24/08/2014

FISIOLOGIA DE LA
PROSTAGLANDINAS
Y SU RELACION CON EL
DOLOR Y LA INFLAMACION
DR. LUIS ALFONSO JUAREZ PAIZ
FARMACOLOGIA CLINICA
FACULTAD DE CIENCIAS
MEDICAS

HISTORIA
1930 Kurzok y Lieb reportan que el semen
humano produce relajacin en segmentos
uterinos
1933 Ulf y Von Euler descubre que estos
efectos son por sustancias contenidas en el
lquido seminal producido por la prostata
humana

USAC GUATEMALA

HISTORIA

HISTORIA

1960 Bergstrom logr cristalizar las

prostaglandinas PGE y PGF.
1961 Samuelsson investiga estas
sustancias y esclarece como se sintetizan y
su metabolismo
1965 Se logra aislar la medulina de la
medula renal del conejo, identificada hoy en
da como la PGA

1971, Sir John Vane publicaba que el cido

acetilsaliclico acetilaba e inhiba de forma
irreversible la enzima ciclooxigenasa (COX).
1973 Vane Descubre la prostaciclina y sus
efectos biolgicos.
1988 , Needelman et al publicaron una
regulacin positiva transcripcional
dependiente de IL-1 de COX en cultivos de
fibroblastos drmicos.

HISTORIA

PROSTAGLANDINAS

1992 tuvo lugar una mayor conmocin con

la clonacin molecular y la caracterizacin
de la isoforma COX previamente
desconocida, denominada COX-2.
Hoy en da sabemos que las
prostaglandinas se encuentran en todo los
tejidos y lquidos biolgicos de los
mamferos, exceptuando los eritrocitos.

Son moduladores cruciales de diversas

condiciones fisiolgicas y patofisiolgicas
Inflamacin, dolor, regulacin inmune,
cncer, artritis, etc.
Se sintetizan a partir de cidos grasos
monocarboxilicos insaturados de 20
carbonos

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PROSTAGLANDINAS
En el hombre el precursor ms importante
de las prostaglandinas es el cido
araquidnico, el cual se forma del cido
linolico.
El metabolismo del cido araquidnico se
realiza por un complejo enzimtico llamado
PG sintetasa

PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa (COX) es la enzima
limitante en la sntesis de las
prostaglandinas
Tres isoformas de esta enzima se han
identificado
COX 1 COX 2 COX 3

PROSTAGLANDINAS
El complejo PG sintetasa comprende:
1. Peroxidasa
2. Ciclooxigenasa
3. Isomerasa
4. Tromboxano sintetasa
5. Enzimas desdobladoras

PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1)
Expresada constitutivamente en la mayora
de tejidos y la encargada de sintetizar
prostaglandinas de funcin fisiolgica:
Homeostasis vascular, proteccin de la
mucosa gstrica y mantenimiento de la
integridad renal

PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)
En contraste con la COX 1 esta es apenas
detectable en condiciones fisiolgicas
Su expresin est regulada por estmulos
pro inflamatorios: factores de crecimiento,
mitogenos y en condiciones donde hay
notable inflamacin
Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)

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Prostaglandinas

PROSTAGLANDINAS

FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
FOSFATIDIL COLINA

FOSFATIDIL INOSITOL

Fosfolipasa A2

Fosfolipasa C + Gliceridolipasas
ACIDO ARAQUIDONICO
COX1

COX2

PROSTAGLANDINAS G1
COX1

COX2

PROSTAGLANDINAS H2
PGE Isomerasa

PGF sintetasa

PGI sintetasa

Tromboxano
Sintetasa

PGE2

PGF2

PGI2

TXA2

Las ms involucradas en los procesos inflamatorios son PGE2 y PGI2, al

producirvasodilatacin y aumento de las permeabilidad vascular ( calor, rubor y
edema) y al sensibilizar a los nociceptores perifricos.

Secrecin de las prostaglandinas:

Mltiples estmulos:
Estmulo neural
Norepinefrina
Hipoxemia
Angiotensina II
Serotonina
Bradicininas
Acetilcolina
Histamina

Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001

PROSTAGLANDINAS
MECANISMO DE ACCION
La accin de las prostaglandinas no es
especfica, ya que una misma
prostaglandina puede estimular
determinadas funciones e inhibir otras
Esta relacionada con cambios en el AMP
cclico

PROSTAGLANDINAS
Sistema de receptores de Prostanoides:
Existen varios receptores de prostaglandinas, la
mayora ligados a la Protena G
- Receptor de prostaglandina D (DP)
- Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4)
- Receptor de prostaglandina I (IP)
- Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R)
- Receptor de Prostaglandina F (FP)
Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR

PROSTAGLANDINAS
MECANISMO DE ACCION
La misma prostaglandina puede estimular la
adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla
La intensidad de la accin es diferente en
cada prostaglandina
Las prostaglandinas son mediadoras de la
transmisin del mensaje de hormonas
trficas como la LH TSH y ACTH

PROSTAGLANDINAS
Acciones fisiolgicas a nivel renal:
El rin tiene en determinadas
circunstancias un efecto protector en contra
desarrollo de Hipertensin Arterial y que
reside en las prostaglandinas
Las prostaglandinas ms importantes de la
fisiologa renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2
Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2

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PROSTAGLANDINAS
La administracin exgena de PGE, PGA,
PGG2 y PGD2 produce vasodilatacin
intrarrenal, aumento del flujo renal y
natriuresis
La importancia fisiolgica de las
Prostaglandinas en el mantenimiento del
flujo sanguneo renal permanente es muy
discutida.

PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas y proteccin gstrica
El efecto citoprotector de las
Prostaglandinas en el estmago es
consecuencia probablemente de la
combinacin de diferentes acciones a este
nivel. PGE 2

PROSTAGLANDINAS

PROSTAGLANDINAS

Este efecto citoprotector es independiente de su

capacidad para inhibir el cido e incluye:
Incremento de la secrecin de moco
Incremento de produccin de bicarbonato
Estimulan la sntesis de fosfolpidos de membrana
Estimulan la reparacin celular
Estimulan transporte activo
Aumentan el flujo sanguneo mucoso
Disminucin de la secrecin cida
Prevencin de la ruptura de la barrera mucosa

Funciones fisiologicas aparato reproductor:

Las prostaglandinas ms activas en el
sistema reproductor femenino son la PGE y
las PGF
Intervienen en el proceso de maduracin
folicular y la ovulacin. Aumenta el estradiol
y disminuye la progesterona
La PGF2 desempea un papel importante
en el proceso del parto

PROSTAGLANDINAS

PROSTAGLANDINAS

Inhibe la secrecin de progesterona

Sensibiliza la fibra muscular uterina a la
accin de la oxitocina
Probablemente disminuye el flujo de sangre
a la placenta
En la clnica se usa la PGF para inducir el
parto con buenos resultados

Hay evidencia acumulada que las

prostaglandinas desempean un papel
importante como mediador de inflamacin ,
fiebre y dolor
La respuesta febril est dada por la PGE2 a
travs de un receptor llamado EP3
Demostrado en un estudio hecho en Japn
por Naruyima

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PROSTAGLANDINAS
Inflamacin:
La PGE 2 es la principal prostaglandina
producida por la mayora de clulas.
Estudios In vivo han demostrado que los
inhibidores de COX 2 reducen ms
profundamente la sntesis de la PGE 2 que
de otras prostaglandinas.
La PGE 2 es la prostaglandina que ms
contribuye a la inflamacin

PROSTAGLANDINAS
La PGE 2 ha demostrado ser la
prostaglandina mas importante en la
hiperalgesia mecnica
Esto mediado a travs del receptor EP 1
LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2
en la sealizacin de los estmulos de dolor,
es rpidamente producida en situaciones de
lesin tisular.

PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas y dolor:
Durante la inflamacin citocinas como la
interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de
necrosis tumoral (TNFa) entre otros,
estimulan la expresin de la COX 2 y la
sntesis de PGE 2 y PGI 2.
Participan de manera importante en la
sensibilizacin de terminaciones
nociceptivas

PROSTAGLANDINAS
Funciones fisiolgicas a nivel del sistema
nervioso central:
Adquisicin de Memoria
Sueo
Fiebre
Dolor
Relacin con patologas neurolgicas:
Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar

Blancos de Accin de las PG

PROSTAGLANDINAS
IMPLICACIONES CLINICAS
Una hiptesis muy difundida es que el
efecto teraputico de los AINES es por la
inhibicin de la COX 2 y los efectos
adversos por la inhibicin de la COX 1
Con el descubrimiento de las 2 isoformas de
COX estn emergiendo datos acerca de su
papel fisiolgico y patolgico

cido araquidnico

COX-1
constitutiva
Prostaglandinas

Proteccin de la
mucosa gstrica

COX-2
inducible
Rin

Hemostasis

Prostaglandinas

Dolor, inflamacin y
fiebre

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11 ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426;
Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.

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Mecanismo de Accin de los AINEs

Mecanismo de Accin de los

COXIBs

cido araquidnico

COX-1
constitutiva

AINEs

Prostaglandinas

COX-2
inducible
Prostaglandinas

cido araquidnico

COX-1
constitutiva

COXIBs

Prostaglandinas
Proteccin de la
mucosa gstrica
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.
En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.

Hemostasis

Dolor, inflamacin
y fiebre

Proteccin de la
mucosa gstrica

COX-2
inducible
Prostaglandinas

Hemostasis

Dolor, inflamacin
y fiebre

Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.

En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.