Facultad de Ciencias Médicas

Escuela Profesional de Medicina

Biología Celular y Hereditaria III

Semana 15

- CÉLULAS DEL PÁNCREAS E HÍGADO ENDOCRINO.

- MUERTE CELULAR PROGRAMADA.
- SEÑALIZACIÓN SERINCINASAS SMAD,
UBIQUITINACIÓN Y ESCISIÓN PROTEOLÍTICA.

EDGARD MARÍN SÁNCHEZ.

Biólogo, c.Dr.
 CÉLULAS DEL
PÁNCREAS ENDOCRINO
 PÁNCREAS ENDOCRINO
¿Qué es?
Glándula endocrina => secreta hormonas.
Estructura histológica:
• Unidad glandular: Islote de Langerhans (IL).
- N°: ≈ 1 millón, con ≈ 3000 células.
- Tamaño: 100 – 200 µm de Ø.
• Tipos principales de células: Alfa (α) o A; Beta
(β) o B; Delta (δ) o D; F (PP), ε (E).
• Tipos 2rios de células: D1 (VIP);
Enterocromáfines; Células ≈ a las de Schwann.
(2%)

(98%)
 Célula Localización Función Función de la hormona
(2) (2)

• Homeostasis de la glucemia: Única

Beta (β) o
Centro del islote
B: 60-80%
Alfa (α) o Periferia
A: 15-20% islote
Tipos principales
Secretan insulina.
* (6000 Da, cadenas A y B: 21
y 30 AA, respectivamente)
del Secretan glucagón.
* (3500 Da, 29 AA)
hormona hipoglucemiante => relación
con la diabetes mellitus (DM).
• Anabólica.
(+) glucogenólisis en el hígado =>
hiperglucemia.

Delta (δ) • (–) la liberación de insulina, glucagón

Entre las β y las Secretan somatostatina. y de PP. (Acción paracrina)
o D: 5- • (–) su propia secreción. (Acción
α * (1640 Da, 14 AA)
10% autocrina)
Secretan polipéptido • (+) la secreción de enzimas gástricas
F (PP): ˂ Dispersas en la
pancreático (PP). e intestinales.
2% periferia del islote
* (4200 Da) • (–) la motilidad intestinal.

Epsilón Secretan grelina (su síntesis • Señal que iniciaría la ingesta de

* Durante el desarrollo, se da fundamentalmente en el tubo alimentos: grelina se ↑ antes de
(ε) o E: ˂ las células épsilon digestivo –↑ en estómago–; en riñón,
comer, luego ↓ su concentración.
contienen grelina. y otros órganos y células).
1% * (28 AA) • (+) la motilidad y acidez gástrica.
• Produce glucogenólisis =>
Secretan polipéptido
D1 (VIP) hiperglucemia.
intestinal vasoactivo (VIP).
• (+) la secreción de fluidos digestivos.
Tipos 2rios

Enterocro Secretan serotonina.

máfines Son células secretoras
(EC) mixtas.
≈ a las de Podrían ser importantes
Schwann: Periferia del
en la regeneración
˂ 1% islote
pancreática.
 Islote de Langerhans
Insulina, péptido C,
Células β GABA, IAPP
60-80%
Células α Glucagon Células δ Somatostatina 14
15-20%
5-10%

Polipéptido
Células F pancreático (PP)
˂ 2%
Células ε Grelina
˂ 1%
Cabrera O, Berman DM, et al. The unique cytoarchitecture of human pancreatic islets has implications for islet cell function. Proc Natl Acad Sci.2006
 Estructura de la insulina:
Proteína formada por 2 cadenas peptídicas A y B de 21 y 30 aminoácidos (AA) unidas, mediante enlaces
covalentes, por 2 puentes disulfuro (-S-S-), y un puente intracatenario.

Péptido C

Cadena A

Cadena B

De Fronzo, R, Ferrannini E. Tratado Internacional de Diabetes Mellitus. 4ta edición. Wiley-Blackwell. 2015
Biosíntesis y secreción de insulina. Regulación:
• Preproinsulina (el precursor) penetra en el RER → una peptidasa escinde el
péptido señal de la preproinsulina → generación de proinsulina → plegamiento de
la preproinsulina que alinea los puentes –S-S- entre sus cadenas A y B.
• Transporte de la proinsulina al aparato de Golgi (AG).
• Maduración-empaquetamiento en gránulos de secreción/vesículas: En el AG.
- Escisión de la proinsulina en insulina y péptido C:
Proinsulina PC1 y PC2, Carboxipeptidasa H Insulina + Péptido C
PC1 y PC2: Endopeptidasas dependientes de Ca2+ que precisan pH ácido. Se sintetizan en los islotes
como preproteínas inactivas => se activan por proteólisis limitada (Inicio: en el RER. Final: en el
compartimento de los gránulos inmaduros).
- Cristalización de la insulina en hexámeros: Se da en el interior del gránulo,
necesita Zn+2 y pH ácido.
El péptido C y los demás compuestos Traducción
presentes en él no cristalizan =>
Ribosomas
determinan un halo alrededor de un
núcleo compacto (la insulina).
• Transporte de β-gránulos Preprohormona
inmaduros a través del
citoesqueleto (microfilamentos,
microtúbulos) de las células β → RER
secreción de β-gránulos
maduros (insulina madura) por
exocitosis en cantidad equimolar
Preproinsulina → Proinsulina → Insulina + Péptido C
con el péptido C.
Regulación de la secreción de insulina:
Mediante señales generadas por nutrientes, neurotransmisores y hormonas.
1) Por nutrientes: Glu, el principal regulador fisiológico de la secreción de insulina.
• Glucosa: Principal regulador fisiológico de la secreción de insulina.
- Glu entra en la célula β mediante un transportador tipo GLUT 2 (permite la
entrada rápida de Glu a c.c. fisiológicas) → Glu se fosforila a Glu-6-P
mediante una glucoquinasa (el verdadero sensor de Glu de la célula β: su
acción es esencial para estimular la secreción de insulina mediada por Glu).
- El ↑ de ATP/ADP cierra los canales de K+ dependientes de ATP => K+ se ↑ en
el interior de la célula => se despolariza la membrana celular => se abren los
canales de Ca+2, y entra en la célula (Ca+2 es esencial para la secreción de
insulina).
Fases: 1ra) Fase de secreción rápida (liberación de insulina almacenada en los
gránulos maduros cercanos a la membrana plasmática); 2da fase (se da si
persiste la estimulación por Glu => se libera no sólo insulina almacenada, sino
también insulina de nueva síntesis).
• Aminoácidos: (+) la secreción de insulina en ausencia de Glu, si bien sus
efectos son potenciados por Glu.
1) Por hormonas:
• Efecto (+) incretina de las hormonas gastrointestinales: El más importante. Las
más relevantes: el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP- 1), secretado por
las células L del íleo y el colon, y el polipéptido inhibitorio gástrico (GIP),
secretado por las células K de duodeno y yeyuno.
 Expresión génica y biosíntesis:
Transcripción del gen de la insulina
>2 horas - Días

Pre-pro insulina
Translocación
5-10 minutos

Pro-Insulina
20-30 minutos

Pro-Insulina
Proceso proteolítico
1 a 3 horas

Insulina y péptido C
Almacenamiento
Secreción regulada
1 hora a Días

DeFronzo, R, Ferrannini E. Tratado Internacional de Diabetes Mellitus. 4ta edición. Wiley-Blackwell. 2015
 Bioquímica de la insulina:

Secreción basal de 30 unidades por día,

concentración plasmática de 0.4 ng/ml (10 uU/ml)

Secreción bifásica:
1era: 10-45 minutos
2da: 50 minutos-24 horas

Vida media de 3-5 minutos, degradada por

insulinasas en hígado, riñones y placenta

De Fronzo, R, Ferrannini E. Tratado Internacional de Diabetes Mellitus. 4ta edición. Wiley-Blackwell. 2015
Señalización mediante insulina: Melmed S, Polinsky K S, Larsen P R, Kronenberg H M. Williams, Tratado de
Endocrinología, 13va edición, Philapelpia, Elsevier. 2016

Efectos de Efectos metabólicos

crecimiento/mitogénicos
Receptor de insulina, IR (4 subunidades: dos α, dos β): Glicoproteínas cuya parte de carbohidrato juega un
importante papel, ya que la eliminación de Gal y ácido siálico reduce su afinidad por la insulina.
Unión insulina–Subunidades α del IR => cambio conformacional de las subunidades β (cambio que (+) la acción cinasa del IR)
=> (+) autofosforilación y fosforilación de otros sustratos celulares (familia de sustratos: IRS-1, 2, 3, 4), llamados también
proteínas señales.
• Función de los IRS-1, 2, 3, 4: Funciones adaptadoras entre el IR y otras moléculas, algunas de ellas enzimas como la fosfatidil
inositol-3-cinasa (PI3 cinasa o PI3K).
• Dominios de la familia IRS: 1) Dominio que se puede unir e interaccionar con fosfolípidos de membrana. 2) Dominio de
fosfotirosinas (TK) que reconoce 1 región de la subunidad β del IR. 3) Dominios sitios de unión de otras proteínas adaptadoras
distintas a IRS, que poseen dominios srchomology-2 (SH2; => interaccionan con tirosinas fosforiladas y así se acoplan tanto al IR
como a los IRS): entre ellas el growth factor receptor binding protein 10 (Grb10), el src homologous and collagen protein (Shc), y
el growth factor receptor bound 2 associated binding 1(Gab1).
La unión del Shc al IR dirige la señal de la insulina a inducir mitogénesis por un mecanismo que implica a la MAPK. El Gab1
puede ser sustrato para el IR y dirigir la señal de la insulina hacia la PI3K.
 Síntesis de glucagón: En las células alfa.

Pro-glucagon

Pro-hormona Pro-hormona
convertasa 2 (PC 2) convertasa 1/3
• ↑ en páncreas.
(PC 1, PC 3)
• En páncreas ↓ PC 1.

GLUCAGON

Fragmento de pro-glucagon mayor Oxintomodulina

Glicentina

Páncreas Intestino
GLP-1 (Péptido similar al glucagón tipo 1): Hormona peptídica de 30 AA de la familia de las incretinas cuya función es (+) la producción
de insulina e (-) la producción de glucagón. Se genera por la transcripción del gen proglucagón. Fuente de GLP-1: Células L del intestino
(la principal), células alfa del páncreas y el SNC.

De Fronzo, R, Ferrannini E. Tratado Internacional de Diabetes Mellitus. 4ta edición. Wiley-Blackwell. 2015
 Bioquímica del glucagón:

Concentración plasmática de 75 pg/ml

El hígado es el tejido meta para la acción del

glucagon

Vida media de 3-6 minutos, eliminación a través de

hígado y riñón

De Fronzo, R, Ferrannini E. Tratado Internacional de Diabetes Mellitus. 4ta edición. Wiley-Blackwell. 2015
 Reguladores de la liberación de glucagón:
1) Por nutrientes y hormonas: Es la principal. Glucosa e insulina son los 2 estímulos más importantes.
• Por glucemia: [Glu] del líquido extracelular influye ↑ en la secreción de glucagón e insulina por el páncreas. La Glu tiene
un efecto directo en la secreción de glucagón y otro indirecto mediado por insulina.
Ayuno y ejercicio producen caída de la glucemia => ↑ de la secreción de glucagón, asociada a ↓ de la secreción de
insulina. Hoy día se sabe que la glucemia tiene un efecto directo no mediado por insulina sobre la secreción de glucagón.
• Por hormonas gastrointestinales (eje entero-insular) en respuesta a la ingesta: Colescistoquinina (+) o GLP-1 (-) la
respuesta pancreática a la llegada de los nutrientes
1) Control neural mediado por neurotransmisores: Sistema simpático (-) la secreción de insulina (receptores α) y (+) la de
glucagón (receptores β).

Dpp-4 (Dipeptidil peptidasa 4). GLP-1 (Péptido similar al glucagón). GIP (Péptido inhibidor gástrico).

De Fronzo, R, Ferrannini E. Tratado Internacional de Diabetes Mellitus. 4ta edición. Wiley-Blackwell. 2015
 Señalización vía glucagon:

Adenilato
Fosfolipasa C Ciclasa

 Glucolisis  Glucogenesis  Gluconeogénesis  Glucogenolisis

De Fronzo, R, Ferrannini E. Tratado Internacional de Diabetes Mellitus. 4ta edición. Wiley-Blackwell. 2015.
 Síntesis de Somatostatina: En las células delta.

• 10 veces menos potente en inhibir insulina y GH

Somatostatina 14
• Más eficaz en inhibir liberación de glucagon

De Fronzo, R, Ferrannini E. Tratado Internacional de Diabetes Mellitus. 4ta edición. Wiley-Blackwell. 2015.
 Bioquímica de la somatostatina 14:

Concentración plasmática máxima de 80 pg/ml

Vida media de < 3 minutos

Los estímulos que promueven liberación de insulina

favorecen la secreción de somatostatina

De Fronzo, R, Ferrannini E. Tratado Internacional de Diabetes Mellitus. 4ta edición. Wiley-Blackwell. 2015.
 Señalización de la somatostatina 14:

SST1
Receptores acoplados

SST2 Inhibe Glucagon

a proteínas G

SST3 Inhiben adenilato

ciclasa

SST4

SST5 Inhibe Insulina

Melmed S, Polinsky K S, Larsen P R, Kronenberg H M. Williams, Tratado de Endocrinología, 13va edición, Philapelpia, Elsevier 2016
 HIGADO:
FUNCIÓN ENDOCRINA
HEPATOCITOS

- 80% de población celular del

hígado.
- Abundantes peroxisomas.
- REL puede ser extenso.
- Aparato de Golgi grande.
-
Capacidad de modificar estructura y función
de muchas hormonas:

- Hidroxicolecalciferol.
- Tiroxina.
- Hormona del crecimiento.
- Insulina.
- Glucagón

* PRODUCCIÓN DE SOMATOMEDINAS
MUERTE CELULAR
PROGRAMADA
 PROCESOS DE MUERTE CELULAR
1) Apoptosis: Muerte celular programadagenéticamente.
• Es un mecanismo de
autodestrucción celular (la
célula pide ser eliminada).
• Las células poseen en sus
membranas celulares unas
proteínas que actúan como
sensores: “Death Receptors”.
• Los “Death Receptors” son
activados por señales externas
(Ligandos o “Death Ligands”).
• La unión Death Receptors–Death
Ligands activa reacciones
bioquímicas en el citoplasma ═>
Muerte celular (apoptosis).
• Característica más típica: La
fragmentación del ADN.
2) Senescencia: Ruta alternativa de respuesta a la apoptosis.
• Estado en que las células limitan su proliferación (ya no pueden dividirse) en
respuesta al estrés y daño celular.
Es de vital importancia para suprimir la formación de células cancerígenas.
• Estado relacionado a la reparación e inflamación de tejidos, procesos
asociados al crecimiento de tumores.
La senescencia está asociada simultáneamente a procesos opuestos.
Ejemplos:
- Supresión y promoción de tumores.
- Envejecimiento y reparación de tejidos.
• Mecanismo normalmente programado
en la célula.
Dirigen el crecimiento y el patrón de
los tejidos => es absolutamente
necesario en el desarrollo embrionario.
• Proceso iniciado por ≠ estímulos, en
donde cualquiera de ellos o su
combinación inicia el proceso.
El 1er estímulo conocido es el acortamiento
de telómeros, debido a la ausencia de • Growing cells: Células de crecimiento normal.
• Aberrant cell proliferation: Célula incapaz de
telomerasa en la mayor parte de células dividirse.
somáticas.
 Tumores experimentales en pulmón de ratón
mostrando tinción de células senescentes. La
tinción es positiva (azul) en los tumores
benignos y negativa en los malignos.

Nevus de la piel: Lunares que se van acumulando con el paso de los años. Resultan
de mutaciones potencialmente cancerosas producidas en los melanocitos.
Estos melanocitos en los que se ha producido una activación oncogénica se dividen
inicialmente hasta formar un pequeño grupo de células de color pardo negruzco (que
forman el nevus) hasta que las células imponen la senescencia celular y consiguen
frenar el avance de la proliferación que podría culminar en un terrible y mortífero tipo
de cáncer: el melanoma.
Un cáncer con la
proteína funcional
puede responder a
una terapia basada
en p53 mediante
apoptosis o
senescencia.
Las células
apoptóticas y
senescentes son
reconocidas y
fagocitadas por los
macrófagos, dando
por resultado la
eliminación del
tumor.
3) Autólisis: Autodestrucción de la célula dañada.
• Proceso biológico de autodestrucción de la célula, ya sea porque no es
más necesaria o porque está dañada y debe prevenirse un daño
mayor.
• Es muy rara en condiciones normales, pero es uno de los procesos
celulares (+) por la radiación o por la presencia de daños severos en
los tejidos, como p.ej., la necrosis.
• Una célula puede cometer autólisis de varias maneras, existiendo
desnaturalización proteica por acción de los lisosomas:
 Las células animales liberan sus propias enzimas digestivas a las
membranas celulares, con lo que la célula se digiere a sí misma de
fuera hacia dentro.
 La liberación de una enzima específica (autolisasa) puede causar un
efecto de hidrólisis celular autoinducida, destruyendo la estructura
celular.
• Es diferente a los casos generales de la muerte celular programada
(particularmente la apoptosis), en los cuales la célula pide ser
eliminada o es marcada para este efecto por algún ente del sistema
inmunitario.
5. Necrosis: Muerte patológica de células.
• Muerte patológica de células o de cualquier tejido, debido a una
lesión irreversible (tan grave que no se puede reparar o curar)
causada por un agente nocivo.
Ejemplos:
Aporte insuficiente de sangre al tejido o isquemia, un traumatismo, la exposición a la
radiación ionizante, la acción de sustancias químicas o tóxicos, una infección, o el
desarrollo de una enfermedad autoinmune o de otro tipo.
• Muerte celular debido al estado irreversible de la célula al haberse
agotado todos los mecanismos de adaptación y de resistencia.
La célula dañada muestra incapacidad de mantener la integridad de la membrana
plasmática ═> escapatoria de elementos citoplasmáticos.
Desnaturalización proteica por acción de los lisosomas (autólisis) o por enzimas
líticas de leucocitos vecinos (heterolisis), ya que la necrosis atrae los componentes
de la inflamación.

Cambios típicos de una célula necrótica:

 Aumento de la eosinofilia y apariencia homogénea, por perdida de ARN y
por desnaturalización proteica.
 Aparición de la figura de mielina.
 Cariolisis (rompimiento del núcleo), picnosis (retracción del núcleo) y
cariorrexis (fragmentación del núcleo).
Necrosis en la piel
producida por
Loxoceles laeta
 CÁNCER
• Enfermedad genética de base clonal. Es causado (carcinogénesis) por
anormalidades (mutaciones) en el material genético de las células.
Existen genes que son más susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen cáncer:
genes en estado normal (protooncogenes), genes mutados (oncogenes).
• Es consecuencia de mutaciones somáticas en una o varias células que se
expanden clonalmente de manera desregulada.
Las mutaciones somáticas son de diversos tipos: Mutación puntual
(sustituciones, inserciones o deleciones de bases; reordenamientos más
extensos, variaciones en el número de copias, etc.), translocación,
amplificación, delección, y ganancia o pérdida de un cromosoma completo.
• Ocurre en un individuo con una determinada constitución genética, expuesto
a factores ambientales y con un estilo de vida, específicos, circunstancias
que pueden influir en la aparición y progresión del tumor.
• “Cáncer hereditario”: Casos en los que las alteraciones genéticas recaen
en línea germinal y producen alelos poco frecuentes con grave afectación de
la función del gen.
• “Cáncer familiar”: Mucho más frecuente. Cuando el defecto genético en
línea germinal produce alelos “más frecuentes” de baja penetrancia con
alteraciones de función menores.
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN
SERINCINASAS SMAD
Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β):
Pertenece a una superfamilia de factores de crecimiento
que incluye 3 isoformas para TGF-β (1,2,3) y otros factores
variados, como la proteína morfogénica ósea (BMP),
activinas, inhibinas y la hormona antimulleriana.
 Vía de señalización del factor de crecimiento transformante β (TGF-β)
• Ligando (TGF-β) se une al receptor de TGF-β de tipo II (TGFβRII) → TGFβRII fosforila y activa el
receptor de TGF-β de tipo I (TGFβRI) → Receptor TGF-βRI fosforilado fosforila las R-Smads → R-
Smads fosforiladas forman un complejo con 1 Smad4 común → Complejos Smad4–R-Smad activados
se translocan al núcleo ═> activan la transcripción de los genes diana.
• Smads inhibitorios (I-Smads, Smad6 o Smad7) inhiben la activación de R-Smads por TGFβRI.
SEÑALIZACIÓN POR
PROTEÓLISIS
INTRACELULAR
 SEÑALES PARA LA PROTEÓLISIS INTRACELULAR
La célula siempre debe reconocer a aquellas proteínas que por una causa u otra
han de ser degradadas.
Existen distintas señales proteolíticas:
1) La regla del extremo NH2 (amino): ('N-end rule')
• Las proteínas de eucariotas al ser sintetizadas siempre presentan en su
extremo NH2 una metionina (Met). Posteriormente, la Met inicial puede ser
retirada dejando otro aminoácido como cabeza del extremo NH2.
• Parece que la mayoría de proteínas citosólicas maduras llevan el extremo
NH2 bloqueado por acetilación.
2) Secuencias PEST:
• Regiones proteicas de un ↑ N° de
proteínas de vida media corta.
• Son ricas en residuos de prolina,
glutamato/aspartato, serina y treonina
flanqueadas por AA básicos.
• Se encuentran en enzimas claves del
control metabólico, en factores de
transcripción, en proteínas quinasas,
fosfatasas y en ciclinas.
3) Ciclinas y cajas dedestrucción:
• Son proteínas relacionadas con el control del ciclo celular de eucariotas que
son degradadas para que la célula pase de metafase a anafase.
• Estructura: Todas presentan 01 secuencia señal (caja de destrucción) formada
por 9 AA (presente entre sus residuos 13 y 66).
La degradación es ↑ controlada,
depende de 1 previo “marcado”
de la ciclina con la ubiquitina.

4) Motivos KFERQ:
• Secuencias peptídicas que marcan proteínas
citosólicas para la proteólisis lisosomal => es 1
de las señales para que las proteínas entren en
los lisosomas.
• Se une a proteínas en estrés (retiro del suero
Autofagia mediada por chaperonas: Tiene
en células en cultivo, o en tejidos y organismos lugar la degradación específica de
proteínas que poseen la secuencia
en inanición) para su degradación lisosomal. relacionada al pentapéptido KFERQ.
 SISTEMAS DE PROTEÓLISIS INTRACELULAR
¿En qué consiste la proteólisis intracelular?
Proceso ↑ complejo, estrechamente regulado, con un rol fundamental en ≠ vías
metabólicas y de señalización (ciclo celular, desarrollo, diferenciación, regulación
de la transcripción, presentación de Ag, endocitosis mediada por receptor, etc.).
1) Proteólisis lisosomal:
• Lisosomas contienen ↑ variedad (≈ 50) de hidrolasas(activas a bajo valor de pH).
- Proteasas: Endo y exopeptidasas (carboxi y aminopeptidasas).
Reducen las proteínas a pequeños péptidos. Están constituidas por: varias
catepsinas (proteasas de Cis), algunas proteasas de Asp, 1 proteasa de Zn.
- Enzimas que degradan lípidos y glúcidos. Lisosomas: realizan solo 20% de
proteólisis; contienen la mayor
parte del pool de hidrolasa.

Endosomas tardíos: principal

sitio de proteólisis; contienen
20% del pool de hidrolasa total.
 1
2

Autofagia mediada por

chaperonas (CMA)
1. Proteínas con secuencia
KFERQ.
2. Chaperonas (hsp 73) y
cochaperonas citosólicas.
3. Receptor lisosomal LAMP-2A
2) Ubiquitinación: Dependiente deubiquitina.
• Tipo de modificación pos-traduccional covalente que sufren las proteínas;
consiste en la adición de 1(monoubiquitinadas) ó varias(poliubiquitinadas) ubiquitina (Ub).
• Sistema unificador de degradación proteica: requiere unión previa de la Ub
para el paso final de la degradación.
- Es 1 de las vías usadas para destruir proteínas de rápidorecambio.
- Principal vía catabólica de proteinas, importante para Fue descubierta
en 1975
mantener las células y recambio de ↑ proteínas reguladoras
Otras funciones: Participa en regulación de vías de señalización intercelular
(involucradas en funciones ↑ diversas: control de la apoptosis, autofagia,
ciclo celular, regulación transcripcional y la reparación del ADN), etc.

Ubiquitina (Ub): Proteína pequeña (76 AA, ≈ 8.5

kDa), ↑ conservada y ubicua en células eucariotas,
con diversas funciones.
La ubiquitina
Presenta cola C-terminal y 7 residuos de lisina. está integrada
en una especie
Tiene un dominio característico "fl-grasp" (4 ó 5 de túnel de
desguace
dominios de hoja fl-plegada + 1 dominio α-helicoidal) molecular (el
proteosoma).
Se une a proteínas que marca (señala ≈ una
etiqueta: “el beso de la muerte”) para su
degradación ═> marcaje dirige las proteínas al
proteosoma al cual se integra.
Arqueobacterias y eubacterias tienen también sistemas pos-traduccionales análogos
a la ubiquitinación.
La regulación de la expresión génica ocurre a ≠ niveles, desde el control de la
transcripción hasta las modificaciones post-traduccionales de las proteínas.
Pasos de la ubiquitinación:
a) Unión de la Ub a la enzima E1 de activación: E1 activa a la Ub.
b) Transferencia de la Ub de E1 a la enzima E2 de conjugación (proteína
transportadora de Ub): E2 transfiere la Ub activada desde E1 hasta el sustrato
que estará ligado a la enzima E3.
c) Acoplamiento de E2 y del sustrato a la enzima E3
(ubiquitina-proteína ligasa): E3 liga al sustrato.
Ub se une a las proteínas a degradar, mediante enlace
isopeptídico con 1 lisina: E3 promueve la transferencia
de Ub desde E2 al grupo ε-NH2 del residuo de Lis.
d) Transferencia de la Ub de E2
al NH2-terminal del sustrato
proteico:
e) Liberación del sustrato
ubiquitinizado: Indica que el
sustrato debe ser degradado.
Dado que la Ub se localiza en casi todos los tipos
celulares, ¿implica que E1, E2 y E3 sean las
mismas en todos los tipos celulares? La
respuesta es no, ya que las células de los
mamíferos contienen solo 1 o varias E1, algunas
E2 ≠s y ↑ cientos de E3 ≠s.
Funcionamiento incorrecto de este mecanismo
═> diversas enfermedades (fibrosis quística,
enfermedad de Parkinson) y ↑ tipos de cáncer.
Consecuencias de la ubiquitinación:
Varias, la más estudiada es la degradación por el proteasoma 26S de las
proteínas marcadas

Ubiquitinación
Vía principal del catabolismo de proteínas, importante para el mantenimiento
celular y recambio de muchas proteínas reguladoras. Las chaperonas cooperan
aquí para mediar la degradación de proteínas anormales.
3) Calpaínas:
• Familia de proteasas dependientes de Ca2+ relacionadas con el
procesamiento de numerosas enzimas y proteínas del citoesqueleto.
• El control de la actividad de estas proteasas está determinado por las
concentraciones de Ca2+ y por la presencia de calpastatina (único inhibidor
endógeno conocido por el momento).
• Calpaína: Molécula heterodimérica de 80 kDa.
Monómero mayor: 50 kDa, presenta el dominio que produce la protepólisis y
es variable según la calpaína.
Monómero menor: 30 kDa, es la subunidad reguladora y está conservada en
todas las calpaínas.
4) Proteasoma26S:
Complejo proteico multicatalítico que degrada y recicla (con gasto de ATP)
proteínas innecesarias.
Estructura: Forma cilíndrica, formada por N°s subunidades de ↓ PM
ensambladas en 4 anillos (núcleo catalítico 20S y 2 complejos reguladores 19S).
• Núcleo catalítico 20S: Cilindro propiamente dicho, con actividad proteolítica.
• Complejo regulador 19S: 2 copias. Contienen el receptor para la proteína
poliubicuitinada (a la cual desplegan), además hacen de «tapa» del cilindro.
Contienen c/u 5 ATPasas ≠s y un sitio de unión para las cadenas de ubiquitina.
Se sitúan en los extremos del complejo. Se piensa que son responsables de
cambiar la conformación de las proteínas y dirigirlas al interior del proteosoma.
La proteína debe estar
poliubicuitinada para
ser reconocida por el
proteasoma 26S.

Proteasoma 26: Es fundamental para el turnover proteico del que dependen funciones tan trascendentes: ciclo
celular, transcripción, señalización celular y respuesta inmune.
GRACIAS
EDGARD H. MARÍN SÁNCHEZ
Biólogo, c.Dr.
Universidad César Vallejo (UCV)
Trujillo, Perú.

email: edmarin.ucv@hotmail.com
emarins@ucvvirtual.edu.pe