Homeostasis renal de

la glucosa

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 Objetivos
• Hablar de los mecanismos de la homeostasis
renal de la glucosa
• Definir los componentes del transporte renal de
la glucosa
• Hablar de la glucosuria renal familiar, un
modelo de transporte alterado de glucosa renal
• Describir las alteraciones en la regulación renal
de glucosa en la diabetes tipo 2

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 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 1
↑Reabsorción de glucosa
↓ Transducción de ↑Secreción de
señales de las glucagón
incretinas Intestino Riñones Células α

Páncreas

Tejido Células β
adiposo Hiperglucemia
↑Lipólisis ↓Secreción de insulina
↓Captación de glucosa ↓Masa de células β
Transducción alterada de
señales de las adipocinas
Hígado
Cerebro
Músculo
Transducción alterada
de señales neuronales ↓Captación de ↑Gluconeogénesis
glucosa
Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 58, 2009, 773-775. Reproducido con permiso
de la American Diabetes Association.

1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4):773-795.

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Descripción general de la homeostasis renal
de la glucosa 1
• Gluconeogénesis
• Consumo de glucosa
• Reabsorción de glucosa

1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136-142.

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La gluconeogénesis renal
• Produce 15-55 g/día de
glucosa1
– Alrededor del 20%
de la glucosa corporal total
liberada en estado de ayuno2
– Alrededor del 40% de toda
la gluconeogénesis2

• Ocurre en las células

tubulares proximales dentro
de la corteza renal2

1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136-142. 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.

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 cerebro músculo corazón

En el estado
postprandial…
…el riñón soporta el GLUCOSA
aporte de glucosa 180 g/d
180 g/d
180 g/d

60 g/d
10 10 g/d
20

Adaptado de Gerich JE, Diabet Med, 2010; 27: 136-142

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El consumo renal de glucosa1

• Consume 25-35 g/día de

glucosa
– Alrededor del 10% de toda la
glucosa consumida por el
organismo en estado de ayuno
• Ocurre principalmente en la
médula renal
– Consumidor estricto de glucosa

1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136-142.

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Reabsorción de la glucosa renal1

• En circunstancias normales,
los glomérulos filtran
alrededor de 180 g/día de
glucosa
• Casi toda la glucosa
del filtrado glomerular
se reabsorbe en el túbulo
proximal

1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10-18.

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Transporte renal de
glucosa

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 Filtración, reabsorción y excreción por
los riñones1

FILTRACIÓN
Filtración glomerular = 180 l/día
Glucosa = 180 g/día
Na+ = 25.560 mEq/día

REABSORCIÓN
Reabsorción de líquidos = 178,5 l/día
Glucosa = 180 g/día
Na+ = 25.410 mEq/día
EXCRECIÓN
Débito urinario = 1,5 l/día
Glucosa = 0 g/día
Na+ = 150 mEq/día

1. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 2011;303-343.

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 Reabsorción de la glucosa renal1

Glucosa

Segmento S1 del
túbulo proximal
SGLT2
Reabsorción de
aprox. 90%

Segmento S3 del
túbulo proximal
Túbulo
SGLT1 colector
Reabsorción de
aprox. 10%
Sin
SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa glucosa
1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559.

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 Los transportadores de glucosa1

• SGLT
– Transportadores de glucosa acoplados a sodio
– Transporte activo secundario a través de la
membrana apical
– Transporte desde el lumen a la célula
• GLUT
– Facilitadores del transporte de glucosa
– Transporte pasivo a través de la membrana basolateral
– Transporte desde la célula a la circulación

GLUT = proteína transportadora de glucosa; SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa

1. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.

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 MECANISMO DE TRANSPORTE DE LA GLUCOSA
1) Transporte de la glucosa acoplado a Sodio (Na+), (SGLT).
• 2) Sistemas facilitadores del transporte de glucosa (GLUT).

Proteínas facilitadoras del

transporte de glucosa
Transportadores de glucosa
acoplados a Sodio

GLUT

SGLT se

SGTL1 Expresan en
se
todos
Los tejidos del
Expresan organismo
existen

en Intestino delgado 14 miembros

SGTL1
de esta
Epitelios de
absorción Familia de proteínas
Tubo renal
acarreadoras
SGTL2
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 Los cotransportadores de sodio- glucosa1
SGLT1 SGLT2
En su mayor parte intestino
Sitio delgado, también en riñones Principalmente en riñones
y corazón
Selectividad del
Glucosa, galactosa Glucosa
azúcar
Afinidad por la
Alta (Km= 0,4 mM) Baja (Km= 2 mM)
glucosa
Capacidad de
Baja Alta
transporte de glucosa
Absorción alimenticia de
Función principal glucosa y galactosa Reabsorción renal de glucosa
Reabsorción renal de glucosa
Síndrome clínico
causado por Diarrea Glucosuria
mutación
SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa

1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559.

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El transporte de glucosa tiene un límite

CAPILAR
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EL TRANSPORTE DE GLUCOSA TIENE UN LÍMITE

CAPILAR
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EL TRANSPORTE DE GLUCOSA TIENE UN LÍMITE

CAPILAR
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El manejo renal de la glucosa1
600
Filtrada

Velocidad de excreción Velocidad de reabsorción Velocidad de filtración

de glucosa (mg/min)
400

200

0
600
de glucosa (mg/min)
400 Reabsorbida

200 Transporte
máximo
0
600
de glucosa (mg/min)

Excretada
400

200 Umbral

0
0 200 400 600 800
Glucosa plasmática (mg/dl)
1. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53(3):875-883.

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 Casi toda la glucosa filtrada se reabsorbe en
el estado no-diabético1
600 Glucosa Filtrada

Velocidad de excreción Velocidad de reabsorción Velocidad de filtración

de glucosa (mg/min)
plasmática
400 normal

200

0
600

de glucosa (mg/min)
400 Reabsorbida

200 Transporte
máximo
0
600 Muy poca
de glucosa (mg/min)

glucosa
excretada Excretada
400 en orina

200 Umbral

0
0 70 110 200 400 600 800
1. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53(3):875-883. Glucosa plasmática (mg/dl)

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TÚBULO PROXIMAL: REABSORCIÓN DE
GLUCOSA 2
540 1

glucosa plasmática (mg/dl)

450

360

270

180

90

50

40

30
Flujo de glucosa (mg/dL)

20

glucosa reabsorbida
10
3
glucosa en orina
0
0 90 180 270 360 450 540
Adaptado de 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov.
Glucosa plasmática (mg/dL) 2010;9(7):551-9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis.
AstraZeneca confidential - Not for2009;53(5):875-883.
duplication or distribution
TÚBULO PROXIMAL: REABSORCIÓN DE GLUCOSA 2

540
1

glucosa plasmática (mg/dl)

450

360

270

180

90

50

40

30

20 glucosa reabsorbida
Flujo de glucosa

10
(mg/dL)

3
glucosa en orina
0
0 90 180 270 360 450 540
Adaptado de 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov.
Glucosa plasmática (mg/dL) 2010;9(7):551-9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis.
AstraZeneca confidential - Not for2009;53(5):875-883.
duplication or distribution
TÚBULO PROXIMAL: REABSORCIÓN DE GLUCOSA 2
540 1

glucosa plasmática (mg/dl)

450

360

270

180

90

50

40

30

glucosa reabsorbida
20
Flujo de glucosa

10
(mg/dL)

3
glucosa en orina
0
0 90 180 270 360 450 540
Adaptado de 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov.
Glucosa plasmática (mg/dL) 2010;9(7):551-9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis.
AstraZeneca confidential - Not for2009;53(5):875-883.
duplication or distribution
 2

540
1

glucosa plasmática (mg/dl)

450

360

270

180

90
50 Túbulo Proximal:
40
Reabsorción
de Glucosa
30

20
glucosa reabsorbida
Flujo de glucosa

10
(mg/dL)

glucosa en orina 3
0
0 90 180 270 360 450 540
Adaptado de 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(7):551-
Glucosa plasmática (mg/dL) 9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883.

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Glucosuria renal
familiar

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Los trastornos genéticos de las SGLT

• Glucosuria renal familiar

– Trastorno renal benigno raro1,2
– Asociado a mutaciones del gen SGLT21,2
– Defecto aislado de reabsorción renal de glucosa1,2
– Glucosuria sin hiperglucemia ni disfunción tubular proximal
generalizada1
• Malabsorción intestinal de glucosa-galactosa2
– Causada por mutaciones del gen SGLT1
– La diarrea intensa indica un papel importante de SGLT1 en la
absorción intestinal
– Glucosuria leve compatible con un papel menor de SGLT1 en la
reabsorción renal de la glucosa

SGLT = proteína cotransportadora de sodio-glucosa

1. Calado J, et al. Kidney Int 2011;79:S7-S13. 2. Wright EM. J Intern Med 2007;261:32-43.

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 Fenotipo de la glucosuria renal familiar
• Los individuos afectados presentan una
excreción urinaria de glucosa de 1-170 g/día con
concentraciones normales de glucosa
plasmática1,2
• Las manifestaciones clínicas se observan
raramente
– Por lo general es asintomática3,4
– Propensión rara a la hipoglucemia, poliuria e
hipovolemia1,3,5
– No se han notificado consecuencias clínicas graves1
– No se observa aumento en la incidencia de enfermedad
renal crónica3
1. Calado J, et al. Kidney Int 2011;79(Suppl 120):S7-S13. 2. Wright EM. J Intern Med 2007;261:32-43. 3. Santer R, et al. J Am Soc
Nephrol 2003;14:2873-2882. 4. Francis J, et al. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2893-2895. 5. Calado J, et al. Nephrol Dial
Transplant 2008;23:3874-3879.

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Categorías de la glucosuria renal familiar1

• Tipo A (glucosuria renal familiar clásica)

– Valores reducidos de la proteína SGLT2
– Umbral renal bajo de glucosa plasmática y máximo transporte de glucosa
• Tipo B
– La proteína SGLT2 tiene una disminución en la afinidad por la glucosa
– Reducción en el umbral renal de glucosa plasmática
– Aún puede alcanzarse un transporte normal máximo de glucosa, aunque con
una mayor carga de glucosa tubular
• Tipo O
– El defecto más grave de la SGLT2 – insuficiencia de reabsorción de glucosa
– Se caracteriza por valores mínimos de umbral renal de glucosa plasmática y
valores excesivamente bajos de reabsorción máxima de glucosa

1. Calado J, et al. Kidney Int 2011;79:S7-S13.

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 Alteración de la
regulación de glucosa
en la diabetes tipo 2

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 cerebro músculo corazón

GLUCOSA
GLUCOSA
En DM2, la hiperglucemia… 600
180 g/d
g/d
1200
180g/d
g/d
…aumenta el filtrado

Si la reabsorción de glucosa
no varíase, el exceso se
eliminaría…

Pero la reabsorción va
aumentado
progresivamente…

Adaptado de Gerich JE, Diabet Med, 2010; 27: 136-142

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 En la diabetes tipo 2 se produce un aumento del
transportador SGLT2 y de la reabsorción de la
glucosa

Expresión de la proteína Captación de glucosa por las células del

transportadora Sanos (n=4) Diabetes tipo 2 (n=4)
túbulo
3,5 2500

3,0 P<0,05
P<0,05

Captaciónde AMG*
2000
2,5
normalizados

1500
Niveles

2,0

(CPM)
1,5
X 4
1000
1,0
500
0,5

0 0
SGLT2

*La captación de alfa-metil-glucosa (AMG) es dependiente de Na+ y es una medida del transporte de SGLTs más que del transporte de GLUTs

Adaptado de Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-34.

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 Aumento de expresión y actividad del
transportador de glucosa en diabetes tipo 21
SGLT2 GLUT2 Captación de AMG
8 2000
*
Niveles del transportador

Cuentas por minuto

Glucosa normalizada

6 1500

4 1000

*
2 500

0 0
*P ˂ 0,05 TNG DM2 TNG DM2 TNG DM2
AMG=metil--D-[U14C]-glucopiranósido; GLUT = proteína transportadora de glucosa; TNG = tolerancia
normal a la glucosa; SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa; DM2 = diabetes mellitus tipo 2
Derechos de autor 2009 American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 54, 2005; 3427-3434. Reproducido con permiso de
la American Diabetes Association.
1. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427-3434.

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La reabsorción renal de glucosa contribuye a
mantener la hiperglucemia1
600
Glucosa plasmática alta

Velocidad de excreción Velocidad de reabsorción Velocidad de filtración

de glucosa (mg/min)
400 Filtrada

200

0
600

de glucosa (mg/min) 400 Reabsorbida

200 Transporte
máximo
0
600
de glucosa (mg/min)

Excretada
400
Glucosa
excretada
200 Umbral
en orina
0
0 70 110 200 400 600 800
Glucosa plasmática (mg/dl)
1. Mather A, Pollock C. Kidney Int 2011;79(Suppl 120):S1-S6.
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La reabsorción renal de glucosa puede estar
aumentada en la diabetes tipo 21
600
Glucosa plasmática alta

Velocidad de excreción Velocidad de reabsorción Velocidad de filtración

de glucosa (mg/min)
400 Filtrada

200

0
600
de glucosa (mg/min) Reabsorbida, diabetes (20-40%)
400
Reabsorbida, normal
200

0
600
de glucosa (mg/min)

400
Excretada, Excretada,
normal diabetes
200

0
0 200 400 600 800
Glucosa plasmática (mg/dl)
1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14(1):5-14.
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Maladaptación de la reabsorción renal de glucosa
en la diabetes tipo 21
• Durante la evolución, los riñones desarrollaron un sistema
que reabsorbe glucosa filtrada para conservar energía
– El aumento de los transportadores renales de glucosa como
reacción a la hiperglucemia evolucionó como una respuesta de
adaptación
• En la diabetes, la reabsorción renal de glucosa resulta en
una maladaptación
– La regulación ascendente de los transportadores renales de
glucosa limita el exceso de glucosa excretada en la orina y la
contribución a corregir la hiperglucemia

1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:5-14.

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 Resumen
• Los riñones desempeñan un papel importante en la
regulación de la glucosa a través de la
gluconeogénesis, del consumo de glucosa y de la
reabsorción de glucosa filtrada
• Las proteínas SGLT cotransportan sodio y glucosa del
lumen tubular renal a las células tubulares renales
– SGLT1 es una transportadora de glucosa de alta
afinidad y baja capacidad responsable por 10% de la
reabsorción de glucosa renal
– SGLT2 es una transportadora de glucosa de baja
afinidad y alta capacidad responsable por 90% de la
reabsorción de glucosa renal
SGLT = proteína cotransportadora de sodio-glucosa
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 Resumen
• Las mutaciones en la SGLT2 están vinculadas a la
glucosuria renal familiar, una afección benigna
• La regulación ascendente de la SGLT2 en la diabetes
tipo 2 puede aumentar la reabsorción de glucosa
renal
– Esto limita el exceso de glucosa excretada en la orina;
y
– Interfiere en la regulación de glucosa

SGLT = proteína cotransportadora de sodio-glucosac

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Gracias!

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