HEPATOPATÍA

ALCOHOLICA
 Epidemiología
 Hepatopatía alcohólica representa un 40% de
muertes por cirrosis y 30% de cáncer
hepatocelular.
 Hombres 40-80 g de alcohol
Mujeres  20-40 g de alcohol diarios durante
10 – 12 años para alcanzar un riesgo significativo
de enfermedad hepática.
 Espectro de la enfermedad
 Abuso crónico de alcohol resulta en daño: infiltración grasa
moderada,-> cirrosis y -> cáncer hepatocelular.
 Acumulación de células grasas en hepatocitos  respuesta inicial y
más predecible de ingesta de alcohol. Presente en 90% de
bebedores.
 Hígado graso generalmente es una condición benigna. Reversible
con abstinencia.
 Espectro de la enfermedad

Cirrosis puede desarrollarse

dentro de 5 años en 10% de
pacientes que continúan
bebiendo copiosamente.
Sobretodo si la esteatosis se
manifiesta como un patrón
micro y macrovesicular. (macro
en mayoría de alcohólicos)
 Espectro de la enfermedad…
 Aun más importante que la esteatosis es la necroinflamación
con o sin infiltrado graso y fibrosis. Hepatitis Alcohólica.
Ocurre en 10%-35% de bebedores. Importancia por:
– HA severa= tienen tasa de mortalidad a corto plazo
aumentada.
– Riesgo aumentado como precursor de cirrosis.

 Con el continuo abuso de alcohol, se desarrolla un patrón tipo

malla en la cirrosis que involucra prominentemente a la vena
central (cirrosis micronodular o de Laennec). Se desarrolla
en 8-20% de bebedores. Con el tiempo y abstinencia la lesión
puede evolucionar (a cirrosis macronodular) y forma bandas
anchas de fibrosis que separan grandes nódulos de tejido
hepático. El cáncer hepatocelular se desarrolla típicamente ahí.
 Patogenia - Metabolismo del etanol y metabolitos tóxicos
• Etanol es metabolizado por 3 sistemas:
– ADH [alcohol deshidrogenasa]enzima citoplásmica con múltiples isoformas. Sist.
enz.1ario responsable para el metab. de etanol a bajas concentraciones.
– CYP2E1 [cyt P450 2E1] concentraciones mayores de etanol (>10mM). Se induce por
exposición al alcohol.
CYP2E1 ADH
– Catalasa (menos importante)
etanol ALDH
Acetaldehído  acetato
• Acetaldehído es muy reactivo y potencialmente tóxico, responsable de efectos sistémicos
tóxicos del alcohol: cefalea, náusea, enrojecimiento. “Síndrome de enrojecimiento
oriental”-alteración en metabolismo de acetaldehído-alelo ALDH22-Asia del Este.
– Importancia etiológica para desarrollo de hepatopatía.
– Forma aductos con residuos de proteínas o pequeñas moléculas (cisteínas)-> moléculas
modificadas estimulan respuesta inmune del anfitrión y generan manifestaciones de tipo
autoinmune. (Ej: Aducto de malondialdehído + acetaldehído (MAA) formado por exposición al
alcohol, induce reacción inmune).
– Altera el transporte de glutatión mitocondrial y sensibiliza a hepatocitos a su muerte mediada
por TNF.
->Etanol forma acetaldehído y altera estado celular de red-ox, disminuye suministro de ATP a células e incrementa la esteatosis.
 Patogenia – otros mecanismos metabólicos
Estrés oxidativo Alteración mitocondrial
• Desequilibrio entre pro-oxidantes y • Megamitocondria
antioxidantes. • En hepatopatía alcohólica se altera transporte
• Sobreproducción de ROS y RNS o defensas de glutatión hacia mitocondria y hay depleción
antioxidantes inadecuadas (bajo nivel de vit, selectiva de este, que a su vez sensibiliza
selenio, glutatión mitocondrial) o ambos, lo hepatocitos a apoptosis.
que lleva a daño hepático.
• Infiltrado inflamatorio (PMN) y células no- Alteración en función proteosómica
parenquimatosas son otra fuente mayoritaria
• Principal vía proteolítica : ubicuitina-
de pro-oxidantes.
proteasoma 26 S.
• Estrés oxidativo puede mediar daño hepático
• Consumo crónico de etanol= disminuye act.
en 2 maneras:
del proteasoma y conlleva a acumulación de
– Daño celular directo (identificado por el
proteínas.
marcador de peroxidación lipídica y daño
• Hepatocitos de alcohólicos tienen inclusiones
al ADN).
de ubicuitina conocidas como: cuerpos de
– Señalización (mediante activación de
Mallory-Denk
factores de transcripción, NF-KB.
Metabolismo anormal de metionina, S-
Hipoxia adenosilmetionina y Folato
• Afecta gravemente área centrilobular que
tiene menor tensión de O2 y es muy
susceptible a hipoxia.
Metabolismo anormal de metionina, S-adenosilmetionina y
Folato

• Ácido fólico tiene función

crítica en la regeneración de
homocisteína a metionina
mediante 5-MTHF.
• Alcohol interfiere con metab
normal del ácido fólico, por
múltiples vías, ej: captación
intestinal deficiente y excreción
renal aumentada.
• En hepatopatía alcohólica, está
alterado metab. metionina-
transmetilación-
transulfuración y relaciona
estas vías con hepatotoxicidad
por TNF.
 Mecanismos inmunes e inflamatorios
 Activación de las células de Kupffer
– Concentraciones séricas de citocinas y quimiocinas inducibles por TNF, (IL-6,8, 18, MCP-
1:quimioatrayente de monocitos, y otros) están elevados en px con hepatitis alcohólica o
cirrosis. Se correlacionan con marcadores de la FRA, fn hepática disminuida y pobre
pronóstico.
 Desequilibrio en producción de citocinas.

Células de Kupffer están preparados para sobreproducir citocinas citotóxicas en respuesta al estímulo de
lipopolisacáridos y los hepatocitos son sensibilizados a efectos hepatotóxicos de estas citocinas por mecanismos
como la reducción en producción de proteínas de supervivencia anti-apoptósicas.
Muerte de hepatocitos incrementa la producción de IL-8 (quimiotáxis de neutrófilos) e IL-18 (liberación del TNF y
respuesta de linfocitos T-cooperadores).
 Respuestas inmunitarias a proteínas
hepatocelulares alteradas
 Reacciones autoinmunes con Ac dirigidos en contra de
fosfolípidos, ADH, proteína de choque térmico y otros
antígenos potenciales.
 Susceptibilidad genética y autoinmunidad en hepatopatía
por mutación en alelo de linfocito T citotóxico asociado al
antígeno 4G (CTLA-4G).
 Radical hidroxietil (producto del metabolismo del alcohol)
puede modificar CYP2E1 y en presencia de mutación de
CTLA-4G, incrementa el riesgo de auto-anticuerpos anti-
CTLA-4G. Vía por la cual el abuso de alcohol puede
romper la “auto-tolerancia” en el hígado.
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 Género y factores genéticos
 Factor de riesgo para progresión rápida a
hepatopatía alcohólica:
– Ser mujer, por: endotoxemia, peroxidación lipídica,
quimiocinas y activación del factor de transcripción
NF-kB.
– >20g de alcohol/día= factor de riesgo en mujeres
 Polimorfismos genéticos en:
– Sistemas que metabolizan alcohol: CYP2E1 y ADH
– Regiones de promotores: TNF, IL-10
 Fibrosis
 Fibrosis hepática que lleva a cirrosis, indica mayor progresión a
HA y representa respuesta maladaptativa.
 Estado dinámico de remodelado constante de tejido ciacatricial.
Puede revertirse con abstinencia.
 Células estrelladas mayor fuente productora de colágeno en
hígado y reservorio de vit. A.
 Niveles sérico de 4-hidroxinonenal (producto de peroxidación
lipídica) y el inhibidor de metaloproteasa tipo 1 (TIMP-1),
están elevados en HA.  4-hidroxi y TIMP-1 incrementan
activación de cél’s estrelladas y por ende, la producción de
colágeno y por otro lado, disminuyen la degradación de matriz