800, 1000 a 1100 y 1260 cm-1

La reacción es general y no depende

de los aldehídos utilizados

En ausencia de una atmosfera húmeda

la reticulación parece detenerse

La desaparición los picos observados

en 1 hora de tratamiento se puede
deber a la formación de enlaces
cruzados entre lisina y arginina metilol

Los aldehídos migran hacia la gelatina

y el espectro se asemeja a su solución
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16176021
 https://www.capsugel.com/knowledge-
center/vcapsplus-faq-crosslinking

 https://www.softigel.com/centro-de-
conocimiento/documents/gelatin-cross-linking-
webinar-diego%C2%B4s-presentation
BIBLIOGRAFÍA
 https://s3.amazonaws.com/cpsl-web/kc/library/cross-
linking-of-gelatin-capsules-and-its-relevance-to-their-
in-vitro-in-vivo-performance.pdf
 https://www.agilent.com/cs/library/eseminars/public/
Crosslinking_of_Gelatin_Capsule_Shells.pdf