G Model

MEDCLI-5521; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS

Med Clin (Barc). 2021;xxx(xx):xxx–xxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisión

Tuberculosis multirresistente, diez años después

José Antonio Caminero Luna ∗ , Guillermo Pérez Mendoza y Felipe Rodríguez de Castro
Unidad de Tuberculosis y Micobacteriosis, Servicio de Neumología, Hospital General de Gran Canaria «Dr. Negrin», Las Palmas de Gran Canaria, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La tuberculosis con resistencia a fármacos, sobre todo la que conlleva resistencia a rifampicina (TB-RR), se
Recibido el 31 de mayo de 2020 ha convertido en uno de los principales obstáculos para alcanzar el sueño de erradicar esta enfermedad. Y
Aceptado el 19 de agosto de 2020 es que, para intentar curar la TB es necesario asociar tres o cuatro fármacos diferentes y, lamentablemente,
On-line el xxx
son pocos los disponibles que se puedan considerar auténticamente eficaces. Pero, afortunadamente, el
notable incremento que ha habido en los últimos años de la TB-RR en el mundo, ha motivado que se
Palabras clave: hayan invertido recursos en el desarrollo de nuevos fármacos para la TB, o que otros antimicrobianos
Tuberculosis
investigados para otras enfermedades se hayan probado con éxito en la TB. Esto ha hecho que el manejo
Tuberculosis con resistencia a fármacos
Tuberculosis multi-resistente
clínico de estos pacientes haya cambiado notablemente en los últimos tres a cuatro años, y resulte ahora
TB-MDR más sencillo diseñar esquemas terapéuticos y conseguir mayores tasas de éxito. Todos estos cambios se
TB extensamente fármaco resistente actualizan en esta revisión.
TB-XDR © 2020 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Tratamiento

Multi-drug resistant tuberculosis, ten years later

a b s t r a c t

Keywords: Drug-resistant tuberculosis, especially those with resistance to rifampicin (RR-TB), has become one of
Tuberculosis the main obstacles to achieving the dream of eradicating tuberculosis. Furthermore, it is necessary to
Drug-resistant tuberculosis combine three or four different drugs in the attempt to cure TB, however, unfortunately, there are few
Multi-drug resistant tuberculosis
available that can be considered genuinely effective. Fortunately, the notable worldwide increase in RR-
MDR-TB
TB in recent years has led to the investment of resources in the development of new drugs for TB, and
Extensively drug-resistant tuberculosis
XDR-TB other drugs investigated for other diseases have been successfully tested on TB. This has resulted in a
Treatment clear change in the clinical management of these patients over the last 3-4 years, and it is now easier
to design therapeutic regimens and achieve higher success rates. All these changes are updated in this
review.
© 2020 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción se produjeron en el mundo 10 millones de nuevos casos de TB, con

En pleno siglo xxi, la tuberculosis (TB) sigue considerándose
una de las enfermedades infecciosas humanas más relevantes. Es
la causa más importante de mortalidad de origen infeccioso en el
mundo, a pesar de conocerse tratamientos eficaces con capacidad
de curarla y medidas para controlarla en la comunidad desde hace
más de 60 años. La Organización Mundial de la Salud (OMS), en su
último informe de finales de 20191 , subrayaba que en el año 2018
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: jcamlun69@gmail.com (J.A. Caminero Luna).
una mortalidad cercana a los 1,5 millones.
Son varios los obstáculos que están impidiendo que se pueda
realizar un mejor control de esta enfermedad en el mundo. Entre
ellos destaca el notable incremento que ha habido en las últimas dos
a tres décadas de la resistencia de Mycobacterium tuberculosis a los
fármacos que han mostrado tradicionalmente gran eficacia frente
a este patógeno1 . En este sentido, ya la OMS estimó que en el año
2018 pudo haber en el mundo 484.000 casos de TB con resistencia a
rifampicina (TB-RR)1 , el que sigue siendo considerado el mejor fár-
maco para tratar esta enfermedad. Además, el 78% de estos casos
también eran portadores de una resistencia a isoniacida (H), o sea,
que son portadores de una TB con resistencia a los dos fármacos que

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.018
0025-7753/© 2020 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Caminero Luna JA, et al. Tuberculosis multirresistente, diez años después. Med Clin (Barc). 2021.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.018
G Model
MEDCLI-5521; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS
2 J.A. Caminero Luna et al. / Med Clin (Barc). 2021;xxx(xx):xxx–xxx
clásicamente se han considerado como los mejores para intentar
curar esta enfermedad, la H y la rifampicina (R). Como estos casos
de TB con resistencia a H + R muestran una dificultad especial para
poder ser tratados con éxito, se les ha denominado TB con multifár-
maco resistencia, conocidos en todo el mundo como TB multi-drug
resistant (TB-MDR). Sin embargo, aunque tratar una TB-MDR puede
ser algo más complejo que manejar una TB-RR, la realidad es que
el pronóstico de estos enfermos va íntimamente ligado a la resis-
tencia a la R, que, además, es el fármaco para el que se disponen de
más pruebas rápidas para poder detectar su resistencia2-5 . Por ello,
con frecuencia a estos enfermos se les denomina con las siglas de
TB-RR/MDR.
El pronóstico de los pacientes con TB era infausto hasta que,
en la década de los cuarenta, comenzó la denominada «era
quimioterápica». Previo a la llegada de esta era se estimaba que
morían el 50% de los pacientes con TB, y que se curaban espontá-
neamente (por acción del sistema inmune) otro 30%. El 20% restante
permanecía en un estado «crónico» durante muchos años, en el que
los pacientes ni se morían, ni se curaban6 . Todo cambió en los 20
años que van desde 1944 a 1964. En estas dos décadas, no solo se
descubrieron 11 fármacos con capacidad de matar a M. tuberculosis,
sino que se desarrollaron los primeros ensayos clínicos aleatoriza-
dos de la historia de la medicina7-10 . Estos ensayos demostraron
que para curar la TB era necesario seguir dos grandes reglas: 1)
asociar fármacos para evitar que M. tuberculosis desarrollara resis-
tencias a estos medicamentos, y 2) tratamiento prolongado para no
solo curar al paciente, sino evitar que se pudieran producir recaídas
de la enfermedad7-10 .
Uno de los problemas del tratamiento de la TB surge a la hora
de asociar fármacos, sobre todo si se tiene en cuenta el redu-
cido número que constituyen los que tienen una alta eficacia.
Los ensayos clínicos mencionados previamente demostraron que
era necesario asociar un mínimo de 2-3 fármacos para evitar el
desarrollo de resistencias7,8,10-13 , siempre y cuando hubiese una
sensibilidad total a estos medicamentos10 . Este axioma, que se
aceptaba como tal hace varias décadas, no se puede admitir en
la actualidad, pues puede haber un porcentaje no desdeñable de
pacientes con resistencia a alguno de los fármacos utilizados, o
puede que alguno de ellos tenga poca actividad frente a M. tubercu-
losis. Es por ello que, operativamente y para facilitar el manejo, se
ha aceptado que para tratar todos los casos de TB se deben asociar
3-4 fármacos, dependiendo de su actividad2,8,10,11,14 .
Lamentablemente, cuando la TB se empezó a considerar cura-
ble a finales de la década de los cincuenta y en los años sesenta del
pasado siglo, los países con recursos económicos dejaron de invertir
en la investigación de nuevos medicamentos frente a M. tubercu-
losis. Es por ello que desde 196315 , fecha en la que se descubrió
R, tuvieron que pasar 50 años hasta que en el año 2013 se inves-
tigase un nuevo fármaco para la TB, la bedaquilina16,17 . A lo largo
de ese medio siglo, el único avance en la lucha contra la TB fue la
constatación de que otros antimicrobianos, como las fluoroquinolo-
nas (FQ)18-20 , linezolid (Lzd)21-23 , o clofazimina (Cfz)24,25 , también
tenían una muy buena eficacia frente a M. tuberculosis 8,10 , aunque
nunca fueran investigados específicamente para el tratamiento de
esta enfermedad.
Por todo lo expuesto hasta aquí, el número de fármacos con
acción frente a M. tuberculosis es reducido (tabla 1A) y muchos
de ellos tienen una actividad bastante pobre. Además, algunos
pertenecen al mismo grupo farmacológico y, en consecuencia,
solo es posible utilizar uno de ellos en un determinado esquema
terapéutico. Esto ocurre, por ejemplo, con los aminoglucósi-
dos/polipéptidos (estreptomicina [Sm], amikacina [Am], kanami-
cina [Km], capreomicina [Cm], viomicina) y con las FQ (moxi-
floxacino [Mfx], levofloxacino [Lfx], ofloxacino, ciprofloxacino),
carbapenémicos (meropenem [Mrp], imipenem [Imp], ertapenem),
entre otros. Por lo tanto, en la actualidad, solo se dispondría de 14
Cómo citar este artículo: Caminero Luna JA, et al. Tuberculosis multirresistente, diez años después. Med Clin (Barc). 2021.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.018
fármacos con acción frente a M. tuberculosis (tabla 1A), aunque solo
los ocho primeros de la tabla tienen una buena actividad bacterioló-
gica frente al bacilo tuberculoso, siendo la actividad de los otros seis
moderada o muy baja (PAS)7,8,10,11,14,26 . En esta tabla 1A se han cla-
sificado los fármacos por orden de eficacia, calculada con base en su
actividad bactericida, esterilizante, en la prevención de resistencias
y según su toxicidad (tabla 1B)8,10 . Se puede apreciar que, a pesar de
su antigüedad, se sigue considerando a la R como la más eficaz, aun-
que es muy posible que pueda ser superada en un futuro próximo,
cuando se acumule más evidencia sobre los nuevos fármacos.
Algunos medicamentos como las FQ, Lzd y bedaquilina (Bdq) se
aproximan mucho a la actividad mostrada por la R y tal vez, con
la aparición de más estudios en los próximos años, acaben supe-
rándola. La R cumple las cuatro grandes propiedades que se deben
exigir a un buen fármaco con acción frente a M. tuberculosis: capa-
cidad bactericida, capacidad esterilizante, capacidad de prevenir
resistencias y poca toxicidad3,7,8,10 . Pero, como se puede apreciar
en la tabla 1B, los otros fármacos mencionados previamente, se
acercan a la R, o incluso la igualan. H sigue siendo, igualmente, un
fármaco excelente por su inigualable capacidad bactericida, que lo
hace esencial en los pacientes muy bacilíferos y con TB avanzada.
Sin embargo, su pobre capacidad esterilizante hace que sea algo
menos importante que la R.
Por su parte, en la tabla 2 se puede apreciar los fármacos con acti-
vidad frente a M. tuberculosis disponibles en la actualidad, así como
su vía de administración, dosis recomendadas, posible dispensación
y efectos adversos más frecuentes11,27 .
Características ideales de los fármacos con actividad frente
a Mycobacterium tuberculosis
A cada fármaco con actividad frente a M. tuberculosis se le debe
clasificar con base en las cuatro propiedades que se exponen en la
tabla 1B2,8,11 , y que van a condicionar claramente la composición
de los esquemas de tratamiento de la TB, tanto en el número de
medicamentos a asociar, como en su duración total.
Capacidad bactericida2,8,11 , que va a condicionar la posibilidad de
curación de los enfermos y el número de fármacos a asociar en un
esquema de tratamiento
Es la capacidad que tiene el fármaco de matar a los bacilos que
están en replicación continua, localizados en las cavernas e infiltra-
dos, y que son la población mayoritaria en una TB sintomática. Son
los que provocan los síntomas, los que pueden matar al enfermo
y los que producen la transmisión. Son, habitualmente, miles de
millones de bacilos, a los que hay que destruir con celeridad para
evitar que el paciente muera, y para disminuir rápidamente los
síntomas y la capacidad de transmisión. Por lo tanto, un fármaco
con buena actividad bactericida mejorará rápidamente al paciente,
evitará su muerte y cortará de forma rápida la transmisión. Son
los que le salvan la vida al paciente y lo curan. Desgraciadamente,
los fármacos que solo tienen capacidad bactericida tienen una
actividad muy reducida cuando los bacilos no están en fase de
replicación activa, o sea, que apenas actúan cuando la bacilosco-
pia se vuelve negativa y es necesario matar a los bacilos latentes o
semi-latentes, responsables de las recaídas. El mejor ejemplo de un
fármaco muy bactericida, pero con escasa capacidad esterilizante,
es la H, quizás el mejor fármaco en las primeras semanas de una
TB bacilífera/cavitaria, pero con poca actividad después de que se
negativicen las baciloscopias y/o cultivos.
En el esquema habitual para el tratamiento de inicio de la TB
con sensibilidad probada o sospechada a R (2 HRZE/4 HR)28 , la H
juega un papel fundamental, por su elevada capacidad bactericida,
G Model
MEDCLI-5521; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS
J.A. Caminero Luna et al. / Med Clin (Barc). 2021;xxx(xx):xxx–xxx 3

Tabla 1
Listado de fármacos con actividad frente a Mycobacterium tuberculosis, expuestos en orden de eficacia (1A) y según las características deseables que deberían tener (1B)

1.A Actividad frente a Mycobacterium tuberculosis, expuestos en orden de eficacia 8,10

1. Rifampicina (R)
2. Fluoroquinolonas (FQ): moxifloxacino (Mfx) o levofloxacino (Lfx)
3. Isoniacida (H)
4. Linezolid (Lzd)
5. Bedaquilina (Bdq)
6. Clofazimina (Cfz)
7. Nitroimidazopiranos: delamanid (Dlm)/pretomanid (Ptm)
8. Carbapenemas: imipenem, meropenem, ertapenem
9. Pirazinamida (Z)
10. Cicloserina (Cs)/Terizidona
11. Aminoglucósidos/polipétidos: estreptomcina (Sm), amikacina (Am), kanamicina (Km), capreomicina (Cm).
12. Etambutol (E)
13. Etionamida (Eto)/protionamida (Pto)
14. Ácido para-amino-salicílico (PAS)

1.B Características deseables que deberían tener los fármacos con actividad frente a Mycobacterium tuberculosis*, 10,11

Actividad Bactericida Esterilizante Prevención de resistencias Toxicidad

Alta Isoniacida Rifampicina Rifampicina Aminoglucósidos
Rifampicina Pirazinamida Isoniazida Etionamida/Protion
Levofloxacino Moxifloxacino Etambutol PAS
Moxifloxacino Levofloxacino Linezolid
Bedaquilina
Delamanid
Meropenem/Imipen

Moderada Linezolid** Linezolid** Aminoglugósidos Linezolid

Bedaquilina** Bedaquilina** Moxifloxacino Pirazinamida
Delamanid** Delamanid** Levofloxacino Cicloserina
Clofazimina
Meropenem/imipen** Meropenem/imipen** Etionamida/Protio
Aminoglucósidos Cicloserina
PAS

Baja Clofazimina Pirazinamida Etambutol

Pirazinamida Rifampicina
Ethionamida/ Isoniacida
protionamida Levofloxacino
Moxifloxacino
Bedaquilina
Delamanid
Meropenen/imipen
*
Los fármacos ideales son los que están en la fila de arriba (Alta) en las tres columnas primeras (actividad bactericida, actividad esterilizante y prevención de resistencias)
y en la de abajo (Baja) en la última columna (toxicidad).
**
A estos fármacos se les ha incluido en la fila de actividad moderada porque la evidencia que se tiene sobre los mismos aún es escasa, aunque es muy posible que se pueda
subir a la fila de alta a la gran mayoría de ellos.

en la fase inicial de este esquema (2 HRZE), pero solo de mero
acompañante protector de R en la segunda (4 HR).
Considerando todo lo expuesto, lo ideal es que un buen esquema
de tratamiento de la TB incluya, al menos, dos fármacos con buena
capacidad bactericida, para intentar curar al enfermo lo más rápi-
damente posible. Además, por lo expuesto previamente, basta con
solo dos buenos fármacos bactericidas a los que M. tuberculosis sea
sensible para curar prácticamente a la totalidad de los pacientes con
TB10,12,13 . Tal y como se ha comentado, si se incrementa el número
de fármacos es solo por si M. tuberculosis se ha hecho resistente a
alguno de ellos, aunque esta probabilidad es casi nula cuando se
utilizan los nuevos fármacos disponibles en la actualidad10 .
Capacidad esterilizante que va a condicionar la duración total del
tratamiento2,8,11
Es la capacidad del fármaco para matar a los bacilos latentes o
semi-latentes, responsables de las recaídas. Estos bacilos son tan
escasos (habitualmente menos de 105 ) que no suelen ser los res-
ponsables de los síntomas del enfermo, ni de su posible muerte, ni
de la transmisión de la enfermedad. Pero, como apenas se dividen
o lo hacen muy ocasionalmente, con frecuencia se escapan de la
acción de los fármacos bactericidas. Es por ello que, si se diseña un
esquema de tratamiento solo con fármacos bactericidas, el paciente
mejorará rápidamente y se curará, pero con el riesgo evidente de
que se produzca una recaída al no haberse podido matar estos baci-
los latentes o semi-latentes. Éste era el panorama hasta la llegada
de la R al mundo de la TB, cuando los esquemas terapéuticos se
componían solo de fármacos bactericidas, o con escasa actividad,
de forma que para evitar posibles recaídas era necesario prolongar
el tratamiento durante muchos meses, de manera que estos bacilos
latentes tuvieran la posibilidad de replicarse y así poder matarlos.
Se hacían necesarios esquemas terapéuticos de un mínimo de 18
meses de duración, cuando en la mayoría de los pacientes estaban
asintomáticos desde los primeros meses. Esto, como era de esperar,
facilitaba el abandono del tratamiento.
Con la llegada de la R y su potente poder esterilizante, los regí-
menes de tratamiento se pudieron reducir a nueve meses, con la
misma tasa de éxito terapéutico y una mínima probabilidad de
recaídas10,12,13 . Este tiempo se pudo acortar aún más, hasta los seis
meses, cuando a la actividad esterilizante de la R se podía sumar la
de la pirazinamida (Z)2,7,8,10-13 .
De este aprendizaje, extraído de un buen número de ensayos
clínicos7,10,12,13 , se puede concluir que cuando en un esquema tera-
péutico se puede utilizar un buen fármaco esterilizante, la duración
total del tratamiento de la TB se puede reducir a nueve meses,

Cómo citar este artículo: Caminero Luna JA, et al. Tuberculosis multirresistente, diez años después. Med Clin (Barc). 2021.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.018
G Model
MEDCLI-5521; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS
4 J.A. Caminero Luna et al. / Med Clin (Barc). 2021;xxx(xx):xxx–xxx

Tabla 2
Fármacos con actividad frente a Mycobacterium tuberculosis disponibles en la actualidad. Vía de administración, dosis recomendadas, dispensación y efectos adversos más
frecuentes de cada uno de ellos

Farmaco Vía Dosis Dispensación Efectos adversos más frecuentes

Rifampicina Oral, IV 10 mg/kg. Máx. 600 mg Ambulatoria Hepatitis, reacciones de

hipersensibilidad
Isoniacida Oral, IV, IM - 5 mg/kg a dosis normales (máx. Ambulatoria Hepatitis, neuritis periférica
300 mg)
- 15 mg/kg a dosis elevadas
Pirazinamida Oral 25-30 mg/kg Ambulatoria Hepatitis, hiperuricemia
Etambutol Oral 20 mg/kg. Ambulatoria Neuritis óptica
15 mg/kg en fase de continuación
Estreptomicina IM, IV 15 mg/kg. Máx. 0,75-1 g/día o/48 h Ambulatoria Nefrotoxicidad, alteraciones viii par
craneal
Etionamida/ Oral 15 mg/kg. Hospitalaria Naúseas, vómitos, diarreas, hepatitis
protiona- 750-1.000 mg Medicación extranjera
mida
Cicloserina Oral 15 mg/kg. Hospitalaria Psicosis, alteraciones personalidad,
Máx. 750-1.000 mg Medicación extranjera depresión
Capreomicina IM, IV 15 mg/kg. Máx. 0,75-1 g/día o/48 h Hospitalaria Ototoxicidad, nefrotoxicidad
Medicación extranjera
Kanamicina IM, IV 15 mg/kg. Máx. 0,75-1 g/día o/48 h Hospitalaria Ototoxicidad, nefrotoxicidad
Medicación extranjera
Amikacina IM, IV 15 mg/kg. Máx. 0,75-1 g/día o/48 h Ambulatoria Ototoxicidad, nefrotoxicidad
Levofloxacino Oral, IV 15 mg/kg. Ambulatoria Tenosinovitis
750 mg-1 g
Moxifloxacino Oral 400-800 mg Ambulatoria Tenosinovitis
PAS Oral 10-15 g/kg Hospitalaria Naúseas, vómitos, diarreas, hepatitis
Medicación extranjera
Clofazimina Oral 100-200 mg Hospitalaria Pigmentación cutánea, enteritis
Medicación extranjera eosinófila
Linezolid Oral, IV 600 mg/24 h Hospitalaria Pancitopenia, alteraciones
gastrointestinales, neuritis óptica,
polineuritis
Meropenem IV 1 g/8 o 12 h Hospitalaria Alteraciones hematológicas
Bedaquilina Oral 400 mg/día durante 15 días y Hospitalaria Intolerancia gástrica, pancreatitis,
después 200 mg/ tres veces por Medicación extranjera hepatitis, alteraciones QTc en ECG
semana hasta completar un
máximo de 6 meses
Delamanid Oral 100 mg/12 h, hasta un máximo de Hospitalaria Anemia, náuseas, alteraciones QTc en
6 meses Medicación extranjera ECG
Pretomanid Oral 200 mg/24 h, durante 26 semanas Hospitalaria Anemia, náuseas, atrofia testicular (en
Medicación extranjera ratas), alteraciones QTc en ECG

pudiendo incluso llegar a seis meses si se pueden asociar dos medi-
camentos con esa misma actividad esterilizante10 . Y esto es bueno
tenerlo en cuenta con la llegada de los nuevos fármacos, práctica-
mente todos con buena actividad esterilizante (tabla 1B)2,8,11 .
Por lo tanto, lo ideal es que un esquema de tratamiento para la
TB incluya, al menos, dos fármacos con capacidad esterilizante, con
lo que la duración total del mismo se podría reducir a seis meses10 .
El problema que se ha planteado hasta muy recientemente es
que solo se disponía de dos fármacos con probada actividad esteri-
lizante, R y Z, aunque mucho mejor el primero que el segundo. De
esta forma, si en el esquema no se podía utilizar Z, bastaba con un
esquema de nueve meses que llevase R acompañada de otros fárma-
cos, bien bactericidas o de menor eficacia. La situación empeoraba
claramente cuando no se podía utilizar R, porque entonces era nece-
sario un esquema mínimo de 18 meses10,14,29-33 .
Por eso, hasta muy recientemente, todos los esquemas de tra-
tamiento para la TB-RR/MDR debían asociar un mínimo de cuatro
fármacos en la fase inicial, manteniendo el tratamiento un mínimo
de 18 meses10,14,29-33 . La necesidad de emplear al menos cuatro fár-
macos venía condicionada por el hecho de que muchos de los que se
utilizaban tenían una eficacia muy escasa8,10,26,34 , tal y como se ha
demostrado en un amplio metaanálisis publicado recientemente26 .
Y eran necesarios 18 meses porque, igualmente, la mayoría de
los esquemas utilizaban fármacos con mínima o nula actividad
esterilizante8,10,26,34 .
Pero si en el tratamiento de la TB-RR/MDR se utilizan tres fárma-
cos a los que M. tuberculosis es sensible (sensibilidad demostrada
in vitro, o porque son fármacos nuevos que apenas de han utilizado
en TB), y con buena actividad esterilizante, bastan seis meses de tra-
tamiento para curar a estos enfermos10 . Sería una situación similar
a la que se observa con la TB sensible a R11-13 .
Capacidad de prevenir que M. tuberculosis seleccione
resistencias, que va a condicionar también el número de fármacos
a asociar en un esquema de tratamiento2,8,11
Por regla general, los fármacos con buena actividad bactericida
(tabla 1B) tienen también una buena capacidad de prevenir la apa-
rición de resistencias. También muestran esa capacidad algunos
fármacos con buena actividad esterilizante, como R. Por ello, tal
como se ha expuesto con anterioridad, con asociar dos buenos fár-
macos bactericidas a los que M. tuberculosis es sensible va a ser
prácticamente imposible que se seleccionen resistencias10,12,13 .
Toxicidad2,8,11
Este aspecto también debe ser tenido en cuenta pues hay algu-
nos fármacos que aunque tienen una buena eficacia presentan,
con cierta frecuencia, efectos adversos que es necesario contro-
lar muy de cerca. El mejor ejemplo son los aminoglucósidos (Sm,
Am, Km) que tienen buena-moderada actividad bactericida, pero
que en la actualidad se tiende a no recomendar en el tratamiento
de la TB-RR/MDR por su elevada toxicidad10,11,14,35,36 . En un nivel
distinto está Lzd, un fármaco con probada actividad bactericida

Cómo citar este artículo: Caminero Luna JA, et al. Tuberculosis multirresistente, diez años después. Med Clin (Barc). 2021.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.018
G Model
MEDCLI-5521; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS
J.A. Caminero Luna et al. / Med Clin (Barc). 2021;xxx(xx):xxx–xxx
Tabla 3
Requisitos mínimos que debe cumplir cualquier esquema de tratamiento de la
tuberculosis8,10,11
1. Asociar un mínimo de tres fármacos con actividad frente a
M. tuberculosis en los que haya confirmación de sensibilidad, o una
elevada sospecha de la misma por tratarse de fármacos nuevos o con
tasas muy bajas de resistencia en la comunidad.
2. Al menos dos de estos fármacos deben tener una buena actividad
bactericida, para asegurar la curación de los pacientes y que se produce
una rápida mejoría clínica y reducción de la transmisión.
3. Al menos dos fármacos también deben tener una buena actividad
esterilizante, para disminuir al máximo la posibilidad de recaída y la
duración total del tratamiento.
4. Tiempo suficiente de tratamiento para curar sin recaídas, teniendo en
cuenta que a mayor número de fármacos esterilizantes en el esquema
más se va a poder acortar la duración total del mismo. Como regla
general se debe considerar que, con un fármaco con buena actividad
esterilizante en un esquema de tratamiento, la duración del mismo
puede ser de nueve meses, pudiendo bajar incluso a seis meses si se
asocian dos de estos medicamentos7,10,11,28 . Aunque se está en el camino
de intentar reducir la duración total del tratamiento a cuatro meses, si se
combinan tres fármacos esterilizantes, los resultados actuales no son
muy esperanzadores58-60 .
y esterilizante8,21-23 , pero que puede presentar efectos adversos
importantes (algunos de ellos irreversibles), aunque estos están
claramente relacionados a la dosis que se utilice8,23 .
Requerimientos mínimos para tratar una TB, tanto sensible
como resistente a los fármacos
Considerando lo expuesto previamente, todo tratamiento de la
TB debería cumplir los siguientes cuatro requisitos expuestos en
la tabla 3 8,10,11 . Y, para cumplir con estos requisitos, lo ideal es
combinar fármacos que tengan actividad bactericida y esterilizante
simultáneamente, incluidos los nuevos fármacos (tabla 1B). Estos
fármacos, todos ellos de un uso reciente en el tratamiento de la TB,
van a facilitar mucho el tratamiento de la TB-RR/MDR.
Diagnóstico de la tuberculosis con resistencia a fármacos
Con la finalidad de reforzar la decisión del esquema ideal de
tratamiento y de evitar la posible amplificación del patrón de resis-
tencia inicial por la obtención de resultados tardíos, en la actualidad
se debe dar la máxima prioridad a las pruebas moleculares que
detectan la resistencia a R2-5,37,38 . Estas técnicas proporcionan un
resultado en pocas horas, lo que es de gran ayuda en el diseño
del esquema de tratamiento. De todas ellas destaca el Xpert®
MTB/RIF3,4 , que es un método automatizado capaz de detectar
resistencia a R en menos de dos horas. En una publicación muy
reciente4 , la OMS concluye que si se utiliza el Xpert® MTB/RIF (u
otra prueba molecular rápida) como prueba inicial en el diagnós-
tico de la TB, en lugar de la baciloscopia tradicional, se consigue una
mejoría importante en la proporción de pacientes curados, junto
con una reducción de la mortalidad y de los casos perdidos4 .
Existen otros métodos moleculares rápidos que, además
de la posible resistencia a R pueden informar de la sensi-
bilidad/resistencia a H5,38-40 , FQ y a los aminoglucósidos y
polipéptidos5,39,40 .
Lo ideal es que a todos los pacientes con TB se les realice uno de
estos test moleculares rápidos. Si no se detecta resistencia a R, se
puede dar el esquema básico inicial (tabla 4)2,11,28 .
También es primordial que en todos aquellos pacientes en los
que se demuestre resistencia a R se les realice otro test molecular
rápido que detecte la sensibilidad/resistencia a las FQ38-40 , fárma-
cos fundamentales en el tratamiento de los casos con TB-RR/MDR.
Con base en todo lo expuesto, las pruebas convencionales feno-
típicas de resistencia de M. tuberculosis a los fármacos anti-TB han
Cómo citar este artículo: Caminero Luna JA, et al. Tuberculosis multirresistente, diez años después. Med Clin (Barc). 2021.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.018
5
pasado a un segundo lugar, sobre todo por lo tardía que suele ser la
información que proporcionan, lo que hace que en muchas ocasio-
nes llegue el resultado cuando el esquema terapéutico diseñado ya
está fracasando y se está produciendo una amplificación del patrón
de resistencias inicial. En todo caso, las pruebas convencionales
siguen jugando un papel muy importante en los test de sensibilidad
a los nuevos fármacos.
Por último, es necesario recordar que estos test de sensibili-
dad convencional solo son aceptablemente fiables para H, R, FQ
y aminoglucósidos. No se deben realizar, por tanto, para probar
resistencias en el resto de los fármacos porque pueden generar más
confusión que ayuda. Únicamente cabría excluir de esta regla gene-
ral a los nuevos fármacos (Bdq, Lzd, Dlm, Cfz) cuyas pruebas ya se
están estandarizando con resultados muy prometedores.
Clasificación de los fármacos con actividad frente a
Mycobacterium tuberculosis
Con el fin de facilitar la selección de los fármacos que deben
formar parte de los esquemas de tratamiento, desde hace casi 15
años se clasifican según su eficacia y toxicidad29,30 . Y esta clasi-
ficación se ha ido modificando con base en la evidencia que se ha
ido acumulando8,10,11,14,26,32 , sobre todo haciendo perder peso a los
aminoglucósidos (Am, Km) y polipéptidos (Cm), y reivindicando la
excelente eficacia de las FQ18-20,32,34 y de los nuevos fármacos. Pero,
incluso sobre la última clasificación dada por la OMS14 , se deberían
hacer unos pequeños ajustes, basados una vez más en la actividad
bactericida y esterilizante de estos fármacos, además de tener en
cuenta lo que puede aportar cada uno de ellos en el manejo de los
pacientes con TB con patrones de resistencias muy extendidas10 .
Considerando todo lo expuesto, con el propósito de facilitar su
selección en el diseño de los diferentes esquemas de tratamiento,
los fármacos con actividad frente a M. tuberculosis se deberían cla-
sificar, a nuestro juicio, tal y como se expone en la tabla 5 2,8,10 .
Tratamiento de la tuberculosis según patrón de resistencias
de Mycobacterium tuberculosis
Atendiendo a los fundamentos expresados hasta aquí, se pueden
diseñar esquemas de tratamiento con relativa facilidad, depen-
diendo siempre del patrón de resistencias2,10,11 . Empezando por los
casos más sencillos y siguiendo un orden creciente de complejidad
según el patrón de resistencias, los esquemas de tratamiento idea-
les se exponen resumidos en la tabla 4 2,10,11 y serían los siguientes:
Tratamiento de la TB con resistencia no detectada a R en un test
de sensibilidad, o con sensibilidad sospechada a este fármaco
Este esquema se aplicaría a los pacientes en los que se puede
realizar una prueba molecular rápida que descarte resistencia a
R en 1-2 días, o en el tratamiento inicial de los pacientes naci-
dos en España, donde la tasa de resistencia inicial a R es inferior
al 1%41 . En estos últimos casos sería necesario tener la confirma-
ción de la ausencia de resistencia a R en un plazo inferior a un
mes, para poder modificar el esquema en el caso improbable de
que se encontrase una resistencia a R. Se expone, con sus posibles
modificaciones2,10,11 , en la tabla 4.
Tratamiento de la TB con resistencia no detectada a R en una
prueba de sensibilidad, pero con resistencia detectada a H
El tratamiento ideal de estos pacientes va a depender del
momento en que se conozca la resistencia a H. Se detalla, con sus
posibles modificaciones en la tabla 4, aunque en el terreno se pre-
fiere el esquema 6-9 HRZE, con la posibilidad de mantener H porque
G Model
MEDCLI-5521; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS
6 J.A. Caminero Luna et al. / Med Clin (Barc). 2021;xxx(xx):xxx–xxx
Tabla 4
Tratamiento de la tuberculosis según patrón de resistencias2,11
Patron resistencias Esquema tratamiento
recomendado
1. Resistencia no detectada a R en una prueba de 2 H-R-Z/4 H-Ra,b
sensibilidad, o con sensibilidad sospechada a este
fármaco
2. Tratamiento de la TB con resistencia no detectada a 6-9 Hc -R-E-Zd,e
R en una prueba de sensibilidad, pero con resistencia
detectada a H.
3. Tratamiento de la TB-RR/MDR, pero con resistencia
no detectada a las FQ, o con sensibilidad sospechadaf. 6-9g Lfxh -Bdq-Lzd
4 Bdq-Lfx-Cfz-Pto-E-Z-Hh/2
Bdq-Lfx-Cfz-Z-E/3 Lfx-Cfz-Z-Ei
4. Tratamiento de la TB-RR/MDR, con resistencia 6 Bdq-Lzd-pretomanid
detectada a las FQ, TB-XDR, o con un patrón de
resistencias más amplio que la TB-XDR.
Bdq: bedaquilina; Cfz: clofazimina; E: etambutol; H: isoniacida; Lfx: levofloxacino; Lzd: linezolid; Pto: protionamida; R: rifampicina; Z: pirazinamida.
a veces la resistencia a H es de bajo nivel y puede tener alguna
actividad2,11,42 . Este esquema se mostró altamente eficaz en un
metaanálisis publicado recientemente43 . La posibilidad de utilizar
el esquema 6 Lfx-R-E-Z (H)14 se expone también en la tabla 4.
Tratamiento de la TB-RR/MDR, pero con resistencia no detectada a
las FQ, o con sensibilidad sospechada
Este tratamiento se aplicaría a los pacientes con TB-RR/MDR en
los que se puede realizar una prueba molecular rápida que descarte
resistencia a FQ en menos de 1-2 semanas5,39,40 , o en el tratamiento
de los casos de TB-RR/MDR en personas nacidas en España, donde
la tasa de resistencia inicial a FQ es muy baja. En estas últimas cir-
cunstancias sería necesario tener la confirmación de la resistencia
no detectada a FQ en un plazo inferior a un mes, para poder modi-
ficar el esquema en el caso improbable de que se encontrase una
resistencia a este grupo de fármacos.
Se considera que el tratamiento de la TB-RR debe ser práctica-
mente el mismo que en la TB-MDR porque, como se expuso con
anterioridad, R es el fármaco fundamental en el pronóstico de la
TB. Solo en el caso de pacientes de TB-RR en los que se descarte
resistencia a H se podría considerar añadir este fármaco, pero sin
modificar el esquema de tratamiento2,14,11 .
En la actualidad se deben dar prioridad a los esquemas
acortados de tratamiento de la TB-RR/MDR con los nue-
vos fármacos2,10,11,35,36,44,45 , todos ellos con buena actividad
Cómo citar este artículo: Caminero Luna JA, et al. Tuberculosis multirresistente, diez años después. Med Clin (Barc). 2021.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.018
Observaciones
a
Añadir E durante los dos primeros meses en aquellos casos en los que
no se pueda realizar una prueba que descarte la resistencia a H en un
plazo inferior a 3-4 semanas. En este caso, mejor 2 HRZE/4 HR.
b
Si las baciloscopias persisten positivas al segundo mes de
tratamiento, se debe continuar con la fase intensiva con HRZ (E) hasta
negativizar las baciloscopias, manteniendo siempre después cuatro
meses más de HR.
c
Altas dosis de H (10-15 mg/kg), a no ser que haya una prueba
molecular que detecte mutaciones en los genes katG e inhA, en cuyo
caso se puede suprimir H.
d
Duración total de 6 meses si la baciloscopia es negativa al final del
segundo mes, y de 9 meses si esta baciloscopia sigue positiva al final
del segundo mes.
e
También se puede valorar el esquema 6 Lfx-RZE, pero solo si se
administra todo el esquema (incluyendo Lfx) desde el inicio. No se
debe utilizar si el resultado de resistencia a la H se recibe después de
3-4 semanas de tratamiento, por el posible riesgo de realizar una
monoterapia encubierta al añadir entonces Lfx.
f
La TB-RR y la TB-MDR se deben tratar de una manera muy similar, al
ser R la que condiciona definitivamente el pronóstico de la TB. Pero, en
el caso de la TB-RR con resistencia no detectada a H en una prueba de
sensibilidad se debe valorar el añadir H al esquema de tratamiento,
pero sin quitar ninguno de los otros fármacos.
g
Duración total de 6 meses si la baciloscopia y el cultivo son negativos
al segundo mes de tratamiento. Si estas baciloscopias/cultivos siguen
positivos al segundo mes, la duración total se prolongará a 9 meses. Si
las baciloscopias/cultivos siguen positivos al 4-6 mes, considerar un
posible fracaso del esquema de tratamiento.
h
Altas dosis de Lfx (15-20 mg/kg/día). Se prefiere Lfx a Mfx por
prolongar menos el espacio QTc en el EKG, sobre todo teniendo en
cuenta que ya el esquema lleva Bdq.
i
Se puede valorar también este esquema, aunque es más largo y
contiene muchos más fármacos, algunos de ellos con escasa eficacia.
Idealmente deben ser tratados en unidades de referencia, o bien recibir
asesoramiento por alguna de estas unidades.
esterilizante. Probablemente, el mejor esquema a recomendar en la
actualidad sería 6-9 Lfx-Bdq-Lzd2,10 , con las observaciones expues-
tas en la tabla 4. Es un esquema muy parecido al recomendado
por la OMS para el tratamiento de la TB-XDR (TB extensamente
fármaco resistente, que es cuando existe TB-MDR más resistencia
a cualquier FQ y, al menos, uno de los tres inyectables [Am, Km,
Cm])10,35,36 , validado en un ensayo clínico aleatorizado publicado
recientemente46,47 , salvo la sustitución de pretomanid por Lfx. Con
los datos de que se dispone en la actualidad, Lfx es un fármaco
mejor que pretomanid10 . Se trataría, por tanto, del esquema 6-9
Lfx-Bdq-Lzd.
Otro esquema alternativo podría ser: 4 Bdq-Lfx-Cfz-Pto-E-Z-
Hh/2 Bdq-Lfx-Cfz-Z-E/3 Lfx-Cfz-Z-E2,36 . Tiene a su favor que hay
algo más de evidencia sobre esta pauta, pero en contra que utiliza
muchos fármacos, algunos de ellos (Pto, E, Z) con una actividad muy
escasa10,26 .
Tratamiento de la TB-RR/MDR, con resistencia detectada a las FQ,
TB-XDR, o con un patrón de resistencias más amplio que la TB-XDR
Estos casos son tan complejos que deben ser tratados en uni-
dades de referencia, por clínicos expertos en el manejo de estos
enfermos. O bien recibir asesoramiento por alguna de estas unida-
des.
En cualquier caso, para la selección de los 3-4 fármacos a asociar
en estos esquemas se debe seguir la clasificación propuesta en la
G Model
MEDCLI-5521; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS
J.A. Caminero Luna et al. / Med Clin (Barc). 2021;xxx(xx):xxx–xxx 7

Tabla 5 tabla 5. Para los pacientes en los que no se sospeche resistencia a

Clasificación de los fármacos con actividad frente a Mycobacterium tuberculosis,
Bdq, ni Lzd, el esquema ideal sería el que contemplase la adminis-
según el diferente patrón de resistencias2,8,10
tración de Bdq + Lzd + pretomanid durante seis meses35,36,46,47 , un
Grupo 1. Fármacos de primera línea de administración oral esquema que ya ha demostrado su eficacia en un ensayo clínico46
-Esenciales: rifampicina, isoniacida y pirazinamida
y que ya está aceptado por la OMS35,36 y la Food and Drug Adminis-
- Acompañante: etambutol
Grupo 2. Se correspondería con el actual grupo A de la OMS14
tration (FDA) de Estados Unidos47 .
Se incluirían aquí 3 grupos de fármacos para ser utilizados de manera
prioritaria y en el siguiente orden: Manejo de los contactos de TB-RR/MDR
1. Levofloxacino o moxifloxacino. Idealmente se debería descartar la
resistencia a estos fármacos por métodos moleculares rápidos como el
GenoType o Anyplex En los últimos años se ha acumulado evidencia científica que
2. Linezolid aconseja que los contactos íntimos de pacientes con TB-RR/MDR
3. Bedaquilina en los que se descarte enfermedad, deben recibir un tratamiento
Grupo 3. Se correspondería con el actual grupo B de la OMS14
preventivo con una FQ (Mfx, o Lfx) durante seis meses, sobre todo
Se incluirían aquí dos fármacos, uno de ellos (clofazimina) con mucha mayor
evidencia de su acción que el otro (cicloserina)26 . Por tanto, si se tiene que
los niños y los individuos con alguna inmunodeficiencia48 . Por
elegir entre uno de los dos, siempre se dará prioridad a clofazimina2,10 . supuesto, en todos ellos se debería realizar primero alguna técnica
1. Clofazimina. Debe ser el fármaco de elección si no se puede emplear para confirmar la infección tuberculosa.
alguno de los fármacos del grupo 2.
2. Cicloserina. En algunos casos concretos se podría anteponer alguno de los
fármacos del grupo 4, con base en su mejor acción bactericida y/o Conclusiones
esterilizante.
Grupo 4. Se correspondería con el actual grupo C de la OMS14 , pero la La TB con resistencia a fármacos se ha convertido en un problema
secuencia de su introducción en los esquemas debería ser la siguiente10 : de salud pública global y en un grave problema para el control de
1. Meropenem o imipenem/cilastatina. Ambos se deberían administrar a la
vez que amoxicilina/clavulánico8,14 para facilitar su eficacia.
esta enfermedad a nivel mundial, que ha empeorado claramente en
2. Delamanid. En ocasiones se puede preferir utilizar este fármaco antes que los últimos 20 años49,50 .
los carbapenémicos por la posibilidad de utilizarlo por vía oral. Afortunadamente, el descubrimiento de pruebas diagnósticas
3. Amikacina*. Solo se debería dar si se cumplen estas tres condiciones: rápidas moleculares y de nuevos fármacos con buena actividad
a. Existe un test molecular rápido que descarte posible resistencia.
frente a M. tuberculosis8,9,51-57 hacen ahora que el manejo clínico
b. Se pueden hacer controles audiométricos periódicos.
c. No existen otros fármacos disponibles de los previamente expuestos en sea más sencillo y las posibilidades de éxito terapéutico mayores
los grupos 2 y 3. que hace cinco a 10 años.
4. Etionamida o protionamida. Por tanto, en el manejo ideal de estos enfermos se debería con-
5. Pirazinamida. Aquí se refiere a su uso en casos de TB-RR/MDR. tar con estas pruebas moleculares y con los nuevos fármacos que
6. Etambutol. Aquí se refiere a su uso en casos de TB-RR/MDR.
7. Ácido para-amino-salicílico (PAS)
se revisan y aconsejan en esta revisión. E, idealmente, que sean tra-
tados por personal experto en centros de referencia, o asesorados
*
En casos excepcionales en los que exista resistencia detectada a amikacina y no
por estos profesionales en la distancia.
detectada a estreptomicina, se puede utilizar esta última, pero cumpliendo también
las tres condiciones expuestas. Las conclusiones son dos. La primera y prioritaria es que con
un buen manejo clínico de los casos iniciales de TB se van a evitar
Tabla 6
Recomendaciones básicas para el buen manejo clínico de los casos de tuberculosis y de tuberculosis con resistencia a fármacos2

Pasos Consideraciones

1. Diagnóstico - A todo paciente con sospecha de TB se le debe realizar una prueba molecular rápida que detecte resistencia a rifampicina (GeneXpert® u
otra).
- Si TB-RR/MDR --> Realizar una prueba molecular rápida que detecte resistencia a las fluoroquinolonas (FQ), para apoyar en la decisión
del régimen ideal de TB-RR/MDR.
- Tener en cuenta
Historia de fármacos: un mes de monoterapia, o el añadir un solo fármaco a un régimen de tratamiento que no está siendo eficaz, es un
indicador importante de posible resistencia a este fármaco, o de su posible menor eficacia. A cualquier fármaco incluido en un régimen
que fracasa hay que sospecharle resistencia, aunque no se detecte resistencia en el resultado de la prueba de sensibilidad a fármacos (PSF)
PSF convencionales y moleculares: muy fiable para R, H, FQ y aminoglucósidos. Menos fiable para S, E y Z; muy poco fiable para Eto/Pto, Cs
y PAS. Aún por investigar el método exacto y la credibilidad para Lzd, Bdq, Dlm, Cfz y carbapenemas.
Realizar test de VIH. Si es positivo iniciar cotrimoxazol y terapia antirretroviral.

2. Número de Al menos 3-4 medicamentos efectivos: nunca usados en el pasado o con sensibilidad demostrada por PSF, teniendo en cuenta fiabilidad de
medicamentos PSF comentada en punto 1 y posibles resistencias cruzadas.
Al menos dos fármacos con alta capacidad bactericida (evitan la muerte y curan al paciente) y al menos dos con capacidad esterilizante
(evitan las recaídas). Ver tabla 1B para seleccionar fármacos bactericidas y esterilizantes. Lo ideal es utilizar fármacos que tengan a la vez
actividad bactericida y esterilizante.

3. Selección de 2 HRZ/4 HR para los casos de TB en que no se detecte resistencia a R, o no se sospeche. Valorar añadir E en los dos primeros meses si no se
regímenes de puede descartar resistencia a H en el primer mes de tratamiento. Ver especificaciones en tabla 4.
tratamiento 6-9 HRZE para los casos en que no se detecta resistencia a R, pero sí a H. Ver especificaciones y posibles modificaciones en tabla 4.
6-9 Lfx-Bdq-Lzd para TB-MDR/RR. Ver posibles modificaciones y alternativas en la tabla 4.
6 pretomanid-Bdq-LZD para TB-XDR. Ver posibles modificaciones y alternativas en la tabla 4.
Todos los pacientes con TB-RR/MDR/XDR deberían ser manejados en unidades de referencia por personal experto, o aconsejados en la
distancia por estos profesionales.

4. Cirugía Valorar siempre en las complicaciones de la TB

Para la TB-RR/MDR/XDR, considerar solo si se cumplen estas tres condiciones:
1) Menos de 3-4 fármacos efectivos; 2) Lesiones localizadas; 3) Reserva respiratoria suficiente tras la resección.
Valorar sobre todo en TB-XDR y pre-TB-XDR por resistencia a FQ.

Bdq: bedaquilina; Cfz: clofazimina; CS: cicloserina; Dlm: delamanid; E: etambutol; Eto/Pto: etionamida/protionamida; FQ: fluoroquinolonas; H: isoniacida; Lzd: linezolid;
PAS: ácido para-amino salicílico; PSF: prueba de sensibilidad a fármacos; R: rifampicina; S: estreptomicina; Z: pirazinamida.

Cómo citar este artículo: Caminero Luna JA, et al. Tuberculosis multirresistente, diez años después. Med Clin (Barc). 2021.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.018
G Model
MEDCLI-5521; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS
8 J.A. Caminero Luna et al. / Med Clin (Barc). 2021;xxx(xx):xxx–xxx
muchos casos de TB con resistencia a fármacos. Y la segunda que,
con unas recomendaciones básicas, como las que se exponen en
este artículo y se resumen en la tabla 6, se va a poder tener una
tasa elevada de éxito terapéutico en el manejo de los casos con
TB-RR/MDR.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2019. 2019. Dis-
ponible en https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-
reports/global-report-2019.
2. Caminero JA, García-García JM, Caylà JA, García-Pérez FJ, Palacios Gutiérrez
JJ, Ruiz-Manzano J. Actualización de la normativa SEPAR «Diagnóstico y tra-
tamiento de la tuberculosis con resistencia a fármacos». Arch Bronconeumol.
2020;56:514–21, http://dx.doi.org/10.1016/j.arbres.2020.03.021.
3. World Health Organization. Automated real-time nucleic acid amplification
technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifam-
picin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and
extrapulmonary TB in adults and children. Policy update. 2013. Disponible en
https://apps.who.int/iris/handle/10665/112472.
4. World Health Organization. Molecular assays intended as initial tests for
the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB and rifampicin resis-
tance in adults and children: rapid communication. 2020. Disponible en
https://apps.who.int/iris/handle/10665/330395.
5. Global Laboratory Initiative. Line probe assay for drug-resistant tuberculosis
detection. 2019. Disponible en www.stoptb.org/wg/gli.
6. Grzybowski S, Enarson DA. The fate of cases of pulmonary tuberculosis under
various treatment programmes. Bull Int Union Tuberc Lung Dis. 1978;53:70–5.
7. Fox W, Ellard GA, Mitchison DA. Studies on the treatment of tuberculosis under-
taken by the British Medical Research Council Tuberculosis Units, 1946-1986,
with relevant subsequent publications. Int J Tuberc Lung Dis. 1999;3:S231–79.
8. Caminero JA, Scardigli A. Classification of antituberculosis drugs: a new potential
proposal based on the most recent evidence. Eur Respir J. 2015;46:887–93.
9. Tiberi S, du Plessis N, Walzl G, Vjecha MJ, Rao M, Ntoumi F, et al. Tuberculosis:
progress and advances in development of new drugs, treatment regimens, and
host-directed therapies. Lancet Infect Dis. 2018;18:e183–98.
10. Caminero JA, García-Basteiro AL, Rendon A, Piubello A, Pontali E, Battista Migliori
G. The future of drug-resistant tuberculosis treatment: learning from the past
and the 2019 World Health Organization consolidated guidelines. Eur Respir J.
2019;54:1901272, http://dx.doi.org/10.1183/13993003.01272-2019.
11. Caminero JA, Scardigli A, van der Werf T, Tadolini M. Treatment of
drug-susceptible and drug-resistant tuberculosis. En: Battista Migliori
G, Bothamley G, Duarte R, Rendón A, editores. Tuberculosis. ERS
Monograph. Sheffield: European Respiratory Society; 2018. p. 152–78,
http://dx.doi.org/10.1183/2312508X. 1002141.
12. American Thoracic Society. Medical section of the American Lung
Association: treatment of tuberculosis and tuberculosis infec-
tion in adults and children. Am Rev Respir Dis. 1986;134:355–63,
http://dx.doi.org/10.1164/arrd.1986.134.2.355.
13. World Health Organization. Guidelines for Tuberculosis Treatment in Adults
and Children in National Tuberculosis Programmes. 1991. Disponible en
https://apps.who.int/iris/handle/10665/59121.
14. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on
drug-resistant tuberculosis treatment. 2019. Disponible en
https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-
resistant-TB-treatment/en/.
15. Tsukamura M, Imazu S, Tsukamura S, Mizuno S, Toyama H, Termine A, et al.
Combined effect of rifamycin SV with other antituberculous drugs: experiments
in mice. Chemotherapia. 1963;12:470–7.
16. Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, Göhlmann HWH, Neefs JM, Winkler H, et al.
A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis.
Science. 2005;307:223–7.
17. Diacon AH, Pym A, Grobusch M, Patientia R, Rustomjee R, Page-Shipp L, et al.
The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med.
2009;360:2397–405.
18. Pranger AD, Alffenaar JWC, Aarnoutse RE. Fluoroquinolones, the cornerstone of
treatment of drug-resistant tuberculosis: a pharmacokinetic and pharamacody-
namic approach. Curr Pharm Des. 2011;17:2908–30.
19. Johnson JL, Hadad DJ, Boom WH, Daley CL, Peloquin CA, Eisenach KD, et al.
Early and extended early bactericidal activity of levofloxacin, gatifloxacin and
moxifloxacin in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2006;10:605–12.
20. Jacobson KR, Tierney DB, Jeon CY, Mitnick CD, Murray MB. Treatment outcomes
among patients with extensively drug-resistant tuberculosis: systematic review
and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2010;51:6–14.
21. Dietze R, Hadad DJ, McGee B, Pereira Dutra Molino L, Noia Maciel EL, Pelo-
quin CA, et al. Early and extended bactericidal activity of linezolid in pulmonary
tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:1180–5.
Cómo citar este artículo: Caminero Luna JA, et al. Tuberculosis multirresistente, diez años después. Med Clin (Barc). 2021.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.018
22. Tang S, Yao L, Hao X, Zhang X, Liu G, Liu X, et al. Efficacy, safety and tolera-
bility of linezolid for the treatment of XDR-TB: a study in China. Eur Respir J.
2015;45:161–70.
23. Sorgiu G, Centis R, D’Ambrosio L, Alffenaar JWC, Anger HA, Caminero JA,
et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in trea-
ting MDR-TB and XDR-TB: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J.
2012;40:1430–42.
24. Tang S, Yao L, Hao X, Liu Y, Zeng L, Liu G, et al. Clofazimine for the treatment
of multidrug-resistant tuberculosis: prospective, multicenter, randomized con-
trolled study in China. Clin Infect Dis. 2015;60:1361–7.
25. Van Deun A, Maug AKJ, Salim MAH, Kumar Das P, Ranjan Sarker M, Daru P, et al.
Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-
resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:684–92.
26. Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, Alffenaar J-W, Anderson LF, Bag-
haei P<ET-AT>. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary
multidrug-resistant tuberculosis: an individual data and meta-analysis. Lancet.
2018;392:821–34.
27. Caminero JA, Cayla JA, García-García JM, García-Pérez FJ, Palacios Gutiérrez JJ,
Ruiz.Manzano J. Diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis con resistencia a
fármacos. Arch Bronconeumol. 2017;53:501–9.
28. World Health Organization. Guidelines for treatment of drug-susceptible
tuberculosis and patient care (2017 update). 2017. Disponible en
https://www.who.int/tb/publications/2017/dstb guidance 2017/en/.
29. World Health Organization. Guidelines for the programmatic manage-
ment of drug-resistant tuberculosis. 2006. Disponible en https://www.who.
int/tb/challenges/mdr/programmatic guidelines for mdrtb/en/.
30. World Health Organization. Guidelines for the Programmatic Management
of Drug-resistant Tuberculosis Emergency Update 2008. 2008. Disponible en
https://www.who.int/tb/publications/tb-drugresistance-guideline/en/.
31. World Health Organization. Guidelines for the Programmatic Manage-
ment of Drug-resistant Tuberculosis. 2011 Update. 2011. Disponible en
https://apps.who.int/iris/handle/10665/44597.
32. World Health Organization. WHO Treatment Guidelines for Drug-resistant
Tuberculosis. 2016 Update. 2016. Disponible en https://www.who.int/
publications/i/item/9789241549639.
33. Nahid P, Mase SR, Migliori GB, Sotgiu G, Bothamley GH, Brozet JL, et al. Treatment
of drug-resistant tuberculosis. An official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practice
guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:e93–142.
34. Caminero JA, Sotgiu G, Zumla A, Migliori GB. Best drug treatment for
multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect
Dis. 2010;10:621–9.
35. World Health Organization. Rapid communication: key changes
to treatment of drug-resistant tuberculosis. 2019. Disponible en:
https://www.who.int/tb/publications/2019/rapid communications MDR/en/.
36. World Health Organization. Frequently asked questions on the WHO rapid
communication 2019: Key changes to the treatment of drug-resistant
TB Version: 1.1. 2020. Disponible en: https://www.who. int/tb/areas-of-
work/drug-resistant-tb/faqs-updated-final-version.pdf?ua=1.
37. Lee DJ, Kumarasamy N, Resch SC, Sivaramakrishnan GN, Mayer KH, Tri-
pathy SET-AL>. Rapid, point-of-care diagnosis of tuberculosis with novel
Truenat assay: cost-effectiveness analysis for India’s public sector. PLoS One.
2019;14:e0218890.
38. Shah M, Paradis S, Betz J, Beylis N, Bharadwaj R, Caceres T, et al. Multicenter
study of the accuracy of the BD MAX Multidrug-resistant Tuberculosis Assay
for detection of Mycobacterium tuberculosis complex and mutations associa-
ted with resistance to rifampin and isoniazid. Clin Infect Dis. 2019;7:1161–7,
http://dx.doi.org/10.1093/cid/ciz932.
39. World Health Organization. The use of molecular line probe assays for the
detection of resistance to second-line anti-tuberculosis drugs. Policy gui-
dance. 2016. Disponible en https://apps.who.int/iris/handle/10665/bibitem
246131.
40. Miotto P, Tessema B, Tagliani E, Chindelevitch L, Starks AM, Emerson C, et al.
A standardised method for interpreting the association between mutations
and phenotypic drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Eur Respir J.
2017;50:1701354.
41. García-García JM, Blanquer R, Rodrigo T, Caylà JA, Caminero JA, Vidal R, et al.
Social, clinical and microbiological differential characteristics of tuberculosis
among immigrants in Spain. PLoS One. 2011;6:e16272.
42. Cambau E, Viveiros M, Machado D, Raskine L, Ritter C, Tortoli E, et al. Revisiting
susceptibility testing in MDR-TB by a standardized quantitative phenoty-
pic assessment in a European multicentre study. J Antimicrob Chemother.
2015;70:686–96.
43. Gegia M, Winters N, Benedetti A, van Soolingen D, Menzies D. Treatment of
isoniazid-resistant tuberculosis with first-line drugs: a systematic review and
meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2017;17:223–34.
44. Nunn AJ, Philipps PPJ, Meredith SK, Chi CY, Conradie F, Dalai D, et al. A
trial of a shorter regimen for rifampin-resistant tuberculosis. N Eng J Med.
2019;380:1201–13, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1811867.
45. Ahmad Khan F, Salim MAH, du Cros P, Casas EC, Khamraev A, Sik-
hondze W, et al. Effectiveness and safety of standardised shorter
regimens for multidrug-resistant tuberculosis: individual patient data
and aggregate data meta-analysis. Eur Respir J. 2017;50:1700061,
http://dx.doi.org/10.1183/13993003.00061-2017.
46. Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, Howel P, Everitt D, Crook AM, et al.
Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med.
2020;382:893–902, http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1901814.
G Model
MEDCLI-5521; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS
J.A. Caminero Luna et al. / Med Clin (Barc). 2021;xxx(xx):xxx–xxx
47. TB Alliance. FDA Advisory Committee Votes Favorably on the Question of
the Effectiveness and Safety of Pretomanid in Combination with Bedaquiline
and Linezolid for Treatment of Highly Drug-Resistant Forms of Tuberculosis.
2019. Disponible en www.tballiance.org/news/fda-advisory-committee-votes-
favorably-question-effectiveness- and-safety-pretomanid-combination.
48. Management of drug-resistant tuberculosis in children: a field guide,
4th edition. Boston: The Sentinel Project for Pediatric Drug-Resistant
Tuberculosis. Disponible en: http://www.stoptb.org/wg/dots expansion/
childhoodtb/assets/documents/Updated DRTB-Field-Guide-2019-V3.pdf.
49. Caminero Luna JA. Tuberculosis multirresistente. Med Clin (Barc).
2012;138:660–2.
50. Caminero JA. Tratamiento de la tuberculosis según el diferente patrón de resis-
tencias. Med Clin (Barc). 2010;134:173–81.
51. Matsumoto M, Hashizume H, Tomishige T, Kawasaki M, Tsubouchi H, Sasaki
H, et al. OPC-67683, a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising
action against tuberculosis in vitro and in mice. PLoS Med. 2006;3:e466.
52. Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, Xiao H, Cabrera-Rivero JL, Vargas-
Vasquez DE, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis.
N Engl J Med. 2012;366:2151–60.
53. Krutiri GB, Borisov S, Tiberi S. New and repurposed drugs. En: Battista Migliori
G, Bothamley G, Duarte R, Rendón A, editores. Tuberculosis. ERS Monograph.
Sheffield: European Respiratory Society; 2018. p. 179–204.
54. Tiberi S, Payen MC, Sotgiu G, D’Ambrosio L, Alarcon Guizado A, Alffenaar JW,
et al. Effectiveness and safety of meropenem/clavulanate-containing regimens
in the treatment of MDR and XDR-TB. Eur Respir J. 2016;47:1235–43.
Cómo citar este artículo: Caminero Luna JA, et al. Tuberculosis multirresistente, diez años después. Med Clin (Barc). 2021.
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.08.018
9
55. Tiberi S, Sotgiu G, D’Ambrosio L, Centis R, Arbex MA, Alarcon Arrascue E,
et al. Comparison of effectiveness and safety of imipenem/clavulanate- ver-
sus meropenem/clavulanate-containing regimens in the treatment of MDR and
XDR-TB. Eur Respir J. 2016;47:1758–66.
56. Tiberi S, D’Ambrosio L, De Lorenzo S, Viggiani P, Centis R, Sotgiu G, et al.
Ertapenem in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: first clinical
experience. Eur Respir J. 2016;47:333–6.
57. Schnippel K, Ndjeka N, Maartens G, Meintjes G, Master I, Ismail N, et al.
Effect of bedaquiline on mortality in South African patients with drug-
resistant tuberculosis: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018;6:
699–706.
58. Merle CS, Fielding K, Sow OB, Gninafon M, Lo MB, Mthiyane T, et al. A four-
month gatifloxacin-containing regimen for treating tuberculosis. N Engl J Med.
2014;371:1588–98.
59. Gillespie SH, Crook AM, McHugh TD, Mendel CM, Meredith SK, Murray SR, et al.
Four-month moxifloxacin-based regimens for drug-sensitive tuberculosis. N
Engl J Med. 2014;371:1577–87.
60. Jindani A, Harrison TS, Nunn AJ, Phillips PPJ, Churchyard GJ, Charalambous S,
et al. High-dose rifapentine with moxifloxacin for pulmonary tuberculosis. N
Engl J Med. 2014;371:1599–608.