II. ANTIMETABOLITOS.

Es un grupo heterogneo de agentes citotxicos, con mecanismos de

accin diferentes.
2.1. METHOTREXATE (METOTREXATO)
Anlogo del cido flico que inhibe la dihidrofolato reductasa, enzima
fundamental para mantener el pool de folatos intracelulares (cataliza
la conversin de dihidrofolato a tetrahidrofolato). Todo ello interfiere
la sntesis de timidita monofosfato, purinas y algunos aminocidos,
bloquendose as la sntesis y reparacin de ADN. Acta
esencialmente en la fase S del ciclo celular, sobre todo en clulas que
proliferan rpidamente. Los efectos citotxicos aumentan tambin
con concentraciones ms altas de la droga y con el tiempo de
exposicin. El metotrexato entra en la clula por los mismos
mecanismos de transporte activo que los folatos fisiolgicos,
alcanzando concentraciones intracelulares estables en menos de 30
minutos. Se puede administar por VO o va EV. Unin a las protenas
en un 60% y su eliminacin preferente es renal. A dosis altas alcanza
niveles teraputicos en el SNC.
Uso clnico: Cncer de mama, protocolo CMF. Cncer de cabeza y
cuello, cncer de vejiga.
Tumores trofoblsticos. A dosis altas en osteosarcomas y LNH. En
altas dosis se requiere mediciones plasmticas de MTX y el rescate
con leucovorin, adems de una adecuada hidratacin y alcalinizacin
de la orina. Uso por va intratecal en leucemias y linfomas.
Toxicidad: Mielosupresin y mucositis, desapareciendo a los 14 das
sino existe dficit de la funcin renal. Toxicidad renal, por
precipitacin intratubular del frmaco y sus metabolitos, en
esquemas de altas dosis. Toxicidad heptica aguda y crnica, con
elevacin de transaminasas. Neumonitis intersticial, alopecia y rash
cutneo. Por la va intratecal puede originar meningitis aspticas y
encefalopatas.
2.2. TRIMETREXATE.
Es un potente inhibidor de la dihidrofolico-reductasa, con un
mecanismo de accin similar al MTX y tendra una capacidad de
evitar las resistencias, ya que sirve de sustrato para la glicoprotena P
relacionada con la resistencia multidroga. Tiene una vida media corta
por lo que requiere esquemas de dosificacin continua o frecuente. Su
unin a las protenas plasmticas es alta, del 90% y su aclaramiento a
travs del metabolismo heptico. Se usa principalmente en regmenes
de 8-12 mg/m2, durante cinco das, cada tres semanas. Ha
demostrado actividad en cncer de cabeza y cuello y CPCP. Toxicidad
limitante la mielosupresin.

2.3. RALTITREXED (TOMUDEX).

Es un antifolato con una amplia capacidad de inhibir de forma
especfica a la TS y necesita como el MTX, el transportador de folatos
reducidos para entrar en las clulas y permanecer durante ms
tiempo en el interior de las mismas. La inhibicin de la TS da lugar a
una deplecin de timidita trifosfato (dTTP), necesario para la sntesis
y reparacin del ADN.
Su eliminacin es renal y la dosis ms recomendada es la de 3
mg/m2, cada tres semanas, sobre todo en cncer colorrectal
avanzado con respuestas objetivas del 26%. Tambin existen estudios
en cncer de pncreas, CPCNP etc.
La toxicidad ms significativa es la astenia, anorexia, diarreas y
mielosupresin.
2.4. FLUOROPIRIMIDINAS
Son frmacos que necesitan activarse intracelularmente para ejercer
su efecto citotxico, donde penetran a travs del mecanismo
transportador de uracilos. Las fluoropirimidinas usadas en la clnica
son el 5FU, UFT, Ptorafur y la Capecitabina con diferencias funcionales
y estructurales entre ellas.
2.4.1. 5FU (FLUOROURACIL)
Es una pirimidina fluorada que se activa intracelularmente, se
transforma en FdUMP, el cual en presencia de folatos reducidos, se
une a la TS (timidilato sintetasa), inhibiendo la sntesis de dTMP. La
deplecin de dTMP y la incorporacin de FdUTP al ADN, altera su
sntesis y reparacin. La administracin de cido folnico aumenta la
concentracin intracelular de folatos, incrementando as tanto en
tiempo como en intensidad la inhibicin de la TS, potenciando la
citotoxicidad del 5FU. Su administracin es endovenosa, tanto en
bolos intravenosos, como en infusin continua, con rpida
metabolizacin heptica y una vida media corta de 8-14 minutos. La
eliminacin de sus metabolitos es biliar y solo un 10% del frmaco es
eliminado por la orina. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica.
Uso clnico: Amplio espectro antitumoral. En combinacin con otros
frmacos en cncer de cabeza y cuello y en cncer de mama. En
monoterapia asociado o no a LV, en cncer colorrectal. De forma
adyuvante con LV y Oxaliplatino (MOSAID) en cncer de colon.

La dosificacin vara segn esquema de administracin y protocolo

segn tumor.
Toxicidades: Es diferente segn esquema de administracin. En bolus
la mielosupresin es la toxicidad limitante de dosis. Adems mucositis
y diarreas. En la infusin continua, menor mielosupresin, siendo la
toxicidad limitante de dosis la mucositis y la diarrea.
Tambin es importante el sndrome mano-pie (eritrodisestesia
palmoplantar).
Otras toxicidades relativamente frecuentes son la hiperpigmentacin
cutnea, ungueal, fotosensibilidad, etc.
2.4.2. TEGAFUR (UTEFOS)
Similar qumicamente a 5-fluorourodeoxyuridina salvo que no tiene el
grupo hidroximetilo y se comportara como un transportador de 5FU y
cierta medida superponible a una infusin contina. La mayora de
este profrmaco se metaboliza a 5FU, con una vida media de 18.6
horas muy superior al 5FU. Tiene una excelente absorcin por va
oral, con una curvas de concentracin-tiempo similar a va
endovenosa. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica, alcanzando
ah un nivel equivalente al 75% del plasma. Se excreta en un 10-30%
por orina y un 60-80% por va pulmonar como CO2. Su uso clnico es
en cncer colo-rectal, pncreas, mama, cncer de cabeza y cuello etc.
en monoterapia o combinacin con otros frmacos. Est
comercializado por va oral en caps. de 400 mg. La toxicidad es
gastrointestinal y a nivel del SNC. Toxicidad hematolgica escasa.
2.4.3. UFT
Es una combinacin de tegafur y uracilo, con una buena
biodisponibilidad por va oral y al igual que el tegafur, una vez
liberado el 5FU acta inhibiendo la timidilato sitentesa (TS). La vida
media similar al tegafur, con indicaciones clnicas superponibles. Se
comercializa en sobres de 100 mg., siendo la dosis en
monoquimiotepia de 300 mg. La toxicidad ms importante es
gastrointestinal (anorexia, nauseas, vmitos y diarreas). Toxicidad
hematolgica escasa.
2.4.4. CAPECITABINA (XELODA)
Es una nueva fluoropirimidina que remeda a la infusin continua de
5FU, generando preferentemente 5FU a nivel tumoral. Esta activacin
selectiva de la capecitabina se explica por la alta concentracin de
timidita fosforilasa (TP) en tejido tumoral en comparacin con el tejido
normal. La administracin oral recuerda a la infusin continua sin los
inconvenientes de la colocacin de un catter central.

La Capecitabina es rpidamente absorbida siendo despus hidrolizada

por la
carboxiestereasa en el hgado a 5-DFUR (5-dexo-5-fluorocitidina) y a
5-DFUR (5doxi-5-fluorouridina) por la citidinas deaminasa. El paso final es la
transformacin de 5DFUR a 5FU por la TP altamente activa en clulas tumorales, de ah la
selectividad de este frmaco. A partir de este ltimo paso se
comporta como FU en su metabolizacin y actividad citotxica, siendo
significativas las diferencias de concentracin a nivel de la clula
tumoral entre la administracin de Capecitabina y 5FU.
Uso clnico: Cncer colorrectal con tasas de RO del 26% como
monoterapia. La asociacin con Irinotecan (XELIRI) ofrece respuestas
del 45% y con Oxaliplatino (XELOX) hay publicadas respuestas de
55%. Est tambin su utilizacin en la adyuvancia a la dosis de 1250
mg/m2, cada 12 h., das 1-14 con una semana de descanso. Cncer
de mama metastsico en monoterapia o en combinacin con
taxotere, taxol, vinorelbina, antraciclinas, etc.
Toxicidades: Sndrome mano-pie, diarreas, estomatitis, nuseas y
vmitos de escasa cuanta y reducida toxicidad hematolgica.
2.5. CITARABINA (Ara-C)
Es un anlogo de la deoxicitidina cuyo metabolito la Ara-CMP se
transforma por fosforilizacin en Ara-CDP y posteriormente en AraCTP que compite con la desoxicitidina trifosfato (dCTP) en su
incorporacin al ADN, por la accin de la ADN polimerasa. La Ara-CMP
es un potente inhibidor de de la ADN polimerasa, por lo que se
interfiere la replicacin y reparacin del ADN. Su eliminacin es renal
en un 78% en 24 horas en forma de metabolitos inactivos. Atraviesa
bien la barrera hematoenceflica. Se usa por va endovenosa y
tambin puede ser usada por va
intratecal en las afectaciones menngeas, sobre todo en leucemias, a
la dosis de 30 mg/m2, diluidos en 5-10 ml. dos veces por semana.
Uso clnico: LMA, en las crisis blsticas de la LMC y LNH.
Toxicidad: Mielosupresin como toxicidad limitante de dosis.
Digestiva: Vmitos y diarreas. Mucositis. A dosis altas (>2-3 gr/m2),
produce colestasis, pancreatitis, toxicidad neurolgica, sndrome
mano-pie etc. Por va intratecal fiebre, convulsiones y alteraciones del
nivel de conciencia.
2.6. GEMCITABINA (GENZAR)
Es un anlogo fluorado de la deoxicitidina. En el interior de la clula
es fosforilada a

dFdCDP y a dFdCTP que al incorporarse al ADN determina la muerte

celular, bloqueando a las clulas en el paso de G1 a S. Se administra
por va intravenosa, con una vida media de 11-26 minutos. Se excreta
por va renal como un metabolito inactivo dFdU y menor cantidad
como gemcitabina. La va biliar es escasa, menos del 1%.
Comercializada con elnombre de Gemzar, la dosis recomendada es de
800-1250 mg/m2, 1 y 8 da.
Uso clnico: CPCNP. Cncer de mama. Cncer de vejiga. Cncer de
ovario, cabeza y cuello y pncreas.
Toxicidades: Mielosupresin como toxicidad limitante de dosis. Rash
cutneo. Elevacin de transaminasas. Sndrome pseudogripal Edemas
perifricos. Nuseas y vmitos moderados. Proteinuria y hematuria
moderadas.
2.7. TIOPURINAS
En este grupo se incluyen la 6-Mercaptopurina (6-MP) y la 6Tioguanina, anlogos de la hipoxantina y de la guanina. Su actividad
es por inhibicin de las purinas y sus metabolitos son incorporados a
los cidos nucleicos en forma de ribonucletidos lo que condiciona su
citotoxicidad, la cual aumenta por accin del alopurinol en el caso de
la 6-MP.
La 6-MP se distribuye por todos los compartimentos del cuerpo salvo
en el lquido cefalorraqudeo. Su vida media plasmtica es de unos 50
minutos en la administracin endovenosa y de 90 minutos en la va
oral. La 6-TG se administra solo por va oral y su vida media es
tambin de unos 90 minutos. El uso clnico de estos frmacos es en el
tratamiento de mantenimiento de la LMA y LLA.
La toxicidad ms importante es la mielosupresin y los efectos
gastrointestinales. La 6-MP puede producir colostasis en 30% de los
casos.
2.8. PEMETREXED (ALINTA)
Es un antifolato multidiana que inhibe al menos tres enzimas en la va
de sntesis del ADN y aprobado por la FDA en 2004 en combinacin
con cisplatino en el tratamiento del mesotelioma pleural avanzado. La
inhibicin enzimtica incluye a la TS (Timidilato
sintetasa), DHFR (Dihidrofolato reductasa) y GARFT (Glicinamida
ribonucleotido formaltransferasa), enzimas dependientes del folato,
claves para la biosntesis de los nucletidos de timidita y purina. El
pemetraxed se transporta al interior de la clula tanto por el
transportador de folatos como mediante sistemas transportadores de
membrana proteicos unidos a folatos. Dentro de la clula
rpidamente se transforma en pemetrexed poliglutamato con gran
capacidad inhibidora enzimtica y por tanto de la sntesis de cidos

nucleicos lo que lleva a la muerte celular. Su eliminacin es

principalmente por va renal, sobre todo por secrecin tubular y en
menor medida por filtracin glomerular de forma inalterada. La
administracin concomitante de frmacos de eliminacin por
secrecin tubular (probenecid, penicilina etc.) o nefrotxicos pueden
retrasar su eliminacin.
Su uso es por va intravenosa y en monoterapia la dosis es de 500
mg/m2 cada 21 das y se comercializa en viales de 500 mg (Alinta).
Se debe usar sistemticamente el cido flico y vitamina B12 para
reducir de forma significativa las toxicidades hematolgicas y no
hematolgicas.
Uso clnico: Mesotelioma pleural avanzado. Cncer de pulmn no
microctico. Otros tumores: C. de mama, pncreas, renal, vejiga etc.
Su uso puede ser combinacin con cisplatino usado a la dosis de 75
mg/m2. Carboplatino AUC 5, Oxaliplatino 120 mg/m2,
Gemcitabina 1250 mg/m2 (das 1 y 8) o con Vinorelbina 30 mg/m2
(das 1 y 8). Ciclos cada 21 das.
Toxicidades: Neutropenia, trombocitopenia, anemia,
vmitos, mucositis, diarreas. Deshidratacin, anorexia etc.

nauseas,