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Medicamento Kd Ka

Liberación Disolución Absorción


(F + E) del Fármaco

Etapas involucradas en la Fase Biofarmacéutica en relación con la actividad


terapéutica del medicamento. La liberación o la disolución del fármaco en la
forma de dosificación, puede ser el paso limitante de la secuencia cinética.
Disolución
• Definición:

• Es el proceso por medio del cual una


sustancia se dispersa en otra a nivel
molecular, y el proceso está determinado
por la afinidad entre ambas especies
moleculares.
Tipos de Disolución
• Disolución intrínseca: Principio activo o
fármaco, generalmente polvos, el medio de
disolución generalmente es agua o solventes
polares, tratando de igualar a los fluidos
biológicos. Presenta una cinética de orden cero.

• Disolución Aparente: Incluye la liberación del


fármaco de su excipiente mediante disgregación o
desintegración, y posteriormente la disolución del
fármaco. Este proceso sigue una cinética de primer
orden.
Fármaco
Forma
Desintegración Disgregación (Granulometría
farmacéutica
original)
sólida (Granulado de
fabricación)

Disolución aparente
del fármaco

Condiciones Condiciones
in vitro in vivo

Factores de Factores
formulación y de Absorción fisicoquímicos de
fabricación fármaco
Factores que intervienen en la
disolución de fármacos
• Factores fisicoquímicos del fármaco.

• Factores fisicoquímicos del medicamento.

• Factores hidrodinámicos del sistema de


disolución.
Fármaco

Velocidad de disolución intrínseca


Absorbabilidad

Medicamento
(F + E)

Velocidad de desintegración y disgregación (formas sólidas)


Factores de
formulación del
Liberación del Fármaco
medicamento

Rápida y completa
Modificada (liberación controlada, liberación retardada)

Disolución del Fármaco

Difusión de las moléculas en el medio


Velocidad de absorción

Absorción del Fármaco Factores fisicoquímicos del


principio activo

Régimen de dosificación

Fármaco en sistema circulatorio

Farmacocinética
Estado fisiopatológico

Efecto

Subterapéutico Terapéutico Tóxico


Factores fisicoquímicos del fármaco:
• pK (grado de ionización, ácidos y bases débiles, influye
sobre éste el pH del fluido biológico del tracto
gastrointestinal).
• Solubilidad.
• Tamaño de partícula (se disuelven más rápidamente las
partículas más pequeñas).
• Humedad (intervienen moléculas de agua en la formación
de cristales del fármaco, siendo éstos más difíciles de
disolver, formas anhidras e hidratadas).
• Coeficiente de partición (log P).
• Porosidad (tamaño de los poros en la molécula del
fármaco).
• Estado cristalino (amorfos, polimorfos, la energía de unión
es mayor en la formación de cristales).
• Naturaleza química (sales, ésteres, ácidos, etc.).
Propiedades Propiedades Propiedades
fisicoquímicas fisicoquímicas hidrodinámicas
del fármaco del del sistema
medicamento

• Geometría del
• Formulación
Velocidad recipiente
• Proceso y/o
intrínseca de • Geometría y
reproceso
disolución de fabricación
velocidad del
agitador
• Edad del producto

Teorías de Distribución y tamaño de partículas Interacciones


disolución liquido-partículas
Distribución y tamaño de poros
líquido-poros
Tensión superficial del líquido
Ángulo de humectación sólido-
líquido

Patrón de flujo

Transferencia de masa
sólido-líquido

Velocidad aparente de
disolución
Factores fisicoquímicos del
medicamento.
• Formulación

• Proceso o reproceso de fabricación.

• Edad del medicamento.


Propiedades Propiedades Propiedades
fisicoquímicas fisicoquímicas hidrodinámicas
del fármaco del del sistema
medicamento

• Geometría del
• Formulación
Velocidad recipiente
• Proceso y/o
intrínseca de • Geometría y
reproceso
disolución de fabricación
velocidad del
agitador
• Edad del producto

Teorías de Distribución y tamaño de partículas Interacciones


disolución liquido-partículas
Distribución y tamaño de poros
líquido-poros
Tensión superficial del líquido
Ángulo de humectación sólido-
líquido

Patrón de flujo

Transferencia de masa
sólido-líquido

Velocidad aparente de
disolución
Factores hidrodinámicos del sistema
de disolución
• Inspección del sistema de agitación (verticalidad y
centrado de los vástagos).
• Geometría del recipiente (centrado de los vasos).
• Medición de la altura de las propelas (paletas) o
canastillas.
• Verificación de la velocidad de agitación.
• Temperatura del medio de disolución (37oC).
• Bamboleo.
• Sistema de muestreo.
• Desgasificación del medio de disolución.
• Calibración del equipo.
• Inspección visual del equipo: geometría, nivel del baño y
vibración externa presente.
Propiedades Propiedades Propiedades
fisicoquímicas fisicoquímicas hidrodinámicas
del fármaco del del sistema
medicamento

• Geometría del
• Formulación
Velocidad recipiente
• Proceso y/o
intrínseca de • Geometría y
reproceso
disolución de fabricación
velocidad del
agitador
• Edad del producto

Teorías de Distribución y tamaño de partículas Interacciones


disolución liquido-partículas
Distribución y tamaño de poros
líquido-poros
Tensión superficial del líquido
Ángulo de humectación sólido-
líquido

Patrón de flujo

Transferencia de masa
sólido-líquido

Velocidad aparente de
disolución
Teorías de Disolución
• Teoría de la Capa Estacionaria o de
Difusión (Nerst y Brunner).
• I. Las moléculas del sólido se solubilizan y
se equilibran instantáneamente en la
interfase, formando una capa estacionaria
inherente a la partícula que se disuelve,
cuya concentración es máxima o de
saturación.
• II. La transferencia de masa en la interfase
hacia el seno del líquido es el proceso más
lento y se realiza por difusión. La velocidad
de disolución se determina por el
movimiento browniano de difusión de las
moléculas disueltas en la capa estacionaria.
• III. El coeficiente de difusión de las
moléculas disueltas es independiente de su
concentración.

• IV. El disolvente circula en un régimen de


flujo laminar, sin turbulencias.
Seno del
líquido

Capa estacionaria
(saturación)
• Aplicando la Ec. de Noyes y Whitney:

dC/dt = K(Cs – C)

• Incorporando el área superficial del soluto:

dC/dt = KS (Cs – C)

• Ley de difusión de Fick:

dW/dt = -DS dC/dx


• Combinando la ec. de Noyes-Whitney y la 1ª. Ley de Fick:
dW/dt = -DS/h (Cs – C)

• Incorporando el volumen del medio de disolución:


W = V.C
dW/dt = -DS/Vh (Cs-C)

• Observando que:
K = DS/Vh
• Se retorna a la ec. de Noyes-Whitney
Se establece que:
• Las partículas pequeñas se disuelven más rápido.
• La agitación incrementa la velocidad de
disolución.
• A mayor solubilidad del soluto en un disolvente,
mayor velocidad de disolución.
• A mayor viscosidad del disolvente, la velocidad de
disolución será menor, ya que la constante de
difusión o traslado de las moléculas de soluto es
inversamente proporcional a la viscosidad del
medio.
Condiciones sink (sumidero)
• Ct ≤ 10% Cs, un volumen y un área superficial
constantes.
w
dC/dt = K c

m=K

• Es un proceso de orden cero, disolución intrínseca


Condiciones no sink
• Disolución aparente, cinética de primer orden,
efectos del excipiente sobre la solubilidad del p. a.
ln C dW/dt = -DS/Vh (Cs - C)

-m=K dC/dt = K (Cs – C)

t
• El signo negativo indica que la difusión ocurre en
el sentido de mayor a menor concentración.
Ley de la Raíz Cúbica
• Considera el cambio en área superficial que
ocurre en la disolución. Hixon y Crowell
modificaron la ec. de Noyes-Whitney
considerando la 1ª. Ley de Fick.
• El proceso de disolución se efectúa en la
interfase y hay un régimen de flujo laminar.
• La forma de la partícula es
predominantemente esferoidal.
Ley de la Raíz Cúbica
• Las diferencias en velocidades de disolución son
insignificantes y contribuyen a la velocidad
promedio de disolución:

• W1/30 - W1/3t = (4πρh/3)1/3. DCs/hρ.t

• Incorporando todas las constantes en una sola, se


tiene la constante de velocidad de disolución, K:
• W1/30 - W1/3t = Kt
Equipos de Disolución
• Aparato 1, canastillas.
• Aparato 2, paletas o propelas.
• Aparato 3, cilindro reciprocante.
• Aparato 4, celda de flujo continuo.
• Aparato 7, propela y disco
• Aparato de frascos rotatorios.
• Biodisk.
• Aparato de Wood.
Disolutor
Equipos de Disolución
Prueba de disolución vs Perfil de
Disolución
• Prueba de Disolución: Muestra a un solo
tiempo.

• Perfil de Disolución: Cuantificación del


fármaco en función del tiempo.
PERFIL DE DISOLUCIÓN



% Fármaco
Disuelto

 

Tiempo

Perfil de disolución aparente típico de un fármaco contenido en una forma


farmacéutica sólida.
1. Tiempo para la humectación inicial de la forma de dosificación.
2. Desintegración de la forma en gránulos grandes.
3. Desagregación en gránulos pequeños.
4. Disolución mayoritaria del fármaco.
5. Máximo disuleto.
Aplicaciones:
• Prueba fisicoquímica rutinaria de control de
calidad.
• Durante el desarrollo del producto: para evaluar si
los excipientes interfieren en el método de
fabricación sobre la liberación del p.a.
• Como indicador de biodisponibilidad: correlación
entre los parámetros de disolución “in vitro” con
resultados de biodisponibilidad.
• Investigación: diseño de pruebas de disolución,
elaboración de normas, comparación entre lotes de
diferentes fabricantes.
Régimen de dosificación

Prueba de
Farmacocinética
disolución
Biodisponibilidad
Fármaco
en otros
tejidos
Ks Fármaco disuelto Ka Fármaco Fármaco
F. F
en sitio de en sangre excretado
absorción

Factores fisiológicos y/o patológicos


Factores Factores de
fisicoquímicos del formulación del
fármaco medicamento

Bioequivalencia entre Equivalencia clínica


genéricos (concentración (efecto)
de fármaco en sangre)
Calibradores

• Tabletas desintegrantes: prednisona

• Tabletas no desintegrantes: ácido


salicílico

• El fabricante determina las especificaciones


correspondientes para el cumplimiento de la
prueba.
Perfil de Disolución
• Contar con equipo calibrado.
• Validar el método analítico para la
cuantificación del fármaco en el medio de
disolución.
• 12 unidades del medicamento de prueba.
• 12 unidades del medicamento de referencia.
• Cumplir con especificaciones de FEUM.
Perfil de Disolución
• Calibración del aparato
• Influencia del filtro
• Desgasificación del medio de disolución
• Volumen no mayor al 10%, si no se
reemplaza.
• Si contiene más de un p. a. se debe evaluar
• El perfil de cada uno de ellos.
Factor de Similitud
• f = 50 x log {(1 + [1/n][∑n (Rt – Pt)2])-0.5}x100

• Donde:
• n = número de tiempos de muestreo
• Rt = % disuelto al tiempo t del medicamento de
referencia
• Pt = % disuelto al tiempo t del medicamento de
prueba.
• Los productos son similares si f es mayor al 50%. Se
usan los valores promedio, aceptable siempre y
cuando el coeficiente de variación sea menor al 10% y
en el primer tiempo del 20%
• CV = SD/promedio x 100