Respuesta Inmune

contra los
Parsitos

Carctersticas relevantes de las

parasitosis por protozoarios y
helmintos
Complejidad genmica mayor que virus y
bacterias

Ciclos de vida complejos, con multiples

estadios, antigenicamente diferentes

La mayora han desarrollado sofisticados

mecanismos de evasin.

El rol de los subtipos de linfocitos T

en las respuestas contra parsitos
La dicotoma Th1 Th2 en las parasitosis es un importante
marco conceptual para el anlisis de las funciones efectoras y
su regulacin.
Es probable que represente una visin sobre-simplficada de las
respuestas inducidas por parsitos.
Pocas respuestas son, de hecho, exclusivamente Tipo 1 o Tipo
2
Cuando predomina un tipo de respuesta, usualmente se
acompaa por una respuesta crptica del tipo opuesto, que est
regulada negativamente por las citoquinas inhibitorias del tipo
predominante.

Respuesta tipo 1

Respuesta Tipo 1

Paso 1: parsitos o molculas liberadas

activan CD, Mo y/ neutrfilos que producen
IL-12 y otras citoquinas proinflamtorias.

Paso 2: IL-12 y otras citoquinas activan las

NKs para producir IFN- esto promueve ms
secrecin de IL-12. IFN- y TNF- regulan +
iNOS (NOS2) en macrfagos. NO y otros IRN
controlan el la multiplicacin parasitaria. IL-10
se sintetiza para prevenir la produccin de
citoquinas proinflamatorias.

Respuesta Tipo 1
Paso 3: La presentacin de Ags a las clulas Th0 en un
ambiente rico en IL-12 inicia el camino de diferenciacin
hacia Th1 dependiente de STAT4.
IFN- mantiene la
expresin de IL-12R 2 en la clula Th en diferenciacin. La
IL-2 producida promueve la activacin y proliferacin de
CD4, CD8 y NK. La regulacin + de CD154 (CD40L) en los
CD4 activados promueve la produccin de IL-12 por los
macrfagos a travs del ligando CD40.
Paso 4: En los estadios posteriores de la infeccin las
clulas Th1 y CD8 sintetizan grandes cantidades de IFN-
que lleva a la activacin de los Mo que controlan la
infeccin por produccin de NO. Los linfocitos CD8 tipo 1
pueden tambin dirigir su actividad citotxica sobre las
clulas infectadas.
Paso 5: Las clulas B que responden a los antgenos
parasitarios pueden recibir ayuda de Th1 o CD8 tipo 1
para producir anticuerpos que fijan complemento y
opsonizan los parsitos.

Leishmania

Respuesta Tipo 1 protectora

Leishmania major
La resistencia a L. major en ratones resistentes es un
prototipo de respuesta protectora Tipo 1.
L. major causa una lesin temprana de magnitud variable
en los ratones resistentes la lesin se resuelve.
La resolucin de la lesin se debe a la activacin de
macrfagos por IFN- producida inicialmente por las clulas
NK y luego por CD4 Th1.
Las clulas CD4 juegan un papel central los ratones clase
II MHC0/0 no pueden controlar la infeccin los ratones
2m0/0 (deficientes en MHC clase I) se curan con la misma
cintica que el genotivo salvaje.

Respuesta protectora Tipo 1

Leishmania major
Los efectores moleculares ms importantes en controlar la
infeccin por L. major son el oxido ntrico (NO) y otros reactivos
intermediarios del nitrgeno producidos en respuesta a la
activacin de los macrfagos por IFN- .
IFN- es esencial ni los ratones IFN- 0/0, ni los IFN- R0/0 pueden
controlar la multiplicacin parasitaria.
La inhibicin de la iNOS tambin produce suceptibilidad y el
uso de inhibidores de la enzima luego de la resolucin resulta
en la reactivacin lesinal y sobre multiplicacin parasitaria
sugiriendo que la respuesta inmune no prouce la remocin
completa del parsito, sino que sugiere mecanismos continuos
de control dependientes de iNOS.

Trypanosoma cruzi

Respuesta protectora Tipo 1

Trypanosoma cruzi
T. cruzi invade distintas clulas nucleadas formando
una vacuola parasitofora.
Una vez en la clula, el parsito abandona la vacuola y
entra en el citoplasma donde los antgenos quedan
disponibles para su procesamiento por la via clase I
Los linfocitos CD8+ tienen un rol central en controlar la
infeccin los ratones 2m0/0 y clase I MHC0/0 son
extremadamente susceptibles a la infeccin.
La sntesis de IFN- ms que la citotoxicidad clsica
mediada por perforina o granzima es ms
probablemente el mecanismo protector ms importante.

Respuesta protectora Tipo 1

Trypanosoma cruzi
La administracin de IFN- recombinante disminuye la
severidad de la infeccin
La administracin de AcMo anti-IFN- exacerba la
severidad de la infeccin
El tratamiento con anti-IL-10 a cepas susceptibles las
vuelve ms resistentes.
NO es probablemente la molcula efectora antiparasitaria inducida por IFN- .
Las clulas CD4+ Th1 contribuyen con IL-2 para la
diferenciacin de las clulas CD8+
Las clulas NK son tambin una fuente importante de
IFN- contra T. cruzi.

Plasmodium

Respuesta protectora Tipo 1

Plasmodium
Plasmodium tiene un ciclo complejo donde son
infectados dos tipos celulares: hepatocitos (expresan
MHC clase I) y eritrocitos (sin expresin MHC).
Tambin involucra formas extracelulares del parasito
Esto implica que ms de una forma de respuesta
inmune es requrida para controlar la infeccin.

Respuesta protectora Tipo 1

Plasmodium
Los anticuerpos son efectivos contra los esporozotos y
los estados eritrocticos..
Las citoquinas Tipo 1 son efectivas contra el estadio
intra heptico la inyeccin de IL12 en ratones 2 das
previo a la infeccin previene completamente la
infeccin con P. yoelli.
El efecto de la IL-12 en ratones es debido a la
produccin de IFN- por las NKs y la regulacin positiva
de la iNOS y NO hepticos se presume como el
mecanismo efector.
Los
hepatocitos
pueden
expresar
iNOS

presumiblemente IFN- acta directamente sobre stas

clulas para inducir la respuesta contra el parsito.

Respuesta protectora Tipo 1

Plasmodium
La inyeccin de IL-12 en los ratones susceptibles A/J,
previo y luego de la exposicin a eritrocitos infectados
con P. chabaudi resulta en disminucin de parasitemia,
y mayor sobrevida implicando a las clulas Th1, IFN- ,
TNF- , y NO en este proceso.

Toxoplasma

Respuesta protectora Tipo 1

Toxoplasma
T. gondii es un parsito de inusual inespecificidad
IFN- y TNF- son cruciales para controlar la infeccin
ratones tratados con AcMo neutralizantes contra estas
citoquinas mueren de toxoplasmosis enceflica.
Las clulas CD4 y CD8 son necesarias para la respuesta
protectora las CD8 son las efectoras, mientras que las
CD4 funcionan como colaboradoras secretando IL-2.
Las CD8 expresan actividad citoltica contra las clulas
infectadas pero el principal mecanismo es la produccin
de IFN-

Respuesta protectora Tipo 1

Protozoa
Toxoplasma
La muerte de T. gondii por los macrfagos est
disminuda en presencia de inhibidores de iNOS y los
macrfagos de ratones iNOS0/0 son incapaces de
controlar la infeccin.
Los ratones iNOS0/0 sobreviven la fase aguda de
infeccin pero mueren en la fase crnica cuando
protozoario se encapsula en el cerebro.

la
el

Por tanto los mecanismos mediados por iNOS son

crticos en controlar las fases tempranas de la infeccin:
los infiltrados muestran el importante rol de los
neutrfilos durante esta fase
Las clulas gliales producen iNOS que colabora en el
control del estado enceflico de la infeccin.

Respuesta patolgica Tipo 1

Protozoa
Toxoplasma
T. gondii administrado a ratones via peroral puede
producir una inflamacin intestinal incontrolada.
Los ratones C57BL/6 infectados con quistes desarrolan
una potente respuesta Tipo 1 y severa inflamacin
intestinal que puede prevenirse con un AcMo anti IFN- .
Los ratones BALB/c desarrollan una respuesta Tipo 1
menos intensa y no desarrollan dao intestinal.
La IL-4 y otras citoquinas anti-inflamatorias participan
probablemente en el control de la magnitud de la
respuesta Tipo 1 ya que en cepas resistentes a la
infeccin peroral, la ausencia del gene de IL-4 funcional
aumenta la mortalidad.

Respuesta patolgica Tipo 1

Protozoa
Toxoplasma

IL-40/0 mice that survive the acute intestinal disease

subsequently exhibit reduced brain pathology and
parasite burdens.
Because iNOS is central to the control of T. gondii in the
CNS, it is likely that, in wild-type mice, IL-4 is
functioning to inhibit NO production, thereby allowing
increased parasite burdens in the brain.
The importance of endogenous anti-inflammatory
cytokine production during infection with pathogens
that strongly promote type 1 responses has been
demonstrated further using IL-100/0 mice.
In these animals, T. cruzi and T. gondii induce
Wild-typetype
C57BL/6
mientras
que IL-10 0/0 muere.
heightened
1 sobrevive
cytokine
production
and enhanced
mortality, compared with that seen in WT mice.

Respuestas Tipo 2

Respuesta Tipo 2
Paso 1: Los antgenos de helmintos son presentados a clulas Th0 especficas que producen
IL-4 o son disparadas por IL-4 derivadas de otras fuentes celulares activadas como
consecuencia de la infeccin.
Paso 2: La produccin de IL-4 es promovida por macrfagos y/o clulas dendrticas mediante IL-6.
Paso 3: Los helmintos son incapaces de estimular la produccin sustancial de IL-12 ya sea por
macrfagos o clulas dendrtica, posiblemente por la rpida induccin de IL-10 por las clulas
B-1. Los helmintos tambin inducen la expresin de CD86 en las CPAs que estimulan la
respuesta de tipo 2.
Paso4: La IL-4, dependiente de STAT6 y CD4, promueve la diferenciacin de las clulas Th0 en
un fenotipo Th2 produciendo al mismo tiempo la inhibicin de IL-12R 2 extinguiendo la
respuesta a IL-12, disminuyendo la produccin de IFN- y consolidando la respuesta Th2.
Step 5: Las Th2 orquestan un panel de respuestas que son protectoras contra los helmintos,
en particular las formas larvarias.

Respuestas Tipo 2 protectoras

Helmintos
Inducen fuertes respuestas tipo 2 en la gran mayora de
los casos.

Esto es consistente con la asociacin de eosinofilia e

IgE elevada frecuentemente observada.

En los helmintos intestinales las respuestas de tipo 2

son
cruciales
para
el
control
y
eventual
expulsin/eliminacin del parsito. Demostrado en
varios modelos:
Trichuris muris,, Heligomosoides
polygyrus,
Trichinella
spiralis,
Nippostrongylus
brasiliensis y Strongyloides stercoralis.

Helmintos
Schistosoma

Protective Type 2 Responses

Helminths
Schistosoma
Studies point to an important role for type 2 responses
in schistosomiasis role in the control of inflammation
associated with egg passage across the intestinal wall.
This process involves the
epithelium and, therefore,
for bacterial translocation
bacterial toxins.

perforation of the mucosal

presumably, an opportunity
and increased exposure to

In C57BL/6 IL-40/0 mice, which are Th2 response

defective, infection leads to serious morbidity,
characterized by cachexia, leading to death.
These animals exhibit more severe intestinal pathology
Ratones
Wild-type
C57BL/6
B6-IL-40/0 fueron
infectados
con
than is
normally
noted
in oinfected
wild-type
mice.
30 cercarias de S. mansoni. Los Wild-type sobrevivieron
mientras que los IL-40/0 entraron en caquexia y murieron,
frente a cargas parasitarias iguales.

Respuestas protectoras Tipo 2

Helmintos
Schistosoma
La morbilidad puede mejorarse en estos animales con
una anti-TNF, y el nivel de severidad puede
correlacionarse con el nivel de NO in vitro producido por
los esplenocitos activados por LPS.
En conjunto, estos datos indican que IL-4 y
posiblemente otras citoquinas Tipo 2 anti-inflamatorias
como IL-10 e IL-13 juegen un rol crucial en controlar la
patologa
excacerbada
por
IFN inhibiendo
la
produccin de TNF y NO Tanto en ratones como humanos infectados con
mansoni, respuestas Tipo 2 disminudas y Tipo
aumentadas se asocian con mayor severidad en
morbilidad.

S.
1
la

Respuestas Tipo 2 Patolgicas

Leishmania major
Los ratones BALB/c desarrollan una fuerte respuesta
Th2 debido a la ausencia de IFN en combinacin con la
produccin de citoquinas Tipo 2 que desactivan los Mo,
por lo cual desarrollan una severa infeccin.

La cuestin de porqu los BALB/c (pero no otras cepas)

desarrollan una respuesta Tipo 2 frente a L. major
condujo a descubrir que sus clulas Th vrgenes tienen
una inusual tendencia a producir IL-4 al ser estimuladas
por antgenos en comparacin con otras cepas.

Las clulas vrgnes Th en los BALB/c son entonces no

receptivas a la IL-12 despus de su activacin.

Respuestas Tipo 2 Patolgicas

Helmintos

Respuestas Tipo 2 Patolgicas

Helmintos
La lesin mediada por respuesta T mejor estudiada es el
granuloma que se forma alrededor de los huevos de
Schistosoma mansoni atrapados en el hgado.
La respuesta dominante inducida por los huevos es de
Tipo 2. El granuloma contiene gran cantidad de
eosinfilos y tambin macrfagos, fibroblastos y
linfocitos.
Las clulas CD4 son esenciales para la formacin de
granuloma mientras que otros linfocitos (B, CD8, NK,
clulas T no lo son.
Los Granulomas son patognicos causando falla
heptica en el corto plazo y cirrosis a largo plazo.

Respuestas Tipo 2 Patolgicas

Helmintos
El rol de las clulas Th2 en la formacin de granulomas
es vidente en ratones vacunados con antgeno de huevo
ms Il-2 para inducir una respuesta Tipo 1. En la
infeccin subsecuente los ratones desarrollan menores
granulomas y fibrosis heptica de menor severidad que
los controles no vacunados.
Del mismo modo el tratamiento de los ratones
infectados con anti-IL4 disminuye tamao de
granulomas y fibrosis.
Las citoquinas de Tipo 1 (IL-2, IFN- ) tambin
contribuyen a la formacin de granuloma pero su rol
parece ser ms importante en los estados tempranos
de la respuesta.