FISIOLOGIA DE LA

PROSTAGLANDINAS
Y SU RELACION CON EL
DOLOR Y LA INFLAMACION

DR. LUIS ALFONSO JUAREZ PAIZ

FARMACOLOGIA CLINICA
FACULTAD DE CIENCIAS
MEDICAS
USAC GUATEMALA
 HISTORIA
 1930 Kurzok y Lieb reportan que el semen
humano produce relajación en segmentos
uterinos
 1933 Ulf y Von Euler descubre que estos
efectos son por sustancias contenidas en el
líquido seminal producido por la prostata
humana
 HISTORIA
 1960 Bergstrom logró cristalizar las
prostaglandinas PGE y PGF.
 1961 Samuelsson investiga estas
sustancias y esclarece como se sintetizan y
su metabolismo
 1965 Se logra aislar la medulina de la
medula renal del conejo, identificada hoy en
día como la PGA
 HISTORIA
 1971, Sir John Vane publicaba que el ácido
acetilsalicílico acetilaba e inhibía de forma
irreversible la enzima ciclooxigenasa (COX).
 1973 Vane Descubre la prostaciclina y sus
efectos biológicos.
 1988 , Needelman et al publicaron una
regulación positiva transcripcional
dependiente de IL-1 de COX en cultivos de
fibroblastos dérmicos.
 HISTORIA
 1992 tuvo lugar una mayor conmoción con
la clonación molecular y la caracterización
de la isoforma COX previamente
desconocida, denominada COX-2.
 Hoy en día sabemos que las
prostaglandinas se encuentran en todo los
tejidos y líquidos biológicos de los
mamíferos, exceptuando los eritrocitos.
 PROSTAGLANDINAS
 Son moduladores cruciales de diversas
condiciones fisiológicas y patofisiológicas
 Inflamación, dolor, regulación inmune,
cáncer, artritis, etc.
 Se sintetizan a partir de ácidos grasos
monocarboxilicos insaturados de 20
carbonos
 PROSTAGLANDINAS
 En el hombre el precursor más importante
de las prostaglandinas es el ácido
araquidónico, el cual se forma del ácido
linoléico.
 El metabolismo del ácido araquidónico se
realiza por un complejo enzimático llamado
PG sintetasa
 PROSTAGLANDINAS
 El complejo PG sintetasa comprende:
1. Peroxidasa
2. Ciclooxigenasa
3. Isomerasa
4. Tromboxano sintetasa
5. Enzimas desdobladoras
 PROSTAGLANDINAS
 Ciclooxigenasa (COX) es la enzima
limitante en la síntesis de las
prostaglandinas
 Tres isoformas de esta enzima se han
identificado
 COX 1 COX 2 COX 3
 PROSTAGLANDINAS
 Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1)
 Expresada constitutivamente en la mayoría
de tejidos y la encargada de sintetizar
prostaglandinas de función fisiológica:
Homeostasis vascular, protección de la
mucosa gástrica y mantenimiento de la
integridad renal
 PROSTAGLANDINAS
 Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)
 En contraste con la COX 1 esta es apenas
detectable en condiciones fisiológicas
 Su expresión está regulada por estímulos
pro inflamatorios: factores de crecimiento,
mitogenos y en condiciones donde hay
notable inflamación
 Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)
 Prostaglandinas
FOSFOLIPIDOS
FOSFOLIPIDOS DE
DE MEMBRANA
MEMBRANA

FOSFATIDIL
FOSFATIDIL COLINA
COLINA FOSFATIDIL
FOSFATIDIL INOSITOL
INOSITOL

Fosfolipasa
Fosfolipasa A
A22 Fosfolipasa
Fosfolipasa C
C ++ Gliceridolipasas
Gliceridolipasas

ACIDO
ACIDO ARAQUIDONICO
ARAQUIDONICO
COX1 ó COX2

PROSTAGLANDINAS
PROSTAGLANDINAS G
G11
COX1 ó COX2

PROSTAGLANDINAS
PROSTAGLANDINAS H
H22

PGE Tromboxano
Tromboxano
PGE Isomerasa
Isomerasa PGF
PGF sintetasa
sintetasa PGI
PGI sintetasa
sintetasa Sintetasa
Sintetasa
PGE
PGE22 PGF
PGF22 PGI
PGI22 TXA
TXA22

Las más involucradas en los procesos inflamatorios son PGE 2 y PGI 2, al

producir vasodilatación y aumento de las permeabilidad vascular ( calor, rubor y
edema) y al sensibilizar a los nociceptores periféricos.
Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001
 PROSTAGLANDINAS
 Secreción de las prostaglandinas:
Múltiples estímulos:
Estímulo neural Norepinefrina
Hipoxemia Angiotensina II
Serotonina Bradicininas
Acetilcolina
Histamina
 PROSTAGLANDINAS
 MECANISMO DE ACCION
La acción de las prostaglandinas no es
específica, ya que una misma
prostaglandina puede estimular
determinadas funciones e inhibir otras
 Esta relacionada con cambios en el AMP
cíclico
 PROSTAGLANDINAS
 MECANISMO DE ACCION
La misma prostaglandina puede estimular la
adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla
La intensidad de la acción es diferente en
cada prostaglandina
Las prostaglandinas son mediadoras de la
transmisión del mensaje de hormonas
tróficas como la LH TSH y ACTH
 PROSTAGLANDINAS
 Sistema de receptores de Prostanoides:
Existen varios receptores de prostaglandinas, la
mayoría ligados a la Proteína G
- Receptor de prostaglandina D (DP)
- Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4)
- Receptor de prostaglandina I (IP)
- Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R)
- Receptor de Prostaglandina F (FP)
Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR
 PROSTAGLANDINAS
 Acciones fisiológicas a nivel renal:
El riñón tiene en determinadas
circunstancias un efecto protector en contra
desarrollo de Hipertensión Arterial y que
reside en las prostaglandinas
Las prostaglandinas más importantes de la
fisiología renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2
Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2
 PROSTAGLANDINAS
 La administración exógena de PGE, PGA,
PGG2 y PGD2 produce vasodilatación
intrarrenal, aumento del flujo renal y
natriuresis
 La importancia fisiológica de las
Prostaglandinas en el mantenimiento del
flujo sanguíneo renal permanente es muy
discutida.
 PROSTAGLANDINAS

 Prostaglandinas y protección gástrica

El efecto citoprotector de las

Prostaglandinas en el estómago es
consecuencia probablemente de la
combinación de diferentes acciones a este
nivel. PGE 2
 PROSTAGLANDINAS
 Este efecto citoprotector es independiente de su
capacidad para inhibir el ácido e incluye:
Incremento de la secreción de moco
Incremento de producción de bicarbonato
Estimulan la síntesis de fosfolípidos de membrana
Estimulan la reparación celular
Estimulan transporte activo
Aumentan el flujo sanguíneo mucoso
Disminución de la secreción ácida
Prevención de la ruptura de la barrera mucosa
 PROSTAGLANDINAS
 Funciones fisiologicas aparato reproductor:
Las prostaglandinas más activas en el
sistema reproductor femenino son la PGE y
las PGF
Intervienen en el proceso de maduración
folicular y la ovulación. Aumenta el estradiol
y disminuye la progesterona
La PGF2 desempeña un papel importante
en el proceso del parto
 PROSTAGLANDINAS
 Inhibe la secreción de progesterona
 Sensibiliza la fibra muscular uterina a la
acción de la oxitocina
 Probablemente disminuye el flujo de sangre
a la placenta
 En la clínica se usa la PGF para inducir el
parto con buenos resultados
 PROSTAGLANDINAS
 Hay evidencia acumulada que las
prostaglandinas desempeñan un papel
importante como mediador de inflamación ,
fiebre y dolor
 La respuesta febril está dada por la PGE2 a
través de un receptor llamado EP3
 Demostrado en un estudio hecho en Japón
por Naruyima
 PROSTAGLANDINAS
 Inflamación:
 La PGE 2 es la principal prostaglandina
producida por la mayoría de células.
 Estudios In vivo han demostrado que los
inhibidores de COX 2 reducen más
profundamente la síntesis de la PGE 2 que
de otras prostaglandinas.
 La PGE 2 es la prostaglandina que más
contribuye a la inflamación
 PROSTAGLANDINAS
 Prostaglandinas y dolor:
 Durante la inflamación citocinas como la
interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de
necrosis tumoral (TNFa) entre otros,
estimulan la expresión de la COX 2 y la
síntesis de PGE 2 y PGI 2.
 Participan de manera importante en la
sensibilización de terminaciones
nociceptivas
 PROSTAGLANDINAS
 La PGE 2 ha demostrado ser la
prostaglandina mas importante en la
hiperalgesia mecánica
 Esto mediado a través del receptor EP 1
 LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2
en la señalización de los estímulos de dolor,
es rápidamente producida en situaciones de
lesión tisular.
 PROSTAGLANDINAS
 Funciones fisiológicas a nivel del sistema
nervioso central:
Adquisición de Memoria
Sueño
Fiebre
Dolor
 Relación con patologías neurológicas:
Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar
 PROSTAGLANDINAS
 IMPLICACIONES CLINICAS
 Una hipótesis muy difundida es que el
efecto terapéutico de los AINES es por la
inhibición de la COX 2 y los efectos
adversos por la inhibición de la COX 1
 Con el descubrimiento de las 2 isoformas
de COX están emergiendo datos acerca de
su papel fisiológico y patológico
 Blancos de Acción de las PG

ácido araquidónico

COX-1 COX-2
“constitutiva” “inducible”

Prostaglandinas Riñón Prostaglandinas

Protección de la Hemostasis Dolor, inflamación y

mucosa gástrica fiebre

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11º ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426;
Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.
 Mecanismo de Acción de los AINEs

ácido araquidónico

COX-1 COX-2
“constitutiva” AINEs “inducible”

Prostaglandinas Prostaglandinas

Protección de la Dolor, inflamación

Hemostasis
mucosa gástrica y fiebre

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.

En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.
 Mecanismo de Acción de los
COXIBs

ácido araquidónico
COX-1 COX-2
“constitutiva” COXIBs “inducible”

Prostaglandinas Prostaglandinas

Protección de la Dolor, inflamación

Hemostasis
mucosa gástrica y fiebre
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.
En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.