FORMAS FARMACEUTICAS SÓLIDAS

CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA

PARTE III

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa SA de CV Tel. 56114565

Introducción

Las cápsulas de gelatina blanda son una forma de dosificación sólida constituida por un líquido o un semisólido protegido por una cubierta externa elástica herméticamente sellada. Son formadas, dosificadas y selladas en una operación continua, preferentemente por un proceso rotatorio. Dependiendo del polímero que forma la

cubierta, pueden ser subdivididas en dos categorías, cápsulas blandas fabricadas con gelatina y cápsulas blandas no fabricadas con gelatina. La mayoría de las cápsulas blandas son fabricadas con gelatina debido a sus propiedades físicas únicas, que la hacen un excipiente ideal para un proceso rotatorio. Las cápsulas de gelatina blanda fabricadas en la actualidad no derivan de gelatinas sintéticas o alternativas de gelatina, sin embargo algunos prototipos han sido patentados y otros se han incorporado recientemente al mercado.

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Cápsulas de Gelatina Blanda Originalmente desarrolladas en el siglo diecinueve para enmascarar sabores y olores de los principios activos. Diferentes Tamaños y Formas de Cápsulas de Gelatina Blanda. Los avances más interesantes se han realizado recientemente en el área de desarrollo de formulaciones liquidas y semisólidas en cápsulas de gelatina blanda para tratar particularmente el biodesempeño. una selección apropiada de la cubierta y de la composición interna y la 2 . productos nutricionales. 1). aplicaciones cosméticas al igual que en productos de recreación como bolas de pintura. por ejemplo mejorando la biodisponibilidad y disminuyendo la variabilidad del plasma realzando las técnicas de solubilidad y absorción Un apropiado diseño para una cápsula de gelatina blanda requiere una formulación especifica. las cápsulas de gelatina blanda son usadas en muchas aplicaciones como son: en la industria farmacéutica. (Fig. Figura 1. Las cápsulas de gelatina blanda en el campo farmacéutico se están eligiendo cada vez más por razones estratégicas (línea de extensión). tecnología (alta uniformidad de contenido en dosis bajas de activos) aspectos de seguridad (reduce la contaminación del operador y del medio ambiente con compuestos altamente potentes o citotóxicos) y preferencia del consumidor (fácil de digerir).

Ventajas Mejora la biodisponibilidad ventajas y desventajas de esta forma Desventajas Generalmente la gelatina es distribuida por un número limitado de empresas especializadas. etc. Tabla 1. Ventajas y Desventajas En la Tabla 1. un plastificante o una combinación de plastificantes y agua. por ejemplo. Scherer. En adición puede contener 3 . Banner. Es más costoso producirlo que las tabletas o las cápsulas de gelatina dura El material de relleno. COMPONENTES DE LAS CAPSULAS DE GELATINA BLANDA Composición de la Cubierta La cubierta de las cápsulas de gelatina blanda esta compuesta de gelatina. Se enlista algunas de las farmacéutica. se encuentra en contacto más intimo con la cubierta. que en el caso de las cápsulas de gelatina dura por lo cual hay que cuidar más el aspecto de la estabilidad No adaptable a la incorporación de más de una forma farmacéutica dentro en la misma capsula (comparado con las capsulas de gelatina dura) Fácil de deglutir Apariencia elegante Enmascaran sabores desagradables Larga vida media Rápida acción Fácil y flexible formulación.optimización de las dos se debe de tomar en consideración para una producción eficiente y la obtención de un producto química y físicamente estable con propiedades biofarmaceuticas deseables. Ventajas y Desventajas de las Cápsulas de Gelatina Blanda.

Características de los Tipos de Gelatina Los grados Bloom son la medida de la fuerza del gel de la gelatina. esta es una unidad aceptada internacionalmente. pH Transmitancia 620 nm Cenizas Cuenta total E. Después de la formación de la cápsula.3 dependiendo de la gelatina que sea utilizada. Gelatina La gelatina es una mezcla heterogénea de proteínas solubles en agua de alto peso molecular. cerdos. pescado e incluso de origen sintético. sustancias gastrorresistentes y en casos especiales compuestos activos.5 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo Tabla 2. huesos y pieles de animales como bovinos. colorantes o agentes opacificantes y saborizantes. por este medio se extrae la gelatina de origen bovino regularmente. posiblemente azúcar para impartir características masticables a la cubierta.conservadores. 4 . En la Tabla 2. La relación entre el peso del agua y la gelatina seca puede variar de 0.7 90 1% <1000 UFC/g Negativo Negativo Tipo B 150-160 35-40 5.5 – 6. Un Bloom se define como los gramos necesarios para que un pistón de 5 mm de diámetro rompa un gel al caer perpendicularmente sobre este.7 – 5. extraídas de diferentes fuentes de colágeno como. se enlista las características principales de los tipos de gelatina. llevando la capsula a una humedad final de 4 al10 %. Independientemente de la fuente estas pueden ser divididas en dos tipos: La gelatina de tipo A es extraída por un proceso de pretratamiento ácido. La gelatina de tipo B es extraída por un proceso de pretratamiento alcalino. por este medio se extrae la gelatina de origen porcino.7 a 1. El agua sirve como solvente para hacer moldeable la masa de gelatina. Coli Salmonella Tipo A 175 – 195 30-35 4. Características Poder gelificante (Bloom) Viscosidad. la mayoría del agua es extraída por secado.

La adición del plastificante debe de servir de contrapeso a la tensión a la que es inducida la película de gelatina al secarse. propilenglicol y polietilenglicol de bajo peso molecular (PEG 200) son también usados. combina una alta efectividad de plastificante. los plastificantes y el agua. por ejemplo. algunos componentes opcionales son adicionados a la capa de gelatina. Comparado con el glicerol esta capacidad plastificante es directa y muy reducida.3 y 1. Esta capacidad plastificante es el resultado principal de una interacción directa con la gelatina y solo ligeramente permite la higroscopicidad dando un efecto adicional indirecto de humedad. el tamaño y forma de la capsula. Por razones económicas.0. El glicerol. pocos son los plasticantes utilizados. El tipo y la concentración del plastificante en la cubierta se relaciona con la composición de la solución. en el uso final del producto y las condiciones de almacenamiento adecuadas. pero es limitado su uso. Otros Aditivos Además de la gelatina. la elasticidad de la formación de la cápsula durante y después del proceso de secado. una suficiente compatibilidad y una baja volatibilidad con la habilidad para interactuar específicamente con la gelatina al permitir una formación estable de una red de gel termorreversible. La elección apropiada de la formula de la capa de gelatina con respecto a la combinación de gelatina/plastificante es crucial para la estabilidad física de las capsulas. El uso de polímeros insolubles en agua proveen características de liberación controlada a las cápsulas de gelatina suave debido a su compatibilidad limitada con la masa de gelatina. como los polialcoholes. La relación entre el peso del plastificante seco y la gelatina seca (P/G) determina la fuerza de la cubierta y el material de relleno y varía entre 0. El glicerol ( 85% y 99% p/p). que son aprobados por las farmacopeas oficiales. Prácticamente. La adición. las posibles interacciones con la solución. por ejemplo. es el plastificante más frecuentemente usado para las cápsulas de gelatina suave. Por otro lado el sorbitol es un plastificante indirecto relevante al actuar como un agente humectante con agua siendo un plastificante efectivo. 5 . así como grados especiales de sorbitol acuoso no cristalizable y combinaciones de sorbitol/sorbitan son también utilizadas. la adición de ingredientes activos en la capa de gelatina no es usualmente recomendada y esta limitada a compuestos económicos en cápsulas masticables. durante la manufactura y el almacenamiento.Plastificantes La formación de las cápsula de gelatina blanda requiere del uso de plastificantes no volátiles en adición con agua y que garantice la estabilidad mecánica.

Antes de elegir un color este debe de ser evaluado y comprobar que no decolore u oscurezca la capa de gelatina de la cápsula durante su almacenamiento. La formulación de la solución es desarrollada individualmente para satisfacer los siguientes requerimientos:  Para optimizar la estabilidad química de los compuestos activos. viscosidad y la actividad superficial del material de llenado y. como resultado de una reacción entre el agente colorante y otros componentes de la capa o de la solución. fármacos con estabilidades criticas. la operación de llenado. D y E. Finalmente la estabilidad del producto se relaciona con la compatibilidad de la cubierta de gelatina y el material de relleno. solución o suspensión.  Para tener un eficiente y seguro llenado. debe de considerar factores tecnológicamente importantes como son la temperatura. por ejemplo. no pueda interferir en la formación de la cubierta Las soluciones o suspensiones lipofilicas básicas han sido tradicionalmente más usadas para la formulación del contenido de las cápsulas de gelatina blanda desde el pasado. Debido a ciertas tolerancias generalmente deben de estar entre un rango de 37 a 40 del equipo de encapsulación. Estas se han aplicado con éxito para formular aceites y activos de bajo punto de fusión como las vitaminas A. suspensiones o microemulsiones preconcentradas. fármacos con sabores y olores desagradables como vitaminas del grupo B o extractos herbales. para asegurar la homogenidad máxima de la suspensión. por ejemplo fármacos sensibles al oxigeno o a la luz. La especificación de la temperatura es necesaria.Agentes colorantes y opacificantes son usados frecuentemente para dar a la capa de gelatina el color final deseado y apropiado. el tamaño de partícula del fármaco suspendido. para proteger la capa de gelatina y el contenido de relleno de la luz y enmascarar soluciones desagradables a la vista. la actividad superficial del material de llenado. los sólidos suspendidos deben de poseer un tamaño de partícula por debajo de 200 Micras. Como una regla general el color de la capa debe ser más oscuro que el color del material de relleno. Composición Del Material de Llenado En las cápsulas de gelatina suave pueden ser dispensados compuestos activos que son formulados en soluciones liquidas y soluciones semisólidas. Por otra parte. así como fármacos de dosis baja o de 6 . Líquidos o combinaciones de líquidos para encapsulación deben de poseer la suficiente viscosidad para ser exactamente dosificados por bombas dislocadas a una temperatura de 35o C o por debajo de esta.  Para alcanzar la estabilidad física de la cápsula. en caso de las suspensiones.  Para mejorar la biodisponibilidad del principio activo. En las cápsulas de gelatina blanda. debido a las condiciones de la capa de gelatina la cual 0 C.

por un mayor grado de homogeneidad es posible en líquidos no volátiles. al actuar como modificantes de viscosidad de los aceites líquidos. Temazepam e Ibuprofeno son compuestos activos que han sido formulados con éxito en capsulas de gelatina de suave con soluciones PEG. la migración de los componentes del contenido a través de la capa de gelatina y viceversa. como aceite de castor hidrogenado o cera de abeja.  Interacciones físicas. Formular cápsulas de gelatina blanda tiene varias ventajas con respecto a otras formas farmacéuticas como lo son las tabletas. secado. Los polietilenglicoles de bajo peso molecular son usualmente usados en soluciones liquidas. almacenamiento. el de fríjol de soya. Las formulaciones a base de PEG son a menudo elegidas para resolver problemas de biodisponibilidad. por su mayor disolución. para mejorar el contenido de uniformidad. por ejemplo. Los semisólidos. para incrementar la viscosidad. etc. como el PEG 400 y PEG 600 son los más frecuentemente usados.alta potencia. Para el desarrollo de formulaciones semisólidas o suspensiones. Surfactantes como la lecitina pueden estar presentes para mejorar la dispersión de partículas suspendidas de fármacos. o para dispensar dosis bajas o fármacos con alta potencia. Los vehículos usados para este propósito son líquidos lipofilicos o semisólidos. El entrecruzamiento ligado de la gelatina puede conducir a problemas de solubilidad de la cubierta. son bien conocidos los problemas asociados con la encapsulación de los fármacos que contienen grupos reactivos como lo son los grupos aldehídos. por ejemplo para mejorar la baja solubilidad de fármacos poco solubles. La uniformidad de contenido de ± 3 7 . Las dos tipos de interacciones mas frecuentes son:  Reacciones químicas de los componentes del contenido. Nifedipino. interacciones que pueden ocurrir durante la manufactura. así como el uso opcional de surfactantes.. son hidrogenados especialmente en aceites o ceras. los polietilenglicoles de bajo peso molecular (PEG 300-600) son mezclados con polietilenglicoles sólidos de alto peso molécular como PEG 4000-10000. El contenido hidrofilico de las cápsulas de gelatina blanda son formulados en base a polietilenglicoles (PEG´S). Los antioxidantes son usualmente adicionados para estabilizar los fármacos sensibles al oxigeno. Los líquidos lipofilicos son especialmente refinados en aceites como. Digoxina. con la gelatina y el plastificante. aceite de castor y/o triglicéridos de mediana cadena. Estrategias de Formulación Las estrategias para la formulación de las cápsulas de gelatina blanda deben de considerar las especificaciones cubierta/contenido. para obtener un producto estable.

136-0.0-41.08 1. Las formas de las cápsulas pueden ser redondas.84 1.55 1. cosméticos. ovaladas.18 0. Para el caso en que se formulen activos polares el tamaño de partícula es muy importante.0-9.2-2.0 32.0 5 3. una emulsión o un gel. MINIMS CC 2 1.0-50.24 0. El material de llenado puede estar conformado por un líquido oleoso.43 0. vitaminas.308-0. Formular productos con principios activos entre 0.0-7. tamaños de partícula controlados que favorezcan la dispersión se encuentran alrededor de 200 micras.860-3.30 0.355-1.0-30.0 6 4. una suspensión.0 28 40 50 22.2-5. Principios activos que son sensibles al oxígeno o degradación activa por el oxígeno atmosférico son estables en esta forma farmacéutica durante su periodo de vida de anaquel por el almacenamiento hermético en la cápsula de gelatina blanda.0 0.025 – 100 microgramos o mayores son ideales.197-0.2-3. así como una infinidad de nutrientes.6-6. oblongas o cualquier forma que se desee.0 3 2. pueden ser formulados en este tipo de forma farmacéutica.12 0.0 7 5.% se puede obtener en los procesos actuales con máquinas encapsuladoras rotatorias de cápsulas de gelatina blanda.0 4 2.172-0.0 9 7. una pasta. para mantener los principios activos dispersos en suspensión.37 0.9712.320-0. El formular en ausencia o con trazas de solventes polares como el agua u otros alcoholes provoca que la migración disminuya drásticamente. Formas y Tamaños de las Capsulas de Gelatina Blanda Redondas NO.0 30. etc.526 4 5 6 8 0 1 4 8 0 Ovaladas 8 . Todos los factores pueden afectar o impactar en el perfil de disolución.8-4. suplementos alimenticios.074-0. minerales..431-0.

0 6 5.23 1.49 0.30 0.092-0.18 0.185-0.4-3.0 16 20 12.30 0.0 4 3.0-4.0 11 8.73 0. MINIMS CC 2 1. MINIMS CC 3 2.109-1.0-5.246-0.462-0.5-1.37 0.0 5 4.0 17.524-0. Considerar que para una formulación del material de llenado esta debe contener: El principio activo disuelto o disperso Un Aceite  Aceite de coco fraccionado  Triglicéridos de cadena media 9 .308-0.35 5 6 8 0 3 8 2 6 2 5 1 mínima equivale a 0.0-20.511-0.98 0. el espesor de la lámina.0613333 centímetros cúbicos y las formas son tan variadas como redondas ovales.0-22.5-14.8 3 2.0 4 3.047-1.862-0.18 0.0 18. el espesor del sellado de la cápsula y la presión de sellado.4-16.37 0.986-1.5-10.0 8 6.3-12. La humedad de la lámina de gelatina es una determinación crítica porque afecta la pared de la capa de la gelatina.98 1.770-0.265-0.3-3.23 1 5 6 8 0 2 6 9 6 2 Oblongadas NO.382-0.NO.0-6.46 0.0-16. oblongas y un sin fin de diferentes formas.0 6 5.142-0.24 0.0 7 1/2 6.320-0.400-0.24 0.0 14 16 20 22 12.764-0.67 0.5-8.2-6.0 0.0 0.0 5 4.0-20.2-7.3-5.0 12 8.86 0.191-0.5-11.0 16.148-0.0 14.61 0.1-4.5 10 17.11 0.

    dl-alfatocoferol Propil galato BHT BHA Estabilizantes o modificadores de la viscosidad      Povidona C15 PVP K30. maltitol.) Agua purificada (36. etc. Óxidos de hierro (0. Labrafil M2125 CS Agentes Solubilizantes o Emulsificantes     Lecitina de soya Tween 40.1% considerar que los rojos provocan mayor degradación en la gelatina) 10 .6%).5% Un Antioxidante. Aceite de cacahuate ultrapuro (Arachis Oil)  Aceite mineral  Aceites vegetales doblemente refinados) Un Cosolvente. COMPRITOL 888 ATO PRECIROL ATO-5.5 %) Glicerol (Plastificante a un 12 %.  Polietilenglicol 400  Propilenglicol  Etanol 99. Lutro F64 Cremophor RH 40 Una Formulación Típica Para Fabricar una Cubierta de Gelatina es la Siguiente: Gelatina de piel porcina de 175 blooms y viscosidad de 30 – 35 (47. también se puede utilizar propilenglicol sorbitol.

Scherer inventó el proceso de encapsulado rotatorio. Hidroxietilcelulosa máximo 5% Etilcelulosa máximo 5 % Metilcelulosa máximo 5% Alcohol polivinílico máximo 5 % Hidroxipropilmetilcelulosa máximo 5% Sorbitol máximo 15 % Este es un ejemplo de las cantidades que se pueden utilizar para la fabricación de una cubierta de gelatina.Conservadores (metilparabeno. Fig. Opacificadorores (Dióxido de titanio) Modificadores de la liberación (Poloxamer 188 237 407 máximo 2 %. 2 11 . ácido propiónico). las cápsulas de gelatina blanda se obtienen por un proceso continuo uniendo dos laminas de gelatina blanda. Robert P. las cantidades y el número de excipientes pueden variar de acuerdo a las necesidades de la formulación o del laboratorio. benzoatos. En el proceso. Proceso de Fabricación: En 1933. propilparabeno. hechas de gelatina fluida solidificadas en los rodillos de la máquina y selladas por formatos cilíndricos.

Figura 2. Esquema General de una Encapsuladora para Cápsulas de Gelatina Blanda PASOS DE FABRICACION Y CONTROLES DURANTE EL PROCESO 12 .

Para el caso de activos sensibles a la luz utilizar luz amarilla o roja. Controles: Viscosidad. El sellado de la cápsula se forma a 30°C. Vaciar a los tanques de servicio. tamaño de Inicio de encapsulación. calentar el plastificante en otra porción de agua a 60 °C con agitación constante y los conservadores. contenido de humedad. En el homogeneizador dispersar el color en el agua. los solubilizadores. viscosidad de la masa. filtrar y vaciar a los tanques de servicio. Controles: Temperatura de la preparación. Fig. viscosidad de la masa. En la marmita disolver los componentes que así lo requieran. Bombear la gelatina manteniendo la temperatura a 56 °C. pH. En el homogeneizador colocar las suspensiones. Para los activos sensibles al oxígeno utilizar nitrógeno. Hidratar la gelatina con una porción de agua. el plastificante y el opacificador. los cosolventes..Fabricación de la gelatina. Controles: Espesor de la lamina de gelatina. Homogeneizar todos los componentes en el tanque de fabricación. colocar en el tanque de fabricación el aceite. humedad en el llenado. espesor de sellado. uniformidad de contenido. color de la masa de gelatina. y mezclar hasta homogeneizar. peso de llenado. Para activos sensibles a temperatura enfriar entre 18 y 25 °C. gravedad específica. colocar el sistema de dosificación correcto. Medir las RPM y temperaturas. aplicar vacío para retirar el aire acumulado.4 En la máquina encapsuladora rotatoria colocar el formato requerido para la forma y las mínimas. 3 Fabricación del material de llenado. etc. La formación de la lamina de gelatina se forma enfriando en los rodillos a 20°C. contenido de humedad. 5 13 . Fig. peso de la capa de la gelatina húmeda. principios activos. Fig. antioxidantes. viscosantes.

Humedad de la capa de gelatina y dureza. uniformidad de contenido. Los cojines eliminan el aceite mineral. Controles: humedad de la capa de gelatina. etc. variación de peso. Fig. Las cápsulas húmedas pasan por los tambores de secado. temperatura de secado priMario. uniformidad de contenido. dureza de la cápsula. se colocan las cápsulas en las charolas en el cuarto de secado donde tiene la temperatura y humedad controladas 25 a 28 °C con 18 % HR. Proceso se puede llevar de 40 a 80 minutos. 14 . De la cápsula. 6 Proceso de secado estacionario. Las cápsulas se mantienen en cuarentena mientras se aprueba el granel. Controles: Uniformidad de peso.Encapsulación y secado rotatorio. Una vez que la cápsula pasa por el secado rotatorio en los rodillos. tiempo de secado primario. disolución. desintegración. Una vez aprobado el granel se acondiciona en blister o en frasco y se empaca en su empaque secundario. Cuarentena y acondicionado. espesor de sellado. El aire en los tambores también elimina un alto porcentaje de agua de la gelatina de la cápsula. Uniformidad de peso. tiempo de secado secundario. dureza de la cápsula. tiempo en las charolas. desintegración. El proceso se lleva acabo de 12 a 25 horas dependiendo del producto.

Tanque para la Fabricación de Gelatina 15 .Fig 3.

Maquina Encapsuladora de Cápsulas de Gelatina Blanda Fig. Tanque para la Fabricación del Material de Llenado Fig 5.Fig 4. 6 Tambores de Secado 16 .

DISTRIBUCION DE UN AREA DE FABRICACION DE CAPSULAS DE GELATINA BLANDA ALMACÉN DE MATERIA PRIMA 22-24OC 45% HR PESADO DE 22-24OC 35% HR PREPARACIÓN DE MATERIAL DE LLENADO ENCAPSULACIÓN PREPARACIÓN DE LA GELATINA 22-24OC 15-20% HR SECADO 22-24OC 15-20% HR INSPECCIÓN 22-24OC 35% HR ACONDICIONAMIENTO 22-24OC 35% HR ALMACENAMIENTO DEL PRODUCTO FINAL Controles de Calidad 22-24OC 35% HR 17 .

7 Cápsulas de Gelatina Blanda Bibliografía 18 .Las cápsulas de gelatina blanda deben cumplir con diferentes controles como son:           Apariencia Color Olor Valoración pH Tiempo de Desintegración Perfil de Disolución Porcentaje de Humedad Limites Microbianos Uniformidad de Contenido Fig.

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